JP3360079B2 - エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類 - Google Patents

エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類

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JP3360079B2 JP52023593A JP52023593A JP3360079B2 JP 3360079 B2 JP3360079 B2 JP 3360079B2 JP 52023593 A JP52023593 A JP 52023593A JP 52023593 A JP52023593 A JP 52023593A JP 3360079 B2 JP3360079 B2 JP 3360079B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、1992年５月15日出願の、米国出願番号、第
07/884,963号の一部継続出願である。
エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプ
チダーゼ−24.11は、或る種の循環性の調節ペプチド類
の代謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイム（細
胞表層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素＝ecto
enzyme）である。この酵素は、Zn+2−メタロペプチダー
ゼであって、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類
を切断し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不
活性化することによりその効果を発揮する。
エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケ
ファリン類のようなエンドルフィン類、心房ナトリウム
利尿性ペプチド（ANP）、及びその他を含めた、種々の
循環性調節ペプチド類の代謝的分解に関与している。
エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳
の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、それによって
痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供する。エンド
ルフィン類はα−エンドルフィン、β−エンドルフィ
ン、γ−エンドルフィン、並びにエンケファリンを含め
た種々の形で存在する。エンケファリン類、すなわちMe
t−エンケファリンとLeu−エンケファリンはペンタペプ
チド類であって、脳組織の神経末端や脊髄、胃腸管に存
在する。他のエンドルフィン類のように、エンケファリ
ン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛効果を提供
する。エンケファリナーゼを阻害することによって、天
然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解
が阻害され、それによって強力なエンドルフィン−又は
エンケファリン−媒介性の鎮痛効果を提供する。従っ
て、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛みに
悩んでいる患者に有用であろう。エンケファリナーゼの
阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンやモルヒネ
投与の停止に伴う禁断症状の辛さを少なくするのにも有
用であろう。
ANPは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節
に関与する天然のペプチド類の一族をさす。ANPは、長
さが約21から約126個迄のアミノ酸で変化し、一つ以上
のジサルファイドでループされた17個のアミノ酸の配列
を共通の構造的特徴としており、そのシステイン部分に
種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合してい
ることがわかっている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及
び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な結合位置
に結合することがわかり、親和力は約50ピコモル（pM）
から約500ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン
（Needleman）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。
更に、ANPは脳内の特異的受容体に結合し、おそらくニ
ューロモジュレーター並びに慣用的末梢ホルモンとして
の役目を果たすものと考えられる。
ANPの生物学的性質は、強力は利尿／ナトリウム利尿
性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとアル
ドステロン分泌に対する抑制効果に関与している［デボ
ールド（deBold）,Science 230巻767頁（1985年）］。
エンケファリナーゼを阻害することによって、天然のAN
Pの代謝的分解が抑制され、それによってANPで媒介され
る強力な利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドス
テロン低下等の効果が提供される。従って、エンケファ
リナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内圧、レニ
ン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴とする症
状、例えばこれらに限定はされないが、高血圧、腎臓
病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びう
っ血性心不全にかかっている患者に有用であろう。
更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転換酵素
（ACE）の阻害剤である。ACEはアンギオテンシンＩから
アンギオテンシンIIへの転換を触媒するペプチジルジペ
プチダーゼである。アンギオテンシンIIは副腎皮質によ
るアルドステロン分泌をも刺激する血管収縮剤である。
従って、ACEの阻害は高血圧と鬱血性心不全のような症
状にかかっている患者に有用であろう［ウィリアム・Ｗ
・ダグラス（William W.Douglas）、「ポリペプチド類
−アンギオテンシン、血漿キニン類、及びその他」、
『グッドマン＆ギルマンの治療法の薬理学的基礎』第27
章、652−３頁、第７版、1985年、マクミラン出版社、
ニューヨーク州ニューヨーク）を参照のこと］。更に、
ACE阻害剤が認識の障害の処置に有用であることが発見
された［ドイツ出願番号第3901−291−Ａ、1989年８月
３日発行］。
発明のまとめ 本発明は新規な式（Ｉ）化合物類、又は製薬上受け入
れられるその塩類と個々の光学異性体類を提供してい
る。
式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表わ
す。
R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又は
Ar−Ｙ−基を表わす。
R2は水素、アセチル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（C
H3）３、又はベンゾイルを表わす。
R3はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はAr−
Ｙ−Ｏカルボニル基を表わす。
R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒
にオキソ基を表わす。
ｎはゼロ、１、又は２を表わす。
本発明は、更に必要な患者でエンケファリナーゼを阻
害する方法を提供しており、この方法は式Ｉ化合物のエ
ンケファリナーゼ阻害有効量を上記の患者に投与するこ
とをからなる、患者のエンケファリナーゼ阻害方法を提
供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のACE阻害有
効量をACEの阻害を必要とする患者に投与することから
なる患者のACE阻害方法を提供する。
更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法
で組み合わせた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他
の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含
めてなる製剤組成物を提供している。
本明細書で使用される用語の「C1〜C8アルキル」は１
〜８個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝類ヒドロカルビ
ル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチル−２−ブチ
ル、ヘプチル、2,2−ジメチル−３−ペンチル、２−メ
チル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプ
チル等を包含する。
本明細書中で、アルコキシ基及びアルコキシカルボニ
ル基のアルコキシ部分は、直鎖又は分枝鎖であり得、１
〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。ア
ルコキシカルボニル基の特定の例はメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニル等で
ある。アルコキシ基の特定の例は、メトキシ、エトキ
シ、ｔ−ブトキシ等である。
本明細書で使用される用語の「Ar−Ｙ−」は、Arがア
リール基で、ＹがC0−C4アルキルの場合の基をさす。用
語「Ar」は、置換されていない、又はメチレンジオキ
シ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、
フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる１−３個の
置換基で置換されたフェニル又はナフチル基をさす。用
語「C0−C4アルキル」は０−４個の炭素原子の飽和直鎖
又は分枝鎖ヒドロカルビルを基をさし、結合、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第三ブチル等を包含する。用語「Ar−Ｙ−」の範
囲内に含まれる特定のものは、フェニル、ナフチル、フ
ェニルメチル又はベンジル、フェニルエチル、3,4−メ
チレンジオキシフェニル、ｍ−アミノフェニル、ｍ−ニ
トロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、及
びｐ−クロロベンジルである。
本明細書で使用される記号の 立体化学が指定されないキラル原子への結合をさす。
式Ｉ化合物類は当業者に周知の認められた手順及び手
法を利用して調製できる。これらの化合物を調製するた
めの一般的な合成経路を反応経路Ａに示すが、ここで別
に示さない限り、すべての置換基はすでに定義された通
りである。
段階ａで、構造（１）の適当なアミノ化合物を構造
（２）の適当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応させると、構造
（３）の対応する（Ｓ）−ブロモアミド化合物を生ず
る。例えば、EEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）、又はジエチルシアノホスホ
ネートのようなカップリング試薬の存在下に、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造（１）
の適当なアミノ化合物を構造（２）の適当な（Ｓ）−ブ
ロモ酸化合物と反応させると、構造（３）の適当な
（Ｓ）−ブロモアミド化合物を生ずる。
その代わりに、構造（１）の適当なアミノ化合物を、
反応経路Ａ、段階ａですでに述べたように、適当な
（Ｒ）−ブロモ酸と反応させると、対応する（Ｒ）−ブ
ロモアミド化合物を生じ、また構造（１）の適当なアミ
ノ化合物をブロモ酸の適当なエナンチオマー混合物と反
応させると、ブロモアミドの対応するエナンチオマー混
合物を生ずる。
段階ｂで、構造（３）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド
化合物の（Ｓ）−ブロモ官能基は、構造（5a）の対応す
る（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエー
トに転化される。
例えば、構造（３）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド化
合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、構造
（４）のチオール酢酸又はチオール安息香酸と反応させ
る。典型的には、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロ
フランとの混合物のような適当な有機溶媒中で反応体類
を接触させる。典型的には、室温で１−８時間、反応体
類を一緒にかきまぜる。生ずる構造（5a）の（Ｒ）−チ
オアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエートは、この技
術で知られたとおりに、抽出法によって反応帯域から回
収される。これをクロマトグラフィによって精製でき
る。
その代わりに、反応経路Ａ、段階ｂですでに述べたと
おりに、適当な（Ｒ）−ブロモアミドの（Ｒ）−ブロモ
官能基は構造（5b）の対応する（Ｓ）−チオアセテート
又は（Ｓ）−チオベンゾエートに転化されるか、又はブ
ロモアミドの適当なエナンチオマー混合物のブロモ官能
基は、チオアセテート又はチオベンゾエート化合物の対
応するエナンチオマー混合物に転化される。
表１にまとめたように、構造（5a）及び（5b）のチオ
アセテート又はチオベンゾエート化合物類上のR2及びR3
基を、当業者に周知の認められた手法及び手順を用いて
操作すると、構造（6a）−（10a）及び（6b）−（10b）
の対応化合物類を生ずる。
例えば、構造（5a）の適当な（Ｒ）−チオアセテート
又は（Ｒ）−チオベンゾエート化合物のｔ−ブチルエス
テル官能基を、トリフルオロ酢酸を用いて除去すると、
構造（6s）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）
−チオベンゾエートカルボン酸化合物を生ずる。同様
に、構造（5b）の適当な（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエート化合物のｔ−ブチルエステル
官能基を、トリフルオロ酢酸を用いて除去すると、構造
（6b）の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベン
ゾエートカルボン酸化合物を生ずる。
テトラヒドロフランとエタノールのような適当な溶媒
混合物中で、構造（6a）の適当な（Ｒ）−チオアセテー
ト又は（Ｒ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物の
（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート
官能基を水酸化リチウムによって除去すると、構造（7
a）の適当な（Ｒ）−チオカルボン酸化合物を生ずる。
同様に、テトラヒドロフランとエタノールのような適当
な溶媒混合物中で、構造（6b）の適当な（Ｓ）−チオア
セテート又は（Ｓ）−チオベンゾエートカルボン酸化合
物の（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエ
ート官能基を水酸化リチウムによって除去すると、構造
（7b）の適当な（Ｓ）−チオカルボン酸化合物を生ず
る。
その代わりに、構造（6a）の適当な（Ｒ）−テオアセ
テート又は（Ｒ）−チオベンゾエートカルボン酸化合物
のカルボン酸官能基を、この技術で周知の認められた手
法及び手順を用いて再エステル化できる。例えば、炭酸
セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホルム
アミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構造（6
a）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾ
エートカルボン酸化合物を適当なアルキルハライド又は
Ar−Ｙハライドで処理することにより、構造（5a）の
（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエート
化合物をつくることができる。同様に、構造（6b）の適
当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエ
ートカルボン酸化合物のカルボン酸官能基は、構造（5
a）の（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾ
エート化合物について上に述べたように、構造（5b）の
適当な（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾ
エート化合物にエステル化され得る。
構造（5a）の適当な（Ｒ）−チオアセテート又は
（Ｒ）−チオベンゾエート化合物の（Ｒ）−チオアセテ
ート又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基は、メタノー
ルのような適当なプロトン性溶媒中で、アンモニアによ
って構造（8a）の対応する（Ｒ）−チオール化合物類に
加水分解できる。同様に、構造（5b）の適当な（Ｓ）−
チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート化合物の
（Ｓ）−チオアセテート又は（Ｓ）−チオベンゾエート
官能基は、構造（8b）の対応する（Ｓ）−チオール化合
物類に加水分解できる。
構造（7a）の適当な（Ｒ）−チオカルボン酸化合物の
チオール官能基を、この技術で周知の認められた手法及
び手順を用いてアルキル化できる。例えば、構造（9a）
の（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオカルボン酸化合物
は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチ
ルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、
構造（7a）の（Ｒ）−チオカルボン酸化合物を適当なク
ロロメチルピバレートで処理することによって調製でき
る。同様に、構造（7b）の適当な（Ｓ）−チオカルボン
酸化合物のチオール官能基は、（9a）について上に述べ
たように、構造（9b）の適当な（Ｓ）−ピバロイロキシ
メチルチオカルボン酸化合物にアルキル化される。
構造（8a）の適当な（Ｒ）−チオール化合物のチオー
ル官能基は、この技術で周知の認められた手法及び手順
を用いてアルキル化できる。例えば、構造（10a）の
（Ｒ）−ピバロイロキシメチルチオ化合物は、（7a）の
（9a）への転化について上に述べたとおりに、構造（8
a）の（Ｒ）−チオール化合物を適当なクロロメチルピ
バレートで処理することによって調製できる。同様に、
構造（8b）の適当な（Ｓ）−チオール化合物のチオール
官能基は、構造（10a）の（Ｒ）−ピバロイロキシメチ
ルチオ化合物について上に述べたとおりに、構造（10
b）の適当な（Ｓ）−ピバロイロキシメチルチオ化合物
にアルキル化できる。
反応経路Ａで略記された一般的合成手順に使用される
出発材料は、当業者に容易に入手できる。例えば、構造
（１）のあるアミノ化合物類はアトウッド（Attwood）
らの米国特許第4,512,924号（1985年４月23日）に記載
されている。
以下の実施例は反応経路Ａに記載された典型的な合成
法を与えている。これらの実施例は、例示的なものとし
てのみ理解されるべきで、いかなる形でも本発明の範囲
を限定する意図のものではない。本明細書で使用される
以下の用語は、指定の意味をもっている。「ｇ」はグラ
ムを指す。「mmol」はミリモルを指す。「mL」はミリリ
ットルを指す。「bp」は沸点を指す。「℃」は摂氏の度
数を指す。「mmHg」は水銀のミリメートルを指す。「μ
Ｌ」はミクロリットルを指す。「μｇ」はミクログラム
を指す。また、「μＭ」はミクロモルを指す。
実施例１ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 反応経路Ａ、段階a:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチル
エステル Ｄ−フェニルアラニン（186.4g,1.128mol）と49％臭
化水素酸（372.8g）を混合し、−５℃に冷却し、水（56
5mL）中の亜硝酸ナトリウム（77.9g）の溶液を約１時間
にわたり滴加する（激しいガス発生）。−５℃〜０℃で
４時間かきまぜ、酢酸エチル（3x1L）で抽出し、乾燥
（MgSO4）し、溶液を真空中で蒸発させる。クロマトグ
ラフィ（５％酢酸エチル/95％塩化メチレン）によって
精製し、蒸留すると、３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモ
プロピオン酸（112g,43％）を生ずる。bp 128−135℃
（0.25torr）。
３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（3.94
g,17.2mmol）と９（Ｓ）−アミノ−オクタヒドロ−10−
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（3.75g,13.2
mmol）とを塩化メチレン（50mL）中で混合する。EEDQ
（4.24g,17.7mmol）を加える。室温で一夜かきまぜ、塩
化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、1M
HCl、水、及び塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、油状残留物を生ずる。シリカゲ
ル・クロマトグラフィ（60:40ヘキサン／酢酸エチル）
で精製すると、表題化合物を白色フォーム（4.86g,74
％）として生ずる。
1H NMR（CDCl3）δ7.39（d,1,J＝6.4Hz）,7.15−7.37
（m,5）,5.23（dt,1,J＝6.4,8.8Hz）,4.91（m,1）,4.39
（dd,1,J＝6.6,8.0Hz）,3.54−3.65（dd,1,J＝6.7,14.1
Hz）,3.34−3.47（m,1）,3.03−3.24（m,2）,2.90−3.0
3（m,1）,2.51−2.65（m,1）,2.29−2.40（m,1）,2.05
−2.20（m,1）,1.59−1.96（m,4）,1.27−1.59（m,1
1）;13C NMR（CDCl3）δ172.17,169.80,167.02,137.19,
129.16,128.32,126.93,82.06,52.54,51.52,51.29,50.8
5,50.47,41.74,29.64,27.98,26.13,24.95,16.56. 反応経路Ａ、段階b:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル 脱気したメタノール（50mL）にチオール酢酸（0.92m
L,12.9mmol）を溶解し、炭酸セシウム（2.00g,6.1mmo
l）で処理する。黄色溶液を30分かきまぜてから、溶媒
を真空中で蒸発させ、真空中で1.5時間乾燥する。生ず
るセシウム塩をジメチルホルムアミド（50mL）で希釈
し、ジメチルホルムアミド（50mL）中の９−［（Ｓ）−
（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸ｔ−ブチルエステル（3.03g,6.1mmol）の混合物溶液
で処理する。室温で1.5時間かきまぜ、酢酸エチルで希
釈し、水（2X）と塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると油状残留物を生ずる。
シリカゲル・クロマトグラフィ（50:50ヘキサン／酢酸
エチル）で精製すると、表題化合物を黄色フォーム（2.
56g,85％）として生ずる。
IR（KBr）3389,3086,3065,3030,2974,2933,2863,173
8,1690,1655,1499,1447,1427,1368,1154,1127cm-1;1H N
MR（CDCl3）δ7.12−7.37（m,6）,5.14−5.25（m,1）,
4.87−4.95（m,1）,4.29（t,1,J＝7.5Hz）,3.25−3.46
（m,2）,2.88−3.15（m,3）,2.49−2.62（m,1）,2.25−
2.38（m,4）,2.08−2.22（m,1）,1.32−1.94（m,15）;
13C NMR（CDCl3）δ194.28,172.21,169.89,168.20,137.
55,129.11,128.22,126.61,81.96,52.47,51.51,50.96,5
0.72,48.35,36.96,30.43,29.63,27.98,26.07,25.02,16.
59;MS（FAB）m/z 490（M+＋Ｈ］,434,414,392,358,267,
211［ベースピーク］；分析:C25H35N3O5Sの計算値:C,6
1.33;H,7.21;N,8.58;測定値:C,61.20;H,7.16;N,8.55. 実施例２ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ
−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（0.40g,
0.82mmol）を無水エタノール（20mL）と飽和エタノール
性アンモニア（20mL）に溶解する。反応混合物を室温で
２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、塩化メチレ
ンで希釈し、水と塩水で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を透明な
ガラス（0.30g,82％）として生ずる。
IR（KBr）3389,3337,2974,2934,2863,1738,1645,149
9,1427,1368,1227,1154cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.38−
7.49（br d,1,J＝6.6Hz）,7.14−7.36（m,5）,4.86−4.
96（m,1）,3.50−3.62（m,2）,3.35−3.47（m,1）,3.23
−3.33（dd,1,J＝6.4,13.9Hz）,3.02−3.17（m,2）,2.8
8−3.01（m,2）,2.51−2.66（m,1）,2.12−2.41（m,
2）,1.99（d,1,J＝8.7Hz）,1.58−1.96（m,4）,1.29−
1.58（m,11）;13C NMR（CDCl3）δ172.51,170.57,169.9
0,137.62,129.34,128.31,126.76,82.11,52.63,51.61,5
1.03,50.86,44.88,41.51,29.72,28.04,26.23,25.01,16.
63;MS（FAB）m/z 448［M+＋Ｈ］,414,392,358,211［ベ
ースピーク］；分析:C23H33N3O4Sの計算値:C,61.72;H,
7.43;N,9.39;測定値:C,61.58;H,7.36;N,9.34. 実施例３ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸の調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例11に述べる
９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｒ）−カルボン酸の合成と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率58;IR（フィルム）3354,3086,3063,3030,2945,28
70,1734,1688,1651,1520,1499,1454,1209,1173,912,733
cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.14−7.39（m,6）,5.10−5.26
（br s,1）,4.19−4.46（br m,2）,3.17−3.36（br m,
2）,2.78−3.06（br m,4）,2.30（s,3）,1.24−2.28（b
r m,11）;19F NMR（CDCl3）δ−76.30;13C NMR（CDC
l3）δ195.03,174.62,172.81,170.11,137.14,129.07,12
8.33,126.84,52.52,52.07,51.43,50.09,48.39,36.48,3
0.35,28.92,25.50,23.98,15.36;MS（FAB）m/z 434［M+
＋H,ベースピーク］,392,358,211;C21H28N3O5SのHRMS計
算値:434.1750;測定値:434.1744. 実施例４ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ
−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸の調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例11に述べる９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸の場合と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率83％;IR（フィルム）3318,3066,3063,3030,2938,
2864,1728,1630,1452,1211,1173,1155,910,733cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ7.54−7.70（d,1,J＝7.1Hz）,6.98−7.4
5（m,5）,5.21−5.39（m,1）,4.92−5.08（m,1）,3.56
−3.71（m,1）,2.86−3.43（m,5）,2.48−2.66（m,1）,
2.31−2.48（m,1）,2.08−2.24（m,1）,2.04（d,1,J＝
8.7Hz）,1.66−1.95（m,4）,1.33−1.51（m,2）;19F NM
R（CDCl3）δ−76.30;13C NMR（CDCl3）δ173.74,172.9
5,171.27,136.90,128.95,128.00,126.54,51.97,51.06,5
0.72,49.40,44.23,40.95,28.97,25.39,24.08,15.83;MS
（FAB）m/z 392［M+＋H,ベースピーク］,358,211;C19H
26N3O4SのHRMS計算値:392.1644;測定値:392.1635. 実施例５ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステルの調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸（4.33mmol）を塩化メチレン
（25mL）に溶解し、無水MgSO4で乾燥する。濾過し、塩
化メチレン（3x200mL）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（25mL）
に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（1.65g,
5.0mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かきまぜ
る。臭化ベンジル（550mg,5.0mmol）を加える。生ずる
混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。反応を酢酸エチ
ル（50mL）と水（50mL）とで停止させる。有機相を分離
し、水（7x50mL）、1/4飽和炭酸水素カリウム（50m
L）、水（50mL）及び飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗
う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。
実施例６ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ
−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステルの調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（4mmol）
と飽和メタノール性アンモニアを周囲温度で、加水分解
が終了するまでかきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表
題化合物類を生ずる。
実施例７ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキ
シメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オク
タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸（0.28mmol）を塩化メチレン（1m
L）に溶解し、無水MgSO4（60mg）で乾燥する。濾過し、
塩化メチレン（3x20mL）で洗う。真空中で残留物まで蒸
発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（10mL）
に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（100mg,
0.3mmol）を一度に加える。周囲温度で45分かきまぜ
る。クロロメチルピバレート（42mg,0.28mmol）を加え
る。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。反応
を酢酸エチル（3mL）と水（10mL）とで停止させる。有
機相を分離し、水（7x10mL）、1/4飽和炭酸水素カリウ
ム（10mL）、水（10mL）及び飽和塩化ナトリウム（10m
L）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空中で蒸発さ
せると、表題化合物を生ずる。
実施例８ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロキ
シメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オク
タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステ
ル ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ベンジルエステル（0.28mmol）を塩
化メチレン（1mL）に溶解し、無水MgSO4（60mg）で乾燥
する。濾過し、塩化メチレン（3x20mL）で洗う。真空中
で残留物まで蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルム
アミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セ
シウム（100mg,0.3mmol）を一度に加える。周囲温度で4
5分かきまぜる。クロロメチルピバレート（42g,0.28mmo
l）を加える。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきま
ぜる。反応を酢酸エチル（3mL）と水（10mL）とで停止
させる。有機相を分離し、水（7x10mL）、1/4飽和炭酸
水素カリウム（10mL）、水（10mL）及び飽和塩化ナトリ
ウム（10mL）で洗う。乾燥（MgSO4）し、濾過し、真空
中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
実施例９ ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 反応経路Ａ、段階a:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチル
エステル ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施
例１、段階ａで述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチル
エステルの場合と同じであるが、９（Ｓ）−アミノ−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチル
エステルの代わりに、９（Ｓ）−アミノ−オクタヒドロ
−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用
する。
収率84％;IR（KBr）3351,3059,3030,3000,2974,2951,
2928,1707,1690,1676,1541,1452,1368,1304,1165,702cm
-1;1H NMR（CDCl3）δ7.08−7.51（m,6）,5.06−5.23
（br m,1）,4.31−4.50（br m,1）,4.07−4.30（br s,
1）,3.45−3.60（m,1）,3.14−3.38（br m,2）,2.76−
3.07（br m,3）,1.15−2.28（m,17）;13C NMR（CDCl3）
δ171.69,169.65,166.78,136.99,129.28,128.31,126.9
8,81.66,52.82,51.69,51.02,50.44,41.87,41.23,29.35,
27.96,25.96,24.40,15.80;分析:C23H32BrN3O4の計算値:
C,55.87;H,6.52;N,8.50;測定値:C,56.07;H,6.49;N,8.4
8. 反応経路Ａ、段階b:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
は、実施例１、段階ｂに述べた９−［（Ｓ）−（１−オ
キソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸ｔ−ブチルエステルの場合と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率75％;IR（CHCl3）3391,3065,3032,3009,2982,294
5,2872,1734,1684,1655,1507,1454,1370,1306,1236,115
4,955cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.16−7.39（m,6）,5.07
−5.23（br m,1）,4.12−4.32（br m,2）,3.19−3.38
（br m,2）,2.76−3.04（br m,4）,2.28（s,3）,1.19−
2.23（br m,17）;MS（Cl,70eV）m/z 490［M+＋Ｈ］,434
［ベースピーク］；分析:C25H35N3O5Sの計算値:C,61.3
3;H,7.21;N,8.58;測定値:C,61.23;H,7.12;N,8.57. 実施例10 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ
−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施
例２に述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ
−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合
と同じであるが、９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−
ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸
ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率81％;IR（KBr）3393,2974,2936,2870,1738,1653,
1499,1452,1368,1154cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.03−7.4
3（m,6）,5.09−5.34（br m,1）,4.08−4.29（br s,
1）,3.46−3.58（m,1）,3.20−3.39（br m,2）,2.75−
3.14（br m,5）,1.18−2.30（br m,17）;13C NMR（CDCl
3）δ172.15,170.39,169.70,137.66,129.34,128.31,12
6.78,81.60,53.05,52.92,51.34,50.38,44.76,41.44,29.
61,27.98,26.15,24.37,15.79;MS（FAB）m/z 448［m+＋
H,ベースピーク］,414,392,358,211;分析:C25H33N3O4S
の計算値;C,61.72;H,7.43;N,9.39;測定値:C,61.40;H,7.
35;N,9.34. 実施例11 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10
−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｒ）−カルボン酸の調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（1.33g,
2.7mmol）とアニソール（1mL,過剰量）を塩化メチレン
（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5mL）で処理す
る。室温で６時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物をヘキサン（3X）ですり砕き、真空中で一夜乾燥
する。生ずるゴムを最少量の塩化メチレンに溶解し、ヘ
キサンから沈殿させる。溶媒を傾斜させ、真空中で乾燥
し、ヘキサンからすり砕くと、表題化合物を薄い淡褐色
粉末（0.88g,59％）として生ずる。
IR（フィルム）3335,3088,3065,3030,2940,2864,178
0,1734,1694,1634,1522,1454,1356,1211,1171,1130,91
3,733cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.40−7.50（d,1,J＝7.1H
z）,7.13−7.35（m,5）,5.20−5.34（m,1）,4.95−5.04
（m,1）,4.31（t,1,J＝7.3Hz）,3.22−3.41（m,2）,2.9
0−3.22（m,3）,2.48−2.64（m,1）,2.35−2.47（m,
1）,2.32（s,3）,2.04−2.21（m,1）,1.67−1.98（m,
4）,1.30−1.52（m,3）;19F NMR（CDCl3）δ−76.28;13
C NMR（CDCl3）δ198.65,174.28,173.13,170.17,137.1
3,129.11,128.36,126.86,52.20,51.43,51.13,49.74,48.
43,36.62,30.41,29.22,25.61,24.37,16.13;MS（FAB）m/
z 434［M+＋H,ベースピーク］,358,211;C21H28N3O5SのH
RMS計算値:434.1750;測定値:434.1733. 実施例12 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ
−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸の調製 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸の合成は、実施例11に述べた９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸の場合と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率74％;IR（フィルム）3339,3086,3063,3030,2945,
2870,1778,1728,1635,1454,1209,1173,910,733cm-1;1H
NMR（CDCl3）δ7.04−7.81（br m,6）,5.12−5.36（br
m,1）,4.20−4.47（br s,1）,3.64（q,1,J＝7.4Hz）,2.
74−3.43（br m,6）,1.23−2.35（br m,9）;19F NMR（C
DCl3）δ−76.31;13C NMR（CDCl3）δ174.24,172.93,17
1.66,137.13,129.32,128.32,126.91,52.62,52.16,51.3
8,55.20,44.55,41.17,29.11,25.85,23.93,15.35;MS（FA
B）m/z 392［M+＋H,ベースピーク］,358,211;C19H26N3O
4SのHRMS計算値:392.1644;測定値:392.1663. 実施例13 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,
10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 反応経路Ａ、段階a:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,10−
ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、
実施例１、段階ａに述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルの場合と同じであるが、９−（Ｓ）−アミ
ノ−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルの代わりに、９（Ｓ）−アミノ−オクタヒ
ドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テルを使用する。
収率84％;IR（KBr）3385,3337,2978,2936,1736,1676,
1518,1456,1445,1425,1370,1339,1310,1273,1250,1235,
1157,1132,748cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.16−7.42（m,
5）,6.93（d,1,J＝7.2Hz）,5.23（dd,1,J＝3.0,6.0H
z）,4.75−4.89（m,1）,4.56−4.68（dt,1,J＝3.6,12.9
Hz）,4.39（t,1,J＝7.5Hz）,3.36−3.63（m,2）,3.13−
3.25（dd,1,J＝7.9,14.2Hz）,2.79−2.94（m,1）,2.58
−2.76（m,1）,2.16−2.40（m,2）,1.77−1.96（m,1）,
1.36−1.77（m,12）;13C NMR（CDCl3）δ171.47,169.4
3,168.00,167.39,136.91,129.19,128.43,127.13,83.16,
53.35,49.88,48.98,41.74,41.32,31.05,30.02,28.06,2
5.69,20.20;MS（FAB）m/z 508［M+＋Ｈ］,452［ベース
ピーク］,428,408,372,197;分析:C23H30BrN3O5の計算
値:C,54.34;H,5.95;N,8.26;測定値:C,54.25;H,6.02;N、
8.41. 反応経路Ａ、段階b:9−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合
成は、実施例１、段階ｂに述べた９−［（Ｓ）−（１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸ｔ−ブチルエステルの場合と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率84％;IR（フィルム）3325,3086,3063,3007,2980,
2938,1736,1678,1518,1456,1445,1424,1370,1341,1312,
1273,1250,1233,1155,1130,754cm-1;1H NMR（CDCl3）δ
7.14−7.40（m,5）,6.90−7.02（d,1,J＝7.2Hz）,5.20
−5.30（m,1）,4.70−4.86（m,1）,4.27（t,1,J＝7.5H
z）,3.37−3.54（m,1）,3.23−3.36（dd,1,J＝7.5,14.1
Hz）,2.94−3.07（dd,1,J＝7.8,14.1Hz）,2.64−2.88
（m,2）,2.15−2.41（m,5）,1.56−1.92（m,4）,1.45
（s,9）;13C NMR（CDCl3）δ195.13,171.58,169.43,16
8.06,137.27,129.11,128.31,126.76,83.04,53.10,48.7
2,47.75,41.25,36.19,30.83,30.45,30.02,28.03,25.73,
20.20;MS（Cl,70eV）m/z 504［M+＋Ｈ］,448［ベースピ
ーク］,374;C25H34N3O6SのHRMS計算値:504.2168;測定
値:504.2193;分析:C25H33N3O6Sの計算値:C,59.62;H,6.6
0;N,8.34;測定値:C,59.39;H,6.58;N,8.17. 実施例14 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成は、実施
例２に述べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ
−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの場合
と同じであるが、９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２
（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−
ブチルエステルの代わりに、９−［（Ｓ）−（１−オキ
ソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）
アミノ］−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン
酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率88％;IR（KBr）3349,2978,2936,1736,1676,1518,
1499,1456,1445,1424,1370,1273,1250,1231,1157,1132c
m-1;1H NMR（CDCl3）δ7.02−7.43（m,6）,5.18−5.29
（m,1）,4.74−4.89（m,1）,4.55−4.68（m,1）,3.55−
3.68（m,1）,3.36−3.55（m,1）,3.10−3.30（m,2）,2.
66−2.92（m,2）,2.17−2.40（m,2）,1.99（d,1,J＝8.9
Hz）,1.21−1.93（m,13）;13C NMR（CDCl3）δ171.58,1
70.83,169.69,168.02,137.08,129.38,128.34,126.93,8
3.15,53.28,48.79,44.66,41.35,41.21,31.00,30.06,28.
07,25.73,20.26;MS（FAB）m/z 462［M+＋Ｈ］,429,406
［ベースピーク］,372;分析:C23H31N3O5Sの計算値:C,5
9.84;H,6.77;N,9.10;測定値:C,59.59;H,6.73;N,9.10. 実施例15 ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,
10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸の調製 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例11で述
べた９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ
−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｒ）−カルボン酸の場合と同じであるが、９
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、
９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,
10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
ピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用
する。
収率58％;IR（CHCl3）3380,3088,3065,3032,3011,295
7,2938,1782,1723,1680,1520,1458,1447,1425,1233,117
1,1134cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.08−7.39（m,6）,5.36
−5.47（m,1）,4.74−4.88（m,1）,4.53−4.68（m,1）,
4.29（t,1,J＝7.4Hz）,3.18−3.48（m,2）,2.83−3.07
（m,2）,2.58−2.79（m,1）,2.18−2.49（m,5）,1.61−
2.02（m,4）;13C NMR（CDCl3）δ195.44,172.87,172.5
5,170.63,169.37,136.83,129.07,128.42,126.97,52.62,
48.83,47.96,41.78,36.12,30.63,30.46,29.54,25.15,2
0.29;MS（FAB）m/z 448［M+＋H,ベースピーク］,406;C
21H26N3O6SのHRMS計算値:448.1542;測定値:448.1523. 実施例16 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸の調製 ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸の合成は、実施例11に述べた９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸の場合と同じであるが、９−
［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オ
キソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、９
−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する。
収率95％;IR（CHCl3）3347,3088,3065,3034,3009,295
7,2940,2872,1782,1726,1672,1516,1456,1447,1429,127
7,1235,1173cm-1;1H NMR（CDCl3）δ7.06−7.49（m,
6）,5.35−5.47（dd,1,J＝2.7,3.1Hz）,4.77−4.93（m,
1）,4.53−4.71（m,1）,3.63−3.76（m,1）,3.31−3.48
（m,1）,3.09−3.31（m,2）,2.82−2.98（m,1）,2.61−
2.89（m,1）,2.24−2.45（m,2）,2.05（d,1,J＝8.7H
z）,1.61−2.01（m,4）;13C NMR（CDCl3）δ172.73,17
2.25,169.59,136.67,129.31,128.42,127.08,52.69,48.8
7,44.42,41.79,41.07,30.73,29.60,25.16,20.25;MS（FA
B）m/z 406［M+＋H,ベースピーク］;C19H24N3O5SのHRMS
計算値:406.1437;測定値:406.1427. 次の化合物は、実施例１〜16中で上に記載した方法と
類似の手順によって製造できる。
８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸,t−ブチル
エステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［12−ａ］［1,
2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,
3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピ
ラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,
3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピ
ラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオ
キソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオ
キソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1
H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1
H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］
ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］
ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−カルボ
ン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−カルボ
ン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジ
オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジ
オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダ
ジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダ
ジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ
［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエ
ステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ
［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−
ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−
ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,
t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジ
ルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５
−カルボン酸,t−ブチルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５
−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキ
ソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボ
ン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキ
ソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボ
ン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピ
リダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピ
リダジン−５−カルボン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾ
ロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸,t−ブチル
エステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾ
ロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2
−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2
−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン
酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,
t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジ
ルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエ
ステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピ
リダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸,t−ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピ
リダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸,t−ブチル
エステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,
3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピ
ラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−2,
3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピ
ラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオ
キソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオ
キソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン
−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1
H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−5,9−ジオキソ−1
H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カ
ルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］
ジアゼピン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−5,9−ジオキソ−1H,5H−ピラゾロ［1,2−ａ］［1,2］
ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カ
ルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カ
ルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジ
オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジ
オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダ
ジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,9−ジオキソリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ
［1,2−ａ］ピリダジン１カルボン酸,t−ブチルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ
［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−
ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−
ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,9−ジオキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,
t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン
酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジ
ルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,5,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５
−カルボン酸,t−ブチルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−
３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５
−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−フェ
ニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン
酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキ
ソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボ
ン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピ
リダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−ヘ
キサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピ
リダジン−５−カルボン酸，ベンジルエステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾ
ロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸,t−ブチル
エステル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾ
ロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2
−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−1H−ピラゾロ［1,2
−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン
酸； ２−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−ヘキサヒドロ−３−オキソ−
1H−ピラゾロ［1,2−ａ］ピリダジン−５−カルボン
酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カル
ボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，
ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジ
ン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−９−オキソピリダゾ［1,2−ａ］
ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−９−オキソピ
リダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−
ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリ
ダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒ
ドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−1,
4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリダゾ［1,
2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオ
キソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸,
t−ブチルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキ
ソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−6,9−ジオキソピリ
ダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−カルボン酸，ベンジ
ルエステル； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸； ８−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−1,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ
−6,9−ジオキソピリダゾ［1,2−ａ］ピリダジン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１−カルボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエ
ステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジルエステ
ル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸,t−
ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジル
エステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カル
ボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カル
ボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸,t−
ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダ
ゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2
−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベンジル
エステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カル
ボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−10−オキソ−
6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カル
ボン酸，ベンジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピ
リダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸,t−ブチルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピ
ル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピ
リダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン
酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロピル）アミ
ノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ
［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−カルボン酸，ベン
ジルエステル； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸； ９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−ピバロイロ
キシメチルチオ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）プロピル）アミノ）−オクタヒドロ−6,10−ジオキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１−
カルボン酸，ベンジルエステル； 更に一つの態様で、本発明は式（Ｉ）化合物のエンケ
ファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、上記の患者のエンケファリナーゼを阻害す
る方法を提供している。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ハツカ
ネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類
をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エン
ケファリナーゼを阻害するための処置を必要としてお
り、またエンドルフィン又はエンケファリンで媒介され
る鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体液、電解
質、血圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性
の異常を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされな
いが、高血圧症、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓
肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかっている時に
は、エンケファリンを抑制するための処置を必要として
いる。これらの場合に、患者はANPで媒介される強力な
利尿、ナトリウム利尿性、血圧低下、アルドステロン低
下等の効果を必要としている。エンケファリナーゼの阻
害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝的分解を
抑制することによって、エンドルフィン又はエンケファ
リンで媒介される鎮痛効果を提供する。エンケファリナ
ーゼの阻害は、ANPの代謝的分解を抑制することによっ
て、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低
下、血中アルドステロン低下等の効果を提供しよう。エ
ンケファリナーゼの阻害はまたブラジキニンの内的水準
を強めるであろう。
更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン
又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げる
必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための
処置を必要としている。
エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし
ている患者の確認は、当業者の能力と知識の範囲内に十
分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体検
査、及び既往暦／家族暦によって、エンドルフィン又は
エンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者
や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿性、血圧低
下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患者
を容易に確認できる。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
エンケファリナーゼを阻害するにおいて、及びエンケフ
ァリン類を含めたエンドルフィン類とANPのような天然
の循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制するにおい
て有効な量である。順調な処置は、患者への予防処置、
例えば患者が近い将来において急性又は慢性の痛みに苦
しむことになるような手術を受ける場合の、手術前の処
置などをも包含すると理解されるべきである。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な
量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリン
で媒介される鎮痛効果やANPで媒介される利尿、ナトリ
ウム利尿性、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効
果をもたらす量である。
エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技
法を用いて、また類似の状況下に得られる結果を観察す
ることによって、容易に決定できる。有効投与量を決定
するには、患者の種類、その年齢、体重、及び全般的健
康；関与している特定の病気；病気の程度や関わりか
た；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方
式；投与される製剤の生物への利尿率特性；選ばれる最
適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子
が考慮されるが、これらに限定はされない。
式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/k
g/日）〜約20mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1mg/kg〜約
10mg/kgの一日量が好ましい。
更に、本発明は必要な患者でACEを阻害する方法を提
供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のACE阻害量を
上記の患者に投与することを含めてなる。患者は高血
圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又は
認識障害にかかている時に、ACE阻害処置を必要として
いる。ACEの阻害は、アンギオテンシンIIの水準を低下
させるため、それによって起こる昇圧、高血圧、及び高
アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）化合物の
ACE阻害有効量は、必要な患者においてACEを阻害するの
に有効な量であって、例えば降圧効果（血圧低下効果）
を生ずる量である。ACE阻害有効量とACE阻害有効投与量
は、エンケファリナーゼ阻害有効量及び投与量について
上に記載された量と同じである。
患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物類は、経口
及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を
可能とする任意の形式又は方式で投与できる。例えば、
経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経
由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好まし
い。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、病気
の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及
び方式を容易に選択できる。
式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を製薬上受け
入れられる担体又は付形剤と組み合わせることによって
つくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や
付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な製
薬実施法によって決定される。
もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と
混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合
物を含めてなる組成物類を提供している。これらの組成
物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい
手段として、又は製剤組成物として有用である。式
（Ｉ）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められ
た標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な
量である。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、一般に組成
物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体
は、式（Ｉ）化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含めてなる製剤組成
物類を提供している。
製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調
製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は
媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料で
ありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知であ
る。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、
カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与で
きる。
製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と
一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに
封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のた
めには、式（Ｉ）化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、
トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式
（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合で
ある。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又は
それ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結
晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形
剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、
プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、
例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗
糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えばペパ
ーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー
が加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、
これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエ
チレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単
位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の
種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又
は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆
され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤として
の蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有
できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用され
る材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無
毒であるべきである。
非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類は溶液又は
懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％
の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1
〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在
する化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。
溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、
例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防
止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；
キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経
口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い
捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入で
きる。
特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立
体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい。
ｎ＝２であってＢ＝エチレンである式（１）化合物類
が好ましい。
当然ながら、式（Ｉ）化合物類は、構造異性体並びに
立体異性体を含めた種々の異性体構造で存在できること
が理解されよう。更に本発明は、式（Ｉ）化合物類をそ
の種々の構造及び立体異性体構造の各々において、個々
の異性体類としても、異性体類混合物としても包含して
いると理解されるべきである。
以下の特定的な式（１）化合物類は、本発明化合物類
の最終用途への応用において特に好ましい。
９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｓ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｓ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｒ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピ
ン−１（Ｒ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−10−オキ
ソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−１
（Ｒ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−
6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸； ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸；及び ９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ−6,10−ジ
オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼピン−
１（Ｓ）−カルボン酸,t−ブチルエステル； 次の試験は本発明の化合物のエンケファリナーゼ阻害
剤及びACE阻害剤としての有用性を実証する。
エンケファリナーゼはラット腎臓から部分的に精製さ
れた。酵素をマルフロンとシュワルツ［J.Biol.Chem.25
9,14365−14370（1984）］の方法に従って、トリトンＸ
−100を用いて、又はアルメノフとオルロウスキの方法
［Biochem.22,590−599（1983）］の方法に従う蛋白質
分解処理によって、微絨毛フラクションから抽出した。
酵素を更にファルマシアFPLC系を使用して陰イオン交換
クロマトグラフィ（ファルマシア製のMono Q（登録商
標）カラム）によって精製した。酵素活性はフロレンチ
ン等［Anal.Biochem.141,62−69（1984）］又はアルメ
ノフとオルロウスキ［J.Neurochemistry 42,151−157
（1984）］の螢光定量法によって測定できる。酵素は、
25℃で、12μＭの基質ダンシル−Ｄ−AlaGly（ｐ−ニト
ロ）PheGly（K m＝40μＭ）を含有している3.0mLの反応
容量中で、50mM HEPES緩衝液（pH7.4）中で検定した。
基質（及び阻害剤）は、DMSO中の濃縮原液から（0.1ml
のDMSO最終容量まで）加えた。小容量の酵素（およそ0.
1μｇのFPLC精製蛋白質）を反応を開始させる為に加
え、螢光の増加を螢光計を使用して連続的に記録した
（励起339nm、放射562nm）。
ACEの酵素活性は、ホルムクイスト等［Anal.Biochem.
95,540−548（1979）］によって記載された分光光度計
用基質を使用し、ライアン［Methods of Enzymatic Ana
lysis,第３版、H.U.ベルグマイヤー編、フェルラーグケ
ミー（Verlag Chemie），ワインハイム,1983、20〜34
頁］によって記載された緩衝液系を使用してモニターし
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 7/10 9/12 9/12 25/04 25/04 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 シャム，パトリック ダブリュー. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウェスト チェスター ローリング ミ ードウズ ドライブ 7329 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 151 C07D 487/04 140 C07D 487/04 147 A61K 31/415 A61K 31/5025 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 エンケファリナーゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミドピリダゾ ［１，２］ピリダジン、ピラゾロ［１，２］ピリダジン、ピリダゾ［１，２‐ａ］［１，２］ジ アゼピン、及びピラゾロ［１，２‐ａ］［１，２］ジアゼピン誘導体類

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2は水素、アセチル、−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３、
    又はベンゾイルを表わし、 R3はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はAr−Ｙ
    −Ｏカルボニル基を表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類。
  2. 【請求項２】ｎ＝２である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｂがエチレン基である請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】R1がフェニルメチルである請求項３に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−
    アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オク
    タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
    2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｒ）−
    チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ
    −10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
    ピン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
    アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オク
    タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
    2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
    チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒドロ
    −10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジアゼ
    ピン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）−
    アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オク
    タヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,
    2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエス
    テルである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒド
    ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
    ゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
    クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
    ［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチル
    エステルである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒド
    ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
    ゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オ
    クタヒドロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］
    ［1,2］ジアゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸である請求
    項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】９−［（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−オクタヒド
    ロ−10−オキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］ジア
    ゼピン−１（Ｒ）−カルボン酸である請求項１に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
    クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
    ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブ
    チルエステルである請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オ
    クタヒドロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−
    ａ］［1,2］ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である
    請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒド
    ロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］
    ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸である請求項１に記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】９−（（Ｓ）−（１−オキソ−２（Ｓ）
    −チオ−３−フェニルプロピル）アミノ）−オクタヒド
    ロ−6,10−ジオキソ−6H−ピリダゾ［1,2−ａ］［1,2］
    ジアゼピン−１（Ｓ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
    である請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2はアセチル又はベンゾイルを表わし、 R3はｔ−ブトキシカルボニルを表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類を製
    造する方法であって、 〔式中Ｂ、R1、R3、R4、R5及びｎは上に定義のとおり〕
    の化合物をR2が上に定義のとおりの式R2SHの化合物と、
    適当な塩基の存在下で反応させることからなる方法。
  20. 【請求項２０】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2はアセチル又はベンゾイルを表わし、 R3はカルボキシルを表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類を製
    造する方法であって、 〔式中Ｂ、R1、R2、R4、R5及びｎは上に定義のとおりで
    あり、R3はｔ−ブトキシカルボニルである〕の化合物を
    適当な酸と反応させることからなる方法。
  21. 【請求項２１】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2は水素を表わし、 R3はカルボキシルを表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類を製
    造する方法であって、 〔式中Ｂ、R1、R3、R4、R5及びｎは上に定義のとおりで
    あり、R2はアセチル又はベンゾイルである〕の化合物を
    適当な塩基と反応させることからなる方法。
  22. 【請求項２２】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2は水素を表わし、 R3はアルコキシカルボニル、又はAr−Ｙ−Ｏカルボニル
    基を表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類を製
    造する方法であって、 〔式中Ｂ、R1、R3、R4、R5及びｎは上に定義のとおりで
    あり、R2はアセチル又はベンゾイルである〕の化合物を
    メタノール中アンモニアと反応させることからなる方
    法。
  23. 【請求項２３】式 〔式中、Ｂはメチレン、エチレン、又はビニレン基を表
    わし、 R1は水素、C1−C8アルキル、−CH2OCH2CH2OCH3、又はAr
    −Ｙ−基を表わし、 Arはフェニル基又はナフチル基であって、Arが表わすフ
    ェニル基又はナフチル基はメチレンジオキシ、ヒドロキ
    シ、C1−C4アルコキシ、アミノ、ニトロ、フルオロ及び
    クロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、 Ｙは、C0〜C4アルキル基、即ちAr−Ｙ−基が上に定義の
    通りAr−置換されたC0〜C4アルキル基であり、 R2は−CH2O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH3）３を表わし、 R3はカルボキシル、アルコキシカルボニル、又はAr−Ｙ
    −Ｏカルボニル基を表わし、 R4とR5は各々水素原子を表わすか、又はR4とR5は一緒に
    オキソ基を表わし、 ｎはゼロ、１、又は２を表わす。〕の化合物、及びその
    製薬上受け入れられる塩、及び個々の光学異性体類を製
    造する方法であって、式 〔式中Ｂ、R1、R3、R4、R5及びｎは上に定義のとおりで
    あり、R2は水素である〕の化合物を非親核性塩基の存在
    下でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる
    方法。
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