AT398424B

AT398424B - Verfahren zur herstellung von alkylaminofuranon- derivativen und deren therapeutisch annehmbaren salzen

Info

Publication number: AT398424B
Application number: AT0073587A
Authority: AT
Inventors: Janos Dr Fischer; Laszlo Dipl Chem Ing Dobay; Tamas Dr Fodor; Bela Dr Stefko; Bela Kiss; Zsolt Dr Szombathelyi; Egon Dr Karpati; Istvan Dr Laszlovszky; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-04-01
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1994-12-27
Also published as: PL148181B1; IT8719801A0; PL264836A1; PT84557B; PT84557A; ES2004706A6; IT1204952B; ATA73587A; HU194912B; HUT43621A

Description

AT 398 424 B

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Alkylamino-5-phenylfuranon-Derivaten der allgemeinen Formel (I), CH. 0!l iH - CH - C - N (S) (51^

CCOR worin R für Wasserstoff oder eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht, sowie derer therapeutisch annehmbaren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können an ihrem freien N-Terminale mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben sowohl die Aminosäuren der Dipeptid-Komponente als auch die 3-Stellung des Furanrings (S)-Konfiguration; auch die 5-Stellung des Furanrings ist ein Chiralitätszentrum, das sowohl (S)- als auch (R)-Konfiguration aufweisen kann, wodurch die konfigura-tion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entweder R,S,S,S oder S,S,S,S sein kann. Werden die Diastereomeren nicht getrennt, so bedeutet die allgemeine Formei (I) das Gemisch beider Diastereomeren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Hemmwirkung auf das Angiotensin-Konvertase Enzym ausüben, wurden zuerst in unserer EP-A2-0192393 beschrieben.

Gemäss diesem früheren Verfahren wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie folgt, hergestellt.

Im ersten Schritt wurde (E)-3-Benzoylacrylsäure-ethylester mit (S)-Alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester umgesetzt und dann das maleinsaure Salz gebildet. So wurde das Maleat des sogenannten "Adduktes", d.h. das Maleat von N-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-oxo-3-phenyl-propyl]-(S)-alanyl-(S)- prolin-tert.-butylester in einer Ausbeute von 60% erhalten. Im zweiten Schritt wurde das Addukt aus dem Salz freigesetzt und dann zu einem Gemisch der entsprechenden 3(S)- und 3(R)-Hydroxy-Verbindungen reduziert. Zuletzt wurde das Produkt des zweiten Schrittes oder eine beliebige Komponente dieses Produktgemisches in der Anwesenheit einer Säure cyclisiert, dann die tert.-Butyl-Schutzgruppe abgespaltet und so die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten.

Im Laufe der Versuche, um die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu verbessern, wurde nun gefunden, dass, wenn der neue (E)-3-Benzoylacrylsäure-(-)-menthy!ester als Ausgangssubstanz der Synthese anstatt von (E)-3-Benzoylacrylsäure-ethylester verwendet wird, eine neue "Addukt"-Verbin-dung N-[1(S)-(-)-Menthyloxycarbonyl-3-oxopropyl]-(S)-aianyl-(S)-prolin-ester erhalten wird, die auch in der Form der Ba§e eine kristallige, gut haltbare Verbindung darstellt; deshalb ist es überflüssig, ein Säureadditionssalz zu bilden und die Base aus diesem Salz vor der Reduktion freizusetzen. Die "Addukt-Base" entsteht mit einer Ausbeute von 81%, die um 20% höher ist als in dem früheren Verfahren; demzufolge ist der Mehrbetrag (Surplus) der Gesamtausbeute auch am Ende der Synthese etwa 15 %.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkylaminofuranon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) - worin R für Wasserstoff oder eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht - aus einen Dipeptid oder Dipeptid-ester der allgemeinen Formel (V), CH, 0 I 3 u C00R CH -(S) C - N - (V) worin R die selbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit der neuen Verbindung der Formel (IV) 2

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CH = CH - COQ-(-)-Menthyl (IV) umsetzt, die so erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (III),

worin R dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, in bekannter Weise zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

worin R dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, reduziert und die so erhaltene(n) Verbindung(en) der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise in einer starken anorganischen Säure als Reaktionsmedium zu den Alkyiaminofuranon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) cyclisiert und gegebenenfalls die Schutzgruppe mit einer starken anorganischen Säure in an sich bekannter Weise abspaltet,

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Oipeptid oder Dipeptid-ester der allgemeinen Formel (V) mit dem neuen, substituierten Butensäure*(-)-menthylester der Formel (IV) umgesetzt. Die neue Verbindung der Formel (IV) kann man z.B. aus der entsprechenden, substituierten Butensäure und (-)-Menthol nach einer an sich bekannten Veresterungsmethode hersteilen. Vorzugsweise setzt man das mit Dicyclohexyi-carbodiimid aktivierte Derivat der Butensäure mit (-)-Menthol in der Anwesenheit eines Katalysators, in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel um. Geeignete, bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel sind z.B.: Benzol und seine Homologe; chlorierte Kohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform usw.); Ethylacetat; sowie Lösungsmittel vom Ethertyp (Tetrahydrofuran, Dioxan, usw.). Vorzügliche Katalysatoren dieser Reaktion sind z.B. Pyridin und 4-Dimethylamino-pyridin.

Die neue Verbindung der Formel (IV) wird mit dem Dipeptid oder Dipeptid-ester - worin R für Wasserstoff oder eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht - in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) verwendet man bevorzugt einen Dipeptid-ester, d.h. eine Verbindung, die eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe als R enthält, von denen die Verbindung der allgemeinen Formel (V), die eine tert.-Butylgruppe als R enthält, die vorteilhaftest ist.

Diese Reaktion kann in irgendeinem, bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, chlorierten Kohlenwasserstoffen (Dichlormethan, Chloroform, usw.), Ethylacetat oder in Lösungsmitteln des Ethertyps durchgeführt werden. Es ist aber zweckmässig, ein solches inertes Lösungsmittel anzuwenden, aus welchem das gewünschte S,S,S-Diastereomere der allgemeinen Formel (III) sich abscheidet, während das R,S,S-Diastereomere in der Lösung bleibt. So kann man das gewünschte Diastereomere durch ein einfaches Filtrieren ausgewinnen, während das andere diastereomere Peptid und seine Butensäure-Komponente aus der Mutterlauge regeneriert werden können. Solche Lösungsmittel, die eine einfache Trennung ermöglichen und bezüglich der Reaktion inert sind, sind z.B. Ethylacetat, Diethyle-ther und Diisopropylether. Aus der Mutterlauge kann 90% des Dipeptides während eines Regenerationszyklus gewonnen werden. Mit einer annähernd gleichen Ausbeute kann das Butensäure-Derivat aus der Mutterlauge zurückgewonnen werden.

Nachfolgend wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in an sich bekannter Weise reduziert. Der Reduktionsschritt kann durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Platinmetalles, z.B. Palladiums 3

AT 398 424 B metrischen Menge von Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand, d.h. die Titelsubstanz ist ein Diastereomergemisch, deren Menge 5,53 g (99%) beträgt. In diesem Gemisch hat die 3R-Komponente einer RrWert von 0,59 und die 3S-Komponente einen RrWert von 0,54 (Die Dünnschichtchromatographie wird mit einem Entwicklungssystem von Ethylacetat/Diethyiether = 7:3 durchgeführt.) b)

Zu der Lösung von 1,2 g (2 mMol) N-[1(S)-(-)-Menthyloxycarbonyl-3-oxo-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-($)-prolin-tert.-butylester (hergestellt nach Beispiel 1) in dem Gemisch von 10 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol werden 80 mg (2 mMol) Natriumborhydrid portionenweise unter Kühlung mit Eiswasser gegeben. Nach einer Reaktionsperiode von 30 Minuten ist die Reduktion vollendet. (Das wird durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert.) Der Überschuss des Reduktionsmittels wird durch Zugabe von 1 ml Eisessig zersetzt und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 5 ml Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach nitrieren eingedampft.

Das im Titel genannte Diastereomeren-Gemisch, welches die selben dünnschichtchromatographischen Angaben aufweist, wie die Verbindung des Beispiels 2 a), wird mit einer Ausbeute von 1,17 g (97%) gewonnen.

Beispiel 3 N-[5(R)-Phenyl-dihydro-2(3H)-furanon-3(S)-yl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-maleat

Zu der Lösung von 5,53 g (0,01 Mol) der nach Beispiel 2 a) hergestellten Verbindung (Diastereomeren-Gemisch) in 15 ml Diethylether werden 3,3 ml einer 3 N etherischen Salzsäure-Lösung gegeben. Nach Rühren von 15 Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 35 ml Aceton gelöst und 8 ml Eisessig werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 60 °C gehalten, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus 20 ml Ethylacetat kristallisiert. So erhält man 2,08 g (48 %) N-[5(R)-Phenyl-dihydro-2(3H)-furanon-3(S)-yl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester-hydrochlorid, das einer Ausbeute von 96% entspricht, wenn man von einem annähernd 1:1 Diastereomeren-Gemisch ausgeht; Schmp.: 210-211 °C (unter Zersetzung); [a]o5 = = -72,3' (c = 1, Methanol). Aus der Mutterlauge kann man das S,S,S,S-Diastereomere gemäss Beispiel 4 gewinnen.

Die tert.-Butyl-Schutzgruppe kann wie folgt entfernt werden:

Die Lösung von 2,08 g Zwischenprodukt in 10 ml 6 N Dioxan-Salzsäure-Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst und der pH-Wert des Gemisches mittels einer 8 %-igen wässrigen Natriumcarbonat-Lösung auf 4,2 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigte Dichlormethan-Lösung mit 25 ml gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 14 ml Acetonitril gelöst und durch Zugabe von 0,52 g Maleinsäure wird das Salz gebildet. Der Niederschlag wird auf 0 “C abgekühlt, nach dreistündiger Kristallisation filtriert und mit Diethylether gewaschen. Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 2,03 g (93 %) erhalten, Schmp.: 148-150 “ C, [a]o5 = -45,7e (c = 1, Methanol). Der R(-Wert beträgt 0,24 (mit einem Entwicklungssystem von Pyridin/Eisessig/Wasser/Ethylacetat = 20:11:6:86).

Beispiel 4 N-[5(S)-Phenyl-dihydro-2(3H)-furanon-3(S)-furanon-3(S)-alanyl-(S)-prolin-maleat

Die Mutterlauge des Zwischenproduktes des Beispieles 3, d.h. des N-[5(R)-Phenyl-dihydro-2(3H)-furanon-3(S)-yl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester-hydrochlorids wird eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Eisessig gelöst und die Lösung 12 Stunden lang bei 60 'C gehalten. Der Eisessig wird abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert. 1,73 g (40%) festes N-[5(S)-Phenyl-dihydro-2(3H)-furanon-3(S)-yl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-tert.-butylester-hydrochlorid werden gewonnen, Schmp.: 183-185 ·C (unter Zersetzung), [a]^5 = -106' (c = 1, Methanol).

Aus der Mutterlauge der Kristallisation kann man das (-)-Menthol wie folgt regenerieren:

Die Mutterlauge der Kristallisation wird auf die Hälfte eingedampft und zweimal mit je 10 ml Wasser 5

Claims

AT 398 424 B extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das in dieser Weise zurückgewonnene (-)-Menthol wird nach Umkristallisation aus Wasser mit einer Ausbeute von 1,43 g (92%) isoliert, Schmp.: 41-43 *C, [aj§5 = -49* (c = 10, Ethanol). Die Entfernung der Schutzgruppe aus dem S.S.S.S-Zwischenprodukt,sowie die Abscheidung des Maleates wird gemäss Beispiel 3 durchgeführt. Aus dem Zwischenprodukt gewinnt man die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 93%, Schmp.: 121-123 °C, [a]o5 = -83° (c = 1, Methanol). Der RrWert beträgt 0,36 (mit einem Entwicklungssystem von Pyridin/Eisessig/Wasser/Etilacetat = 20:6:11:86). Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Alkylaminofuranon-Derivaten der allgemeinen Formel (I),

R für Wasserstoff oder eine mit der Peptidbindung kompatible Schutzgruppe steht, aus einem Dipeptid oder Dipeptid-ester der allgemeinen Formel (V) (I)

worin R die selbe Gruppe wie in der allgemeinen Formel (I) ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin R die selbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, mit der neuen Verbindung der Formel (IV), C - CH = CH - C00-(-)-Menthyl (IV) N—' o umsetzt, die so erhaltene neue Verbindung der allgemeinen Formel (III), CH, 0

(III)

(S) | 3 I CH - NH - CH - C I (S) C00-(-)-Menthyl worin R die selbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, in bekannter Weise zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), 6 AT 398 424 B

H C - CH 2 CH, 0(S) I 3 1 OH CH - NH - CH - C I (S) COO-(-)-Menthy1 Ό (II) worin R die selbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, reduziert und die so erhaltene(n) Verbindungen) der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise in einer starken an organischen Säure als Reaktionsmedium zu den Alkylaminofuranon-Derivaten der allgemeinen Formel (I) cyclisiert und gegebenenfalls die Schutzgruppe mit einer starken an organischen Säure in an sich bekannter Weise abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit der Verbindung der Formel (IV) in Ethylacetat oder in einem Lösungsmittel vom Ethertyp durchführt. 7