HU223663B1

HU223663B1 - Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU223663B1
Application number: HU9403266A
Authority: HU
Inventors: Gary Alan Flynn; Patrick Wai-Kwok Shum
Original assignee: Merrel Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1992-05-15
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 2004-11-29
Also published as: GR3031287T3; KR100281450B1; NO944335D0; NZ251930A; MX9302824A; ATE182892T1; CA2133963A1; EP0640086A1; FI945363A0; JPH07506832A; IL105680A; IL105680A0; DE69325904D1; ES2138622T3; FI945363A; HUT71099A; TW270115B; WO1993023403A1; US5366973A; KR950701634A

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek,gyógyszerészetileg elfogadható sóik, optikai izomerjeik, továbbá avegyületek előállítására szolgáló eljárás, alkalmazásuk, és az azokattartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az (I) általános képletben Bjelentése –CH2–CH2–; R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; R3jelentése karboxilcsoport vagy (1–7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy R4 és R5 együttesjelentése oxocsoport. A találmány szerinti vegyületekenkefalinázinhibitor, ACE-inhibitor hatással rendelkeznek ésgyógyszerészetben alkalmazhatók. ŕ

Description

Az enkefalináz vagy részletesebben az endopeptidáz 24.11 emlősökben található sejten kívüli enzim, amely bizonyos cirkulációt szabályozó peptidek metabolitikus lebontásában játszik szerepet. Az enzim, amely egy Zn⁺²-metallo-peptidáz, hatását úgy fejti ki, hogy a hidro fób maradékok aminocsoportján az extracelluláris peptideket hasítja, és így a szabályozó messenger peptideket inaktiválja.

Az enkefalináz különféle cirkulációs rendszerben megtalálható szabályozópeptidek metabolitikus lebomlásában játszik szerepet, mint például az endorfmek, mint például β-endorfin és az enkephalinok, a szívpitvari nátriuretikus peptid (AMP) és más hasonló cirkulációs rendszerben található szabályozófunkciójú peptidek.

Az endorfmek természetesen előforduló polipeptidek, amelyek opiátreceptorokhoz kötődnek az agy különböző területein, ennélfogva fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, mivel megnövelik a fájdalomküszöbértéket. Az endorfmek különféle formában léteznek, mint például a-endorfin, β-endorphin, τ-endorfin, továbbá enkephalinok. Az enkephalinok, azaz a Met-enkefalin és a Leu-enkefalin pentapeptidek, amelyek az agyszövet idegvégződéseinél fordulnak elő, továbbá megtalálhatók a gerincagyban és a gyomor-bél rendszerben is. Mint az egyéb endorfinok, az enkefalinok is fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, mivel az agyban az opiátreceptorokhoz kötődnek. Az enkefalináz inhibiálásával a természetesen előforduló endorfinok és enkefalinok metabolitikus lebomlását inhibiáljuk, és így hatásos endorfinvagy enkefalinmediált fájdalomcsillapító hatást idézünk elő. Ennélfogva az enkefalináz inhibiálása alkalmas lehet akut vagy krónikus fájdalomban szenvedő beteg kezelésére. Az enkefalinázinhibiálás továbbá antidepresszáns hatás kifejtésében, illetve a megvonási szimptómák súlyosságának csökkentésében is alkalmazható, amely megvonási tünetek az opiát vagy morfin adagolásának befejezésekor jelentkezhetnék.

Az ANP természetesen előforduló peptidek csoportja, amelyek szerepet játszanak a vérnyomás, továbbá a nátrium- és a vízkoncentráció-homeostasis szabályozásában. Az ANP-csoportban olyan peptidek találhatók, amelyek kb. 21 -126 aminosavat tartalmaznak és közös szerkezeti egységük egy vagy több biszulfithidas 17 aminosavból álló szekvencia, amelynek a cisztincsoporthoz kapcsolódva különféle amino- és karboxiterminális szekvenciája lehet. Az ANP-csoporthoz tartozó peptidek specifikus kötési helyekhez kötődnek különféle szövetekben, mint például vesében, mellékvesében, aortában és érrendszeri simaizmokban, ezek affinitása kb. 5 pikomólos (pm)-kb. 500 nanomólos (nm) lehet [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Ezen túlmenően feltételezik, hogy az ANP-peptidek specifikus receptorokhoz kötődnek az agyban, és valószínűleg neuromodulátor-szerepet, továbbá szokásos perifériáshormon-szerepet is játszanak.

Az ANP-csoport biológiai jellemzői továbbá a potenciális diuretikus/nátriuretikus és értágító/vémyomáscsökkentő hatás, továbbá renin- és aldoszteronszekréció-inhibiáló hatás [deBond, Science 230, 767 (1985)]. Amennyiben az enkefalinázt inhibiáljuk, a természetesen előforduló ANP metabolitikus lebomlása is inhibiálódik, és így potenciális ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő és aldoszteroncsökkentő hatást fejthetünk ki. Ennélfogva az enkefalináz inhibiálása alkalmazható olyan betegek kezelésére, amelyek a testnedvekben, az elektrolitokban, a vérnyomásban, a szem belső nyomásában, reninkoncentrációban vagy aldoszteronhomeostasisban fennálló rendellenesség következtében szenvednek valamely betegségben. Ezek lehetnek például magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldosteronémia, szívhipertrophia, glaukoma és pangásos szívbetegség.

Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyűletek inhibiálják az angiotensin-konvertáló enzimet (ACE). Az ACE peptidil-dipeptidáz, amely katalizálja az I angiotensin átalakulását II angiotensinné. A II angiotensin érszűkítő hatású, és stimulálja a mellékvesekéreg által kifejtett aldoszteronszekréciót. Az ACEinhibiálás ennélfogva alkalmazható olyan betegek kezelésére, melyek például magasvémyomás-, illetve pangásosszívelégtelenség-betegségben szenvednek [William W. Douglas, „Polypeptides - Angiotensin, Plasa Kinins, and Others”, Chapter 27, in Goodman and Gillman’s the pharmacological basis of therapeutics, 7^th, 1985, 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York], Ezen túlmenően felfedezték, hogy az ACE-inhibitorok alkalmazhatók észlelésbetegségek kezelésére (1989. augusztus 3-án közzétett 3901-291-A számú németországi szabadalmi bejelentés).

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂-CH₂-;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport vagy (1 -7-szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; vagy R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R₅ együttes jelentése oxocsoport.

A találmány tárgya továbbá készítmény, mely egy (I) általános képletű vegyület tesztvizsgálati enkefalináz- és ACE-gátló hatású mennyiségét, továbbá keverékben vagy más elegyben inért hordozóanyagot tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá az (I) képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy valamely (3) képletű vegyületet R’₂SH képletű vegyülettel bázis jelenlétében reagáltatunk, és a kapott (I) képletű vegyületet kívánt esetben más (I) képletű vegyületté alakítjuk.

A leírásban az alkoxi-karbonil-csoport elnevezésen belül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomot, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat értünk. Ilyen csoportok például az alábbi alkoxikarbonil-csoportok: metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, terc-butoxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok.

A leírásban az „—” elnevezés alatt olyan kötést értünk, amely olyan királis atomhoz kapcsolódik, amelynek sztereokémiája nem jelzett.

Az (I) képletű vegyűletek előállítására egy általános előállítási eljárást mutatunk be az A reakcióvázlaton,

HU 223 663 Β1 ahol az általános képletekben valamennyi szubsztituens jelentése, hacsak ezt másképp nem jelezzük, a fentiekkel megegyező.

A reakcióvázlat szerint az a reakciólépésben az (1) általános képletű megfelelő aminovegyületet a megfelelő (2) általános képletű (S)-brómsav-vegyülettel reagáltatjuk, és így a (3) általános képletű (S)-brómamid-vegyületet állítjuk elő. Például a megfelelő (1) általános képletű aminovegyületet reagáltathatjuk a megfelelő (2) általános képletű (S)-brómsav-vegyülettel kapcsolóreagens jelenlétében, amely kapcsolóreagens lehet EEDQ [1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2dihidrokinolin], DCC (1,3-diciklo-hexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát, alkalmas aprotikus oldószerben, mint például diklór-metánban, és így a megfelelő (3) általános képletű (S)-bróm-amid-vegyületet állítjuk elő.

Más eljárás szerint az (1) általános képletű megfelelő aminovegyületet a megfelelő (R)-brómsavval reagáltatjuk, és így a kívánt (R)-brómamidot állítjuk elő vagy az (1) általános képletű aminovegyületet kívánt brómsavvegyület enantiomer keverékkel reagáltatjuk, és így a kívánt, az A reakcióvázlat a reakciólépésében korábban leírt bróm-amid-vegyület enantiomer keverékét állítjuk elő.

A b reakciólépésben a (3) általános képletű (S)bróm-amid-vegyület (S)-bróm-funkciós csoportját az (5a) általános képletű (R)-tioacetát-vegyületté alakítjuk.

Például a (3) általános képletű megfelelő (S)bróm-amid-vegyületet bázis jelenlétében, amely lehet például cézium-karbonát a (4) általános képletű tiolecetsavval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában megfelelő szerves oldószerben elegyítjük, amely lehet például dimetil-formamid és tetrahidrofurán elegye. A reaktánsokat általában szobahőmérsékleten 1-8 óra időtartamon át keverjük. A kapott (5a) általános képletű (R)-tioacetát-vegyületet a reakcióelegyből extrakcióval nyerjük ki, amely a szakirodalomban ismert eljárás. A terméket kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.

Más eljárás szerint a megfelelő (R)-bróm-amidvegyületben az (R)-bróm-funkciós csoportot a megfelelő (5b) általános képletű (S)-tioacetát-vegyületté alakíthatjuk át, vagy a bróm-amid-vegyület megfelelő brómcsoportját az enantiomer keverékben a megfelelő enantiomer keverék tioacetátvegyületté alakíthatjuk, mint korábban leírtuk az A reakcióvázlat b reakciólépésében.

Az 1. táblázatban bemutatjuk, hogy az (5a) általános képletű tioacetátvegyületek és az (5b) általános képletű vegyületek ugyanilyen csoportjait, azaz az R₂és R₃ csoportokat a szakirodalomban ismert eljárásokkal átalakíthatjuk, amelyeket a szakember jól ismer, és így a megfelelő (6a)-(8a) és (6b)—(8b) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.

Például az (5a) általános képletű vegyület megfelelő (R)-tioacetát-forma terc-butil-észter-csoportját trifluor-ecetsav segítségével eltávolíthatjuk, és így a (6a) általános képletű (R)-tioacetát-karbonsav-vegyületet állíthatjuk elő. Hasonlóan az (5b) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát-vegyületből a terc-butil-észtercsoportot trifluor-ecetsav segítségével eltávolíthatjuk, és így a megfelelő (6b) általános képletű (S)-tioacetátkarbonsav-vegyületet állíthatjuk elő.

A (6a) általános képletű (R)-tioacetát-karbonsavvegyület (R)-tioacetát-csoportját lítium-hidroxid alkalmazásával alkalmas oldószerkeverékben, amely lehet például tetrahidrofurán és etanol elegye, eltávolíthatjuk, és így a megfelelő (7a) általános képletű (R)tiokarbonsav-vegyületet állíthatjuk elő. Hasonló módon a (6b) általános képletű (S)-tioacetát-karbonsavvegyületből az (S)-tioacetát-csoportot lítium-hidroxid segítségével alkalmas oldószerkeverékben, mint például tetrahidrofurán és etanol keverékében eltávolíthatjuk, és így a (7b) általános képletű (S)-tiokarbonsavvegyületeket állíthatjuk elő.

Más eljárás szerint a megfelelő (6a) általános képletű (R)-tioacetát-karbonsav-vegyület karbonsav funkciós csoportját a szakirodalomban ismert eljárásokkal újraészterezhetjük. Például az (5a) általános képletű (R)-tioacetát-vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (6a) általános képletű (R)-tioacetát-karbonsavat megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk alkalmas aprotikus oldószerben, amely lehet például dimetil-formamid, valamely nem nukleofilbázis, mint például cézium-karbonát jelenlétében. Hasonlóan a (6b) általános képletű megfelelő (S)-tioacetát-karbonsav-vegyületet észterezhetjük, és a megfelelő (5b) általános képletű (S)tioacetát-vegyületet állíthatjuk elő a fenti, az (R)tioacetát-vegyületre (5a) leírt eljárás szerint.

Az (5a) általános képletű (R)-tioacetát-vegyület (R)-tioacetát-csoportját hidrolizálhatjuk, és így a megfelelő (8a) általános képletű (R)-tiol-vegyületeket állíthatjuk elő. A hidrolízist ammónia segítségével protikus oldószerben, mint például metanolban hajthatjuk végre. Hasonlóan az (5b) általános képletű (S)tioacetát-vegyületek (S)-tioacetát-csoportját hidrolizálhatjuk, és így a (8b) általános képletű (S)-tiolvegyületeket állíthatjuk elő.

1. táblázat

R₂ és Rj csoportok átalakítása

Vegyület	r₂	*3
5a és 5b	COCH₃	t-butil-oxi-karbonil
6a és 6b	COCHj	CO₂H
7a és 7b	H	co₂h
8a és 8b	H	alkoxi-karbonil -1

Az általános A reakcióvázlatban leírt előállítási eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok könnyen rendelkezésre állnak. Például bizonyos piridazo[l,2a][l,2]diazepin-vegyületeket a 4,512,924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben mint antihipertenzív szereket (Attwood és munkatársai, 1985. április 23.) ismertették.

Az alábbi példákon bemutatjuk az A reakcióvázlatban leírt szintézis egyes eseteit. A példák nem korlátozzák a találmány tárgykörét. A példákban alkalmazott rövidítések az alábbiak: „g” gramm: „mmol” millimól;

HU 223 663 Bl „ml” milliliter; „fp” forráspont; „°C” Celsius-fok; „μΐ” mikroliter; „pg” mikrogram; és „pm” mikromólos.

1. példa

9(S)-{[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}~ oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter

A reakcióvázlat, a lépés: 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercbutil-észter

186,4 g (1,128 mól) D-fenil-alanint és 372,8 g 49%-os hidrogén-bromidot elegyítünk, majd az elegyet -5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez kb. 1 óra időtartam alatt hozzácsepegtetjük 77,9 g nátrium-nitrit 565 ml vízben készült oldatát (erős gázfejlődés). A reakcióelegyet 4 órán át -5-0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 3 χ 1 liter etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével 5% ecetsavat/95% diklór-metán-eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ezután a kapott terméket desztilláljuk, és így 112 g 3-fenil2(R)-bróm-propionsavat nyerünk (43% termelés).

Fp.: 128-135 °C/0,25 torr (33,33 Pa).

3,94 g (17,2 mmol) 3-fenil-2(R)-bróm-propionsavat és 3,75 g (13,2 mmol) 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercbutil-észtert elegyítünk 50 ml diklór-metánban. Az elegyhez 4,24 g (17,7 mmol) EEDQ-t adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot 1 m sósavoldattal, vízzel, majd végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (60:40 hexán/etil-acetát eluens). így 4,86 g fehér habos címbeli vegyületet nyerünk (74% termelés). Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,39 (d, 1, J=6,4 Hz),

7,15-7,37 (m, 5), 5,23 (dt, 1, J=6,4, 8,8 Hz), 4,91 (m, 1), 4,39 (dd, 1, J=6,6, 8,0 Hz), 3,54-3,65 (dd,

1, J=6,7, 14,1 Hz), 3,34-3,47 (m, 1), 3,03-3,24 (m, 2), 2,90-3,03 (m, 1), 2,51-2,65 (m, 1),

2,29-2,40 (m, 1), 2,05-2,20 (m, 1), 1,59-1,96 (m,

4), 1,27-1,59 (m, 11);

^l3C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 172,17, 169,80,

167,02, 137,19, 129,16, 128,32, 126,93, 82,06,

52,54, 51,52, 51,29, 50,85, 50,47, 41,74, 29,64,

27,98,26,13,24,95, 16,56.

A reakcióvázlat, b reakciólépés: 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propaniol-amino}-oktahidro-10oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l (S)-karbonsav-terc-butil-észter

0,92 ml (12,9 mmol) tiol-ecetsavat oldunk 50 ml gázmentes metanolban, majd az elegyhez 2,00 g (6,1 mmol) cézium-karbonátot adagolunk. A sárga oldatot 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 1,5 órán át vákuumban szárítjuk. Ezután a kapott céziumsót dimetil-formamiddal (50 ml) hígítjuk, majd 3,03 g (6,1 mmol) 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észtert 50 ml dimetil-formamidban készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk. A szerves elegyet kétszer vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk (50:50 hexán/ etil-acetát eluens). Sárga habos 2,56 g címbeli vegyületet nyerünk (85% termelés). IR-spektrum (KBr) 3389, 3086, 3065, 3030, 2974,

2933, 2863, 1738, 1690, 1655, 1499, 1447, 1427, 1368, 1154, 1127 cm-';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,12-7,37 (m, 6), 5,14-5,25 (m, 1), 4,87-4,95 (m, 1), 4,29 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,25-3,46 (m, 2), 2,88-3,15 (m, 3),

2.49- 2,62 (m, 1), 2,25-2,38 (m, 4), 2,08-2,22 (m, 1), 1,32-1,94 (m, 15);

¹³C-NMR (CDClj) δ 194,28, 172,21, 169,89, 168,20, 137,55, 129,1 1, 128,22, 126,61, 81,96, 52,47, 51,51, 50,96, 50,72, 48,35, 36,96, 30,43, 29,63, 27,98, 26,07, 25,02, 16,59;

MS (FAB) spektrum m/z 490 [M++H], 434, 414, 392, 358, 267, 211 (alapcsúcs);

Elemanalízis a C25H₃₅N₃O₅S képlet alapján: számított: C, 61,33; H, 7,21; N, 8,58;

mért: C, 61,20; H, 7,16; N, 8,55.

2. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter

0,40 g (0,82 mmol) 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észtert oldunk 20 ml száraz etanol és 20 ml telített etanolos ammóniaoldat elegyében. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,30 g (82% termelés) áttetsző üveges címbeli vegyületet nyerünk.

IR-spektrum (KBr) 3389, 3337, 2974, 2934, 2863, 1738, 1645, 1499, 1427, 1368, 1227, 1154 cm-'; Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,38-7,49 (br d, 1,

J=6,6 Hz), 7,14-7,36 (m, 5), 4,86-4,96 (m, 1),

3.50- 3,62 (m, 2), 3,35-3,47 (m, 1), 3,23-3,33 (dd, 1, J=6,4, 13,9 Hz), 3,02-3,17 (m, 2), 2,88-3,01 (m, 2), 2,51-2,66 (m, 1), 2,12-2,41 (m,2), 1,99 (d, 1, J=8,7 Hz), 1,58-1,96 (m,4), 1,29-1,58 (m, 11);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 172,51, 170,57, 169,90, 137,62, 129,34, 128,31, 126,76, 82,11, 52,63, 51,61, 51,03, 50,86, 44,88, 41,51, 29,72, 28,04,26,23,25,01, 16,63;

HU 223 663 Β1

MS-spektrum (FAB) m/z 448 [M++H], 414, 392, 358,

211 (alapcsúcs);

Elemanalízis a C₂₃H₃₃N₃O₄S képlet alapján: számított: C, 61,72; H, 7,43; N, 9,39;

mért: C, 61,58; H, 7,36; N, 9,34.

3. példa

9(S)-{[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-trifluor-acetát

9(S)- {[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino} oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-trifluor-acetátot állítunk elő a 7. példában leírt 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav-termék előállítási eljárásának megfelelően, azonban 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoilamino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a][ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazunk a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoilamino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter helyett.

Termelés 58%;

IR-spektrum (film) 3345, 3086, 3063, 3030, 2945, 2870, 1734, 1688, 1651, 1520, 1499, 1454, 1209, 1173,912, 733 cm ’;

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,14-7,39 (m, 6), 5,10-5,26 (sz s, 1), 4,19-4,46 (sz m, 2), 3,17-3,36 (sz m, 2), 2,78-3,06 (sz m, 4), 2,30 (s, 3), 1,24-2,28 (szm, 11);

^l9F-NMR-spektrum (CDC1₃) δ -76,30;

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 195,03, 174,62, 172,81, 170,11, 137,14, 129,07, 128,33, 126,84, 52,52, 52,07, 51,43, 50,09, 48,39, 36,48, 30,35, 28,92,25,50, 23,98, 15,36;

MS-spektrum (FAB) m/z 434 [M⁺+H, alapcsúcs], 392, 358,211;

HRMS-spektrum a C_2]H₂₈N₃O₅S képlet alapján: számított: 434,1750; talált: 434,1744.

4. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[1,2-a] [1,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav

A 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav terméket a 7. példában leírt 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-előállítási eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azonban 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazunk a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoilamino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter helyett. Termelés: 83%;

IR-spektrum (film) 3318, 3066, 3063,3030,2938,2864,

1728, 1630, 1452, 1211,1173, 1156,910, 733 cm ';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,54-7,70 (d, 1,

J=7,1 Hz), 6,98-7,45 (m, 5), 5,21-5,39 (m, 1),

4,92-5,08 (m, 1), 3,56-3,71 (m, 1), 2,86-3,43 (m,

5), 2,48-2,66 (m, 1), 2,31-2,48 (m, 1), 2,08-2,24 (m, 1), 2,04 (d, 1, J=8,7 Hz), 1,66-1,95 (m, 4),

1,33-1,51 (m, 2);

^l9F-NMR-spektrum (CDC1₃) δ -76,30;

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 173,74, 172,95,171,27,

136,90, 128,95, 128,00, 126,54, 51,97, 51,06, 50,72,

49,40, 44,23, 40,95, 28,97, 25,39, 24,08, 15,83; MS-spektrum (FAB) m/z 392 [M++H, alapcsúcs], 358,

211;

HRMS-spektrum a C₁₉H₂₆N₃O₄S képlet alapján: számított: 392,1644; mért: 392,1635.

5. példa

9(S)-{[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a] [1,2]diazepin-l(R)-karbonsav-terc-butil-észter A reakcióvázlat, a reakciólépés: 9(S)-{[2(R)bróm-3-fenil] -propaniol-amino}-oktahidro-10oxo-6H-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter

A 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav-terc-butil-észter-vegyületet azonos módon állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észtervegyületet, amelynek előállítását az 1. példa a reakciólépésében írtuk le, azonban 9(S)-amino-oktahidro-10oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsavterc-butil-észtert alkalmazunk a 9(S)-amino-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 84%;

IR-spektrum (KBr) 3351, 3059, 3030, 3000, 2974,

2951, 2928, 1707, 1690, 1676, 1541, 1452, 1368,

1304, 1165, 702 cm ';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,08-7,51 (m, 6), 5,06,

5,23 (sz m, 1), 4,31-4,50 (sz m, 1), 4,07-4,30 (sz s, 1), 3,45-3,60 (m, 1), 3,14-3,38 (sz m, 2), 2,76-3,07 (szm, 3), 1,15-2,28 (m, 17);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 171,69, 169,65,

166,78, 136,99, 129,28, 128,31, 126,98, 81,66,

52,82, 51,69, 51,02, 50,44, 41,87, 41,23, 29,35,

27,96, 24,40, 15,80;

Elemanalízis a C₂₃H₃₂BrN₃O₄ képlet alapján: számított: C, 55,87; H, 6,52; N, 8,50;

mért: C, 56,07; H, 6,49; N, 8,48.

A reakcióvázlat, b reakciólépés: 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenilJ-propanoil-amino[-oktahidro-10oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2]diazepin-l (S)-karbonsav-terc-butil-észter

A 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)karbonsav-terc-butil-észter-vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin5

HU 223 663 Β1 l(S)-karbonsav-terc-butil-észter-terméket, amelynek előállítását az 1. példa b reakciólépésében írtuk le, azonban 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter-vegyületet alkalmazunk a 9(S){[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavterc-butil-észter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 75%;

IR-spektrum (CHC1₃) 3391, 3065, 3032, 3009, 2982, 2945, 2872, 1734, 1684, 1655, 1507, 1454, 1370, 1306, 1236, 1154, 955 cm-';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,16-7,39 (m, 6), 5,07-5,23 (sz m, 1), 4,12-4,32 (sz m, 2), 3,19-3,38 (sz m, 2), 2,76-3,04 (sz m, 4), 2,28 (s, 3), 1,19-2,23 (szm, 17);

MS-spektrum (Cl, 70ev) m/z 490 [M⁺+H] 434 (alapcsúcs);

Elemanalízis a C₂₅H₃₅N₃O₅S képlet alapján: számított: C, 61,33; H, 7,21; N, 8,58;

mért: C, 61,23; H, 7,12; N, 8,57.

6. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [1,2] diazepin-l(R)-karbonsav-terc-butil-észter A 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter-vegyületet ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-merkapto-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észtervegyületet, amelynek előállítását a 2. példában írtuk le, azonban 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazunk 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett. Termelés: 81%;

IR-spektrum (KBr) 3393, 2974, 2936, 2870, 1738, 1653, 1499, 1452, 1368, 1154 cm-';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,03-7,43 (m, 6), 5,09-5,34 (sz m, 1), 4,08-4,29 (sz s, 1), 3,46-3,58 (m, 1), 3,20-3,39 (sz m, 2), 2,75-3,14 (sz m, 5), 1,18-2,30 (sz m, 17);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 172,15, 170,39, 169,70, 137,66, 129,34, 128,31, 126,78, 81,60, 53,05, 52,92, 51,34, 50,38, 44,76, 41,44, 29,61, 27,98, 26,15,24,37, 15,79;

MS-spektrum (FAB) m/z 448 [M ⁺ + H, alapcsúcs], 414,392, 358,211;

Elemanalízis a C₂₅H₃₃N₃O₄S képlet alapján : számított: C, 61,72; H, 7,43; N, 9,39;

mért: C, 61,40; H, 7,35; N, 9,34.

7. példa

9(S)-{l2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(R)-karbonsav-trifluor-acetát

1,33 g (2,7 mmol) 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a][ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észtert és 1 ml (felesleg) anizolt oldunk 20 ml diklór-metánban, majd az elegyet 5 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot háromszor hexánnal eldolgozzuk, majd vákuumban éjszakán át szárítjuk. A kapott gumiszerű anyagot minimális mennyiségű diklór-metánban oldjuk, majd csapadékként hexánból leválasztjuk. Az oldószert dekantáljuk, majd a csapadékot vákuumban megszárítjuk és ezután hexánnal eldolgozzuk, így világosbarna porszerű címbeli vegyületet nyerünk (0,88 g, 59% termelés).

IR-spektrum (film) 3335, 3088, 3065, 3030, 3940,

2864, 1780, 1734, 1694, 1634, 1522, 1454, 1356,

1211, 1171, 1130,913,733 cm-'; Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,40-7,50 (d,

J=7,l Hz), 7,13-7,35 (m, 5), 5,20-5,34 (m, 1),

4,95-5,04 (m, 1), 4,31 (t, 1, J=7,3 Hz), 3,22-3,41 (m, 2), 2,90-3,22 (m, 3), 2,48-2,64 (m, 1),

2,35-2,47 (m, 1), 2,32 (s, 3), 2,04-2,21 (m, 1),

1,67-1,98 (m, 4), 1,301,52 (m, 3); ¹⁹F-NMR-spektrum (CDC13) δ -76,28; ^l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ 198,65, 174,28,

173,13, 170,17, 137,13, 129,11, 128,36, 126,86,

52,20, 51,43, 51,13, 49,74, 48,43, 36,62, 30,41,

29,22, 25,61,24,37, 16,13;

MS-spektrum (FAB) m/z 434 [M++H, alapcsúcs], 358,

211;

HRMS-spektrum a C₂|H_2gN₃O₅S képlet alapján: számított: 434,1750; mért: 434,1733.

8. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a] [1,2]diazepin-l(R)-karbonsav-trifluor-acetát A 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-trifluor-acetát-terméket ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-trifluor-acetátvegyületet, amelynek előállítási eljárását a 7. példában írtuk le, azonban itt 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazunk a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3fenil]-propanoil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butilészter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 74%;

IR-spektrum (film) 3339, 3086, 3063, 3030, 2945, 2870, 1778, 1728, 1635, 1454, 1209, 1173, 910, 733 cm-';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,04-7,81 (sz m, 6), 5,12-5,36 (sz m, 1), 4,20-4,47 (sz s, 1), 3,64 (q, 1, J=7,4 Hz), 2,74-3,43 (sz m, 6), 1,23-2,35 (sz m, 9);

HU 223 663 Bl ⁹F-NMR-spektrum (CDC1₃) δ -76,31;

³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 174,24, 172,93,

171,66, 137,13, 129,32, 128,32, 126,91, 52,62,

52,16, 51,38, 55,20, 44,55, 41,17, 29,11, 25,85,

23,93, 15,35;

MS-spektrum (FAB) m/z 392 [M⁺ +H, alapcsúcs], 358,

211;

HRMS-spektrum a C₁₉H₂₆N₃O₄S képlet alapján: számított: 392,1644; mért: 392,1663.

9. példa

9(S)-{[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2-a] [1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter A reakcióvázlat, a reakciólépés: 9(S)-{[2(R)bróm-3-fenil]-propanoil-amino]-oktahidro-6,10dioxo-6H-piridazo[1,2-a][1,2[diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter

A 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter-terméket ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észteranyagot, amelynek előállítási eljárást az 1. példa a reakciólépésében írtuk le, azonban a 9(S)-aminooktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazzuk a 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butilészter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 84%;

IR-spektrum (KBr) 3385, 3337, 2978, 2936, 1736,

1676, 1518, 1456, 1445, 1425, 1370, 1339, 1310,

1273, 1250, 1235, 1157, 1132, 748 cm~>; H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,16-7,42 (m, 5), 6,96 (d, 1, J = 7,2 Hz), 5,23 (dd, 1, J=3,0, 6,0 Hz),

4,75-4,89 (m, 1), 4,56-4,68 (dt, 1, J=3,6,

12,9 Hz), 4,39 (t, 1, J=7,5 Hz), 3,36-3,63 (m, 2),

3,13-3,25 (dd, 1, J=7,9, 14,2 Hz), 2,79-2,94 (m,

1), 2,58-2,76 (m, 1), 2,16-2,40 (m, 2), 1,77-1,96 (m, 1), 1,36-1,77 (m, 12);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 171,47, 169,43, 168,00,

167,39, 136,91, 129,19, 128,43, 127,13, 83,16,

54,35, 49,88, 48,98, 41,74, 41,32, 31,05, 30,02,

28,06,25,69, 20,20;

MS-spektrum (FAB) m/z 508 [N⁺+H] 452 (alapcsúcs),

428,408,372, 197;

Elemanalízis a C₂₃H_3üBrN₃O₅ képlet alapján: számított: C, 54,34; H, 5,95; N, 8,26;

mért: C, 54,25; H, 6,02; N, 8,41.

A reakcióvázlat, b reakciólépés: 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-6,10dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][l, 2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter

A 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter-terméket ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3fenil]-propanoil-amino}-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butilészter-vegyületet, amelynek előállítási eljárást az 1. példa b reakciólépésében írtuk le, azonban a 9(S)-{[2(R)bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-6,10dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazzuk a 9(S)-{[2(R)-bróm-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett. Termelés: 84%;

IR-spektrum (film) 3325, 3086, 3063, 3007,2980, 2938, 1736, 1678, 1518, 1456, 1445, 1424, 1370, 1341, 1312, 1273, 1250, 1233, 1155, 1130, 754 cm-·;

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,14-7,40, (m, 5), 6,90-7,02 (d, 1, J=7,2 Hz), 5,20-5,30 (m, 1), 4,70-4,86 (m, 1), 4,27 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,37-3,54 (m, 1), 3,23-3,36 (dd, 1, J = 7,5, 14,1 Hz), 2,94-3,07 (dd, 1, J=7,8, 14,1 Hz), 2,64-2,88 (m, 2), 2,15-2,41 (m, 5), 1,56-1,92 (m, 4), 1,45 (s, 9);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 195,13, 171,58, 169,43, 168,06, 137,27, 129,11, 128,31, 126,76, 83,04, 53,10, 48,72, 47,75, 41,25, 36,19, 30,83, 30,45, 30,02, 28,03, 25,73, 20,20;

MS-spektrum (Cl, 70ev) m/z 504 [M⁺+H] 448 (alapcsúcs), 374;

HRMS-spektrum a C₂₅H₃₄N₃O₆S képlet alapján: számított; 504,2168; mért: 504,2193;

Elemanalízis a C₂₅H₃₃N₃O₅S képlet alapján: számított: C, 59,62; H, 6,60; N, 8,34;

mért: C, 59,39; H, 6,58; N, 8,17.

10. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-terc-butil-észter A 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter-terméket azonos eljárással állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercbutil-észter-vegyületet, amelynek előállítási eljárását a 2. példában írtuk le, azonban a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-6,10-dioxo-6Hpiridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyagot alkalmazzuk a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 88%;

IR-spektrum (KBr) 3349, 2978, 2936, 1736, 1676, 1518, 1499, 1456, 1445, 1424, 1370, 1273, 1250, 1231, 1157, 1132 cm

H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,02-7,43 (m, 6), 5,18-5,29 (m, 1), 4,74-4,89 (m, 1), 4,55-4,68 (m, 1), 3,55-3,68 (m, 1), 3,36-3,55 (m, 1), 3,10-3,30 (m, 2), 2,66-2,92 (m, 2), 2,17-2,40 (m, 2), 1,99 (d, 1,J=8,9 Hz), 1,21-1,93 (m, 13);

HU 223 663 Bl ¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 171,58, 170,83,

169,69, 168,02, 137,08, 129,38, 128,34, 126,93,

83,15, 53,28, 48,79, 44,66, 41,35, 41,21, 31,00,

30,06, 28,07,25,73, 20,26;

MS-spektnun (FAB) m/z 462 [M⁺+H], 429,406 (alapcsúcs), 372;

Elemanalízis a C₂₃H₃₁N₃O₅S képlet alapján: számított: C, 59,84; H, 6,77; N, 9,10;

mért: C, 59,59; H, 6,73; N,9,10.

11. példa

9(S)-{[2(S)-Acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav

A 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2 ] diazepin-l(S)-karbonsav-terméket ugyanúgy állítjuk elő, mint 9(S)- {[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav-terméket, amelynek előállítási eljárását a 7. példában közöltük, azonban a 9(S)-{[2(S)-acetiltio-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-6,10-dioxo6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercbutil-észter kiindulási anyagot alkalmazzuk a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 58%;

IR-spektrum (CHC1₃) 3380, 3088, 3065, 30332, 3011,

2957, 2938, 1782, 1723, 1680, 1520, 1458, 1447,

1425, 1233, 1171, 1134 cm-';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,08-7,39 (m, 6),

5,36-5,47 (m, 1), 4,74-4,88 (m, 1), 4,58-4,68 (m,

1), 4,29 (t, 1, J = 7,5 Hz), 3,18-3,48 (m, 2),

2,83-3,07 (m, 2), 2,58-2,79 (m, 1), 2,18-2,49 (m,

5), 1,61-2,02 (m, 4);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 195,44, 172,87,

172,55, 170,63, 169,37, 136,83, 129,07, 128,42,

126,97, 52,62, 48,83, 47,96, 41,78, 36,12, 30,63,

30,46, 29,54,25,15,20,29;

MS-spektrum (FAB) m/z 448 [M⁺ +H, alapcsúcs], 406; HRMS-spektrum a C₂₎H₂₆N₃O₆S képlet alapján:

számított: 448,1542; mért: 448,1423.

12. példa

9(S)-{[2(S)-Merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav

A 9(S)- {[2(S)-merkapto-fenil]-propanoil-amino} oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-terméket ugyanúgy állítjuk elő, mint a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav-vegyületet, amelynek előállítási eljárását a 7. példában írtuk le, azonban a 9(S)-{[2(S)-merkapto-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-6,10-dioxo6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercbutil-észter kiindulási anyagot alkalmazzuk a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter kiindulási anyag helyett.

Termelés: 95%;

IR-spektrum (CHC1₃) 3347, 3088, 3065, 3034, 3009,

2957, 2940, 2872, 1726, 1672, 1516, 1456, 1447,

1429, 1277, 1235, 1173 cm ';

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 7,06-7,49 (m, 6),

5,35-5,47 (dd, 1, J=2,7, 3,1 Hz), 4,77-4,93 (m, 1),

4,53-4,71 (m, 1), 3,63-3,76 (m, 1), 3,31-3,48 (m,

1), 3,09-3,31 (m, 2), 2,82-2,98 (m, 1), 2,61-2,89 (m, 1), 2,24-2,45 (m, 2), 2,05 (d, 1, J=8,7 Hz),

1,61-2,01 (m, 4);

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃) δ 172,73, 172,25,

169,59, 136,67, 129,31, 128,42, 127,08, 52,69,

48,87, 44,42, 41,79, 41,07, 30,73, 29,60, 25,16,

20,25;

MS-spektrum (FAB) m/z 406 [M⁺+H, alapcsúcs]; HRMS-spektrum a C₁₉H₂₄N₃O₅S képlet alapján:

számított: 406,1437; mért: 406,1427.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt alkalmazhatjuk kezelést igénylő betegben enkefalináz inhibiálására, oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletű vegyűlet enkefalinázinhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.

A leírásban a „beteg” elnevezés alatt az embert, meleg vérű állatokat vagy emlősöket értünk, amelyek lehetnek például egér, patkány. Az enkefalinázinhibiáláskezelést igénylő beteg olyan beteg, aki akut vagy krónikus fájdalomban szenved és endorfm- vagy enkefalinmediált fájdalomcsillapító hatást igényel. Ezen túlmenően enkefalinázinhibiáló kezelést igénylő beteg az a beteg, aki a testnedvek, az elektrolitok, a vérnyomás, a szemnyomás, a renin- vagy aldoszteronhomeostasisrendellenességben szenved. Ezek a betegségek lehetnek például nem limitáltan a magas vérnyomás, a vesebetegségek, a hiperaldosteronémia, a szívhipertrophia, a glaucoma és a vér pangásos szívelégtelenség. Ezekben az esetekben a betegben ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő, aldoszteroncsökkentő hatást kell kifejteni. Az enkefalináz inhibiálása endorfm- vagy enkefalinmediált fájdalomcsillapító hatást eredményez amiatt, hogy inhibiálja az endorfinok és az enkefalinok metabolitikus lebomlását. Az enkefalinázinhibiálás aldoszteroncsökkentő hatást fejt ki azáltal, hogy az ANP metabolitikus lebomlását inhibiálja.

Az enkefalinázinhibiálás-kezelést igénylő beteg továbbá az a beteg, aki depresszióellenes hatást vagy az opiát- vagy morfinadagolást követő megvonási szimptómák súlyosságának csökkentését igényli.

Az enkefalinázinhibiáló kezelést igénylő beteget a szakember könnyen felismeri. A szakember könnyen azonosítja klinikai tesztvizsgálatokkal, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/családi történettel azokat a betegeket, akik endorfm- vagy enkefalinmediált fájdalomcsillapító hatást, vagy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő vagy aldoszteroncsökkentő hatást, igényelnek.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyűlet enkefalinázinhibiálásban hatásos mennyisége az a

HU 223 663 Bl mennyiség, amely az enkefalinázt inhibiálja, és így inhibiálja a természetesen előforduló és keringésben található szabályozópeptidek, mint például endorfinok, például enkefalinok és ANP metabolitikus lebomlását. A sikeres kezelésbe beleértjük a megelőző kezelést is olyan esetekben, amikor például operáció előtti eljárásban alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületet, amely operáció során a közeli időszakban a beteg akut vagy krónikus fájdalomban szenvedhet.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület hatásos enkefalinázinhibiáló mennyisége az a mennyiség, amely az ilyen kezelést igénylő betegben az enkefalinázt inhibiálja, és ez például azt eredményezi, hogy endorfin- vagy enkefalinmediált fájdalomcsillapító hatás jelentkezik, vagy ANP-mediált diuretikus, nátriuretikus, vérnyomáscsökkentő vagy aldoszteroncsökkentő hatás mutatkozik.

A hatásos enkefalinázinhibiáló dózist a szakember szokásos eljárásokkal, illetve az analóg körülmények között megfigyelt eredmények alapján könnyen meghatározhatja. A hatásos dózis meghatározásában számos tényezőt kell figyelembe venni, amelyek nem limitáltan az alábbiak lehetnek: ki a beteg; a beteg tömege, kora és általános egészségi állapota, az adott kezelendő betegség; a betegség súlyossága, illetve előrehaladottsági foka; az egyes beteg válaszfüggvénye; az alkalmazott vegyület fajtája; az adagolás módja; az alkalmazott készítmény biológiai felszívódási jellemzői; a választott dózishatár; és a valamely más hatóanyaggal végzett párhuzamos kezelés.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos enkefalinázinhibiáló mennyisége általában kb. 0,01 mg/kg testtömeg/nap (mg/kg/nap)- kb. 20 mg/kg/nap közötti. Előnyösen kb. 0,1 mg/kg-kb. 10 mg/kg közötti napi dózist alkalmazunk.

A találmány tárgya szerinti gyógyszerkészítményt úgy alkalmazzuk, hogy a kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület hatásos ACE-inhibiáló mennyiségét adagoljuk. Az ACEinhibiálást igénylő beteg az a beteg, aki magas vérnyomásban, krónikus vérpangásos szívelégtelenségben, hiperaldosteronemiában vagy cognitiv rendellenességekben szenved. Az ACE-inhibiálás azt eredményezi, hogy a (II) angiotensin-koncentráció csökken, és így inhibiálja az általa okozott vazopressziós magas vérnyomás és hiperaldoszteronimiás hatásokat. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek hatásos ACE-inhibiáló mennyisége az a mennyiség, amely az ilyen kezelést igénylő betegben hatásosan inhibiálja az ACE mennyiségét, és így például vérnyomáscsökkentő hatást idéz elő. A hatásos ACE-inhibiáló mennyiség és a hatásos ACE-inhibiáló dózis megfelel a fenti, a hatásos enkefalinázinhibiáló mennyiségnek és dózisnak.

A kezelés során a betegbe az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet bármely formában vagy úton adagolhatjuk, amely a vegyület hatásos mennyiségének biológiai felszívódását eredményezi, és ezek az adagolási utak lehetnek orális és parenterális adagolások. Például a találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális, intranazális, rektális és hasonló úton. Általában előnyösen orális adagolást alkalmazunk. A készítmény előállításában járatos szakember könnyen megválasztja a megfelelő formát, illetve adagolási utat attól függően, hogy milyen betegséget kell kezelni, a betegség milyen mértékben előrehaladott, illetve milyen egyéb körülmények állnak fenn.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmény vagy gyógyszer formában is adagolhatjuk, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagokkal elegyítjük olyan formában és arányban, amely az adagolás útjának, illetve a standard gyógyszerészeti eljárásnak megfelel.

A találmány tárgya továbbá készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet egy vagy több inért hordozóanyaggal keverékben vagy más elegyben tartalmazza. Ezek a készítmények alkalmasak például tesztvizsgálati standardként történő felhasználásra, alkalmasak továbbá nagy tömegben történő szállítás végzésére, vagy gyógyszerkészítményként történő alkalmazásra. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület tesztvizsgálati mennyisége az a mennyiség, amely könnyen mérhető a szakember számára ismert standard tesztvizsgálati eljárásokkal és technológiákkal. Az (I) általános képletű vegyületek tesztvizsgálati mennyisége a készítményben általában kb. 0,001 tömeg%-kb. 75 tömeg% közötti. Az inért hordozóanyag bármely olyan anyag lehet, amely az (I) általános képletű vegyületet semmi módon nem bontja le, illetve ezzel kovalens kötésben nem reagál. Alkalmazható inért hordozóanyagok lehetnek például víz, vizes pufferek, mint például azok, amelyeket a nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisben (HPLC) alkalmazunk, szerves oldószerek, mint például acetonitril, etil-acetát, hexán és hasonlók, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és kiszerelőanyagok.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyaggal együtt keverékben vagy más elegyben tartalmazza.

A gyógyszerkészítményeket vagy gyógyszereket a gyógyszerészeti szakirodalomban jól ismert eljárások szerint állítjuk elő. A hordozóanyag vagy kiszerelőanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú, amely egyben az aktív hatóanyag számára hordozóanyagként vagy közegként szolgálhat. Az alkalmazható hordozó- vagy kiszerelőanyagok a szakirodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítmény alkalmas lehet orális vagy parenterális adagolás céljára, és így a beteg számára tabletta, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolható.

A gyógyszerkészítményeket orálisan például inért hordozóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal adagolhatjuk. Az aktív hatóanyag zselatinkapszulába foglalható, vagy tablettává préselhető. Az orális terápiás adagolás céljára az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket hordozóanyagokkal elegyíthetjük és tab9

HU 223 663 Bl letta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. Ezek a készítmények az (I) általános képletű vegyületet legalább 4%-ban aktív hatóanyagként tartalmazzák, azonban az aktív hatóanyag mennyisége az adott formula típusától függően változhat, és általában egységre számítva 4 tömeg%-kb. 70 tömeg% közötti lehet. A készítményekben az aktív hatóanyag mennyisége olyan, amely az egységdózis formában biztosítja a megfelelő hatóanyag-tartalmat.

A tabletta, pilula, kapszula, pasztilla és hasonló formák továbbá egy vagy több segédanyagot tartalmazhatnak, amelyek az alábbiak lehetnek: kötőanyagok, mint például mikrokristályos cellulóz, grumi tragakant vagy zselatin; hordozóanyagok, mint például keményítő vagy laktóz; dezintegrálószerek, mint például alginsav, Primogel kukoricakeményítő és hasonlók; kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúszást elősegítő anyagok, mint például kolloid szilícium-dioxid; és édesítőszerek, mint például szukróz vagy szacharin, vagy ízesítőszerek, mint például menta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Amennyiben a dózisegységforma kapszula, a fenti anyagokon kívül tartalmazhat valamennyi folyékony hordozóanyagot, mint például polietilénglikolt vagy zsírolajat. Más dózisegységformák más anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját befolyásolják. Ilyen anyagok lehetnek például a bevonatok. így a tabletta- vagy pilulaformák bevonhatók cukorral, shellakkal vagy egyéb ehető bevonószerekkel. A szirupforma az aktív hatóanyagon túlmenően tartalmazhat édesítőszerként szukrózt és bizonyos tartósítóanyagokat, festékeket, valamint színezőanyagokat és ízanyagokat. A különféle formák előállításában alkalmazott anyagok gyógyszerészetileg tiszták és nem toxikusak legyenek.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket parenterális adagolás céljára oldat, vagy szuszpenzióformává formulálhatjuk. Ezek a formák legalább 0,1% találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, azonban aktív hatóanyag-tartalmuk 0,1 tömeg%-kb. 50 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben az aktív hatóanyag mennyisége olyan, amely biztosítja, hogy a megfelelő dózist nyerjük.

Az oldat- vagy szuszpenzióformák egy vagy több további segédanyagot is tartalmazhatnak: steril hígítóanyagok, mint például injekcióra alkalmas víz, fiziológiás sóoldat, fixált olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, citrátok vagy foszfátok, illetve tonicitást biztosító szerek, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális formuláit alakok ampullába, eldobható fecskendőbe vagy többadagos ampullába foglalhatók, amelyek üvegből vagy műanyagból készülhetnek.

A találmány szerinti vegyületek általában megfelelő hatást fejtenek ki, azonban az (I) általános képletű vegyületek közül bizonyos csoportok és konfigurációk előnyösen alkalmazhatók.

Természetesen az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek különféle izomerkonfigurációban létezhetnek, amely izomerkonfiguráció lehet szerkezeti, valamint sztereoizomerkonfiguráció. Továbbá az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük valamennyi szerkezeti és sztereoizomerkonfiguráció-formát egyedi izomerformát, illetve izomerkeverék alakot is.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül az alábbiak különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban.

9(S)-{[2(R)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav;

9(S)-{[2(R)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav;

9(S)- {[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav;

9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav;

9(S)-{[2(R)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter;

9( S)- {[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter;

9(S)- {[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter;

9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter;

9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav;

9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav;

9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter;

9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav; és

9( S) - {[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter.

A találmány szerinti vegyületek enkefalináz- és

ACE-inhibitor hatását az alábbi vizsgálatokkal igazolhatjuk.

Az enkefalinázt részletesen tisztítjuk patkányvese felhasználásával. Az enzimet Triton X-100 segítségévéi Malfroy és Schwartz J. Bioi. Chem. 259, 14370 (1984) közleményében leírt eljárással vagy proteolitikus kezeléssel, amelyet az Almenoff és Orlowski

HU 223 663 Bl

Biochem. 22,590-599 (1983) közleményben leírt eljárás szerint végzünk, a microvilli frakcióból extraháljuk.

Az enzimet anioncserélő kromatográfia segítségével (Mono Q™ oszlop, Pharmacia) tovább tisztíthatjuk Pharmacia FPLC-rendszer alkalmazásával. Az enzimaktivitást fluorometriásan a Florentin és munkatársai Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984) vagy Almenoff és Orlowski J. Neorochemistry 42, 151-157 (1984) közleményeiben leírt eljárásoknak megfelelően mérhetjük.

Az enzimet 50 pmol HEPES-pufferben (pH = 7,4) 10 3,0 ml reakció-térfogatban vizsgáljuk, amely 12 μιηοΐ szubsztrátot dansyl-D-AlaGly (p-nitro)PheGly (K_m=40 pmol) 25 °C hőmérsékleten alkalmazunk.

A szubsztrát (és az inhibitor) adagolását koncentrált tárolt dimetil-szulfoxidos oldat formában végezzük (maximálisan 0,1 ml dimetil-szulfoxid végső térfogat). Az enzimet kis térfogatban (kb. 0,1 pg FPLC tisztított fehérje) adagoljuk, hogy iniciáljuk a reakciót és a fluoreszcencia növekedésének sebességét fluorometria segítségével (gerjesztés 339 nm, emisszió 562 nm) folya- 20 matosan mérjük.

Az ACE-enzim aktivitását spektrofotometriás szubsztrátméréssel végezzük a Holmquist és munkatársai Anal. Biochem. 95, 540-548 (1979) és a Ryan Methods of Enzymatic Analysis, 3^rd ed., H. U. Bergmeyer, editor; 5 vol V. Verlag Chemie, Weinheim, 1983, pp. 20-34 közleményben leírt puffermódszemek megfelelően.

Az alábbi táblázat néhány találmány szerinti vegyület enkefalináz- és ACE-gátló hatását mutató konkrét biológiai adatot tartalmaz.

Példa	NEP- aktivitás	ACE-aktivitás
3.		spontán hipertenzió esetén 40,99 Hgmm vémyomáscsökkenés 10 mg/kg dózis alkalmazásakor
4.	Kj=<l	Kj=0,15 nm
8.	Κ=23 nm
12.	K₍= 1 nm

NEP=endopcptidáz 24,11 (cinkfiiggő neutrális endopcptidáz)

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sói és optikai izomerjei, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂-CH₂-;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R₅ együttes jelentése oxocsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(R)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(R)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}-oktahid25 ro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter.

9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S){[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (R)-karbonsav-terc-butil-észter.

10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav.

11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(R)-karbonsav.

12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter.

13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-acetil-tio-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav.

14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav.

15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a 9(S)-{[2(S)-merkapto-3-fenil]-propanoil-amino}oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-terc-butil-észter.

16. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, optikai izomerjét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy kiszerelőanyagot tartalmaz.

17. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerészetileg aktív hatóanyagként való alkalmazásra.

HU 223 663 Β1

18. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület enkefalinázgátlásra való alkalmazásra.

19. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület akut vagy krónikus fájdalom kezelésére való alkalmazásra.

20. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület magas vérnyomás elleni szerként vértolulásos szívelégtelenség kezelésére való alkalmazásra.

21. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület magas vérnyomás elleni szerként szívmegnagyobbodás kezelésére való alkalmazásra.

22. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vérpangásos szívelégtelenség ellen való alkalmazásra.

23. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület szívhypertrophia kezelésére való alkalmazásra.

24. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület diuretikumként való alkalmazásra.

25. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület ACE-gátlóként való alkalmazásra.

26. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület észlelési rendellenességek kezelésére való alkalmazásra.

27. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása magas vérnyomás, akut vagy krónikus fájdalom, vértolulálos szívelégtelenség, szívhypertrophia kezelésére vagy diuretikumként felhasználható gyógyszerkészítmény előállítására.

28. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása enkefalinázgátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

29. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása ACE-inhibitor hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

30. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és izomerjeik előállítására, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂-CH₂-;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport vagy (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R₅ együttes jelentése oxocsoport;

azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CH₂-CH₂-;

R₂ jelentése acetilcsoport;

R₃ jelentése terc-butil-oxi-karbonil-csoport;

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R₅ együttesjelentése oxocsoport;

valamely (3) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R’₃ jelentése megegyezik R₃ fent megadott jelentésével,

B, R₄, R₅ jelentése a fent megadott, az R₂SH általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben R₂ jelentése a fent megadott, alkalmas bázis jelenlétében reagáltatjuk; és kívánt esetben

i) olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂-CH₂-csoport;

R₂ jelentése acetilcsoport;

R₃ jelentése karboxilcsoport;

R₄ és R₅ jelentése hidrogénatom vagy R₄ és R5 együttes jelentése oxocsoport;

egy (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B, R₂, R₄, R₅ jelentése a fent megadott és R₃jelentése terc-butil-oxi-karbonil-csoport, alkalmas savval reagáltatunk;

ii) olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és egyes optikai izomerjeik előállítására, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂-CH₂-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R₃ jelentése karboxilcsoport;

egy (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B, R₃, R₅ jelentése a fent megadott, és R₂jelentése acetilcsoport, alkalmas bázissal reagáltatunk vagy;

iii) olyan (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és egyes optikai izomerjeik előállítására, ahol az általános képletben

B jelentése -CH₂CH₂-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom;

R₃ jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport;

egy (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben B, R₃, R₄, R₅ jelentése a fent megadott és R₂jelentése acetilcsoport, ammóniával reagáltatunk metanolban.