AT395012B - Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen - Google Patents
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Description
AT 395 012 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
FaH» c«o I CH2CH2-C-NH· B F* •CH-co-: COOH 0
(D mit S ,S .S-Konfiguration, wobei eine gegebenenfalls an der Carboxylgruppe der Prolin-Komponente vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, sowie von deren Säureadditionssalzen (Enalapryl).
Enalapryl ist in der EP-Al - 0 012 401 zusammen mit anderen Verbindungen ähnlicher Struktur beschrieben, wonach diese Verbindung die Funktion des Angiotensin konvertierenden Enzyms hemmt Die Verbindung wurde durch Kondensationsreaktion von L-Alanyl-L-prolin und 2-Oxo-2-phenyl-buttersäure-äthylester, durch Reduktion der erhaltenen ungesättigten Verbindung und durch Trennung der Diastereomere in einer Ausbeute von 26 bis 53 % hergestellt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Zielverbindung mit weitaus besseren Ausbeuten in sterisch einheitlicher Form hergestellt werden kann, indem ein neuer N-[l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolinester der allgemeinen Formel
c.° C-3 COCHj-C-WH-CH-CO« K 0
COOR ,(Π) worin R für eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht katalytisch hydriert wird.
Sterisch einheitliche neue Oxo-Verbindungen der Formel (Π) sind gut zugänglich bzw. vergleichsweise einfach herstellbar. Durch Umsetzung eines L-Alanyl-L-prolinesters mit dem E-Isomeren des 3-Benzoyl-acrylsäure-äthylesters wird hauptsächlich das (S,S,S)-Diastereomere erhalten, welches als Salz selektiv und mit hoher Ausbeute von dem in geringerer Menge erhaltenen (R,S,S)-Diastereomeren abgetrennt werden kann.
Aus dem erhaltenen Salz wird die Base freigesetzt und so werden die neuen Oxo-Verbindungen der allgemeinen Formel
Fa 8s OO CH3 COCH 2“C“NH-CH-CO-E 0
COOR >(Π) worin R wie voranstehend definiert ist, erhalten. Die Schutzgruppe R kann gleichzeitig mit der Hydrierung abgespalten werden oder notwendigenfalls mittels darauffolgender saurer Behandlung. Die erzielbare Gesamtausbeute beträgt 77 bis 78 %, was wesentlich besser als die nach dem bekannten Verfahren erreichbare ist. Die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (II) ist in den Beispielen illustriert.
Zur Hydrierung der neuen Ausgangsverbindungen der Formel (Π) werden Platinmetalle oder Metalloxide, -2-
AT 395 012 B vorteilhaft Palladium oder Platin als Katalysatoren eingesetzt. Auch Raney-Nickel kann verwendet werden. Das Palladium wird zweckmäßig in auf einem Träger (Aktivkohle, Calciumcarbonat, Bariumsulfat usw.) aufgebrachter Form verwendet.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkanols, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, Äthers, Esters bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt in der Anfangsphase der Reduktion 20 bis 30 °C. In der späteren Phase der Reduktion kann die Temperatur bis auf 60 °C erhöht werden.
Wenn in der Verbindung der Formel (II) die mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe R für Benzyl steht, kann diese durch die katalytische Reduktion abgespalten werden. Wenn diese Schutzgruppe die tert. Butylgruppe oder eine ähnliche Gruppe ist, werden diese in an sich bekannter Weise, vorteilhaft mit Trifluoressigsäure öder Salzsäure in Dioxan in einem getrennten Schritt abgespalten.
Die Erfindung wird ohne eine Einschränkung anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel! N-[l(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-maleat 0,39 g (0,89 mMol) N-[ 1 (S)-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert.butylesterwerden in 40 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von Aktivkohle-PaUadium-Katalysator hydriert Nach Aufnahme der theoretisch nötigen Menge des Wasserstoffes wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Lösungsmittel wirdabgedampftund der Rückstand (0,38 g, theoretisch quantitative Menge) in5 MTrifluoressigsäure gelöst und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt Die Trifluoressigsäure wird abgedampft, der Rückstand in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml Wasser, 10 ml Wasser mit einem Gehalt von 3 % an Pyridin und wieder mit 10 ml Wasser extrahiert Die Dichlormethanphase wird mit erhitztem Magnesiumsulfat entwässert filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Die zurückgebliebenen 0,32 g (97 % d. Th.) Öl werden in Acetonitril gelöst und mit 0,1 g (0,89 mMol) Maleinsäure wird das Salz hergestellt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 0,4 g (92 % d. Th.) Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 147-148 °C
[a]^j) = -42,1° (c=2, Methanol).
Elemantaranalyse für ¢24^32^2^9 (M=492,53) gerechnet: C 58,53 %; H 6,55 %; N 5,68 %; gefunden: C 58,79%; H6,64%; N5,61%.
Der neue Ausgangsstoff wurde folgenderweise hergestellt: 4,84 g (20 mMol) (S)-Alanyl-prolin-tert butylester werden in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöstund unter Rühren bei Raumtemperatur werden 4,08 g (20 mMol) E-Ethyl-3-benzoyl-acrylat zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 20 mlEthylacetat gelöst und 2,32 g (20 mMol) Maleinsäure werden zugegeben. Die erhaltenen Kristalle werden nach 1 Stunde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen. 7,2 g des primären Produktes und nach teilweisem Eindampfen der Mutterlauge weitere 2,3 g des sekundären Produktes werden erhalten.
Gesamtausbeute: 84,5 %N-[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert. butylester-maleat. . Schmelzpunkt 103-106 °C.
Elementaranalyse gerechnet: C 59,77%; H6,80%; N4,98%; gefunden: C 60,01%; H6,74%; N5,00%. -3-
Claims (3)
- AT 395 012 B Beispiel 2 N-[l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]-(S)-alanyl-(S)-pn)lin-inaleat 4,46 g (10 mMol) N-[l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert. butylester werden in 40 mlEthylacetat gelöst undin Gegenwart von 0,5 g 10 %-igem Aktivkohle-Palladium-Katalysator 2 Stunden bei Raumtemperatur, danach 4 Stunden bei 50 °C hydriert Nach der Aufnahme der theoretisch nötigen Menge des Wasserstoffes wird der Katalysator abfiltriert und die Ethylacetatlösung wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 91 % Titelverbindung, deren physikalische Angaben mit denen des Beispiels 1 gleich sind. Beispiel 3 N-[l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-maleat 4,8 g (10 mMol) N-[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolm-benzyIester-maleat werden in 50 ml Ethylacetat gelöst und in Gegenwart von 0,5 g 10 %-igem Aktivkohle-Palladium-Katalysator 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann 5 Stunden bei 50 °C hydriert Nach Abkohlung auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert mit 10 ml Ethylacetat gewaschen. Zu der Lösung werden 1,6 g (10 mMol) Maleinsäure gegeben und die erhaltenen Kristalle nach Abkühlung auf 0 °C abfiltriert und mit 10 ml Acetonitril mit einer Temperatur von 0 °C gewaschen. Ausbeute: 4,38 g (89 %) Titelverbindung, deren physikalische Daten mit denen des Beispiels 1 gleich sind. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Veibindung der Formel(D mit S,S,S-Konfiguration, wobei eine gegebenenfalls an der Carboxylgruppe der Prolin-Komponente vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet daß ein neuer N-[l-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-3-oxo-propyl]-(S)-alanyl-(S)-prolinester der allgemeinen Formelworin R für eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht katalytisch hydriert wird. -4- AT395012B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium/Aktivkohle-Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in der Anfangsphase der 5 Reduktion bei einer Temperatur von 20 bis 30 °C durchgeführt wird. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 -5- 55
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