JP2009155343A - オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体 - Google Patents
オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体を提供する。
【解決手段】 次式（IV）：
【化１】
（ここで、ａｌｋは８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす。）
の化合物。
【選択図】なし
【解決手段】 次式（IV）：
【化１】
（ここで、ａｌｋは８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす。）
の化合物。
【選択図】なし
Description
本発明は、オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸の新規な誘導体に関する。
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
（ここで、Ｒは水素原子、１８個までの炭素原子を含有するアルキル又はアラルキル基を表わし、アミン官能基は遊離であるか又は保護されていてよい）
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物にある。
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物にある。
Ｒは、例えば、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基、或いはベンジル又はナフチル基を表わす。アミン官能基が保護されているときは、その保護は、アミン類の保護のための標準的な方法に従って実施することができる。
本発明の特定の主題は、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある次式（ＩＡ）：
｛ここで、Ｒは前記した意味を保持し、
Ｒ1は次式：
（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは１８個までの炭素原子を含有するアルキル若しくはアリール基、又は１個以上の複素原子を含有する単環若しくは多環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を含有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の基を表わし及びＲ2は水素原子を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環又は多環式基を形成する｝
に相当する化合物にある。
Ｒ1は次式：
の基を表わし及びＲ2は水素原子を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環又は多環式基を形成する｝
に相当する化合物にある。
例えば、アミンを保護するためには、環状の化合物、例えば次式：
の基、又は次式：
の基を使用することができる。
本発明の更に特定の主題は、Ｒ1及びＲ2が一緒になって１個以上の複素原子を含有する多環式基を形成する、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある式（ＩＡ）の化合物、特に、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある次式（ＩＡ1）：
に相当する化合物にある。
本発明の特定の主題は、Ｒがメチル基を表わす、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある式（Ｉ）の化合物にある。
また、本発明の主題は、上記の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II）：
（ここで、ａｌｋは８個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）
の化合物に次式(III) ：
（ここで、Ａｒｙｌは１４個までの炭素原子を含有するアリール基を表わす）
の化合物を作用させて次式（IV）：
の化合物を得、この化合物に塩基性反応剤を作用させて次式（Ｖ）：
の化合物を得、この化合物に要すればアルキル化剤を作用させて次式（VI）：
の化合物を得、この化合物に次式(VII) ：
（ここで、Ｈａｌ1はハロゲン原子を表わし、Ａｒは１８個までの炭素原子を含有するアリール又はアラルキル基を表わし、Ｒ1及びＲ2は上で記載した定義と同じ定義を保持する）
の化合物を作用させて次式（VIII）：
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物を得、この化合物に水素化剤を作用させて次式（IX）：
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物を得、この化合物に縮合剤を作用させて、相当する式（ＩＡ）の化合物を得、次いで所望ならばそのアミン官能基を遊離化させて、アミン官能基が遊離である式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。
の化合物に次式(III) ：
の化合物を作用させて次式（IV）：
の化合物を作用させて次式（VIII）：
好ましい具体例において、
・Ｈａｌ及びＨａｌ1は塩素原子を表わし、
・ａｌｋは４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
・Ａｒｙｌはフェニル又はナフチル基を表わし、
・アラルキルはベンジル基を表わし、
・式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下に実施され、
・式（IV）の化合物に反応させる塩基性反応剤は、水酸化ナトリウム又はカリウムであり、
・式（Ｖ）の化合物に反応させるアルキル化剤はアルコール、例えばメタノールであり、
・式（VI）の化合物と式(VII) の化合物との縮合は、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に実施され、
・水素化剤は、例えば、パラジウム担持炭、タルクの存在下での二水酸化パラジウム、アルミナの存在下でのロジウム、ルテニウム担持炭又はラネーニッケルの存在下での水素であり、
・環化は、ＳＯＣｌ2若しくはＰＣｌ5又は活性化エステルの存在下に或いはＰＴＳＡのような脱水剤の存在下に実施され、
・アミンの遊離化はヒドラジンを使用して実施される。
・Ｈａｌ及びＨａｌ1は塩素原子を表わし、
・ａｌｋは４個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
・Ａｒｙｌはフェニル又はナフチル基を表わし、
・アラルキルはベンジル基を表わし、
・式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は塩基の存在下に、例えば、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下に実施され、
・式（IV）の化合物に反応させる塩基性反応剤は、水酸化ナトリウム又はカリウムであり、
・式（Ｖ）の化合物に反応させるアルキル化剤はアルコール、例えばメタノールであり、
・式（VI）の化合物と式(VII) の化合物との縮合は、ピリジン、ＴＥＡ、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に実施され、
・水素化剤は、例えば、パラジウム担持炭、タルクの存在下での二水酸化パラジウム、アルミナの存在下でのロジウム、ルテニウム担持炭又はラネーニッケルの存在下での水素であり、
・環化は、ＳＯＣｌ2若しくはＰＣｌ5又は活性化エステルの存在下に或いはＰＴＳＡのような脱水剤の存在下に実施され、
・アミンの遊離化はヒドラジンを使用して実施される。
上記の方法中に使用される式（IV），(VII) 式(VIII)及び（IX）は新規な物質であり、それら自体本発明の主題をなす。
本発明の更に特定の主題は、その製造を後記の実験の部に示す化合物、特にそのラセミ混合物にある。
また、本発明の主題は、立体配置ＳＳ＋ＳＲの混合物の形態にある式（Ｉ）の化合物に６員環により所持される不斉炭素のラセミ化防止剤を作用させて、ＳＳ形態にある次式（Ｉｏｐｔ）:
（ここで、アミン官能基は遊離か又は保護されており、Ｒは前記した意味を保持する）
の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の使用にある。
の化合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の使用にある。
本発明の更に特定の主題は、前記の式（ＩＡ）の化合物の、ＳＳ形態にある次式（ＩＡｏｐｔ）：
（ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前記した意味を保持する）
の化合物の製造への使用にある。
の化合物の製造への使用にある。
本発明の更に特定の主題は、Ｒがメチル基を表わすことを特徴とする上記の使用、並びにアミン官能基がフタルイミドの形で保護されていることを特徴とする上記の使用にある。
また、本発明の更に特定の主題は、ラセミ化防止剤が塩基であることを特徴とする上記の使用、特に強塩基、例えばナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのようなアルカリ若しくはアルカリ土類金属アルコラート又はＬＤＡのようなリチウム化アミンであることを特徴とする上記の使用にある。
本発明の全く特定の主題は、（１Ｓ−ｃｉｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチルを製造するために以下の実験の部に記載する使用にある。
Ｒがｔ−ブチル基であり且つアミンがフタルイミドの形で保護されているＳＳ立体配置の式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヨーロッパ特許ＥＰ９４０９５に記載されており、これは治療学的性質を有する物質の合成における中間体物質である。
式（Ｉ）の化合物は、一般的に、上記の特許に示すような医薬の合成に使用することができる。
以下の実施例は本発明を例示するもので、それを制限するものではない。
例１：（１Ｓ−ｃｉｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチル及び
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチル
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチル
ａ）２，５−ジブロムペンタン酸の製造
１０６ｇの５−ブロムペンタン酸と１ｍｌの三臭化燐の混合物に３９ｍｌの臭素を添加する。反応混合物を７０〜８０℃に１６時間３０分もたらす。反応媒体を１００℃に１５分間もたらし、次いで周囲温度に戻す。１４７ｇの所期の化合物を得た。
１０６ｇの５−ブロムペンタン酸と１ｍｌの三臭化燐の混合物に３９ｍｌの臭素を添加する。反応混合物を７０〜８０℃に１６時間３０分もたらす。反応媒体を１００℃に１５分間もたらし、次いで周囲温度に戻す。１４７ｇの所期の化合物を得た。
ｂ）２，５−ジブロムペンタン酸エチルの製造
上記の工程で製造した５０ｇの化合物、１５滴のＤＭＦ及び３００ｍｌの塩化メチレンを含有する混合物中に２４．３７ｇの塩化オキサリルを添加する。反応混合物を反応が完結するまで周囲温度で攪拌し続ける。反応混合物を１０℃に冷却し、５０ｍｌのエチルアルコールを添加する。反応媒体を１０℃で３０分間攪拌し、周囲温度に戻し、周囲温度で３時間攪拌する。乾固させた後、所期の化合物を得た。
上記の工程で製造した５０ｇの化合物、１５滴のＤＭＦ及び３００ｍｌの塩化メチレンを含有する混合物中に２４．３７ｇの塩化オキサリルを添加する。反応混合物を反応が完結するまで周囲温度で攪拌し続ける。反応混合物を１０℃に冷却し、５０ｍｌのエチルアルコールを添加する。反応媒体を１０℃で３０分間攪拌し、周囲温度に戻し、周囲温度で３時間攪拌する。乾固させた後、所期の化合物を得た。
ｃ）１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）の製造
１．５Ｌのメタノールと２５ｇの８０％ヒドラジン一水和物を窒素雰囲気下に置く。反応媒体を０℃に冷却し、７５ｇのクロルぎ酸ベンジルを０℃で導入し、次いで更に別の７５ｇのクロルぎ酸ベンジルを、９３ｇの炭酸ナトリウムを１１００ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液と同時に導入する。反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで分離し、１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの水との混合物で置換することにより洗浄し、次いで０℃で５００ｍｌの水により置換することによって洗浄する。乾燥した後、１０７．６ｇの所期の化合物を得た。
１．５Ｌのメタノールと２５ｇの８０％ヒドラジン一水和物を窒素雰囲気下に置く。反応媒体を０℃に冷却し、７５ｇのクロルぎ酸ベンジルを０℃で導入し、次いで更に別の７５ｇのクロルぎ酸ベンジルを、９３ｇの炭酸ナトリウムを１１００ｍｌの脱塩水に溶解してなる溶液と同時に導入する。反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで分離し、１００ｍｌのメタノールと１００ｍｌの水との混合物で置換することにより洗浄し、次いで０℃で５００ｍｌの水により置換することによって洗浄する。乾燥した後、１０７．６ｇの所期の化合物を得た。
ｄ）（Ｓ）テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル １，２−ビス（フェニルメチル）及び（Ｒ）テトラヒドロ−１，２，３−ピリダジントリカルボン酸３−エチル １，２−ビス（フェニルメチル）の製造
１２．１ｇの２，５−ジブロムペンタン酸エチルと５０ｃｍ3のジグリムの懸濁液を、１０．４２ｇの１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）、６５ｍｌのジグリム及び８．２６ｇの炭酸カリウムを含有する懸濁液に２０〜２５℃で導入する。
得られた懸濁液を９０℃に加熱する。４８時間攪拌し続け、次いで２０℃に冷却し、５０ｍｌの２Ｎ塩酸及び１５０ｍｌの水氷混合物を含有する溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、乾燥する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン４０、ＡｃＯＥｔ２０）し、１０．７１ｇの所期の化合物を得た。
１２．１ｇの２，５−ジブロムペンタン酸エチルと５０ｃｍ3のジグリムの懸濁液を、１０．４２ｇの１，２−ヒドラジンジカルボン酸ビス（フェニルメチル）、６５ｍｌのジグリム及び８．２６ｇの炭酸カリウムを含有する懸濁液に２０〜２５℃で導入する。
得られた懸濁液を９０℃に加熱する。４８時間攪拌し続け、次いで２０℃に冷却し、５０ｍｌの２Ｎ塩酸及び１５０ｍｌの水氷混合物を含有する溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、ろ過し、酢酸エチルですすぎ、乾燥する。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン４０、ＡｃＯＥｔ２０）し、１０．７１ｇの所期の化合物を得た。
ｅ）（Ｓ）テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）及び（Ｒ）テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）の製造
２３．２５ｇの上記工程の化合物と８０ｍｌのエタノールを含有する溶液を３３８ｍｌの水酸化ナトリウムエタノール溶液（４０ｇ／Ｌ）中に導入する。５時間３０分攪拌し続け、５７ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。反応混合物を３０時間攪拌し続ける。１４１ｍｌの２Ｎ塩酸溶液を添加する。８０〜９０ミリバールで反応混合物の２６０ｍｌを蒸留する。ジクロルメタンで抽出し、２０ｍｌのエタノールを添加し、次いで水と１Ｎ苛性ソーダ溶液との混合物で洗浄する。水性相をジクロルメタンで抽出する。水性相を一緒にし、攪拌し、１３５ｍｌの２Ｎ塩酸溶液により酸性化する。ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、濃縮し、乾燥する。１４６ｍｌのイソプロピルエーテルを添加し、次いで２０℃で１時間攪拌し、ろ過し、洗浄し、濃縮し、乾燥する。１１．４１ｇの所期の化合物を得た。
２３．２５ｇの上記工程の化合物と８０ｍｌのエタノールを含有する溶液を３３８ｍｌの水酸化ナトリウムエタノール溶液（４０ｇ／Ｌ）中に導入する。５時間３０分攪拌し続け、５７ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。反応混合物を３０時間攪拌し続ける。１４１ｍｌの２Ｎ塩酸溶液を添加する。８０〜９０ミリバールで反応混合物の２６０ｍｌを蒸留する。ジクロルメタンで抽出し、２０ｍｌのエタノールを添加し、次いで水と１Ｎ苛性ソーダ溶液との混合物で洗浄する。水性相をジクロルメタンで抽出する。水性相を一緒にし、攪拌し、１３５ｍｌの２Ｎ塩酸溶液により酸性化する。ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、濃縮し、乾燥する。１４６ｍｌのイソプロピルエーテルを添加し、次いで２０℃で１時間攪拌し、ろ過し、洗浄し、濃縮し、乾燥する。１１．４１ｇの所期の化合物を得た。
ｆ）（Ｓ）テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸３−メチル １−（フェニルメチル）及び（Ｒ）テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸３−メチル １−（フェニルメチル）の製造
２２０ｍｌのメタノールと脱水ｐ−トルエンスルホン酸（一水和ＰＴＳＡと１２ｍｌのジクロルメタンから調製した）を上記の工程で得た１１．０５ｇの化合物に添加した。得られた懸濁液を１５時間攪拌し続け、６５℃に加熱し、６時間３０分攪拌し続ける。５℃に冷却した後、５．５ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液を添加し、次いで減圧下に濃縮し、１００ｍｌのジクロルメタンと１００ｍｌの水との混合物中で溶解させる。攪拌し、次いでデカンテーションし、有機相を洗浄し、ジクロルメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。１１．３９ｇの所期の化合物を得た。
２２０ｍｌのメタノールと脱水ｐ−トルエンスルホン酸（一水和ＰＴＳＡと１２ｍｌのジクロルメタンから調製した）を上記の工程で得た１１．０５ｇの化合物に添加した。得られた懸濁液を１５時間攪拌し続け、６５℃に加熱し、６時間３０分攪拌し続ける。５℃に冷却した後、５．５ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム溶液を添加し、次いで減圧下に濃縮し、１００ｍｌのジクロルメタンと１００ｍｌの水との混合物中で溶解させる。攪拌し、次いでデカンテーションし、有機相を洗浄し、ジクロルメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。１１．３９ｇの所期の化合物を得た。
ｇ）［３Ｓ−［２（Ｒ*），３Ｒ*］］２−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，５−ジオキソ−５−（フェニルメトキシ）ペンチル］テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸３−メチル １−（フェニルメチル）及び［３Ｒ−［２（Ｓ*），３Ｒ*］］２−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，５−ジオキソ−５−（フェニルメトキシ）ペンチル］テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸３−メチル １−（フェニルメチル）の製造
上記工程で製造した１１．０１ｇの化合物と５０ｍｌのジクロルメタンを含有する溶液を、１９．８８ｇの（Ｓ）−γ−（クロルカルボニル）−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸フェニルメチルと１００ｍｌのジクロルメタンを含有する溶液中に約４℃で１時間にわたり導入する。４℃で３０分間攪拌し、４．１５ｍｌのピリジンを２５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を１時間３０分で導入する。１５時間攪拌する共にその間に反応媒体を周囲温度に戻し、次いで減圧下に濃縮し、２００ｍｌの酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、３０分間攪拌し、デカンテーションし、重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、攪拌し、デカンテーションする。反応媒体をｍｌの１Ｎ塩酸溶液及び２５ｍｌの水を含有する溶液により、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥する。酢酸エチルにより抽出し、次いで濃縮し、乾燥する。２５．２ｇの所期の化合物を得た。
上記工程で製造した１１．０１ｇの化合物と５０ｍｌのジクロルメタンを含有する溶液を、１９．８８ｇの（Ｓ）−γ−（クロルカルボニル）−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸フェニルメチルと１００ｍｌのジクロルメタンを含有する溶液中に約４℃で１時間にわたり導入する。４℃で３０分間攪拌し、４．１５ｍｌのピリジンを２５ｍｌのジクロルメタンに溶解してなる溶液を１時間３０分で導入する。１５時間攪拌する共にその間に反応媒体を周囲温度に戻し、次いで減圧下に濃縮し、２００ｍｌの酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、３０分間攪拌し、デカンテーションし、重炭酸ナトリウム飽和溶液により洗浄し、攪拌し、デカンテーションする。反応媒体をｍｌの１Ｎ塩酸溶液及び２５ｍｌの水を含有する溶液により、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥する。酢酸エチルにより抽出し、次いで濃縮し、乾燥する。２５．２ｇの所期の化合物を得た。
ｈ）［６Ｓ−［１（Ｒ*），６Ｒ*］］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−γ−［［６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸及び［６Ｒ−［１（Ｓ*），６Ｒ*］］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−γ−［［６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジニル］カルボニル］−２Ｈ−イソインドール−２−ブタン酸の製造
２０．２３ｇの上記工程の化合物、２５０ｍｌのＴＨＦ及び３．０３ｇの１０％パラジウム炭を水素化装置に導入する。水素を３時間にわたって通じ、別に３．０３ｇの触媒を添加する。２２時間水素化と続け、次いでろ過し、ＴＨＦで洗浄し、蒸発させる。２５ｍｌのイソプロパノールを添加し、次いで濃縮し、ＴＨＦを追い出し、１５ｍｌのイソプロパノールを添加する。懸濁液を得、これに１００ｍｌのイソプロピルエーテルを添加し、次いで窒素雰囲気下に２時間攪拌し、分離し、５％のイソプロパノールを含むイソプロピルエーテルにより洗浄する。分離し、乾燥した後、９．５ｇの所期の化合物を得た。
２０．２３ｇの上記工程の化合物、２５０ｍｌのＴＨＦ及び３．０３ｇの１０％パラジウム炭を水素化装置に導入する。水素を３時間にわたって通じ、別に３．０３ｇの触媒を添加する。２２時間水素化と続け、次いでろ過し、ＴＨＦで洗浄し、蒸発させる。２５ｍｌのイソプロパノールを添加し、次いで濃縮し、ＴＨＦを追い出し、１５ｍｌのイソプロパノールを添加する。懸濁液を得、これに１００ｍｌのイソプロピルエーテルを添加し、次いで窒素雰囲気下に２時間攪拌し、分離し、５％のイソプロパノールを含むイソプロピルエーテルにより洗浄する。分離し、乾燥した後、９．５ｇの所期の化合物を得た。
ｉ）（１Ｓ−ｃｉｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチル及び
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチルの製造
１ｍｌの塩化チオニルと４０ｍｌの塩化メチレンを含有する溶液を、４．０３８ｇの上記工程の化合物、４０ｍｌのジクロルメタン及び０．４ｍｌのジメチルホルムアミドを含有する混合物中に５℃で添加する。３時間３０分攪拌する。温度を２０℃に上昇させ、次いで１時間３０分攪拌し、次いで濃縮する。０．１５ｍｌの塩化チオニルと５ｍｌの塩化メチレンを含有する溶液を添加する。反応混合物を薬２０℃で１６時間攪拌し続け、次いで約５℃に冷却し、２７ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を導入する。３０分間攪拌し、次いでデカンテーションし、１０ｍｌの重炭酸ナトリウムと４０ｍｌの脱塩水を含有する溶液により洗浄する。３分間攪拌し、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮する。３．８５ｇの所期の化合物を得た。
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチルの製造
１ｍｌの塩化チオニルと４０ｍｌの塩化メチレンを含有する溶液を、４．０３８ｇの上記工程の化合物、４０ｍｌのジクロルメタン及び０．４ｍｌのジメチルホルムアミドを含有する混合物中に５℃で添加する。３時間３０分攪拌する。温度を２０℃に上昇させ、次いで１時間３０分攪拌し、次いで濃縮する。０．１５ｍｌの塩化チオニルと５ｍｌの塩化メチレンを含有する溶液を添加する。反応混合物を薬２０℃で１６時間攪拌し続け、次いで約５℃に冷却し、２７ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を導入する。３０分間攪拌し、次いでデカンテーションし、１０ｍｌの重炭酸ナトリウムと４０ｍｌの脱塩水を含有する溶液により洗浄する。３分間攪拌し、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下に濃縮する。３．８５ｇの所期の化合物を得た。
（１Ｓ−ｃｉｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸メチルの使用
０．０２９ｇのカリウムｔ−ブチラートと０．３ｍｌのＤＭＦを含有する溶液を、０．１９４ｇの例１の化合物、１．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．７５ｍｌのｔ−ブタノールを含有する混合物中に−４５℃／−４８℃の温度で１時間３０分にわたり導入する。この混合物を１時間攪拌し続け、−５０℃に冷却した後、０．４ｇの粉末状塩化アンモニウムを導入する。−４５℃で攪拌し、１ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液を続けて２回添加すると共にそれぞれの添加後に１０分間再攪拌する。２ｍｌの脱塩水を添加し、次いで酸エチルにより抽出し、脱塩水で洗浄し、デカンテーションし、濃縮し、乾燥する。０．１６６ｇの所期の化合物を得た。
αD＝−７５．３°（メタノール中１％）。
０．０２９ｇのカリウムｔ−ブチラートと０．３ｍｌのＤＭＦを含有する溶液を、０．１９４ｇの例１の化合物、１．５ｍｌのジメチルホルムアミド及び０．７５ｍｌのｔ−ブタノールを含有する混合物中に−４５℃／−４８℃の温度で１時間３０分にわたり導入する。この混合物を１時間攪拌し続け、−５０℃に冷却した後、０．４ｇの粉末状塩化アンモニウムを導入する。−４５℃で攪拌し、１ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液を続けて２回添加すると共にそれぞれの添加後に１０分間再攪拌する。２ｍｌの脱塩水を添加し、次いで酸エチルにより抽出し、脱塩水で洗浄し、デカンテーションし、濃縮し、乾燥する。０．１６６ｇの所期の化合物を得た。
αD＝−７５．３°（メタノール中１％）。
Claims (3)
- 次式（IV）：
の化合物。 - 次式（VIII）：
の基を表わし及びＲ2は水素原子を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環又は多環式基を形成する）
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物。 - 次式（IX）：
の基を表わし及びＲ2は水素原子を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって１個以上の複素原子を含有する単環又は多環式基を形成する）
の、立体配置ＳＲ＋ＳＳの混合物の形態にある化合物。
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