DE60009658T2

DE60009658T2 - Verfahren zur herstellung von biozyklischen verbindungen und deren verwendung zur herstellung von ice inhibitoren

Info

Publication number: DE60009658T2
Application number: DE60009658T
Authority: DE
Inventors: Veronique Crocq; Patrick Roussel
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2020-01-12
Also published as: DK1144436T3; CA2359964A1; PT1144436E; ES2215020T3; KR20010101468A; ATE263780T1; IL144227A0; HK1045316A1; AU774752B2; BR0007810B1; TWI222443B; ZA200105550B; HK1045316B; EP1144436B1; EP1144436A1; IL144227A; US6512111B1; JP4601826B2; FR2788276A1; PL348919A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen und die Anwendung dieses Verfahrens als Zwischenstufe zur Herstellung einer Inhibitorverbindung des Umwandlungsenzyms für Interleukin-1-β (ICE).
Die Verbindung der Formel (I), wie sie unten definiert wird, in der R einen tert-Butylrest darstellt und das Amin in der Phthalimidoform geschützt ist, ist im Patent EP 94095 beschrieben. Diese Verbindung der Formel (I) wird auch zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) verwendet, welche eine inhibierende Aktivität auf das Umwandlungsenzym von Interleukin-1-β hat, was in der Internationalen Anmeldung WO 97/22619 beschrieben wird.
Eine der Aufgaben der Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zum Erhalt der Verbindungen der Formel (I) zu finden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, der bis 18 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt und die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann, ausgehend von einer Verbindung der Formel (IA):
in der R dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat und die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in basischem Milieu und in Gegenwart

– eines Phosphonsäurederivats der Formel (P1): P (=Z) (X¹) (X²) (X³) in der Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; X¹ ein Halogenatom darstellt; X² und X³, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Halogenatom, einen Alkyloxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen Aryloxyrest, der 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Arylalkyloxyrest, der 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, darstellen;
– oder eines Trimers der Formel (P2)
erfolgt.

R stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Ispropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Naphtylrest und besonders bevorzugt einen Methyl-, Ethyl- oder tert-Butylrest dar.
Wenn die Aminfunktion geschützt ist, kann der Schutz nach klassischen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erfolgen.
Die Aminfunktion kann in Form eines Restes -NR¹R² geschützt sein, worin

– entweder R¹ einen Rest
darstellt, worin Ra, Rb, Rc und Rd einen Alkylrest oder Arylrest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, oder einen mono- oder polycyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome umfasst, darstellen, X ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der bis zu 8 Kohlenstoffatome umfasst, oder einen Arylrest, der bis zu 14 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt und R² ein Wasserstoffatom darstellt,
– oder R¹ und R² zusammen einen mono- oder polycyclischen Rest bilden, der ein oder mehrere Heteroatome umfasst. Das Amin kann in Form eines Phthalimidos
oder auch in Form des Restes
geschützt sein.

Das Amin ist vorzugsweise in Form eines Phthalimidos geschützt.
Unter den Phosphonsäurederivaten der Formel P (=Z) (X¹) (X²) (X³) handelt es sich insbesondere um die folgenden Derivate: (Cl)P(O)(Ph)₂, (Cl)₂P(O)(OPh)₂, (Cl)P(O)(OEt)₂, (Cl)₂P(O)(OEt)₂, POCl₃, POBr₃ und P(S)Cl₃.
Die Cyclisierungsreaktion vollzieht sich vorzugsweise in Gegenwart von POCl₃ oder POBr₃, und die Base ist insbesondere eine organische Base, z.B. Triethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend beschrieben wurde, wobei die Trihalogenphosphonsäure POCl₃ ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend beschrieben wurde, wobei die Trihalogenphosphonsäure POBr₃ ist.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend beschrieben wurde, wobei die Base unter Pyridin und 2,6-Lutidin ausgewählt ist.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierungstemperatur zwischen 70 und 80°C liegt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Dichlorethan ist.
Die Verbindung der Formel (IA) liegt in Form eines Gemisches der Diastereomeren SS und SR oder in Form des Diastereomers SR vor.
Die Verbindung der Formel (I) liegt in Form eines Gemisches der Diastereomeren SS und SR oder in Form des Diastereomers SR vor.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in racemischer Form oder optisch-aktiver Form (Iopt), das das Cyclisierungsverfahren, wie es oben beschrieben wurde, umfasst und das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfasst:

a) man unterwirft eine Verbindung der Formel (II)
in der R wie oben in Anspruch 1 definiert ist, und Hal ein Halogenatom darstellt, der Wirkung einer Verbindung der Formel (III)
in der Aryl einen Arylrest darstellt, der bis 14 Kohlenstoffatome enthält, um die Verbindung der Formel (IV)
in Form eines Gemisches der Stereoisomeren R und S zu erhalten;
b) man unterwirft die Verbindung der Formel (IV) der Wirkung eines Anhydrids der Formel (F)
wobei die Aminfunktion in geschützter oder nicht geschützter Form vorliegt, wobei eine Entschützung durch Hydrogenolyse durchgeführt wird, um die Verbindung der Formel (IA)
wie sie weiter oben definiert ist, zu erhalten;
c) man unterwirft die Verbindung der Formel (IA) der Wirkung eines Phosphonsäurederivats (P1) oder (P2), wie oben definiert, in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert ist, zu erhalten:
d) gegebenenfalls entschützt man die Aminfunktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (I), in der die Aminfunktion nicht geschützt ist;
e) gegebenenfalls unterwirft man die Verbindung der Formel (I) in der Form SS + SR oder SR der Wirkung eines Entracemisierungs- und/oder Epimerisierungsmittels, um die Verbindung der Formel (Iopt) zu erhalten, die dem Diastereoisomer SS entspricht,
f) gegebenenfalls entschützt man die Aminfunktion, um die Verbindung der Formel (Iopt), in der die Aminfunktion nicht geschützt ist, zu erhalten.

Für eine bevorzugte Ausführungsform gilt:

– Hal stellt ein Chloratom dar;
– R stellt einen Alkylrest dar, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst;
– Aryl stellt einen Phenyl- oder Naphtylrest dar;
– die Verbindung (F) ist N-Phthaloyl-L-glutaminsäureanhydrid
– die Aminfunktion der Verbindungen der Formeln (IA), (I) oder (Iopt) liegt in geschützter Form und insbesondere in der Phthalimido-Form vor;
– die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (II) und den Verbindungen der Formel (III) findet in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat statt;
– die Schutzgruppenentfernung (bzw. Entschützung) durch Hydrogenolyse erfolgt nach den klassischen Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, z.B. ist das Hydrogenolysemittel Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle;
– das Entracemisierungs- und/oder Epimerisierungsmittel ist eine Base, spezieller eine starke Base, z.B. ein Alkalialkoholat oder ein Erdalkalialkoholat, z.B. Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kalium-tert-butylat, oder ein lithiiertes Amin wie LDA;
– die Wirkung eines Entschützungsmittels für das Amin kann durch Wirkung eines Hydrazins erfolgen.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, wobei (F) das Anhydrid der Phthaloylglutaminsäure ist.
Gegenstand der Erfindung ist in ganz besonderer Weise das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, wobei die Aminfunktion der Verbindungen der Formeln (IA), (I) oder (Iopt) in Form einer Phthalimidogruppierung geschützt ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ganz besonders das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, wobei R für die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (IA), (I) und (Iopt) eine Methyl-, Ethyl- oder tert-Butylgruppe ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in besonderer Weise das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, wobei die Verbindung der Formel (I) 9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ganz besonders das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, wobei die Verbindung der Formel (Iopt) (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Die Verbindungen der Formel (I) können in allgemeiner Weise zur Synthese von Medikamenten verwendet werden, wie es im Patent EP 94095 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formeln (II) und (III) und (F) sind bekannt und können nach dem weiter unten beschriebenen experimentellen Verfahren hergestellt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Anwendung des Verfahrens, wie es unten definiert ist, als Zwischenstufe für die Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
über die Verbindung der Formel (Iopt), wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren die Stufen des Verfahrens der Herstellung der Verbindungen der Formel (Iopt), ausgehend von Verbindungen der Formel (II), wie sie vorstehend definiert sind, umfasst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Anwendung, wie sie oben definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (Iopt) (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Anwendung des Verfahrens, wie es vorstehend definiert wurde, als Zwischenstufe des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (Iopt), wie sie vorstehend definiert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schließlich die Verbindung der Formel (IA), wie sie vorstehend definiert ist, als Zwischenverbindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
Herstellung 1
Herstellung von Bis(phenylmethyl)-1,2-hydrazincarboxylat
1,5 Liter Methanol und 25 g Hydrazinmonohydrat mit 80 stellt man unter Stickstoff. Man kühlt auf 0°C und führt dann 75 g Chlorameisensäurebenzylester und eine Lösung von 93 g Natriumcarbonat in 1100 ml entmineralisiertem Wasser ein. Man hält das Reaktionsgemisch für 1 h bei 0°C, legt Vakuum an und wäscht durch Verdrängung mit einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 100 ml Wasser, dann wäscht man durch Verdrängung mit 100 ml Wasser bei 0°C. Man trocknet und erhält 107,6 g gesuchtes Produkt.
Herstellung 2
Herstellung von D-(+)-N-Phthaloyl-L-glutaminsäureanhydrid
(R)-2-Tetrahydro-2,6-dioxo-2H-pyran-3-yl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Stufe a
N-Phthaloyl-L-glutaminsäure
(2S)-2-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-pentandisäure
Zu einer Lösung von 14,4 g Natriumcarbonat in 180 ml Wasser fügt man 10 g L-Glutaminsäure, danach 16 g N-Carbethoxyphthalimid (Nefkens-Reaktant, handelsüblich). Man rührt bei Umgebungstemperatur 2 h lang, extrahiert dann mit Ethylacetat. Man engt die organische Phase unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines Trockenextrakts ein und erhält 2,74 g Rohprodukt. Man führt ein Waschen mit Natriumbicarbonat durch, dann isoliert nach Rückkehr zur Säure und Extraktion mit Ethylacetat 370 mg des erwarteten Produktes und H₂N-CO₂Et. Außerdem wird die wässrige Phase mit 36%iger Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur unter 5°C auf pH 2 gebracht, dann extrahiert man in Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet, filtriert und konzentriert unter reduziertem Druck unter Erhalt von 22,7 g des erwarteten Produktes in Form eines Öls.
Massenspektrum (M-H)^– = 276^–
Infrarot (Nujol):
1774 cm^–1 (m), 1720 cm^–1 (F, Komplex): CO
1611 cm^–1: aromatisch.
Stufe b
Zu dem in Stufe a) erhaltenen Produkt fügt man 160 ml Tetrahydrofuran und gibt tropfenweise im Verlauf von 30 min 18,6 g DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) in Lösung in 55 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 1 h bei 15 bis 17°C, filtriert dann, spült mit Tetrahydrofuran, engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines Trockenextraktes ein, der in Isopropyloxid wieder aufgenommen wird. Nach 30-minütigem Rühren filtriert man, wäscht und trocknet. Man erhält 14,98 g des erwarteten Produktes.
α_D = –52,63
¹H-NMR (DMSO) 2,12 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,98 (dm, 1H); 3,16 (ddd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 7,82 (m, >4H).
Beispiel 1
(1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester
Stufe a
Herstellung der 2,5-Dibrompentansäure
Man gibt 39 ml Brom in ein Gemisch aus 106 g 5-Brompentansäure und 1 ml Phosphortribromid. Man bringt das Reaktionsgemisch während 16 h 30 auf 70 bis 80°C. Man bringt das Reaktionsmedium während 15 min auf 100°C und lässt es auf Umgebungstemperatur zurückkommen. Man erhält 147 g des gesuchten Produktes.
Stufe b
Herstellung von 2,5-Dibrompentansäureethylester
Man gibt 24,37 g Oxalylchlorid in ein Gemisch, das 50 g der in der vorherigen Stufe hergestellten Säure, 15 Tropfen Dimethylformamid und 300 ml Dichlormethan umfasst. Man hält das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur unter Rühren, bis die Reaktion vollständig ist. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 10°C und fügt 50 ml Ethylalkohol zu. Man rührt 30 min bei 10°C, lässt auf Umgebungstemperatur zurückkommen und rührt 3 h bei Umgebungstemperatur. Man bringt das Ganze zur Trockne und erhält das gesuchte Produkt.
Stufe c
Cyclisierung
Herstellung von (S)-Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat von 3-Ethyl-1,2-bis(phenylmethyl) und (R)-Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat von 3-Ethyl-1,2-bis(phenylmethyl)
Man leitet bei 20 bis 25°C eine Suspension von 12,1 g 2,5-Dibrompentansäureethylester (Stufe b) in 50 ml Diglym in eine Suspension, die 10,42 g 1,2-Hydrazincarboxylat von Bis(phenylmethyl) (Herstellung 1), 65 ml Diglym und 8,26 g Kaliumcarbonat enthielt. Man erwärmt die erhaltene Suspension auf 90°C und hält sie während 48 h unter Rühren. Man kühlt auf 20°C, gießt in eine Lösung, die 50 ml 2N Salzsäure und 150 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser umfasst. Man extrahiert in Ethylacetat, wäscht mit Wasser und trocknet. Man filtriert, spült mit Ethylacetat und trocknet. Schließlich reinigt man das Rohprodukt durch Silikagelchromatographie, wobei mit einem Gemisch Heptan/Ethylacetat 40/20 eluiert wird, und erhält 10,71 g des gesuchten Produktes.
Stufe d
Acylierung und Hydrogenolyse
Herstellung von α,(1S)-[3-oxo-3-(tetrahydro-3-ethoxycarbonyl-1(2H)-pyridazinyl)propyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-essigsäure
Man setzt das Gemisch, das aus 15 g Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarboxylat von 3-Ethyl-1,2-bis(phenylmethyl) in Form eines R + S-Gemisches, wie es in Stufe c hergestellt wurde, 150 ml Tetrahydrofuran, 2,5 g Palladium-auf-Kohle (10%) und 9,08 g Phthaloylglutaminsäureanhydrid, wie es gemäß Herstellung 2 hergestellt wurde, besteht, für 24 h unter Wasserstoffdruck (1,3 bar). Nach Filtration engt man unter reduziertem Druck bis zum Erhalt eines trockenen Extraktes ein, welchen man 100 ml Ethylacetat und 150 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wieder aufnimmt. Man extrahiert mit 3, nimmt wieder auf und säuert die Bicarbonatlösung mit 36%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an. Man extrahiert mit 3, nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mit Wasser. Man erhält 13,16 g Rohprodukt, das man durch Silikagelchromatographie reinigt, wobei man mit dem Gemisch Toluol/Ethylacetat/Essigsäure 20/80/1,5 eluiert, um 12,7 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
NMR (250 MHz, CDCl₃): 1,24 (d, 3H, OCH₂CH₃); 4,12 (q, 2H, OCH₂CH₃); 4,36–4,40 (m, 1H, H1 in Position alpha oder beta); 4,69–4,92 (m, 1H, H9 in Position alpha); 7,70–7,86 H aromatisch.
Stufe e1
Cyclisierung mit POCl₃
-(1H-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester -(1R-trans)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a)[1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 20 ml Dichlorethan, die vorher auf 75°C erwärmt worden war, gibt man in 3 h gleichzeitig die folgenden Lösungen A und B:
A: 417 mg des in Stufe d hergestellten Esters in 4 ml Dichlorethan, dem man 1 ml einer Lösung von 1,2 ml 2,6-Lutidin in 5 ml Dichlorethan zugesetzt hatte.
B: 1 ml einer Lösung von 1,9 ml POCl₃ in 10 ml Dichlorethan, dann rührt man 1 h bei dieser Temperatur. Man kühlt auf 10°C, gibt man entmineralisiertes Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan und engt unter reduziertem Druck ein, um ein Rohprodukt (0,415 g) zu erhalten, das man durch Silikagelchromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/Dichlormethan/Ethylacetat 1/1/1 reinigt. Man isoliert 161,8 mg des SS-Diastereomeren, 126,7 mg des SR-Diastereomeren und 5,8 mg des Gemisches SS + SR.
Stufe e2
Cyclisierung mit POBr₃
-(1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-(1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester. -(1R-trans-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 20 ml Dichlorethan, die vorher auf 80°C erwärmt worden war, gibt man in 3 h und gleichzeitig die folgenden Lösungen A und B:
A: 417 mg des in Stufe d hergestellten Esters in 4 ml Dichlorethan, dem man 1 ml einer Lösung von 2,4 ml 2,6-Lutidin in 10 ml Dichlorethan zugefügt hatte.
B: 1 ml einer Lösung von 5,85 g POBr₃ in 10 ml Dichlorethan, dann rührt man 1 h bei dieser Temperatur. Man kühlt auf 10°C ab, fügt entmineralisiertes Wasser zu, extrahiert mit Dichlormethan und engt unter reduziertem Druck ein, wobei ein Rohprodukt (0,419 g) erhalten wird, das man durch Silikagelchromatographie unter Elution mit dem Gemisch Heptan/Dichlormethan/Ethylacetat 1/1/1 reinigt. Man isoliert 163 mg des SS-Diastereomeren, 143 mg des SR-Diastereomeren und 6,2 mg des Gemisches SS + SR.
Stufe f
Entracemisierung/Epimerisierung
-(1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester
Bei einer Temperatur von 45/–48°C führt man in 1 h 30 min eine Lösung, die 0,029 g Kalium-tert-butylat und 0,3 ml Dimethylformamid enthält, in ein Gemisch, das 0,194 g des Gemisches SS + SR, das in Stufe d hergestellt worden war, 1,5 ml Dimethylformamid und 0,75 ml tert-Butanol enthält. Man hält das Gemisch für 1 h unter Rühren und führt nach Abkühlung auf –50°C 0,4 g pulverförmiges Ammoniumchlorid ein. Man rührt 30 min bei –45°C, gibt 1 ml Ammoniumchlorid mit 20°C zu und rührt erneut 10 min. Nach 5 min gibt man 2 ml entmineralisiertes Wasser zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit entmineralisiertem Wasser, dekantiert, konzentriert und trocknet. Man erhält 0,166 g des erwarteten SS-Disstereomeren.
α_D = –75,3° (1% in Methanol)
NMR (250 MHz, CDCl₃): 1,73 (m, 3H, H2, alpha, H3, alpha, H3, Beta; 1,24 (d, 3H, OCH₂CH₃); 2,38 (m, 3H, H2, Beta, H7, alpha, H8, alpha); 2,92 (m, 1H, H4, alpha); 3,39–3,44 (m, 1H, H8, beta); 3,62 (m, 1H, H7, Beta); 4,23 (m, 2H, OCH₂CH₃); 4,66–4,71 (m, 1H, 4H in β-Position); 5,26–5,41 (m, 2H, H1 und H9 in α-Position); 7,72–7,88 H aromatisch.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, der bis zu 18 Kohlenstoffatome umfasst, darstellt und die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann, ausgehend von einer Verbindung der Formel (IA):
in der R dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat und die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung von (IA) in basischem Milieu und in Gegenwart – eines Phosphonsäurederivats der Formel (P1): P(=Z) (X¹) (X²) (X³) in der Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ist; X¹ ein Halogenatom darstellt; X² und X³, die gleich oder unterschiedlich sind, ein Halogenatom, einen Alkyloxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen Aryloxyrest, der 6 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Arylalkyloxyrest, der 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, darstellen; – oder eines Trimers der Formel (P2)
erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei (P1) POCl₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei (P1) POBr₃ ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Base unter Pyridin und 2,6-Lutidin ausgewählt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierungstemperatur zwischen 70 und 80°C liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Dichlorethan ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in racemischer Form oder optisch-aktiver Form (Iopt), das das Cyclisierungsverfahren, wie es in Anspruch 1 beschrieben ist, umfasst und das dadurch gekennzeichnet, ist, dass es die folgenden aufeinanderfolgenden Stufen umfasst: a) man unterwirft eine Verbindung der Formel (II)
in der R wie oben in Anspruch 1 definiert ist und Hal ein Halogenatom darstellt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
in der Aryl einen Arylrest darstellt, der bis zu 14 Kohlenstoffatome enthält, um die Verbindung der Formel (IV)
in Form eines Gemisches der Stereoisomeren R und S zu erhalten; b) man unterwirft die Verbindung der Formel (IV) der Einwirkung eines Anhydrids der Formel (F)
wobei die Aminfunktion in geschützter oder nicht geschützter Form vorliegt, wobei eine Entschützung durch Hydrogenolyse durchgeführt wird, um die Verbindung der Formel (IA)
wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zu erhalten; c) man unterwirft gemäß Anspruch 1 die Verbindung der Formel (IA) der Wirkung eines Phosphonsäurederivats (P1) oder (P2) nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Gegenwart einer Base, nach Anspruch 4, um die Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, zu erhalten
d) gegebenenfalls entschützt man die Aminfunktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (I), in der die Aminfunktion nicht geschützt ist; e) gegebenenfalls unterwirft man die Verbindung der Formel (I) in der Form SS + SR oder SR der Einwirkung des Entracemisierungs- und/oder Epimerisierungsmittels, um die Verbindung der Formel (Iopt) zu erhalten, die dem Diastereoisomer SS entspricht,
f) gegebenenfalls entschützt man die Aminfunktion, um die Verbindung der Formel (Iopt), in der die Aminfunktion nicht geschützt ist, zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei F N-Phthaloyl-L-glutaminsäureanhydrid ist:
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Aminfunktion der Verbindungen der Formeln (IA), (I) und (Iopt) in der Phthalimidoform geschützt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei in den Verbindungen der Formel (II), (IV), (IA), (I) und (Iopt) R ein Methyl-, Ethyl- oder tert-Butyl-Rest ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (I) 9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindung der Formel (Iopt) (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Anwendung des Verfahrens, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, als Zwischenstufe für die Herstellung einer Verbindung der Formel (V)
über die Verbindung der Formel (Iopt), wie sie in Anspruch 7 definiert ist.
Anwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (Iopt) (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino-[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäureethylester ist:
Anwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Zwischenstufe des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (Iopt), wie sie in einem der Ansprüche 7 bis 14 definiert sind.
Verbindung der Formel (IA), wie sie in Anspruch 1 definiert ist.