DE69934790T2

DE69934790T2 - Octahydro-6, 10-dioxo-6h-pyridazino/1,2-a/ /1,2/ diazepin-1-carbonsäure-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung pharmazeutischer wirkstoffe

Info

Publication number: DE69934790T2
Application number: DE69934790T
Authority: DE
Inventors: Colette Colladant; Veronique Crocq; Patrick John LARKIN; Patrick Roussel
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-04-27
Filing date: 1999-04-26
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2019-04-27
Also published as: NO328864B1; AP2000001973A0; ES2279617T3; FR2777889B1; SI1073673T1; NZ507618A; ID26292A; PL203762B1; US6570012B2; DE69934790D1; EA200001107A1; TWI249537B; EE200000619A; CN1306539A; JP2009155343A; PT1073673E; IL190120A0; IL139102A0; US20030130269A1; RS50423B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen.
Die Patentschrift US 4512924 betrifft Pyridazo[1,2a][1,2]diazepine, die in Position 9 durch eine substituierte Aminoalkylgruppe substituiert sind. Die Patentanmeldung WO 93/23403 und die Patentschrift US 5 723 602 betreffen Mercaptoacetylamid-Derivate von Pyridazo[1,2]pyridazinen, Pyrazolo[1,2]pyridazinen und Pyridazo[1,2-a][1,2]diazepinen. Die Patentanmeldungen WO 97/22619, WO 95/33751 und die Patentschrift US 5 656 627 betreffen Pyridazino [1,2a] [1,2] diazepin-Derivate, die in Position 1 durch eine Carbonylaminogruppe substituiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs, worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann.
R steht beispielsweise für einen H-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest oder einen Benzyl- oder Naphthylrest. Wenn die Aminfunktion geschützt ist, kann die Schützung nach den herkömmlichen Methoden zum Schutz von Aminen erfolgen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der Formel (IA):
in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs, worin R die oben angegebene Bedeutung behält und/oder R₁ für einen Rest:
steht, wobei Ra, Rb, Rc und Rd für einen Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen mono-, bi- oder tricyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen steht, X für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht, und R₂ für ein Wasserstoffatom steht oder auch R₁ und R₂ gemeinsam einen mono- oder polycyclischen Rest mit einen oder mehreren Heteroatomen bilden.
Zum Schutz der Amine kann man beispielsweise cyclische Verbindungen verwenden, beispielsweise die Reste:
Gegenstand der Erfindung sind speziell Verbindungen der Formel (IA), worin R₁ und R₂ gemeinsam einen polycyclischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden, und insbesondere die Verbindungen der Formel (IA₁):
in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin R für einen Methylrest steht, in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
worin alc für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht und Hal für ein Halogenatom steht, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III):
worin Aryl für einen Arylrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen steht, unterwirft, wobei man die Verbindung der Formel (IV):
erhält, welche man der Einwirkung eines basischen Mittels unterwirft, wobei man die Verbindung der Formel (V):
erhält, welche man gegebenenfalls der Einwirkung eines Alkylierungsmittels unterwirft, wobei man die Verbindung der Formel (VI):
erhält, welche man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VII):
worin Hal₁ für ein Halogenatom steht und Ar für einen Aryl- oder Aralkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen steht, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung behalten, unterwirft, wobei man die Verbindung der Formel (VIII):
in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs erhält, welche man der Einwirkung eines Hydrierungsmittels unterwirft, wobei man die Verbindung der Formel (IX):
in Form des 9S1R + 9S1S-Gemischs erhält, welche man der Einwirkung eines Kondensationsmittels unterwirft, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel (IA) erhält, und dann, sofern gewünscht, die Aminfunktion freisetzt, wobei man die Verbindung der Formel (I), in der die Aminfunktion frei ist, erhält.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform:

– stehen Hal und Hal₁ für ein Chloratom,
– steht alc für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
– steht Aryl für einen Phenyl- oder Naphthylrest,
– steht Aralkyl für einen Benzylrest,
– findet die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (II) und der Formel (III) in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats wie Kaliumcarbonat, statt,
– handelt es sich bei dem basischen Mittel, das mit der Verbindung der Formel (IV) umgesetzt wird, um Natrium- oder Kaliumhydroxid,
– handelt es sich bei dem Alkylierungsmittel, das mit der Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, um einen Alkohol, beispielsweise Methanol,
– wird die Kondensation zwischen den Verbindungen (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Pyridin, TEA oder Diisopropylamin durchgeführt,
– handelt es sich bei dem Hydrierungsmittel beispielsweise um Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, Palladiumdihydroxid in Gegenwart von Kalk, Rhodium in Gegenwart von Aluminiumoxid, Rhuthenium auf Kohle, oder in Gegenwart von Raney-Nickel,
– wird die Cyclisierung in Gegenwart von SOCl₂ oder PCl₅ oder aktivierten Estern oder in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln wie PTSA durchgeführt,
– wird die Freisetzung des Amins mit Hilfe von Hydrazin durchgeführt.

Die bei dem Verfahren verwendeten Produkte (IV), (VIII) und (IX) sind neu und selbst Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand der Erfindung sind speziell die Produkte, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben sind, und insbesondere das racemische Gemisch.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) in Form eines 9S1R + 9S1S-Gemischs der Einwirkung eines Mittels zur Racematspaltung des asymmetrischen Kohlenstoffs in Position 6 des Rings zur Herstellung der Verbindung der Formel (Iopt):
in SS-Form, worin die Aminfunktion frei oder geschützt ist und R die obige Bedeutung behält.
Gegenstand der Erfindung ist ganz speziell die Verwendung der Verbindungen der Formel (IA) gemäß obiger Definition zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IAopt):
in SS-Form, worin R, R₁ und R₂ die obige Bedeutung behalten.
Gegenstand der Erfindung ist im besonderen die Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Methylrest steht, und diejenige, in der die Aminfunktion in Phthalimidoform geschützt ist.
Gegenstand der Erfindung ist im besonderen die Verwendung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Mittel zur Racematspaltung um eine Base, speziell eine starke Base, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat wie Natrium- oder Kaliummethylat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat oder ein lithiiertes Amin wie LDA handelt.
Gegenstand der Erfindung ist ganz besonders die nachstehend im experimentellen Teil beschriebene Verwendung zur Herstellung von:

– (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäuremethylester

Das Produkt der Formel (I) in SS-Konfiguration, worin R für einen tert.-Butylrest steht und das Amin in Phthalimidoform geschützt ist, wird beispielsweise in der Patentschrift EP 94 095 beschrieben; es handelt sich dabei um ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Produkten mit therapeutischen Eigenschaften.
Die Produkte der Formel (I) können allgemein zur Synthese von Arzneistoffen verwendet werden, wie in der obigen Patentschrift angegeben.
Das folgende Beispiel illustriert die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
BEISPIEL:
(1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäuremethylester und (1R-trans)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäuremethylester.
a) Herstellung von 2,5-Dibrompentansäure
Eine Mischung aus 106 g 5-Brompentansäure und 1 ml Phosphortribromid wird mit 39 ml Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird 16 h 30 bei 70∼80°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten auf 100°C gebracht und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Man erhält 147 g des gewünschten Produkts.
b) Herstellung von 2,5-Dibrompentansäureethylester
Eine Mischung aus 50 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts, 15 Tropfen DMF und 300 ml Methylenchlorid wird mit 24,37 g Oxalylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, bis die Reaktion abgeschlossen ist. Die Reaktionsmischung wird auf 10°C abgekühlt und mit 50 ml Ethylalkohol versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 10°C läßt man die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen und rührt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Durch Einengen bis zur Trockne erhält man das gewünschte Produkt.
c) Herstellung von 1,2-Hydrazindicarbonsäurebis(phenylmethyl)ester
1,5 Liter Methanol und 25 g 80%iges Hydrazinmonohydrat werden unter Stickstoff gesetzt. Nach Abkühlen auf 0°C werden bei 0°C 75 g Chlorameisensäurebenzylester und dann weitere 75 g Chlorameisensäurebenzylester gleichzeitig mit einer Lösung von 93 g Natriumcarbonat in 1100 ml entmineralisiertem Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 0°C gehalten, abgesaugt und mit einer Mischung aus 100 ml Methanol und 100 ml Wasser und dann mit 500 ml Wasser bei 0°C gewaschen. Durch Trocknen erhält man 107,6 g des gewünschten Produkts.
d) Herstellung von (S)-Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarbonsäure-3-ethyl-1,2-bis(phenylmethyl)ester und (R)-Tetrahydro-1,2,3-pyridazintricarbonsäure-3-ethyl-1,2-bis(phenylmethyl)ester
In eine Suspension von 10,42 g Hydrazindicarbonsäurebis(phenylmethyl)ester, 65 ml Diglyme und 8,26 g Kaliumcarbonat wird bei 20∼25°C eine Suspension von 12,1 g des Produkts 2,5-Dibrompentansäureethylester und 50 cm³ Diglyme eingetragen.
Die erhaltene Suspension wird auf 90°C erhitzt und 48 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung auf 20°C abgekühlt und in eine Lösung aus 50 ml 2 N Salzsäure und 150 ml einer Mischung aus Wasser und Eis gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird filtriert, mit Essigsäureethylester gespült und getrocknet. Durch Chromatographie des erhaltenen Produkts an Siliciumdioxid (Elution mit einer Mischung aus Heptan und AcOEt im Verhältnis 40:20) erhält man 10,71 g des gewünschten Produkts.
e) Herstellung von (S)-Tetrahydro-1,3-(2H)-pyridazindicarbonsäure-1-(phenylmethyl)ester und (R)-Tetrahydro-1,3-(2H)-pyridazin-dicarbonsäure-1-(phenylmethyl)ester
Eine Lösung aus 23,25 g des Produkts aus der vorhergehenden Stufe und 80 ml Ethanol wird in 338 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in Ethanol in einer Konzentration von 40 g pro Liter eingetragen. Nach 5 Stunden 30 Minuten Rühren werden 57 ml 2 N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 30 Stunden gerührt und dann mit 141 ml 2 N Salzsäurelösung versetzt. 260 ml der Reaktionsmischung werden unter 80∼90 Millibar destilliert. Nach Extraktion mit Dichlormethan werden 20 ml Ethanol zugegeben, wonach mit einer Mischung aus Wasser und 1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen wird. Die wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und unter Rühren mit 135 ml 2 N Salzsäurelösung angesäuert. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach Einengen und Trocknen werden 146 ml Isopropylether zugegeben, wonach 1 Stunde bei 20°C gerührt, filtriert, gewaschen, eingeengt und getrocknet wird. Man erhält 11,41 g des gewünschten Produkts.
f) Herstellung von (S)-Tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarbonsäure-3-methyl-1-(phenylmethyl)ester und (R)-Tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarbonsäure-3-methyl-1-(phenylmethyl)ester
11,05 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts werden mit 220 ml Methanol und dehydratisierter para-Toluolsulfonsäure (hergestellt aus PTSA-Monohydrat und 12 ml Dichlormethan) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 15 Stunden gerührt, auf 65°C erhitzt und 6 Stunden 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 5,5 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird mit einer Mischung aus 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Rühren und Phasentrennung wird die organische Phase gewaschen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 11,39 g des gewünschten Produkts.
g) Herstellung von [3S-[2(R*),3R*]]-2-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(phenylmethoxy)pentyl]-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarbonsäure-3-methyl-1-(phenylmethyl)ester und [3R-[2(S*),3R*]]-2-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1,5-dioxo-5-(phenylmethoxy)pentyl]tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarbonsäure-[3-methyl-1-(phenylmethyl)ester
Eine Lösung aus 19,88 g (S)-gamma-(Chlorcarbonyl)-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-butansäurephenylmethylester und 100 ml Dichlormethan wird über einen Zeitraum von 1 Stunde bei etwa 4°C mit einer Lösung aus 11,01 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Produkts und 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach einer halben Stunde Rühren bei 4°C werden über einen Zeitraum von 1½ Stunden 4,15 ml Pyridin in 25 ml Dichlormethan zugegeben. Es wird 15 Stunden gerührt, wobei die Mischung langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wird. Dann wird unter vermindertem Druck eingeengt, in 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, eine halbe Stunde gerührt. Nach Phasentrennung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gerührt, wonach die Phasen getrennt werden. Es wird mit einer Lösung aus 5 ml 1 N Salzsäurelösung und 25 ml Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Extraktion mit Essigsäureethylester, Einengen und Trocknen erhält man 25,2 g des gewünschten Produkts.
h) Herstellung von [6S-[1(R*),6R*]]-1,3-Dihydro-1,3-dioxo-gamma-[[6-(methoxycarbonyl)-tetrahydro-1(2H)-pyridazinyl]carbonyl]-2H-isoindol-2-butansäure und [6R-[1(S*),6R*]]-1,3-Dihydro-1,3-dioxo-gamma-[[6-(methoxycarbonyl)-tetrahydro-1(2H)-pyridazinyl]carbonyl]-2H-isoindol-2-butansäure
In einer Hydrierapparatur werden 20,23 g des Produkts aus der vorhergehenden Stufe, 250 ml THF und 3,03 g 10% Palladium auf Kohle vorgelegt. Nach 3 Stunden Durchleiten von Wasserstoff werden weitere 3,03 g Katalysator zugegeben. Nach weiteren 22 Stunden Hydrierung wird filtriert, mit THF gewaschen und eingedampft. Nach Zusatz von 25 ml Isopropanol wird eingeengt, das THF abgestrippt und mit 15 ml Isopropanol versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 100 ml Isopropylether versetzt. Nach 2 Stunden Rühren unter Stickstoff wird abgesaugt und mit Isopropylether mit 5% Isopropanol gewaschen. Durch Absaugen und Trocknen erhält man 9,5 g des gewünschten Produkts.
i) Herstellung von (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäuremethylester und (1R-trans)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]-diazepin-1-carbonsäuremethylester
Eine Mischung aus 4,038 g des Produkts aus der vorhergehenden Stufe, 40 ml Dichlormethan und 0,4 ml Dimethylformamid wird bei 5°C mit einer Lösung aus 1 ml Thionylchlorid und 40 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 3½ Stunden Rühren wird die Temperatur auf etwa 20°C ansteigen gelassen und anderthalb Stunden gerührt. Nach Einengen wird eine Lösung aus 0,15 ml Thionylchlorid und 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei etwa 20°C gerührt. Nach Abkühlen auf etwa 5°C werden 27 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach einer halben Stunde Rühren werden die Phasen getrennt, wonach mit einer Lösung aus 10 ml Natriumhydrogencarbonat und 40 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen wird. Nach 3 Minuten Rühren werden die Phasen getrennt und die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid extrahiert, wonach getrocknet, filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Man erhält 3,85 g des gewünschten Produkts.
Verwendung von (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäuremethylester
Eine Lösung aus 0,194 g des Produkts aus Beispiel 1, 1,5 ml Dimethylformamid und 0,75 ml tert.-Butanol wird über einen Zeitraum von 1 Stunde 30 Minuten bei einer Temperatur von –45°C/–48°C mit einer Lösung aus 0,029 g Kalium-tert.-Butylat und 0,3 ml DMF versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und nach Abkühlen auf –50°C mit 0,4 g Ammoniumchloridpulver versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei –45°C werden nacheinander zweimal 1 ml 20%iges Ammoniumchlorid zugegeben, wobei nach jeder Zugabe weitere 10 Minuten gerührt wird. Dann werden 2 ml entmineralisiertes Wasser zugegeben. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester und Waschen mit entmineralisiertem Wasser werden die Phasen getrennt. Durch Einengen und Trocknen erhält man 0,166 g des Produkts.
α_D = –75,3° (1% in Methanol).

Claims

Verbindungen der Formel (I)
in Form der Mischung 9S1R + 9S1S, in der R ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Aralkyl, umfassend bis zu 18 Kohlenstoffatome, darstellt, wobei die Aminfunktion frei oder geschützt sein kann.
Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, entsprechend der Formel (IA):
in Form der Mischung 9S1R + 9S1S, in der R wie in Anspruch 1 definiert ist, und/oder R₁ einen Rest
darstellt, Ra, Rb, Rc und Rd einen Rest Alkyl oder Aryl, umfassend bis zu 18 Kohlenstoffatome, oder einen mono-, bi- oder tricyclischen Rest darstellen, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, X ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, umfassend bis zu 8 Kohlenstoffatome oder einen Rest Aryl, umfassend bis zu 14 Kohlenstoffatome, bedeutet, und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt, oder auch R1 und R₂ zusammen einen mono-, bi- oder tricyclischen Rest bilden, umfassend ein oder mehrere Heteroatome.
Verbindungen der Formel (IA) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in der R₁, und R₂ zusammen einen polycyclischen Rest bilden, umfassend ein oder mehrere Heteroatome, in Form der Mischung 9S1R + 9S1S.
Verbindungen der Formel (IA) wie in Anspruch 3 definiert, entsprechend der Formel (IA₁)
in Form der Mischung 9S1R + 9S1S.
Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in der R einen Rest Methyl darstellt.
Racemische Mischung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, deren Namen folgen: (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a] [1,2]diazepin-1-carbonsäure-methylester und (1R-trans)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carbonsäure-methylester.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (2) wie in irgendeinem der vorstehenden Ansprüche definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der alc einen Rest Alkyl darstellt, umfassend bis zu 8 Kohlenstoffatome, und Hal ein Halogenatom bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel
unterzieht, in der Aryl einen Rest Aryl darstellt, umfassend bis zu 14 Kohlenstoffatome, um die Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, die man der Einwirkung eines basischen Mittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (V)
zu erhalten, die man gegebenenfalls der Einwirkung eines Alkylierungsmittel unterzieht, um die Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, die man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VII)
unterzieht, in der Hal₁ ein Halogenatom darstellt und Ar einen Rest Aryl oder Aralkyl bedeutet, umfassend bis zu 18 Kohlenstoffatome, R₁ und R₂ die gleiche Definition wie in Anspruch 2 beibehalten, um die Verbindung der Formel (VIII)
in Form der Mischung 9S1R + 9S1S zu erhalten, die man der Einwirkung eines Hydrierungsmittels unterzieht, um die Verbindung der Formel (IX)
in Form der Mischung 9S1R + 9S1S zu erhalten, die man der Einwirkung eines Kondensationsmittels unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA) zu erhalten, bei der man dann, wenn erwünscht, die Aminfunktion freisetzt, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, bei der die Aminfunktion frei ist.
Als chemische Produkte die Verbindungen der Formel (IV), (VIII) und (IX) wie in Anspruch 7 definiert.
Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert in Form der Mischungen 9S1S, 9S1R, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) der Einwirkung eines Mittels zur Racemat-Auftrennung des durch den Ring in Position 6 getragenen asymmetrischen Kohlenstoffs unterzieht, zur Herstellung der Verbindung der Formel (Iopt):
in der Form 9S1S, bei der die Aminfunktion frei oder geschützt ist und R wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung der Verbindungen der Formel (IA) wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 6 definiert zur Herstellung der Verbindung der Formel (IAopt):
in der Form 9S1S, in der R, R₁ und R₂ ihre Definition wie in Anspruch 2 beibehalten.
Verwendung nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Rest Methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminfunktion in Form von Phthalimido geschützt ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Racemat-Auftrennung eine Base ist.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base ein Alkoholat von Alkali oder Erdalkali oder ein lithiumhaltiges Amin ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt die racemische Mischung nach Anspruch 6 ist und das hergestellte Produkt – (1S-cis)-9-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino[1,2-a]-[1,2]diazepin-1-carbonsäuremethylester ist.