SE501501C2 - 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin - Google Patents
1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolinInfo
- Publication number
- SE501501C2 SE501501C2 SE9102722A SE9102722A SE501501C2 SE 501501 C2 SE501501 C2 SE 501501C2 SE 9102722 A SE9102722 A SE 9102722A SE 9102722 A SE9102722 A SE 9102722A SE 501501 C2 SE501501 C2 SE 501501C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- proline
- methyl
- formula
- oxo
- rhodanidopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
15 20 25 30 35 501 501 ett totalt utbyte av cirka 30% beräknat på L-prolin.
I den österrikiska patentskriften 387 381 beskrives reak- tionen av 1-[(25)-3-halo-2-metyl-1-oxopropyl]-L-prolin med tiourea så att man erhåller det motsvarande isotiuroniumderiva- tet som sedan hydrolyseras till kaptopril, vilket resulterar i ett totalt utbyte av 34 till 35% beräknat på L-prolin. Ändamålet med uppfinningen är att åstadkomma ett för- farande för framställning av kaptopril, som gör det möjligt att framställa denna förening på ett enkelt sätt med ett ut- byte som ligger över 50% beräknat på L-prolin.
Man har nu funnit att detta ändamål kan uppfyllas genom hydrering av 1-[(25)~2-metyl-1-oxo-3-rodanidopropyl1-L-prolin med formeln (II) (S) Ncs-cH2-CH-co-N ' (II) CH3 (s) cozn i ett inert lösningsmedel i närvaro av en katalysator vid en temperatur av 50 till 120°C under ett tryck av 105 till 107 Pascal I beskrivningen avses med "inert lösningsmedel" ett lös- ningsmedel eller en blandning av lösningsmedel som å ena sidan löser såväl kaptopril som bildas genom hydrering som företrä- desvis även utgångsföreningen med formeln (II)«utan att rea- gera med någon av dem samt à andra sidan inte reduceras under den katalytiska hydreringen.
Organiska lösningsmedel, exempelvis estrar såsom etyl- acetat eller butylacetat, halogenerade kolväten såsom metylen- diklorid, dikloretan eller kloroform och liknande användes företrädesvis såsom inerta lösningsmedel. Blandningen av flera organiska lösningsmedel kan också tjäna såsom inert lösnings- medel. Det organiska lösningsmedlet kan även innehålla vatten, antingen i upplöst tillstànd, dvs. i homogen fas, eller i heterogen fas när det organiska lösningsmedlet är oblandbart med vatten. 10 15 20 25 30 35 501 501 Palladium på träkol användes företrädesvis såsom hydre- rande katalysator vanligtvis i en mängd av 1 till 20% beräknat på vikten av utgàngssubstansen med formeln (II).
Det är lämpligt att utföra den katalytiska hydreringen inom ett temperaturomráde av 50 till 120°C, företrädesvis vid 70 till 9o°c, under ett tryck av 105 till 107 Pa, vis (5-6) x 105 Pa.
Den kaptopril med formeln (I) som erhålles separeras ge- företrädes- nom användning av vanliga metoder inom den preparativa orga- niska kemin. Sedan den katalytiska hydreringen avslutats av- lägsnas katalysatorn lämpligen genom filtrering, lösningen som innehåller den önskade produkten indunstas eller koncentreras och kaptopril kristallíseras. Om det finns vatten kan detta separeras från den med vatten oblandbara organiska lösningen.
En liten mängd vatten kan bindas genom användning av ett vat- tenfritt torkmedel, exempelvis magnesiumsulfat.
Katalysatorn som användes reaktiveras lämpligen och an- vändes ånyo vid nästa hydreringssteg. 1-[(25)-2-metyl-1-oxo-3-rodanidopropyl]-L-prolin med formeln (II), vilken användes som utgångssubstans vid förfa- randet enligt uppfinningen, är en ny förening som framställes genom acylering av L-prolin med ett reaktivt acylerande deri- vat av (ZS)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra med formeln (III).
(S) -çH-CO2H (III) CH « 3 Lämpliga reaktiva acylerande derivat är de blandade anhydri- NCS-CH2 derna med den allmänna formeln (V), CH 3 | áo NCS-CH2-CH - C\\ //O (V) (S) /,C\\ RO \\O där R betecknar en C1_5-alkyl eller bensylgrupp.
Den blandade anhydriden med den allmänna formeln (V) framställes genom att (25)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra med formeln (III) får reagera med en kloroformiatester med den all- männa formeln (IV), 501 501 10 15 20 25 30 35 Cl-C-OR (IV) 1 där R har samma betydelse som definierats ovan, i närvaro av ett syrabindande medel. (2S)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra med formeln (III) framställes genom att ett isosmörsyraderivat med den allmänna formeln (VI) X-CH -CH-CO H (VI) 2 2 IHB vari X betecknar en halogenatom eller en R]-S02-O-grupp, som innehåller en C -alkyl eller en valfritt metylsubstituerad fenyldel såsom Å f får reagera med en rodanid med formeln (VII), A-SCN (VII) vari A betecknar en alkalimetallatom eller en alkalisk jord- artsmetallatom eller en grupp med den allmänna formeln (a), Rz\ / Rs R3 114 3 4 varvid R2, R , R och R5, oberoende av varandra representerar väte, C1_4-alkyl- eller bensylgrupp, varefter den 2-metyl-3- rodanidopropionsyra som erhållits upplöses.
Upplösningen av 2-metyl-3-rodanidopropionsyran sker före- trädesvis genom användning av (XS)-metyl-bensometanamin.
Genom användning av förfarandet enligt uppfinningen kan ett utbyte av cirka 95% åstadkommas. Därför är,det totala ut- bytet beräknat för L-prolin cirka 57%. Förfarandet enligt upp- finningen är således väsentligt mer ekonomiskt än de förfaran- den som är kända inom förekommande teknik. Man behöver endast ett fåtal steg för att få kaptopril av mycket hög renhet.
Förfarandet enligt uppfinningen åskådliggöres i detalj med hjälp av följande icke begränsande exempel.
Exempel 1 Framställning av 1-[(ZS)-3-merkapto-2-metyl-1-oxo- propyl]-L-prolin.
Efter tillsättning av 2,42 g av 10-procentig palladium- pà-kol-katalysator till en lösning som innehåller 24,23 g av 1-[(ZS)-2-metyl-1-oxo-3-rodanidopropyl]-L-prolin i 240 ml etylacetat hydreras blandningen vid 80oC under ett tryck av 10 15 20 25 30 35 501 501 5 x 105 Pa under 8 timmar och under omröring. Katalysatorn av- lägsnas sedan genom filtrering och tvättas med etylacetat. Etyl- acetatlösningen som erhålles indunstas till 70 ml under redu- cerat tryck och återstoden kyles till OOC. Den kristallina ut- fällningen filtreras och tvättas under vätgas med kylt etyl- acetat så att man erhåller 19,99 g (92%) av den önskade pro- aukten, emäitpunkt: 1os-1os°c, [eL]š5-133° (e = 0,5, Exempel 2 Framställning av 1-[(ZS)-3-merkapto-2-metyl-1-oxo- etanol). propyl]-L-prolin.
Det förfarande som beskrives i exempel 1 undantag av att 1-[(2S)-2-metyl-1-oxo-3-rodanidopropyl]-L- prolin hydreras i en blandning som innehåller 120 ml metylen- klorid och 120 ml vatten. Efter filtrering av katalysatorn separeras Vattenfasen och den organiska fasen upparbetas så- följes med som beskrives i exempel 1 så att man erhåller den önskade produkten med ett utbyte av 20,64 g (95%), 106- 1os°c, ma? -133° (c = 0,5, Utgångsföreningen framställes såsom följer.
Framställning av 2-metyl-3-rodanidopropionsyra En lösning av 16,7 g av 3-brom-2-metylpropionsyra i 50 ml toluen kyles till OOC och 19,42 g av kaliumrodanid samt 5 ml vatten tillsättes. pH-värdet hos reaktionsblandningen in- smältpunkt: etanol). ställes på 6,5 genom droppvis tillsättning av 10 N natrium- hydroxidlösning. Den blekgula tvåfaslösning som erhålles om- röres vid 25°C under 48 timmar under det att pH-värdet hålles mellan 6,4 och 6,6 genom droppvis tillsättning av en ytterli- gare mängd av natriumhydroxidlösning. Efter nedkylning av reak- tionsblandningen till OOC och inställning av pH-värdet på 2,7 medelst 10 N svavelsyra filtreras blandningen och den organis- ka fasen separeras. Vattenfasen extraheras fem gånger med 20 ml toluen vardera gången och efter förening tvättas den organiska fasen med 10 ml vatten. Den blekgula toluenlösningen torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstas under redu- cerat tryck så att man erhåller den önskade produkten med ett utbyte ev 11,13 g 176,7 æ), emäitpunkt z4-25°c. Grundat på fastställande medelst gaskromatografi har denna produkt en renhet ev 98 till 99%. = 2157 ef).
IR-spektrum (film):*(NCS 10 15 20 25 30 35 501 501 Framställning av (ZS)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra A) Framställning av (25)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra (dS)-metyl-bensometanaminsalt 8,48 g av 0íS)-metyl-bensometanamin, som upplösts i 16,5 ml toluen, tillsättes droppvis till en lösning som innehåller 14,52 g racemisk 2-metyl-3-rodanidopropionsyra i 20 ml toluen under 5 minuter och under omröring. Under tillsättningen ökar temperaturen från 26°C till 46oC. Den blekgula lösning som er- hålles hålles vid SOOC under en timme, kyles därefter till 25oC och 1,33 g av den önskade produkten tillsättes. Efter omröring av den kristallina suspension som erhålles vid OOC under en timme filtreras blandningen; kristallerna tvättas tre gånger med 10 ml kyld toluen vardera gången och torkas så att man erhåller det önskade saltet med ett utbyte av 10,91 g (72%), 9o,2-91,s°c, (001235 -s4,s° (c renheten hos detta salt är 93%.
Efter upprepning av sönderdelningsprocessen erhålles en produkt med 99% optisk renhet, smältpunkt: 92-94OC.
B) Framställning av (ZS)-2-metyl-3-rodanidopropionsyra. 26,63 g av en två gånger upplöst produkt som erhållits såsom beskrivet under A) upplöses i 100 ml vatten, varefter 100 ml etylacetat tillsättes. Tváfasblandningen kyles ned till OOC och 10% svavelsyra tillsättes droppvis tills pH-värdet hos den vattenutspädda fasen når 2,5. Efter separering av den orga- niska fasen extraheras vattenskiktet fyra gånger med 20 ml etylacetat vardera gången, varefter den förenade organiska smältpunkt: 1, vatten).
Den optiska fasen tvättas med 30 ml vatten. Sedan den organiska fasen tor- kats över vattenfri magnesiumsulfat indunstas lösningen under reducerat tryck så att man erhåller 13,9 9 (95,8%) av (2S)-2- metyl-3-rodanidopropionsyra, [X]%5-680 (c = 1, kloroform).
De extraherade vattenfaser som återstår från stegen under A) åch B) förenas och göres alkaliska genom tillsättning av 20-procentig vattenutspädd natriumhydroxidlösning. Efter extraktion tre gånger med 200 ml bensen vardera gången torkas den förenade organiska lösningen över vattenfri magnesiumsul- S)-metyl- fat och indunstas. På detta sätt kan cirka 90% av ( bensometanamin som användes återvinnas. 10 15 20 25 501 501 Framställning av 1-[(25)-2-metyl-1-oxo-3-rodanido- propyl]-L-prolin.
En lösning av 29,4 g av (2S)-2-metyl-3-rodanidopropion- syra i 400 ml metylenklorid kyles till -10°C och efter till- sättning droppvis av 17,38 g pyridin tillsättes 30,05 g iso- butylklorformiat droppvis under 10 minuter. Sedan den suspen- sion som erhålles hållits mellan -5°C och -10°C under tio minuter tillsättes först 23,06 g L-prolin och sedan 15,8 g pyridin under 5 minuter. Suspensionen hàlles vid -SCC under en timme, varefter den får uppvärmas till rumstemperatur.
Efter portionsvis tillsättning av 300 ml vatten kyles reak- tionsblandningen till OOC och pH-värdet inställes på 1 genom tillsättning av 10-procentig svavelsyra.
Efter separering av den organiska fasen extraheras vat- tenskiktet fyra gånger med 400 ml metylenklorid vardera gången och den förenade organiska fasen tvättas med 400 ml vatten.
Den organiska fasen torkas över vattenfri magnesiumsulfat, indunstas under reducerat tryck och 50 ml eter tillsättes till återstoden. En kristallin suspension erhålles som hàlles vid OOC under några timmar. De utfällda kristallerna filtre- ras och tvättas med kyld bensen så att man erhåller den önska- de produkten med ett utbyte av 29,13 g (60,1%), smältpunkt: 135-136°c, [111230 -266,4° (c = 1, IR-spektrum (KBr) 'Vcm-1: 2153 (NCS), kloroform). 1727 (CO, syra).
Claims (9)
1. Förfarande för framställning av 1-[(2S)-3-merkapto- 2-metyl-1-oxopropyl]-L-prolin med formeln (I) (S) HS-CH2-?H-CO-N CH3 (S) (I) COZH kännetecknat av hydrering av l-[(2S)-2-metyl-1-oxo-3- rodanidopropyl]-L-prolin med formeln (II) (S) Ncs-CHZ-cH-co-N l CH3 (S) (II) çozfl i ett inert lösningsmedel i närvaro av en katalysator vid en temperatur av 50 till 120°C under ett tryck av 105
2. Förfarande enligt krav 1, kânnetecknat av att hydreringen utföres vid en temperatur av 70 till 90°C.
3. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att hydreringen utföres under ett tryck av (5-6) x 105 Pa.
4. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att palladium-pà-kol användes såsom katalysator.
5. 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl)prolin.
6. Förfarande för framställning av 1-(2-metyl-1-oxo- 3-rodanidopropyl)prolin med formeln (II), vilket innefattar acylering av prolin med ett reaktivt acylerande derivat av rodanidoisosmörsyra med formeln (III) (S) 2-$H-COZH CH3 NCS-CH (III) till 107 Pa. 10 15 20 25 501 501
7. Förfarande enligt krav 6, kånnetecknat av användning av en blandad anhydrid med den allmänna formeln (V) cl:H3 /o Ncs-cH2íg1-c\O // Ro-c (v) \~ o vari R betecknar en C1_5-alkyl- eller bensylgrupp såsom reak- tivt acylerande derivat av rodanidoisosmörsyra med formeln (III). I
8. Förfarande enligt krav 6 eller 7, acylering av prolin med en blandad anhydrid med den allmänna formeln (V) som är framställd genom att rodanidoisosmörsyra kånnetecknat av med formeln (III) bringats att reagera med en klorformiat- ester med den allmänna formeln (IV), Cl-%-OR (IV) O vari R är såsom definierats i krav 7, i reaktionsblandningen för framställning av den blandade anhydriden med den allmänna formeln (V).
9. Förfarande enligt något av kraven 5 till 8, känne- tecknat av användning av L-prolin i stället för racemisk prolin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905998A HU208954B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9102722D0 SE9102722D0 (sv) | 1991-09-20 |
| SE9102722L SE9102722L (sv) | 1992-03-22 |
| SE501501C2 true SE501501C2 (sv) | 1995-02-27 |
Family
ID=10971099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9102722A SE501501C2 (sv) | 1990-09-21 | 1991-09-20 | 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202443A (sv) |
| KR (1) | KR930005973A (sv) |
| AT (1) | AT395148B (sv) |
| AU (1) | AU637719B2 (sv) |
| CA (1) | CA2051985A1 (sv) |
| CH (1) | CH683099A5 (sv) |
| DE (1) | DE4123172A1 (sv) |
| DK (1) | DK162191A (sv) |
| ES (1) | ES2035798B1 (sv) |
| FI (1) | FI914426A (sv) |
| FR (1) | FR2667065B1 (sv) |
| GB (1) | GB2248060B (sv) |
| GR (1) | GR1002173B (sv) |
| HU (1) | HU208954B (sv) |
| IL (1) | IL99535A (sv) |
| IT (1) | IT1251845B (sv) |
| NL (1) | NL9101582A (sv) |
| NO (1) | NO176141C (sv) |
| PL (1) | PL291789A1 (sv) |
| PT (1) | PT99022A (sv) |
| RU (1) | RU2026286C1 (sv) |
| SE (1) | SE501501C2 (sv) |
| TW (1) | TW203042B (sv) |
| ZA (1) | ZA917517B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU211101B (en) * | 1992-03-13 | 1995-10-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| KR100507816B1 (ko) * | 1996-04-10 | 2006-01-27 | 이.아이,듀우판드네모아앤드캄파니 | 유기티오시아네이트및디술파이드의티올로의접촉가수소분해 |
| US5728887A (en) * | 1996-04-10 | 1998-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Catalytic hydrogenolysis of organic thiocyanates and disulfides to thiols |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998808A (en) * | 1968-05-22 | 1976-12-21 | Velsicol Chemical Corporation | Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4192945A (en) * | 1978-12-07 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing proline and homoproline derivatives |
| US4684660A (en) * | 1979-04-02 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldepeptides |
| ES8101548A1 (es) * | 1979-11-21 | 1980-12-16 | Farmaceutico Quimico Lab | Procedimiento de obtencion de un derivado de prolina |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| ES8105280A1 (es) * | 1980-04-24 | 1981-05-16 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la n-(d-3-mercapto-2-me tilpropionil) l-prolina. |
| SE8203245L (sv) * | 1981-05-27 | 1982-11-28 | Crc Ricerca Chim | Forfarande for enantioselektiv framstellning av n-substituerade prolinderivat |
| JPS58124764A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性チオ−ル化合物の製造法 |
| KR860001391B1 (ko) * | 1984-07-23 | 1986-09-22 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| KR870001569B1 (ko) * | 1985-02-11 | 1987-09-04 | 보령제약 주식회사 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
| ES8604514A1 (es) * | 1985-04-10 | 1986-02-01 | Farmhispania | Procedimiento para la sintesis de la 1-(3-mercapto-2-d(-)- metilo-propanol)-2(-) prolina |
| ES8603697A1 (es) * | 1985-06-25 | 1986-01-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| US5002964A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | Brigham & Women's Hospital | S-nitrosocaptopril compounds and the use thereof |
| US5025001A (en) * | 1988-06-15 | 1991-06-18 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5026873A (en) * | 1989-11-06 | 1991-06-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for direct isolation of captopril |
| HU206198B (en) * | 1990-09-21 | 1992-09-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing rhodanidoisobutyric acid |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU905998A patent/HU208954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-18 AT AT0010591A patent/AT395148B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 DE DE4123172A patent/DE4123172A1/de not_active Withdrawn
- 1991-09-17 CH CH2749/91A patent/CH683099A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 IL IL9953591A patent/IL99535A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 KR KR1019910016570A patent/KR930005973A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 RU SU915001836A patent/RU2026286C1/ru active
- 1991-09-20 GB GB9120150A patent/GB2248060B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 PL PL29178991A patent/PL291789A1/xx unknown
- 1991-09-20 AU AU84611/91A patent/AU637719B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 SE SE9102722A patent/SE501501C2/sv unknown
- 1991-09-20 NO NO913720A patent/NO176141C/no unknown
- 1991-09-20 TW TW080107464A patent/TW203042B/zh active
- 1991-09-20 GR GR910100391A patent/GR1002173B/el unknown
- 1991-09-20 PT PT99022A patent/PT99022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 IT ITMI912520A patent/IT1251845B/it active IP Right Grant
- 1991-09-20 FI FI914426A patent/FI914426A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 ES ES9102086A patent/ES2035798B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 NL NL9101582A patent/NL9101582A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-09-20 US US07/762,688 patent/US5202443A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 ZA ZA917517A patent/ZA917517B/xx unknown
- 1991-09-20 DK DK162191A patent/DK162191A/da not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 CA CA002051985A patent/CA2051985A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-20 FR FR9111605A patent/FR2667065B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1980939B (zh) | 1-氧杂头孢菌素-7α-甲氧基-3-氯甲基衍生物的生产方法 | |
| US7923558B2 (en) | Method for obtaining pure tetrahydrocannabinol | |
| KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| SE463972B (sv) | Substituerade bensamider foer anvaendning som mellanfoereningar till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, substituerade, heterocykliska bensamider | |
| US7271268B1 (en) | Process for preparation of [1-(mercaptomethyl)cyclopropyl]acetic acid and related derivatives | |
| EP0294695A2 (en) | New polyoxygenated labdane derivatives, a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| SE501501C2 (sv) | 1-(2-metyl)-1-oxo-3-rodanidopropyl-prolin och ett förfarande för framställning av 1-/(2S)-3-merkapto-metyl-1-oxopropyl/-L-prolin | |
| US6271371B1 (en) | Oxidative process and products thereof | |
| KR0163599B1 (ko) | 2-알킬티오-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 | |
| EP3807268B1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| SE462751B (sv) | Saett foer framstaellning av en merkaptoacylprolin | |
| EP0262202B1 (en) | Method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| SU453842A3 (sv) | ||
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| SE453194B (sv) | Rifamycinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| KR20240048007A (ko) | Δ9,11 스테로이드 합성 | |
| JP2002503240A (ja) | カルボニルジイミダゾール、そのエステル誘導体およびその製造方法 | |
| NO319789B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av NG-substituerte deaza-adenosinderivater og fremgangsmate for fremstilling av mellomprodukter. | |
| SE457082B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av hydrokloriden av 1-/2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl//-amino-1-metylamino-2-nitroetylen | |
| JPH05117231A (ja) | １−［（２ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル−ｌ−プロリンの製造方法、その中間体、およびその中間体の製造方法 |