NO328864B1 - Oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksylsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelser derav - Google Patents
Oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksylsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelser derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO328864B1 NO328864B1 NO20005391A NO20005391A NO328864B1 NO 328864 B1 NO328864 B1 NO 328864B1 NO 20005391 A NO20005391 A NO 20005391A NO 20005391 A NO20005391 A NO 20005391A NO 328864 B1 NO328864 B1 NO 328864B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- denotes
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRNMJLQOVRZIRI-UONOGXRCSA-N methyl (4R,7S)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C2=CC=CC=C12)=O)[C@H]1CCC(N2N(C1=O)[C@H](CCC2)C(=O)OC)=O SRNMJLQOVRZIRI-UONOGXRCSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- IMJLPXIWIIDKHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dibromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCCBr IMJLPXIWIIDKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JDAVNLLRFXIKKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CCCBr JDAVNLLRFXIKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIXHONAHEYCH-UHFFFAOYSA-N C1CC(N(N(C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound C1CC(N(N(C1)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C(=O)O DRUIXHONAHEYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYYORLWMOIPCC-INIZCTEOSA-N benzyl (4s)-5-chloro-4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-oxopentanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)Cl)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UFYYORLWMOIPCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UEYMRBONTZTXQP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(phenylmethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UEYMRBONTZTXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SRNMJLQOVRZIRI-KBPBESRZSA-N methyl (4S,7S)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN2N1C([C@H](CCC2=O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)=O SRNMJLQOVRZIRI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDQWJNPUOHXYCV-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1C(O)=O RDQWJNPUOHXYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Forbindelser med formel (I) i SR-konfigurasjon eller i form av en SR + SS-blanding, hvori R betegner et hydrogenatom et aEcyl- eller aralkylradikal Inneholdende opptil 18 'karbonatomer, der arninfunksjonen er fri eller beskyttet. Forbindelsene kan anvendes for fremstilling av aktive prinsipper for medisiner.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye derivater av
oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylsyre, fremgangsmåte for fremstilling av disse og deres anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
Oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I):
i form av en (9S, IR) + (9S, 1 S)-blanding, hvori R betegner et hydrogenatom , et alkyl-eller aralkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer.
R betegner for eksempel H, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, eller benzyl eller naftyl. Aminfunksjonen kan beskyttes i overensstemmelse med standard metoder for beskyttelse av aminer.
Oppfinnelsen angår således også forbindelser som tilsvarer formel (IA):
i form av en (9S, 1 R) + (9S, 1 S)-blanding, hvori R er et alkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer, og
Ri og R2 danner sammen et bisyklisk radikal inneholdende et nitrogenatom.
For å beskytte aminene kan det for eksempel benyttes radikalet
eller også radikalet
Oppfinnelsen angår mer spesielt forbindelsene som tilsvarer formel (IA|):
i form av en (9S, IR) + (9S, 1 S)-blanding.
Oppfinnelsen angår spesielt forbindelser med fonnel (I) hvori R betegner et metylradikal.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel (II):
hvori alk betegner et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og Hal betegner et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III): hvori aryl betegner et arylradikal inneholdende opptil 14 karbonatomer, for å danne forbindelsen med formel (IV): som omsettes med et basisk middel for å danne forbindelsen med formel (V):
som eventuelt omsettes med et alkyleringsmiddel for å danne forbindelsen med formel
(VI):
som omsettes med en forbindelse med formel (VII): hvori Hali betegner et halogenatom og Ar betegner et aryl- eller aralkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer, R| og R2 har den samme definisjon som angitt tidligere, for å danne forbindelsen med formel (VIII):
i form av en (9S, IR) + (9S, 1 S)-blanding,
som omsettes med et hydrogeneringsmiddel for å danne forbindelsen med formel (IX):
i form av en (9S, 1 R) + (9S, 1 S)-blanding, som omsettes med et kondensasjonsmiddel for å danne en tilsvarende forbindelse med formel (IA), og deretter, hvis ønskelig, frigjøres aminfunksjonen for å danne forbindelsen med formel (I) hvori aminfunksjonen er fri.
I en foretrukket utførelsesform:
- Hal og Hali betegner et kloratom,
- alk betegner et alkylradikal inneholdende opptil 4 karbonatomer,
- aryl betegner et fenyl- eller naftylradikal,
- aralkyl betegner et benzylradikal,
- reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og formel (III) finner sted i nærvær av en base, for eksempel i nærvær av et alkalisk karbonat, slik som kaliumkarbonat, - det basiske middel som omsettes med forbindelsen med formel (IV) er natrium- eller kaliumhydroksid, - alkyleringsmiddelet som omsettes med forbindelsen med formel (V) er en alkohol, for eksempel metanol, - kondensasjonen mellom forbindelsene (VI) og (VII) utføres i nærvær av en base, slik som pyridin, TEA, diisopropylamin, - hydrogeneringsmiddelet er for eksempel hydrogen i nærvær av palladium på karbon, palladium dihydroksid i nærvær av talkum, rhodium i nærvær av aluminiumoksid, rhutenium på karbon, eller i nærvær av Raney-nikkel, - sykliseringen utføres i nærvær av SOCl2 eller PC15 eller aktiverte estere, eller i nærvær av dehydreringsmidler, slik som PTSA,
- frigivelsen av aminet kan utføres ved anvendelse av hydrazin.
Produktene (IV), (VIII) og (IX), anvendt under fremgangsmåten, er nye produkter og er i seg selv et mål for foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår mer spesielt produktene for hvilke fremstillingen er beskrevet i det etterfølgende i den eksperimentelle del, og spesielt den racemiske blanding.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen hvor en forbindelse med formel (I) i fonn av en (9S, 1 R) + (9S, 1 S)-blanding utsettes for virkningen av et alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksid eller et litiumamid for deracemisering av det asymmetriske karbonatom inneholdt i ringen i 1-stillingen, for å danne forbindelsen med formel (Iopt):
i (9S, lS)-form, hvori aminfunksjonen er fri eller beskyttet, og R har den i krav 1 angitte betydning.
Oppfinnelsen angår mer spesielt anvendelse av forbindelsene med formel (IA) definert ovenfor, for fremstilling av forbindelser med formel (lAopt): 0
R J
I coor
<R>2
i (9S, 1 S)-fonn, hvori R, R| og R2 har de i krav 2 angitte betydninger.
Oppfinnelsen angår mer spesielt anvendelsen som er kjennetegnet ved at R
betegner et metylradikal, og der aminfunksjonene er beskyttet i fonn av ftalimid.
Oppfinnelsen angår helt spesifikt anvendelsen beskrevet i det etterfølgende i den eksperimentelle del for fremstilling av: (1 S-cis) metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino [l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksylat.
Produktet med formel (I) i SS-konfigurasjon hvori R er et tert.-butylradikal og aminet er beskyttet i form av ftalimid, er for eksempel beskrevet i EP-patent nr 94095, dette er et mellomprodukt i syntesen av produkter med terapeutiske egenskaper.
Produktene med formel (I) kan generelt anvendes for syntese av medikamenter,
som angitt i det ovenfor refererte patent.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel: (1 S-cis) metyl-9-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino [l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksylat og
(1 R-trans)metyl -9-( 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino [l,2-a][l,2] diazepin-l-karboksylat.
a) Fremstilling av 2, 5- dibrompentansyre
39 ml brom tilsettes til en blanding av 106 g 5-brom-pentansyre og 1 ml
fosfortribromid. Reaksjonsblandingen oppvannes til 70-80 °C i 16,5 time.
Reaksjonsmediet oppvarmes til 100 °C i 15 minutter og tillates deretter å avkjøles til omgivelsestemperatur. 147 g av det søkte produkt oppnås.
b) Fremstilling av etvl- 2. 5- dibrompentanoat
i 24,37 g oksalylklorid tilsettes til en blanding inneholdende 50 g av produktet
fremstilt i det foregående trinn, 15 dråper DMF og 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved omgivelsestemperatur inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen avkjøles til 10 °C og 50 ml etylalkohol tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres i 30 minutter ved 10 °C, hensettes for å vende tilbake til
omgivelsestemperatur og omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Det søkte produkt oppnås etter tørking.
c) Fremstilling av bis( fenylmetylH, 2- hvdrazindikarboksylat
1,5 1 metanol og 25 g 80 % hydrazinmonohydrat plasseres under nitrogen.
Reaksjonsmediet avkjøles til 0 °C og 75 g benzylklorfonniat tilsettes ved 0 °C og deretter tilsettes ytterligere 75 g benzylklorfonniat samtidig som en oppløsning av 93 g natriumkarbonat i 1 100 ml demineralisert vann. Reaksjonsblandingen oppbevares ved 0 °C i 1 time, etterfulgt av separasjon og vask ved fortrenging med en blanding av 100 ml metanol og 100 ml vann, deretter vask ved fortrenging med 500 ml vann ved 0 °C. Etter tørking oppnås 107,6 g av det søkte produkt.
d) Fremstillin<g> av ( S) 3- etvl- l, 2- bis( fenylmety0- tetrahydro- 1, 2, 3-p<y>ridazintrikarboks<y>lat og ( R) 3- etyl- l, 2- bis( fenylmetvO- tetrahydro- 1, 2, 3-pyridazintrikarboksvlat
En suspensjon av 12,1 g av produktet av etyl-2,5-dibrompentanoat og 50 cm<3 >diglym innføres ved 20-25 °C i en suspensjon inneholdende 10,42 g bis(fenylmetyl)-l,2-hydrazindikarboksylat, 65 ml diglym og 8,26 g kaliumkarbonat.
Den dannede suspensjon oppvarmes ved 90 °C. Omrøringen opprettholdes i 48 timer, etterfulgt av avkjøling til 20 °C, suspensjonen helles over i en løsning inneholdende 50 ml 2N saltsyre og 150 ml av en blanding av vann og is, ekstraheres med etylacetat, vaskes med vann, tørkes, filtreres, skylles med etylacetat og tørkes. Det oppnådde produkt kromatograferes på siliciumoksid (eluering, heptan 4, AcOEt 20) og 10,71 g av det søkte produkt oppnås.
e) Fremstillin<g> av ( S) l-( fenvlmetvn- tetrahvdro- 1. 3( 2H)- pvridazindikarboksvlat og ( R) 1 -( fenvlmetvP- tetrahydro- 1, 3( 2H)- pyridazindikarboksylat
En oppløsning inneholdende 23,25 av produktet fra det foregående trinn og
80 ml etanol tilsettes til 338 ml av en løsning av natriumhydroksid i etanol i en konsentrasjon på 40 g pr liter. Omrøring utføres i 5,5 timer og 57 ml 2N soda tilsettes. Reaksjonsblandingen opprettholdes under omrøring i 30 timer. 141 ml av en løsning av 2N saltsyre tilsettes. 260 ml av reaksjonsblandingen destilleres under 80 - 90 millibar. Ekstraksjon utføres med diklormetan, 20 ml etanol tilsettes, etterfulgt av vask med en blanding av vann - nonnal oppløsning av soda. De vandige faser ekstraheres med diklonnetan. De vandige faser kombineres, omrøres og surgjøres med 135 ml av en 2N-oppløsning av saltsyre. Ekstraksjon utføres med diklonnetan, etterfulgt av vask med vann, tørking, filtrering, vask med metylklorid, konsentrering og tørking. 146 ml isopropyleter tilsettes, etterfulgt av omrøring i 1 time ved 20 °C, filtrering, vask, konsentrering og tørking. 11.41 g av det søkte produkt oppnås.
f) Fremstilling av ( S) 3- metyl- l-( fenylmetvP tetrahvdro- l, 3( 2H)- pyridazindikarboksylat og ( R) 3- metvl- l-( fenvlmetvl) tetrahydro- l, 3( 2H)- pyridazindikarboksylat
220 ml metanol og dehydrert paratoluen-sulfonsyre (fremstilt fra monohydrert PTSA og 12 ml diklonnetan) tilsettes til 11,05 g av produktet fremstilt i det foregående trinn. Den dannede suspensjon opprettholdes under omrøring i 15 timer, oppvannes til 65 °C og opprettholdes under omrøring i 6,5 time. Etter avkjøling til 5°C tilsettes 5,5 ml av en 10 % oppløsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, oppløsning i en blanding av 100 ml diklonnetan og 100 ml vann. Blandingen omrøres, etterfulgt av dekantering, vask av den organiske fase, ekstraksjon med diklormetan, tørking, filtrering og konsentrering. 11,39 g av det søkte produkt oppnås.
g) Fremstilling av r3S- f2( R*), 3R<»>11 3- metvl- l-( fenvlmetvn- 2- r2-( 1. 3- dihvdro- 1. 3-diokso- 2H- isoindol- 2- vn- 1. 5- diokso- 5- rfenvlmetoksy) pentvl1tetrahvdro-l, 3( 2H) pvridazindikarboksylat og
DR- f 2( S*). 3R»H 3- metvl- 1 -( fenylmetvn- 2- r2-( 1. 3- dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2-vD- 1. 5- diokso- 5-( fenvlmetoksy) pentylltetrahydro- 1, 3( 2H) pyridazindikarboksvlat
En oppløsning inneholdende 11,01 g av produktet fremstilt i det foregående trinn og 50 ml diklormetan tilsettes i løpet av 1 time ved ca 4 °C til en oppløsning inneholdende 19, 88 g fenylmetyl-(S)-gamma-(klorkarbonyl)-l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-butanoat og 100 ml diklonnetan. Omrøring utfører i 30 minutter ved 4 °C og 4,15 ml pyridin i 25 ml diklonnetan tilsettes i løpet av 1,5 time. Omrøringen opprettholdes i 15 timer mens reaksjonsmediet langsomt tillates å vende tilbake til omgivelsestemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, oppløsning i 200 ml etylacetat, vask med en mettet oppløsning av surt natriumkarbonat, omrøring i 30 minutter, dekantering, vask med en metter oppløsning av surt natriumkarbonat, omrøring og dekantering. Reaksjonsmediet vaskes med en oppløsning inneholdende 5 ml av en nonnal oppløsning av saltsyre og 25 ml vann, deretter med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, og tørkes. Ekstraksjon utføres med etylacetat, etterfulgt av konsentrering og tørking. 25,2 g av det søkte produkt oppnås.
h) Fremstilling av tøS- rfUR*). 6R* 11- 1. 3- dihvdro- 1. 3- diokso- gamma- IT6-( metoksykarbonyP- tetrahvdro- 1 ( 2H)- pyridazinvl) karbonyl1- 2H- isoindol- 2- butansvre og
\ 6R -\( KS*). 6R* 11- 1, 3- dihydro- 1, 3- diokso- gamma-| T6-( rnetoksykarbonyP- tetrahydro-1 ( 2H)- pyridazinvP karbony l"|- 2H- isoindol- 2- butansyre
20,23 g av produktet fra det foregående trinn, 250 ml THF og 3,03 g 10 % palladium på karbon innføres i et hydrogenapparat. Hydrogen passeres gjennom i 3 timer, og ytterligere 3,03 g katalysator tilsettes. Hydrogenereingen fortsettes i 22 timer etterfulgt av filtrering, vask med THF og inndamping. 25 ml isopropanal tilsettes,
etterfulgt av konsentrering, fjerning av THF og tilsetning av 15 isopropanol. Det dannes en suspensjon som tilsettes 100 ml isopropyleter etterfulgt av omrøring under nitrogen i 2 timer, separasjon, vask med isopropyleter med 5 % isopropanol. Etter separasjon og tørking oppnås 9,5 g av det søkte produkt.
i) Fremstilling av ( 18- 015) metvl- 9-( 1, 3- dihvdro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- oktahvdro-6, 10- diokso- 6H- pyridazino [ l, 2- a] p, 21 diazepin- l- karboksylat og ( 1 R- trans) metyl- 9-( 1, 3- dihydro- 1, 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- oktahydro- 6. 10- diokso-6H- pyridazino [ 1, 2- aj[ 1. 2] diazepin- 1 - karboksylat
En oppløsning inneholdende 1 ml tionylklorid og 40 ml metylenklorid tilsettes ved 5 °C til en blanding inneholdende 4,038 g av produktet fra det foregående trinn, 40 ml diklormetan og 0,4 ml dimetylformamid. Omrøring utføres i 3,5 time. Temperaturen tillates å stige mot 20 °C, etterfulgt av omrøring i 1,5 time og konsentrering. En oppløsning inneholdende 0,15 ml tionylklorid og 5 ml metylenklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen opprettholdes under omrøring ved ca 20 °C i 16 timer, etterfulgt av avkjøling til ca 5 °C og 27 ml av en mettet vandig oppløsning av surt natriumkarbonat tilføres. Omrøring utføres i 30 minutter, etterfulgt av dekantering og vask med oppløsning inneholdende 10 ml natriumbikarbonat og 40 ml demineralisert vann. Omrøring utføres i 3 minutter, etterfulgt av dekantering, ekstraksjon av de vandige faser med metylenklorid, tørking, filtrering, vask med metylenklorid og konsentrering under redusert trykk. 3,85 av det søkte produkt oppnås.
Fremstilling av ( 1 S- cis) metyl- 9-( l, 3- dihydro- 1. 3- diokso- 2H- isoindol- 2- yl)- oktahydro-6, 10- diokso- 6H- pyridazino [ l, 2- alTl, 21 diazepin- l- karboksylat
En oppløsning inneholdende 0,029 g kaliumtert.-butylat og 0,3 ml DMF tilsettes 1 løpet av 1,5 time, ved en temperatur på -45 °C /- 48 °C, til en blanding inneholdende 0,94 g av produktet fra eksempel 1, 1,5 ml dimetylformamid og 0,75 ml tert.-butanol. Blandingen opprettholdes under omrøring i 1 time, og etter avkjøling til -50 °C tilsettes 0,4 g pulverisert ammoniumklorid. Omrøring utføres i 10 minutter ved -45°C, 1 ml 20 % ammoniumklorid tilsettes 2 ganger under omrøring i 10 minutter etter hver tilsetning. 2 ml demineralisert vann tilsettes, etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat, vask med demineralisert vann, dekantering, konsentrering og tørking. 0,166 g av produktet oppnås. ctD0 -75,3 °(1 % i metanol)
Claims (12)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de er representert ved formel (I):
i form av en (9S, IR) + (9S, lS)-blanding, hvori R betegner et hydrogenatom, et alkyl-eller aralkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer.
2. Forbindelser med formel (I),
karakterisert ved at de er representert ved formel (IA):
i form av en (9S, IR) + (9S, lS)-blanding, hvori R er et alkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer, og
Ri og R2 danner sammen et bisyklisk radikal inneholdende et nitrogenatom.
3. Forbindelser med formel (IA) ifølge krav 1,
karakterisert ved at de er representert ved formel (IAi):
i form av en (9S, IR) + (9S, lS)-bIanding.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at R betegner et metylradikal.
5. Racemisk blanding av forbindelser med formel (I) ifølge krav 2, karakterisert ved at de har de følgende betegnelser: (1 S-cis) metyl-9-( 1,3-dihydro-1,3-dto^ pyridazino[l,2-a] [l,2]diazepin-l-karboksylat og (1 R-trans) mety l-9-( 1,3 -dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 -karboksylat.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori alk betegner et alkylradikal inneholdende opptil 8 karbonatomer og Hal betegner et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formel (III):
hvori aryl betegner et arylradikal inneholdende opptil 14 karbonatomer for å danne forbindelsen med formel (IV):
som omsettes med et basisk middel for å danne forbindelsen med formel (V):
som eventuelt omsettes med et alkyleringsmiddel for å danne forbindelsen med formel (VI):
som omsettes med en forbindelse med formel (VII):
hvori Hali betegner et halogenatom og Ar betegner et aryl- eller aralkylradikal inneholdende opptil 18 karbonatomer, Ri og R2 har den samme definisjon som angitt i krav 2, for å danne forbindelsen med formel (VIII):
i form av en (9S, IR) + (9S, lS)-blanding,
som omsettes med et hydrogeneringsmiddel for å danne forbindelsen med formel (IX):
i form av en (9S, IR) + (9S, lS)-blanding, som omsettes med et kondensasjonsmiddel for å danne en tilsvarende forbindelse med formel (IA), og deretter, hvis ønskelig, frigjøres aminfunksjonen for å danne forbindelsen med formel (I) hvori aminfunksjonen er fri.
7. Nye kjemiske produkter,
karakterisert ved at de er forbindelsene med formel (IV), (VIII) og (IX) ifølge krav 6.
8. Anvendelse av forbindelser med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 5, i form av (9S, IR) + (9S, lS)-blandinger,
karakterisert ved at en forbindelse med formel (I) underkastes virkningen av et alkalimetall eller jordalkalimetallalkoksid eller et litiumamid for deracemisering av det asymmetriske karbon som bæres av ringen i 1-stillingen, for å danne forbindelsen med formel (Iopt):
i (9S, lS)-form, hvori aminfunksjonen er fri eller beskyttet og R er som definert i krav 1.
9. Anvendelse av forbindelser med formel (IA) ifølge ethvert av kravene 2 til 5, for fremstilling av forbindelser med formel (IAopt):
i (9S, lS)-form, hvori R, Ri og R2 har samme definisjon som i krav 2.
10. Anvendelse ifølge krav 8 eller 9, der R betegner et metylradikal.
11. Anvendelse ifølge krav 8,9 eller 10 der aminfunksjonen er beskyttet i form av ftalimid.
12. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 8 til 11 der startproduktet er den racemiske blanding ifølge krav 5 og det fremstilte produkt er: (1 S-cis)-9-(l ,3-dihydro-1,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino [l,2-a][l,2] diazepin-l-metylkarboksylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805243A FR2777889B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| PCT/FR1999/000981 WO1999055724A1 (fr) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE OCTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO[1,2-a] [1,2] DIAZEPINE-1-CARBOXYLIQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION A LA PREPARATION DE COMPOSES THERAPEUTIQUEMENT ACTIFS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005391D0 NO20005391D0 (no) | 2000-10-26 |
| NO20005391L NO20005391L (no) | 2000-12-19 |
| NO328864B1 true NO328864B1 (no) | 2010-05-31 |
Family
ID=9525705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005391A NO328864B1 (no) | 1998-04-27 | 2000-10-26 | Oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-karboksylsyrederivater, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelser derav |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6548664B1 (no) |
| EP (1) | EP1073673B1 (no) |
| JP (2) | JP4332298B2 (no) |
| KR (1) | KR100561582B1 (no) |
| CN (1) | CN1167711C (no) |
| AP (1) | AP1518A (no) |
| AR (1) | AR016466A1 (no) |
| AU (1) | AU755286B2 (no) |
| BG (1) | BG65282B1 (no) |
| BR (1) | BR9910020A (no) |
| CA (1) | CA2330492C (no) |
| CU (1) | CU23155A3 (no) |
| CY (1) | CY1107599T1 (no) |
| DE (1) | DE69934790T2 (no) |
| DK (1) | DK1073673T3 (no) |
| EA (1) | EA003280B1 (no) |
| EE (1) | EE04682B1 (no) |
| ES (1) | ES2279617T3 (no) |
| FR (1) | FR2777889B1 (no) |
| GE (1) | GEP20033119B (no) |
| HK (1) | HK1039131A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000733B1 (no) |
| HU (1) | HU230060B1 (no) |
| ID (1) | ID26292A (no) |
| IL (3) | IL139102A0 (no) |
| ME (2) | ME00300B (no) |
| NO (1) | NO328864B1 (no) |
| NZ (1) | NZ507618A (no) |
| PL (1) | PL203762B1 (no) |
| PT (1) | PT1073673E (no) |
| RS (1) | RS50423B (no) |
| SI (1) | SI1073673T1 (no) |
| SK (1) | SK288050B6 (no) |
| TR (1) | TR200003142T2 (no) |
| TW (1) | TWI249537B (no) |
| UA (1) | UA71913C2 (no) |
| WO (1) | WO1999055724A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200006081B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177565B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
| FR2853901B1 (fr) * | 2003-04-16 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede de preparation de derives de l'acide hexahydropyridazine-3-carboxylique |
| WO2005028449A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-03-31 | Honeywell Specialty Chemicals Seelze Gmbh | Improved process for the manufacture of 1,2-disubstituted hexahydropyridazine-3-carboxylic acids and esters thereof |
| CN100404516C (zh) * | 2004-02-13 | 2008-07-23 | 大连绿源药业有限责任公司 | 六氢哒嗪三羧酸酯的制备方法 |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| JP7102199B2 (ja) | 2018-04-11 | 2022-07-19 | キヤノン株式会社 | 駆動装置、像ぶれ補正装置及び撮像装置 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| JP3360079B2 (ja) * | 1992-05-15 | 2002-12-24 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類 |
| US5552400A (en) * | 1994-06-08 | 1996-09-03 | Sterling Winthrop Inc. | Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6201118B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-03-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor |
-
1998
- 1998-04-27 FR FR9805243A patent/FR2777889B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-07 TW TW088105540A patent/TWI249537B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 AR ARP990101859A patent/AR016466A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-26 ID IDW20002188A patent/ID26292A/id unknown
- 1999-04-26 EP EP99915834A patent/EP1073673B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 AU AU34274/99A patent/AU755286B2/en not_active Ceased
- 1999-04-26 EE EEP200000619A patent/EE04682B1/xx unknown
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001973A patent/AP1518A/en active
- 1999-04-26 NZ NZ507618A patent/NZ507618A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 UA UA2000116680A patent/UA71913C2/uk unknown
- 1999-04-26 BR BR9910020-7A patent/BR9910020A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HU HU0102447A patent/HU230060B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 CA CA2330492A patent/CA2330492C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 ES ES99915834T patent/ES2279617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 DE DE69934790T patent/DE69934790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 JP JP2000545882A patent/JP4332298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 KR KR1020007011895A patent/KR100561582B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 ME MEP-2008-408A patent/ME00300B/me unknown
- 1999-04-26 PT PT99915834T patent/PT1073673E/pt unknown
- 1999-04-26 EA EA200001107A patent/EA003280B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 DK DK99915834T patent/DK1073673T3/da active
- 1999-04-26 TR TR2000/03142T patent/TR200003142T2/xx unknown
- 1999-04-26 IL IL13910299A patent/IL139102A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-26 GE GEAP19995634A patent/GEP20033119B/en unknown
- 1999-04-26 SI SI9930952T patent/SI1073673T1/sl unknown
- 1999-04-26 CN CNB998076139A patent/CN1167711C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 SK SK1600-2000A patent/SK288050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 PL PL343720A patent/PL203762B1/pl unknown
- 1999-04-26 RS YUP-658/00A patent/RS50423B/sr unknown
- 1999-04-26 WO PCT/FR1999/000981 patent/WO1999055724A1/fr active Application Filing
- 1999-04-26 US US09/674,327 patent/US6548664B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 ME MEP-408/08A patent/MEP40808A/xx unknown
-
2000
- 2000-10-18 IL IL139102A patent/IL139102A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 CU CU229A patent/CU23155A3/es unknown
- 2000-10-26 BG BG104891A patent/BG65282B1/bg unknown
- 2000-10-26 NO NO20005391A patent/NO328864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 HR HR20000733A patent/HRP20000733B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-27 ZA ZA200006081A patent/ZA200006081B/xx unknown
-
2002
- 2002-01-28 HK HK02100645A patent/HK1039131A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 US US10/102,591 patent/US6570012B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-06 US US10/313,422 patent/US20030130269A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-22 CY CY20071100404T patent/CY1107599T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-12 IL IL190120A patent/IL190120A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-10 JP JP2009096241A patent/JP5101558B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO310974B1 (no) | Indolin-2-on-derivater, anvendelse derav, fremgangsmate for fremstilling av dem og farmasoytiske preparater inneholdende dem | |
| JP5101558B2 (ja) | オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体 | |
| HUT70048A (en) | Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| KR101372389B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| NO312293B1 (no) | Fremstilling av (S)-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre-t- butylamid, N-tert.-butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isokinolin-3 (S)-karboksamid og (R)-N-tert.-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isokinolinkarboksamid | |
| TW414791B (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| AU2003200034B2 (en) | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds | |
| WO2006137335A1 (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS5833877B2 (ja) | ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ | |
| EP1280780A2 (en) | Asymmetric synthesis of piperazic acid and derivatives thereof | |
| HU191535B (en) | Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives | |
| Chacun-Lefevre et al. | Intramolecular Heck coupling of alkenyl 3-iodoindole-2-carboxamide derivatives | |
| CA1265806A (en) | 1-cyclohexyl-3,4-dihydroisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Nagarajan et al. | Synthesis and reactions of 4, 6, 7, 8-tetrahydro-5 (1H)-cinnolinones | |
| CA1114371A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides, their derivatives and preparation process | |
| KR20000016898A (ko) | 피롤리디닐하이드록삼산화합물의제조방법 | |
| ES2229641T3 (es) | Nuevos derivados de acido (3,4,7,8,9,10)-hexahidro-6,10-dioxo6h-piridacino/1,2-a/1,2/diacepina-1-carboxilico, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en la preparacion de medicamentos. | |
| JP4601826B2 (ja) | 二環式化合物の製造方法及びこの方法のｉｃｅ阻害剤化合物の製造への使用 | |
| CZ20003956A3 (cs) | Nové deriváty oktahydro-6,10-dioxo-6Hpyridazino[ 1,2-a][1,2]diazepin-l-karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití při přípravě terapeuticky aktivních sloučenin. | |
| NO763062L (no) | ||
| KR20010022512A (ko) | 특수한 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 그 제조 및 변형방법, 및 그 용도 | |
| CA2500558A1 (en) | A process for the preparation of aza-containing bicyclic compounds and the use thereof in the preparation of cilazapril | |
| JP2734096B2 (ja) | １，４―ベンゾジアゼピン誘導体の製造方法 | |
| JPH08509457A (ja) | 新規ジアザビシクロアルケン類及びそれらの調製方法 | |
| MXPA00010457A (en) | NOVEL OCTAHYDRO-6,10-DIOXO-6H-PYRIDAZINO/1,2-a/ /1,2/DIAZEPIN-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE FOR PREPARING THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |