JP2011525537A

JP2011525537A - グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用

Info

Publication number: JP2011525537A
Application number: JP2011516563A
Authority: JP
Inventors: ビンウェイ・ベラ・ヤン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-06-24
Filing date: 2009-06-24
Publication date: 2011-09-22
Also published as: US8106046B2; EP2334671A1; US20110105495A1; CN102149710A; WO2009158380A1

Abstract

式Ｉ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は本明細書に定義されている）
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および医薬的に許容される塩が開示されている。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、並びに疾患または障害（代謝性および炎症または免疫関連の疾患または障害を含む）の治療方法が開示されている。

Description

本願は、２００８年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／０７５，０６３号（本明細書に引用されている）からの優先権の利益を主張する。

本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の有効な調節剤であり、したがって疾患または障害、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用な新しい非ステロイド化合物に関する。本発明はまた、その組成物、並びにこれらのおよび関連する疾患もしくは障害を治療するためのこのような化合物および組成物の使用方法も提供する。

転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症応答および免疫応答の媒介に関与するいくつかの遺伝子の発現調節に関与する。ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、接着分子（例えばＥ−セレクチン）およびケモカイン（例えばランテス）を含む遺伝子の転写を調節する。ＡＰ−１は、サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、並びにマトリックスメタロプロテアーゼの産生を調節する。ＴＮＦ−α（その発現がＮＦ−κＢとＡＰ−１の両方によって調節される遺伝子）を標的とする薬物療法は、慢性関節リウマチおよびクローン病を含むいくつかの炎症性ヒト疾患に、著しく有効であることが示されている。したがってＮＦ−κＢおよびＡＰ−１は、炎症性障害および免疫障害の開始および永続化に重要な役割を果たしている。Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107: 3 (2001)；Firestein, G.S. et al., Arthritis and Rheumatism, 42: 609 (1999)；およびPeltz, G., Curr. Opin. in Biotech.. 8: 467 (1997)を参照されたい。

ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの上流には多くのシグナリング分子（キナーゼおよびホスファターゼ）が存在し、それらは潜在的な治療薬標的である。キナーゼＪＮＫは、ＡＰ−１複合体（ｆｏｓ／ｃ−ｊｕｎ）を構成するサブユニットの一つであるｃ−ｊｕｎのリン酸化とそれに続く活性化の調節に、欠かすことのできない役割を果たす。ＪＮＫを阻害する化合物は、炎症疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Manning, A.M. et al., Nature Rev. Drug Disc., 2:554 (2003)を参照されたい。ＮＦ−κＢの活性化に極めて重要なキナーゼは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）である。このキナーゼは、ＩκＢのリン酸化に重要な役割を果たす。ＩκＢはひとたびリン酸化されると分解を起こし、それが、核内に移行して上述した遺伝子の転写を活性化することのできるＮＦ−κＢの放出につながる。ＩＫＫの阻害剤ＢＭＳ−３４５５４１は、炎症疾患の動物モデルで有効であることが示されている。Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5) :720-728 (Sept. 2003)を参照されたい。

グルココルチコイド受容体は、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性化に関与するシグナリングカスケードを阻害することの他に、直接の物理的相互作用によってＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の活性を阻害することも示されている。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体ファミリーのメンバーであり、転写因子のステロイドホルモンファミリーのメンバーである。グルココルチコイド受容体タンパク質のアフィニティラベリングによって、受容体に対する抗体の産生が可能になり、それにより、グルココルチコイド受容体のクローニングが容易になった。ヒトでの結果については、Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)；Weinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)を、またラットでの結果については、Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)を参照されたい。

ＧＲと相互作用するグルココルチコイドは、５０年以上にわたって炎症疾患の治療に使用されてきた。グルココルチコイドは、ＧＲによる転写因子ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の阻害を介して、その抗炎症活性を発揮することが、明確に示されている。この阻害は転写抑制（transrepression）と呼ばれる。ＧＲによるこれらの転写因子の阻害に関する主要な機序は、直接の物理的相互作用によるものであることが示されている。この相互作用は転写因子複合体を変化させて、ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１の転写刺激能力を阻害する。Jonat, C.ら, Cell, 62:1189 (1990)；Yang-Yen, H.F.ら, Cell, 62:1205 (1990)；Diamond, M.I.ら, Science 249:1266 (1990)；およびCaldenhoven, E.ら, Mol. Endocrinol., 9:401 (1995)を参照されたい。ＧＲによる共役活性化因子の隔離などといった他の機序も提案されている。Kamei, Y.ら, Cell, 85:403 (1996)；およびChakravarti, D.ら, Nature, 383,99 (1996)を参照されたい。

グルココルチコイドとＧＲとの相互作用は、転写抑制を引き起こすことの他に、ＧＲによる、ある種の遺伝子の転写の誘導を引き起こす場合もある。この転写の誘導は転写活性化（transactivation）と呼ばれる。転写活性化にはＧＲの二量体化およびグルココルチコイド応答配列（ＧＲＥ）への結合が必要である。

ＤＮＡを結合することができないトランスジェニックＧＲ二量体化欠損マウスを使った最近の研究により、ＧＲの転写活性化（ＤＮＡ結合）活性はＧＲの転写抑制（非ＤＮＡ結合）作用から分離できることが示されている。これらの研究は、ＤＮＡ結合を必要としない転写抑制が炎症の抑制につながるのに対して、グルココルチコイド療法の副作用の多くは、代謝に関与するさまざまな遺伝子の転写を誘導するというＧＲの能力によるものであることも示している。Reichardt, H.M.ら, Cell, 93:531 (1998)およびReichardt, H.M., EMBO J., 20:7168 (2001)を参照されたい。

ＡＰ−１およびＮＦ−κＢ活性を調節する化合物は、炎症性および免疫疾患および障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶および移植片対宿主病の治療に有用である。

また、グルココルチコイド受容体経路に関して、グルココルチコイドが強力な抗炎症剤であることも知られているが、それらの全身使用は副作用によって制限される。糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの副作用を最小限に抑えつつもグルココルチコイドの抗炎症効力を保っている化合物は、炎症疾患を持つ極めて多数の患者にとって、著しく有益であるだろう。

さらに、ＧＲに関して、当技術分野では、転写活性化を拮抗する化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患、例えば糖尿病、骨粗鬆症および緑内障などの治療に役立ちうる。

さらに、ＧＲに関して、当技術分野では、転写活性化を引き起こす化合物も必要とされている。そのような化合物は、グルココルチコイドの不足に関連する代謝性疾患の治療に役立ちうる。そのような疾患には例えばアジソン病がある。

発明の説明
本発明は、グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性に有効な調節剤であり、したがって疾患または障害、例えば代謝および炎症性もしくは免疫関連疾患もしくは障害の治療に有用な新しい非ステロイド化合物に関する。本発明はまた、その組成物および組み合わせ、並びに関連する疾患もしくは障害を治療するための化合物、組み合わせ、および組成物の使用方法も提供する。

本発明の１つの態様において（態様１）、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（Ｏ）_ｔ−ＣＯ_２Ｒ^１０、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１１、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５ＮＲ^１１Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５）_２、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
少なくとも１つのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、Ｒ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であって、残りは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、ＮＲ^１２Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^１２Ｒ^１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ＯＲ^１４、置換Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群より選択されるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ^１０はＲ^１１と一緒に、および／またはＲ^１２はＲ^１３と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群より選択され；
ｔは各々、０または１であり；並びに
ｐは各々、１または２である］
の構造を有する化合物、あるいはそのアイソトープ、エナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩が提供される。

本発明の他の態様は以下に記載される。

態様２：Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される、態様１の化合物、あるいはそのアイソトープ、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様３：Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素であって、他方がヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、態様１〜２の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様４：Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方が無置換フェニル、並びにハロゲン、モルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３−フルオロピロリジン−１−イルカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１〜２個で置換されたフェニルからなる群より選択される、態様１〜３の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様５：Ｒ^１およびＲ^２の一方がが水素であり、他方がハロゲンである、態様１〜４の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。好ましくは、ハロゲンは、フッ素、臭素、または塩素から選択される。

態様６：Ｒ^８がＲ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、態様１〜５の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様７：Ｒ^９がアリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、態様１〜６の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様８：Ｒ^９が

［式中、
Ｗは、ＣＲ^２２またはＮであり；並びに
Ｒ^２１およびＲ^２２は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、（Ｃ_３〜５シクロアルキル）カルボキサミド、および（低級アルキル）_１〜２カルボキサミドからなる群より選択される］
である、態様１〜７の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様９：Ｒ^８がＲ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であって、Ｒ^９が適宜置換されたチアジアゾリル基である、態様１〜８の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。チアジアゾリル基は、好ましくは１，３，５−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、またはチアゾール−２−イルであり、特に１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。

態様１０：
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素、低級アルキル、またはシアノであって；Ｒ^１またはＲ^２の他方がハロゲンであるか、またはハロゲン、（適宜置換された５〜７員）ヘテロシクロカルボニル、および（低級アルキル）_１〜２アミノカルボニルから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^３が低級アルキル、シアノ、ＮＨ_２、（低級アルキル）_１〜２アミノ、ＣＦ_３、またはベンジルであり；並びに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が水素、低級アルキル、適宜置換されたフェニル、または適宜置換された５もしくは６員ヘテロアリールであって、ここで適宜置換された置換基がハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択されるが、但しＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の１つのみは適宜置換されたフェニルまたは適宜置換された５〜７員ヘテロアリールから選択される、
態様１〜９の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１１：
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がハロゲン、モルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^３が低級アルキル（好ましくはメチル）であり；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ^７が水素であり；並びに
Ｒ^９が１，３，５−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、またはチアゾール−２−イルであって、各基がハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）_１〜２アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、（Ｃ_３〜５シクロアルキル）カルボキサミド、および（低級アルキル）_１〜２カルボキサミドから選択される１〜２個の基で適宜置換された、
態様１〜１０の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１２：
Ｒ^８がＲ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；並びに
Ｒ^３が水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、ＮＲ^１２Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^１２Ｒ^１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、
態様１〜１１の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１３：Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がモルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３−フルオロピロリジン−１−イルカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルで４位が置換されたフェニルであって、該フェニルが適宜ハロゲンで置換された、態様１〜１２の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１４：Ｒ^３が低級アルキル、特にメチルである、態様１〜１３の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１５：
Ｒ^４が水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ^５がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；並びに
Ｒ^６およびＲ^７が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^９、ＮＲ^９Ｒ^１０、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−（Ｏ）_ｔ−ＣＯ_２Ｒ^９、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、ＮＲ^９Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１０、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１４ _ｑＲ^１４、ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１４、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１４）_２、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^９Ｒ^１０、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される、
態様１〜１４の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容される塩。

態様１６：態様１〜１５の化合物を少なくとも１つ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。

態様１７：態様１〜１６の化合物の治療上有効な量をそれが必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患、免疫疾患、および代謝疾患からなる群より選択される、疾患または障害の治療方法。

本発明は、その精神または本質的な特性からはずれることなく、他の特定の形態で具体化されうる。本発明はまた、本明細書で述べた本発明の別の態様のすべての組合せも含む。本発明のいずれのおよびすべての態様を、いずれの他の態様と併用して、本発明の別の態様を記載してもよいことが理解される。さらに、態様のいずれの要素（個々の可変的な定義を含む）を、いずれの態様からのいずれのおよびすべての他の要素と組み合わせて、別の態様を記載することが意図される。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは医薬的に許容される塩、並びにそのための医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明の他の態様は、
（１）式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
（２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、並びに
（３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用であり、その中で、該疾患または障害は、内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、および代謝疾患から選択される。

本発明の他の態様は、
（１）式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
（２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、並びに
（３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は、式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする代謝疾患または炎症性もしくは免疫疾患から選択される。

本発明のより好ましい態様は、
（１）式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
（２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、並びに
（３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は代謝疾患から選択され、それはＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、および肥満症から選択される。

本発明の他の好ましい態様は、
（１）式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
（２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、並びに
（３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供し、その中で、該疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、心臓弁異種移植の移植片拒絶、血清病、および移植片対宿主疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎から選択される炎症性もしくは免疫疾患、湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、胞隔炎、接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー、枯草熱、グルテン過敏性腸症、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、再狭窄、狭窄、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、激症または播種性肺結核化学療法、成人特発性血小板減少性紫斑病、成人続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人の白血病およびリンパ腫、小児急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、敗血症、および慢性閉塞性肺疾患である。

特に好ましい態様は、
（１）式Ｉの化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患または障害の治療方法、
（２）疾患または障害の治療に使用するための式Ｉの化合物、並びに
（３）疾患または障害の治療剤の製造における式Ｉの化合物の使用であり、ここで、疾患または障害は、移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、および乾癬から選択される。

本発明のもう一つの態様は、グルココルチコイド受容体によってその転写が刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特にＡＰ−１）誘導性転写に関連する疾患もしくは障害を治療する方法、またはＡＰ−１および／もしくはＮＦ−κＢ（特にＡＰ−１）依存性遺伝子発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、疾患が、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ（特にＡＰ−１）の調節制御を受ける遺伝子の発現に関連する（例えば炎症性障害および免疫障害、癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病、並びに真菌感染症、例えば菌状息肉腫である）方法に関わる。

さらに別の態様において、本発明は、連続してまたは同時に使用するための、症状の治療剤として、式Ｉの化合物、並びに、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬の１個以上を含む組合せ医薬を提供し、その中で：
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲低下剤であり、
高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(upregulator)、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である。

さらにより好ましい組合せは、抗糖尿病薬が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
高脂血症治療薬が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
降圧薬が、カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリルであるＡＣＥ阻害剤；オマパトリラト、［Ｓ［（Ｒ^*，Ｒ^*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート）またはＣＧＳ３０４４０であるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤であり；
イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
ベシル酸アムロジピン、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌ（その中で、血小板凝集阻害剤は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである）；
免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノール酸、インターフェロン−ベータ、デオキシスペルゴリン、ＦＫ−５０６またはＡｎｔ．−ＩＬ−２であり；
抗癌剤が、アザチプリン、５-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、またはカルボプラチンであり；
抗ウイルス剤が、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、またはビダラビンであり；並びに
抗炎症剤が、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、プレドニゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、または二酢酸トリアムシノロンである場合である。

本明細書で使用する「GR転写活性化に関連する疾患」という用語は、その転写がGRによる転写活性化を受ける遺伝子の転写産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば骨粗鬆症、糖尿病、緑内障、筋減少、顔面腫脹、人格変化、高血圧、肥満、うつ病、およびAIDS、創傷治癒の症状、一次性または二次性副腎皮質不全、およびアジソン病などがあるが、これらに限定されるわけではない。

本明細書で使用する用語「治療（処置）」（treat、treating、treatment）は、どの文法的形式でも、ある疾患、障害、または症状の予防、低減、または改善、部分的なもしくは完全な軽減、または治癒を指し、この場合、予防とは、そのような疾患、障害または症状が発達する危険のある人の治療を示す。

本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体」および「GR」という用語は、グルココルチコイドを結合して転写を刺激または抑制する転写因子の核内ホルモン受容体（「NHR」）ファミリーのメンバーを指すか、またはGR-βを指す。

本明細書で使用するこれらの用語は、任意の供給源に由来するグルココルチコイド受容体を指し、限定するわけではないが、以下に挙げるものを包含する：ヒトグルココルチコイド受容体（Weinbergerら, Science, 228:740-742 (1985)およびWeinbergerら, Nature, 318:670-672 (1986)に開示されているもの）；ラットグルココルチコイド受容体（Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985)に開示されているもの）；マウスグルココルチコイド受容体（Danielson, M.ら, EMBO J., 5:2513に開示されているもの）；ヒツジグルココルチコイド受容体（Yang, K.ら, J. Mol. Endocrinol., 8:173-180 (1992)に開示されているもの）；マーモセットグルココルチコイド受容体（Brandon, D.D.ら, J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991)に開示されているもの）；およびヒトGR-β（Hollenberg, S.M.ら, Nature, 318:635 (1985)；Bamberger, C.M.ら, J. Clin Invest., 95:2435 (1995)に開示されているもの）。

本明細書で使用する「AP-1および／またはNF-κBに関連する疾患または障害」という用語は、AP-1および／またはNF-κBの調節制御を受ける遺伝子の発現産物に関連する疾患を指す。そのような疾患には、例えば炎症性および免疫性の疾患および障害；癌および腫瘍障害、例えば固形腫瘍、リンパ腫および白血病；並びに真菌感染症、例えば菌状息肉腫などがあるが、これらに限定されるわけではない。

「炎症性または免疫関連性の疾患または障害」という用語は、本明細書においては、炎症成分または免疫成分を持つ任意の症状、疾患、または障害を包含するために用いられ、以下に挙げる症状のそれぞれを包含するが、これらに限定されるわけではない：移植片拒絶［例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片（例えば熱傷の治療に用いられる）、心臓弁異種移植］、血清病、および移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、若年性糖尿病、肥満症、喘息、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenum)、ループス（全身性エリテマトーデス）、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、皮膚筋炎；
湿疹、脂漏症、肺炎症、眼ぶどう膜炎(eye uveitis)、肝炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、べーチェット症候群またはシェーグレン症候群（眼乾燥／口渇）、悪性または免疫溶血性貧血、アテローム性動脈硬化症、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、強皮症、モルフェア、扁平苔癬、白斑（皮膚の組織化）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症、自己免疫性下垂体機能低下症(autoimmune hypopituatarism)、ギラン・バレー症候群、および胞隔炎；
Ｔ細胞媒介過敏症疾患(T-cell mediated hypersensitivity disease)、例えば接触過敏症、遅延型過敏症、接触性皮膚炎（例えばツタウルシによるもの）、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）；
炎症疾患、例えば変形性関節症、急性膵炎(acute pancreatis)、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、並びに炎症性および／または増殖性成分(proliferatory component)を有する血管病、例えば再狭窄、狭窄およびアテローム性動脈硬化。炎症性または免疫関連性の疾患または障害には、以下に挙げるものも含まれるが、これらに限定されるわけではない：内分泌障害、リウマチ障害、膠原病、皮膚病、アレルギー疾患、眼疾患、呼吸器疾患、血液疾患、胃腸疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、先天性副腎過形成症、非化膿性甲状腺炎、癌関連高カルシウム血症、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、急性および亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症(post-traumatic osteroarthritis)、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎、急性リウマチ性心炎、天疱瘡、水疱性ヘルペス状皮膚炎、重症多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎(allergic conjuncivitis)、角膜炎、眼帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス(symptomatic sarcoidosis)、激症または播種性肺結核化学療法。

定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。

用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。用語「低級アルキル」は、１から４個の炭素原子のアルキルを指し、またそれが最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」は結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ_０〜２）アルキルまたは（Ｃ_０〜２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。

用語「置換アルキル」とは、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基を有する上記で定義されたアルキル基をいい、その中で、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（アルキル）、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロ、または５〜６員環ヘテロアリールから選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲ_ｃは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各Ｒ_ａおよびＲ_ｂ基、並びに各Ｒ_ｃ基は、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、および／またはＲ_ｃのいずれの利用しうる炭素もしくは窒素原子に結合する最大３個までの置換基をさらに適宜有しており、前記置換基は、（Ｃ_１〜６）アルキル、（Ｃ_２〜６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、＝Ｏ（原子価が許容されるなら）、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜６アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜６アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｎ（ＣＨ_３）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４〜７員環ヘテロシクロもしくはシクロアルキル、または５〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択される。置換アルキルが、アリール（例えばフェニルおよびナフチルを含む）、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環構造は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１個、２個、または３個の置換基（これもまた以下に定義される）を有していてもよい。

記号「ＣＯ_２」が本明細書中で用いられる場合、これは

基を意味することが当業者に理解される。

例えば「アリールアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の基と一緒に使用される場合、この連係は、置換アルキルが含有するであろう置換基の少なくとも一つを、より具体的に定義している。例えば「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも一つがアリール（例えばベンジル）であるような上に定義した置換アルキル基を指す。したがって、「アリール（Ｃ_０〜４）アルキル」という用語は、少なくとも一つのアリール置換基を持つ置換低級アルキルを包含すると共に、別の基に直接結合したアリール［すなわち、アリール（Ｃ_０）アルキル］も包含する。

用語「アルケニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。

用語「アルキニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。

用語「アルキレン」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、例えば、｛−ＣＨ_２−｝_ｎであり、その中で、ｎは１から１２であり、好ましくは１〜８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。

用語「ヘテロアルキレン」は、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示すように本明細書中で用いられ、その中で、直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ_２−から選択されるヘテロ原子で置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−Ｓ−（ＣＨ_２）_１〜５ＮＨ−ＣＨ_２−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ_２〜３ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ_１〜２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、−０−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２などの化学基が含まれうる。

用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、またはＡ_１−Ｑ−Ａ_２−Ｒ_ｈから選択される化学基で置換され、その中でＡ_１は結合、Ｃ_１〜２アルキレン、またはＣ_２〜３アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_ｄ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ_ｄ−、−ＣＯ_２−、または−ＮＲ_ｄＣＯ_２−であり；Ａ_２は結合、Ｃ_１〜３アルキレン、Ｃ_２〜３アルケニレン、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ_ｄ−、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ_１〜４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_１〜４アルキレン−ＳＯ_２−、または−Ｃ_１〜４アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ_２アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；Ｒ_ｈは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲ_ｄは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ_１、Ｑ、およびＡ_２がそれぞれ結合である場合は、置換ヘテロアルキレンについてＲ_ｈは水素ではない。Ｒ_ｈがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換される。

用語「アルコキシ」とは、本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基が含まれる。

用語「アルキルチオ」とは、本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキル基で置換された硫黄原子をいう。例えば、用語「チオアルキル」には、−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキル基などが含まれる。

用語「アルキルアミノ」とは、上記で定義したアルキル基または置換アルキル基で置換されたアミノ基をいう。例えば、用語「アルキルアミノ」には、−ＮＲ−Ｃ_１〜１２アルキル基が含まれる（ここで、Ｒは、好ましくは水素であるが、上記で定義したアルキルまたは置換アルキルを含んでいてもよい）。

下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ_１〜２アミノアルキルには、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２および−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２基が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。用語（Ｃ_１〜４アルキル）_０〜２アミノには、ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２基が含まれる。「アミノ」が単独で用いられる場合は、ＮＨ_２基をいう。「置換アミノ」とは、ヘテロアルキレン鎖の窒素原子について上記のように置換されたアミノ基をいい、例えば、アルキルアミノおよびアシルアミノ（−ＮＲ_ｄＣ（Ｏ）Ｒ_ｅ）の用語が含まれる。アミノが、さらなる定義もなくモノ置換と記載される場合、余分な窒素原子価（extra nitrogen valence）は水素である。

アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキレン−などのような化学基が含まれる。

例えばアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含むすべての化学基の選択が当業者によってなされて、安定な化合物が提供されることは理解されるべきである。したがって、例えば、式Ｉの化合物において、Ｇが環Ａの窒素原子（Ｎ^＊）に結合し、アルコキシ基またはアルキルチオ基から選択される場合、該アルコキシ基およびアルキルチオ基は、（Ｎ^＊で）環Ａに直接結合した少なくとも一つの炭素原子を有しており、該酸素もしくは硫黄原子は、前記窒素原子から少なくとも１原子離れている。

用語「カルボニル」とは、二価のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。用語「カルボニル」が、例えば「ヘテロシクロカルボニル」のように、別の化学基と共に用いられる場合、この結合によって、置換カルボニルが含む少なくとも一つの置換基がより明確に定義される。例えば、「ヘテロシクロカルボニル」とは、少なくとも一つの置換基がヘテロシクロ（これらに制限されないが、モルホリニルまたはピロリジニルを含む）である、上記で定義されるカルボニル基をいう。

用語「アシル」とは、有機基に結合したカルボニル基、特にＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ基をいう。Ｒ_ｅ基は、本明細書で定義したアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル（すなわち置換アルキレン）、置換アルケニル、置換アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択されうる。Ｒ_ｅが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロである場合、これらの環は、同様に、これらの用語についての定義において下記で定義される１〜３個の化学基で適宜置換される。

用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボキシ基

が有機基に結合したもの（ＣＯ_２Ｒ_ｅ）、並びに式Ｉの化合物において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ_２−、−ＣＯ_２Ｒ_ｅ−をいい、その中で、Ｒ_ｅはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ_２−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ_２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、式Ｉの化合物において、Ｇが「アルコキシカルボニル」であってもよいことが記載される場合、Ｇとして−ＣＯ_２−を選択することが含まれ、−ＣＯ_２Ｒ_ｅ−もしくは−Ｒ_ｅＣＯ_２−基を選択することもまた含まれると意図され、その中で、この例において、Ｒ_ｅ基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。

用語「スルホニル」とは、式Ｉの化合物において有機基と結合したスルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）_２−）、特に一価基の−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｅをいう。同様に、用語「スルフィニル」とは、式Ｉの化合物において有機基と結合した基（−Ｓ（＝Ｏ）−）、特に一価基の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ_ｅをいう。また、スルホニルまたはスルフィニル基は二価であってもよくて、その場合にＲ_ｅは結合である。Ｒ_ｅが水素でないことを除いては、Ｒ_ｅ基は、アシルおよびアルコキシカルボニル基について上記で列挙したものから選択される。

用語「シクロアルキル」とは、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全に飽和および一部不飽和の炭化水素環をいう（そのため、「シクロアルケニル環」としても知られる炭化水素環が含まれる）。用語「シクロアルキル」には、置換基を有さないか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基を有するような環が含まれ、その中で、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記のように適宜置換される。また用語「シクロアルキル」には、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環も含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１個から２個で適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。

したがって、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、並びに以下の環構造：

などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および

が含まれる。

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードをいう。

用語「ハロアルキル」は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。

用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ_３が含まれる。

用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチル、および２−ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、ＳＯ_３Ｈ、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、または３個の置換基を有する環が含まれ、その中で、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃは、置換アルキル基についての上記と同義であり、これらもまた同様に、上記のように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１個から２個で適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。

したがって、アリール基の例には：

などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。

用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」は、互換的に用いられてもよく、置換および無置換の、非芳香族性の３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、並びに１０〜１５員三環式基を示し、その中で、少なくとも一つの環は、少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含むこのような化学基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに該環は少なくとも一つの炭素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。該二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記のように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１個から２個で適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。

単環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。

式Ｉの化合物におけるヘテロシクロ基には、

が含まれ、それは適宜置換されうる。

用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１〜１４員三環式基をいい、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有している。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、（＝Ｓ）、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ（アルキル）_３ ^＋、−ＮＲ_ａＳＯ_２、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２Ｒ_ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−ＣＯ_２Ｒ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａ（ＳＯ_２）Ｒ_ｂ、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣＯ_２Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａ（Ｃ_１〜４アルキレン）ＣＯ_２Ｒ_ｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールからなる群より選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記のように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ_１〜４）アルキル、（Ｃ_２〜４）アルケニル、（Ｃ_２〜４）アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）₂、Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_３ ^＋、ＳＯ_２（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキレン）Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）₂および／または先の化学基のいずれかで適宜置換されたフェニルの１個から２個で適宜置換される。原子価が許容されるなら、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであれば、それは＝Ｏ（オキソ）でさらに適宜置換される。

単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。

二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。

三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。

式Ｉの化合物において、好ましいヘテロシクロ基には、

などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。芳香環はまた、環内の切れ目のない円で示されてもよい。

特に断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル）について引用される場合、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。

用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙したものから選択される。

用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。

環または化学基をいうために用語「適宜置換された」が本明細書で用いられる場合、該環または化学基は、置換または無置換でありうる。

本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物並びにその安定な部分および化合物を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。

本発明は、本化合物における原子のあらゆる同位体が含まれることを意図する。同位体には、原子番号が同じであるものの、質量数が異なる原子が含まれる。以下に限定されないが、一般的な例示として、水素の同位体には重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、^１３Cおよび^１４Cが含まれる。同位体標識された本化合物は一般的に、標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に知られている通常の技術によってか、または本明細書で記載する工程と類似する工程によって製造できる。そのような化合物には有望な使い方が多くあり、例えば、有望な医薬的化合物の、標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定するための標準物質および試薬としてか、または、インビボまたはインビトロで、本化合物が生物学的受容体と結合したのを画像化するために使用する。

式Ｉの化合物は、これもまた本発明の範囲内である塩を形成しうる。特に断りがなければ、本化合物の引用には、その塩の引用が含まれるものと理解される。用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性塩および／または塩基性塩をいう。また、用語「塩」には双性イオン分子（内塩）が含まれうるが、それは例えば、式Ｉの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好まれ、それは例えば、そのカチオンが塩の毒性または生物活性に対して有意に寄与しないような、許容される金属およびアミン塩である。しかしながら、他の塩も、例えば単離段階または精製段階において有用でありうるし、製造の間用いられてもよく、したがって本発明の範囲内であると意図される。式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒中、または後に凍結乾燥する水性溶媒中で、式Ｉの化合物にある量の酸または塩基、例えば当量を反応させることによって形成されうる。

酸付加塩の例には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonates)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩(glucoheptanoates)、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩(pectinates)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸で形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。

塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン(1-ephenamine)、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似する医薬的に許容されるアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のメチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸化物のジメチル、ジエチル、ジブチル、およびアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化物のベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸、硫酸水素、メタンスルホン酸、リン酸、または硝酸の塩が含まれる。

本化合物のプロドラッグおよび溶媒和物（例えば水和物）もまた意図される。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式Ｉの化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を生ずる化合物をいう。インビボで変換されて生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の中にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式Ｉの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式Ｉの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ_１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。

プロドラッグの様々な形態は、当該技術分野でよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編（Elsevier, 1985）およびMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, K. Widderら編（Academic Press, 1985）；
ｂ）「A Textbook of Drug Design and Development」Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 第5章「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard著, pp.113-191 (1991)；並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)
を参照されたい（その各々は、本明細書に引用される）。

式Ｉの化合物およびその塩は、その互変異性型で存在してもよく、互変異性型では、水素原子はその分子の他の部分に転位し、その結果、その分子の原子間の化学結合が再編成される。全ての互変異性型は、それらが存在しうる限り、本発明に包含されると理解すべきである。また、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有していてもよく、１個以上のキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在する。本発明には、すべてのこのような異性体、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマーのラセミ混合物（光学異性体）が含まれる。化合物の（または不斉炭素の）立体配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）が特に言及されない場合、異性体のいずれか１個、または２個以上の異性体の混合物が意図される。製造工程に、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが使用されてもよい。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造される場合、これらは通常の方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶によって分離されうる。

利用および組み合わせ
所望であれば、式Ｉの化合物を、１以上の他のタイプの治療剤、例えば免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ薬、血中脂質降下剤または高脂血症治療薬または脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬などと、組み合わせて使用することができ、それら他のタイプの治療剤は、同じ製剤で経口投与するか、別個の経口製剤で投与するか、または注射によって投与することができる。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる免疫抑制薬には、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、ミコフェノレート、インターフェロン-β、デオキシスペルゴリン（deoxyspergolin）、ＦＫ−５０６または抗ＩＬ−２などがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤には、アザチプリン（azathiprine）、5-フルオロウラシル(5-fluorouracel)、シクロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチンなどがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス剤には、アバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン（zidanocin）、ビダラビンなどがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）類、例えばイブプロフェン、ｃｏｘ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ピロキシカム、ステロイド類、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、二酢酸トリアムシノロン、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム、ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン［シロリムスまたはラパミューン（Rapamune）］またはその誘導体、インフリキシマブ［レミケード（登録商標）、セントコア社］、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、ＬＥＡ２９Ｙ、抗体、例えば抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とＣＤ１５４（別名「ｇｐ３９」）の間の相互作用を遮断する薬剤、例えばＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に特異的な抗体、融合タンパク質、例えばエタネルセプト、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４ｇｐ３９から構築される融合タンパク質（例：ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、ＮＦ−κＢ機能の阻害剤、例えば核内移行阻害剤、例えばデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗真菌剤には、フルコナゾール、ミコナゾール、アンホテリシンBなどがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗生物質には、ペニシリン、テトラサイクリン、アモキシシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシンまたはセファレキシンなどがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と共に使用することができる抗血管過剰増殖剤には、メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（Prograf））などがある。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる血中脂質降下剤または高脂血症治療薬または脂質調節剤としては、１、２、３またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、胆汁酸吸着剤、並びに／またはニコチン酸およびその誘導体を挙げることができる。

ここで使用されるＭＴＰ阻害剤として、米国特許第５，５９５，８７２号、第５，７３９，１３５号、第５，７１２，２７９号、第５，７６０，２４６号、第５，８２７，８７５号、および第５，８８５，９８３号、並びに米国特許出願第０９／１７５，１８０号（１９９８年１０月２０日出願；現在は米国特許第５，９６２，４４０号）に開示されているＭＴＰ阻害剤が挙げられる。上記の特許および特許出願のそれぞれに開示されている好ましいＭＴＰ阻害剤はそれぞれ好ましい。

上記の特許および特許出願は全て参照により本明細書に組み入れられる。

本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤として、米国特許第５，７３９，１３５号、第５，７１２，２７９号、および第５，７６０，２４６号に記載されている好ましいＭＴＰ阻害剤が挙げられる。

最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド

である。

血中脂質降下剤はＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤であることができ、これには、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているもの、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているイタバスタチン(itavastatin)（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されている塩野義−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａのビサスタチン（visastatin）（ＺＤ−４５２２）、および米国特許第５，７５３，６７５号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されている６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン類およびその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第２，５９６，３９３号に開示されている３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されている２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第４，４９９，２８９号に開示されているもの、欧州特許出願第０１４２１４６号Ａ２に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号および同第５，６９１，３２２号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物が、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。

ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤には、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 31(10): 1869-1871 (1988)に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号および同第４，９２４，０２４号並びにBiller, S.A. et al, Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。

さらにまた、ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、Ortiz de Montellano P. ら, J. Med. Chem., 20: 243-249 (1977) に開示されているテルペノイドピロリン酸類、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98: 1291-1293 (1976)に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard, R.W.ら, J. Am. Chem. Soc., 109: 5544 (1987)に報告されているホスフィニルホスホン酸類、並びにCapson, T.L., 博士論文（ユタ大学医化学部）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約（1987年6月）に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。

ここでの使用に適した他の血中脂質降下剤には、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第３，６７４，８３６号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルは好ましい）、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス［Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）］、ポリセキシド［Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標）］およびコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）（三共／Ｇｅｌｔｅｘ）、並びにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第４，７５９，９２３号に開示されているもの、４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第４，０２７，００９号に開示されているもの、並びに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。

血中脂質降下剤は、ACAT阻害剤、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi et al., “The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6: “ACAT Inhibitors: Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”, Inflammation: Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al, “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Curr. Med. Chem. 1(3):204-25 (1994); Stout et al., “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995), に開示されているもの、またはＴＳ−９６２（アセトアミド, Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−）（大正製薬）であってもよい。

血中脂質降下剤は、ＬＤ２受容体活性の上方調節剤、例えばＭＤ−７００（１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン, ３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ）（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（コレスタン −３−オール，４−（２−プロペニル）−，（３ａ，４ａ，５ａ）−）（Eli Lilly）であってもよい。

血中脂質降下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのエゼチミベ（ＳＣＨ５８２３５）およびＳＣＨ４８４６１、並びにAtherosclerosis, 115: 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41: 973 (1998) に開示されているものであってもよい。

血中脂質降下剤は、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばDrugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されているものであってもよい。

脂質調節剤として、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＰｆｉｚｅｒのＣＰ５２９，４１４（トルセトラピブ）（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）並びにＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５を挙げることができる。

本発明の組合せに使用することができるＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤としては、例えば米国特許第５，４４７，９５４号に開示されているものを挙げることができる。

好ましい血中脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチンおよびビサスタチン(visastatin)並びにＺＤ−４５２２である。

上述の米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。使用する量および投薬量は「米医薬品便覧」および／または上述の特許に示されているとおりになるだろう。

本発明の式Ｉの化合物は、血中脂質降下剤（存在する場合）に対して、約５００：１〜約１：５００、好ましくは約１００：１〜約１：１００の範囲の重量比で使用されるだろう。

投与量は、患者の年齢、体重および症状、並びに投与経路、製剤、投薬レジメンおよび所望する結果に応じて、注意深く調節しなければならない。

血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、上述したさまざまな特許および特許出願に開示されているとおりになるだろう。

使用される他の血中脂質降下剤の投薬量および製剤は、該当するものがあれば、「米医薬品便覧」の最新版に記載されているとおりになるだろう。

経口投与の場合は、ＭＴＰ阻害剤を、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ（好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ）の範囲の量で、毎日１〜４回使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、毎日１〜４回、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇの量のＭＴＰ阻害剤を含有するだろう。

経口投与の場合、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンなど）を、「Physician's Desk Reference」に表示されている使用量（例えば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの範囲の量）で使用することにより、満足できる結果が得られるだろう。

スクアレンシンテターゼ阻害剤は約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ（好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ）の範囲の量の投薬量で使用することができる。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１〜約４０ｍｇの量で含有するだろう。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤を約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇの量で含有するだろう。

血中脂質降下剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えばＷＯ９７／１２６１５に開示されているベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示されている１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されているイソチアゾロン類、並びにSendobryら,「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」Brit. J. Pharmacology 120:1199-1206 (1997) および Cornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999) に開示されている１５−ＬＯ阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤であってもよい。

式Ｉの化合物と血中脂質降下剤は、同じ経口製剤で、または同時に服用される個別の経口製剤で、一緒に使用することができる。

上述の組成物は、上述の製剤で、１回量として、または毎日１〜４回の分割量として、投与することができる。低用量の組み合わせで患者に開始して、徐々に高用量の組み合わせに上げていくことが望ましいだろう。

好ましい血中脂質降下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン、並びにナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病薬として、１、２、３またはそれ以上の抗糖尿病薬もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤を含む）、または他の抗糖尿病薬（好ましくは本発明の式Ｉの化合物とは異なる作用機序を持つもの）を挙げることができ、これには例えば、ビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはメグリチニド(meglitinide)類、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を含めることができる。

他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンＨＣｌ）などのビグアニドであることができる。

抗糖尿病薬がビグアニドである場合、式Ｉの化合物は、ビグアニドに対して約０．００１：１〜約１０：１、好ましくは約０．０１：１〜約５：１の範囲の重量比で使用されるだろう。

また、他の抗糖尿病薬は、スルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドまたはクロロプロパミド、他の既知のスルホニル尿素、またはβ細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であることも好ましく（グリブリドおよびグリピジドは好ましい）、これらは同じ経口製剤または別個の経口製剤に入れて投与することができる。

式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．０２：１〜約５：１の範囲の重量比で使用されるだろう。

経口抗糖尿病薬は、例えばアカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは別個の経口製剤に入れて投与することができる。

式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．０５：１〜約１０：１の範囲の重量比で使用されるだろう。

式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬、または他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン抵抗性改善効果を有するもの）、例えばトログリタゾン［米国特許第４，５７２，９１２号に開示されているＷａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔのレズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））］、ロジグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示されている）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０［ファルグリタザル(farglitazar)］、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２，Pfizer）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１［レグリタザル(reglitazar)］（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（リボグリタゾン）（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４［バラグリタゾン(balaglitazone)］（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）もしくはＹＭ−４４０（（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］−フェノキシブタ−２−エン）（山之内）など（好ましくはロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）と併用することができる。

式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．０５〜約１０：１の範囲の重量比で使用されるだろう。

約１５０ｍｇ未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、式Ｉの化合物と共に単一の錠剤に組み入れることができる。

式Ｉの化合物は、抗高血糖剤（例えばインスリン）、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４，４９２号に開示されているもの、この特許の開示は参照により本明細書に組み入れられる）、並びにＡＣ２９９３（エクセナチド）（Ａｍｙｌｉｎ）およびＬＹ−３１５９０２（８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト），Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−）（Ｌｉｌｌｙ）などと併用することもでき、それらは注射によって、鼻腔内に、吸入によって、または経皮もしくはバッカル装置によって、投与することができる。

メトホルミン、スルホニル尿素（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド（glipyride）、グリピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッカルまたは経口用）が存在する場合、それらは、「米医薬品便覧」（ＰＤＲ）に表示されている量および投与法で、上述のような製剤として使用することができる。

メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それらは約５００〜約２０００ｍｇ／日の範囲の量で使用することができ、その量を１回量として、または毎日１〜４回の分割量で投与することができる。

チアゾリジンジオン抗糖尿病薬が存在する場合、それは約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲の量で使用することができ、その量を１回量として、または１日あたり１〜４回の分割量で投与することができる。

インスリンが存在する場合、それは「米医薬品便覧」に示されている製剤、量および用法で使用することができる。

ＧＬＰ−１ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第５，３４６，７０１号（TheraTech）、同第５，６１４，４９２号および同第５，６３１，２２４号（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、経口バッカル製剤として、または鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。

また、他の抗糖尿病薬は、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト(PPAR α/γ dual agonist)、例えばＡＲ−ＨＯ３９２４２（テサグリタザル）（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（ベンズアミド, ５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−（Kyorin Merck）、並びにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」Diabetes, 47:1841-1847（1998）に開示されているものであることもできる。

抗糖尿病薬は、２０００年１０月４日出願の米国特許出願第０９／６７９，０２７号に開示されているようなＳＧＬＴ２阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病薬は、１９９９年９月７日出願の米国特許出願第０９／３９１，０５３号および２０００年３月６日出願の米国特許出願第０９／５１９，０７９号に開示されているようなａＰ２阻害剤を、そこに記載されている投薬量で使用するものであってもよい。上記の出願において好ましいとされている化合物は好ましい。

抗糖尿病薬は、ＤＰ４阻害剤、例えば２００１年２月１６日出願の米国特許出願第０９／７８８，１７３号、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（PROBIODRUG）、ＷＯ９９／６７２７８（PROBIODRUG）、ＷＯ９９／６１４３１（PROBIODRUG）、サクサグリプチン(saxagliptin)（好ましい）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, (1999)に開示されているＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8:1537-1540 (1998) に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6 (22):1163-1166および2745-2748 (1996) に開示されている２−シアノピロリジド類および４−シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投薬量で使用するものであってもよい。

適宜、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるメグリチニドとして、レパグリニド、ナテグリニド（Novartis）またはＫＡＤ１２２９（ミチグリニド）（ＰＦ／キッセイ）を挙げることができ、レパグリニドは好ましい。

式Ｉの化合物は、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤またはＳＧＬＴ２阻害剤に対して、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．０５：１〜約１０：１の範囲の重量比で使用されるだろう。

適宜、式Ｉの化合物と共に使用することができる他のタイプの治療剤は、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体アゴニストおよび／または食欲抑制剤を含む、１、２、３またはそれ以上の抗肥満薬であってもよい。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるβ３アドレナリンアゴニストとして、ＡＪ９６７７（ラファベグロン(rafabegron)）（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）(Merck)、もしくはＣＰ３３１６８４（４−［２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アミノ］エトキシ］フェニル］酢酸）（Pfizer）、または米国特許第５，５４１，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号および同第５，４８８，０６４号に開示されている他の既知のβ３アゴニストを挙げることができ、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５（ベンゼンスルホンアミド，Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−）およびＣＰ３３１６４８は好ましい。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤として、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Alizyme）を挙げることができ、オルリスタットは好ましい。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキソカイン（axokine）（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびトピラメートは好ましい。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる甲状腺受容体アゴニストとして、ＷＯ９７／２１９９３（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、ＷＯ９９／００３５３（KaroBio）、ＷＯ００／０３９０７７（KaroBio）、および米国仮特許出願第６０／１８３，２２３号（２０００年２月１７日出願）に開示されている甲状腺受容体リガンドを挙げることができ、ＫａｒｏＢｉｏ出願の化合物および上記米国仮特許出願の化合物は好ましい。

適宜、式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる食欲抑制剤として、デキサンフェタミン(dexamphetamine)、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールをあげることができ、デキサンフェタミンは好ましい。

上述したさまざまな抗肥満薬は、式Ｉの化合物と同じ製剤で、または異なる製剤で、当技術分野またはＰＤＲで広く知られている投薬量およびレジメンで使用することができる。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる降圧薬には、例えばＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、並びにカルシウムチャネル遮断剤、βアドレナリン遮断剤および他のタイプの降圧薬（利尿剤を含む）がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、メルカプト（−Ｓ−）部分を含有するもの、例えば置換プロリン誘導体、例えば上記Ｏｎｄｅｔｔｉらの米国特許第４，０４６，８８９号に開示されているもの（カプトプリル、すなわち１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンは好ましい）、および置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えば米国特許第４，３１６，９０６号に開示されているもの（ゾフェノプリルは好ましい）などがある。

ここで使用することができるメルカプト含有ＡＣＥ阻害剤の他の例には、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983) に開示されているレンチアプリル［フェンチアプリル（fentiapril）、参天］並びにピボプリルおよびＹＳ９８０がある。

ここで使用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害剤の他の例には、上記米国特許第４，３７４，８２９号に開示されているもの（Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラプリルは好ましい）、米国特許第４，４５２，７９０号に開示されているホスホン酸置換アミノ酸もしくはイミノ酸または塩（（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたは（セロナプリル）は好ましい）、上記米国特許第４，１６８，２６７号に開示されているホスフィニルアルカノイルプロリン（フォシノプリルは好ましい）、米国特許第４，３３７，２０１号に開示されているホスフィニルアルカノイル置換プロリン、および上述の米国特許第４，４３２，９７１号に開示されているホスホンアミデートがある。

ここで使用することができるＡＣＥ阻害剤の他の例には、欧州特許出願第８０８２２号および同第６０６６８号に開示されている、BeechamのBRL36,378；C.A. 102:72588vおよびJap. J. Pharmacol. 40:373 (1986)に開示されている中外のMC-838；英国特許第２１０３６１４号に開示されているCiba-GeigyのCGS14824（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１酢酸ＨＣｌ）および米国特許第４，４７３，５７５号に開示されているCGS16,617（３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−エタン酸）；Eur. Therap. Res., 39:671 (1986); 40:543 (1986) に開示されているセタプリル（アラセプリル、大日本）；欧州特許第７９−０２２号およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986) に開示されているラミプリル（Hoechsst）；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示されているRu44570（Hoechst）、J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示されているシラザプリル（Hoffman-LaRoche）；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示されているR31-2201（Hoffman-LaRoche）；リシノプリル（Merck）、米国特許第４，３８５，０５１号に開示されているインダラプリル（indalapril）（デラプリル）；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示されているインドラプリル（Schering）、Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986) に開示されているスピラプリル（Schering）；Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示されているペリンドプリル（Servier）；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されているキナプリル（Warner-Lambert）およびPharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示されているCI925（Warner-Lambert）（［３Ｓ−［２［Ｒ（^＊）Ｒ（^＊）］］３Ｒ（^＊）］−２−［２−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）、J. Med. Chem. 26:394 (1983) に開示されているWY-44221（Wyeth）がある。

好ましいＡＣＥ阻害剤は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。

ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤は中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤活性およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤活性を持つので、ここではこれらも使用することができる。ここでの使用に適したＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤の例には、米国特許第５，３６２，７２７号、同第５，３６６，９７３号、同第５，２２５，４０１号、同第４，７２２，８１０号、同第５，２２３，５１６号、同第４，７４９，６８８号、米国特許第５，５５２，３９７号、米国特許第５，５０４，０８０号、米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，５２５，７２３号、欧州特許出願第０５９９４４４号、同第０４８１５２２号、同第０５９９４４４号、同第０５９５６１０号、欧州特許出願第０５３４３６３号Ａ２、同第５３４３９６号および同第５３４４９２号、並びに欧州特許出願第０６２９６２７号Ａ２に開示されているものがある。

上記の特許／特許出願において好ましいとされているＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤およびその投薬量は好ましく、それらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。オマパトリラート（［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラート(gemopatrilat)））およびＣＧＳ３０４４０は、最も好ましい。

ここでの使用に適したアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（本明細書ではアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストともいう）には、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタンまたはエプロサルタンなどがあり、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンは好ましいが、これらに限定されるわけではない。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口製剤は、ＡＣＥ阻害剤またはＡＩＩアンタゴニストを、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１５０ｍｇの範囲の量で含有するだろう。

非経口投与の場合、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の量で使用されるだろう。

薬物を静脈内投与する場合は、その薬物が、通常のベヒクル、例えば蒸留水、食塩水、リンゲル液または他の通常の担体などに製剤化されるだろう。

本明細書に開示するＡＣＥ阻害剤およびＡＩＩアンタゴニスト並びに他の降圧薬の好ましい投薬量が「米医薬品便覧」（ＰＤＲ）の最新版に記載されているとおりになることは、理解されるだろう。

ここでの使用に適した好ましい降圧薬の他の例には、オマパトリラート［バンレブ（Vanlev）（登録商標）］、ベシル酸アムロジピン［ノルバスク（Norvasc（登録商標））］、プラゾシンＨＣｌ［ミニプレス（Minipress）（登録商標）］、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、およびクロニジンＨＣｌ［カタプレス（Catapres）（登録商標）］がある。

式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる利尿剤には、例えばヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、およびインダパミドがある。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗血小板剤には、例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレリド、およびイフェトロバンがあり、クロピドグレルおよびアスピリンは好ましい。

抗血小板薬はＰＤＲに示されている量で使用することができる。イフェトロバンは米国特許第５，１００，８８９号に記載の量で使用することができる。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症薬には、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート類、例えば、ＭＫ−２１７（アレンドロネート）（フォサマックス［Fosamax（登録商標）］などがある。

上記の薬物については「米医薬品便覧」に記載されているとおりの投薬量が使用されるだろう。

医薬製剤
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を破壊しない、医薬的に許容される担体、添加剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用することができる医薬的に許容される担体、添加剤およびベヒクルには、例えば以下に挙げるものがある（ただしこれらに限定されるわけではない）：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（「ＳＥＤＤＳ」）、例えばｄ（−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート）、医薬製剤に使用される界面活性剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）または他の類似するポリマー型送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン類、例えばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化誘導体も、本発明の調節剤の送達を増進するために使用することができる。

本発明の組成物は、後述するように、他の治療剤を含有してもよく、また例えば通常の固形または液状のベヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適したタイプの医薬添加剤（例えば賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など）を使用することなどにより、医薬製剤分野において周知である技法をはじめとする技法に従って製剤化することができる。

本発明の化合物は任意の適当な手段によって、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤などの形態で；舌下に；口腔内に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射または注入技法などによって（例えば滅菌された注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁液として）；鼻に、例えば吸入スプレーなどによって；局所外用により、例えばクリーム剤または軟膏などの形態で；または直腸に、例えば坐剤などの形態で；無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投薬単位製剤として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適当な医薬組成物を使用するか、または、特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置の使用によって達成することができる。本発明の化合物は、リポソームを使って投与することもできる。

代表的な経口投与用組成物として、例えば増量用の微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当技術分野で知られているような甘味剤または着香剤などを含有してもよい懸濁液；並びに例えば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤などを含有しうる即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、舌下投与および／または口腔内投与により、口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することのできる代表的な剤形である。代表的な組成物として、速溶性希釈剤（例えばマンニトール、ラクトース、ショ糖および／またはシクロデキストリン類）を使って本発明の化合物を製剤化したものが挙げられる。また、これらの製剤には、セルロース（Avicel（アビセル））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含めることもできる。また、これらの製剤は、粘膜付着を助けるための賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばガントレズ（Gantrez））、および放出を制御するための薬剤、例えばポリアクリル系コポリマー（例えばカーボポール（Carbopol）934）も含みうる。また、製造および使用が容易になるように、潤滑剤、流動促進剤、香料、着香剤および安定剤を加えてもよい。

代表的な鼻エアロゾル投与用または吸入投与用の組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化もしくは分散剤、例えば当業者に知られているものなどを含有してもよい食塩水中の溶液が挙げられる。

代表的な非経口投与用組成物としては、例えば適当な無毒性かつ非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶剤（例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩溶液）、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁化剤（例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリド）、および脂肪酸（例えばオレイン酸）などを含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。本明細書で使用する「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を包含する。

代表的な直腸投与用組成物としては、例えば、常温では固体であるが直腸腔内では液化および／または溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤（例えばカカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）などを含有しうる坐剤が挙げられる。

局所外用のための代表的な組成物は、プラスチベース（Plastibase）（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所外用担体を含む。

本発明の化合物の有効量は、当業者が決定することができ、成人の場合、代表的な投薬量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１〜５００ｍｇの活性化合物を含むか、または１日あたり０．５〜２０００ｍｇの活性性化合物を含み、この量を単回投与によって投与するか、または例えば１日に１〜５回の分割投与の形で投与することができる。個別の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的健康、性別および食餌、投与様式および投与時間、排出速度、併用薬、およびその症状の重症度を含むさまざまなな因子に依存するであろうことは理解されるだろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよび家畜、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。

典型的な経口投与用カプセル剤は、構造Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。この混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ．１のゼラチンカプセルに充填する。

典型的な注射用調製物は、構造Ｉの化合物２５０ｍｇをバイアルに無菌的に入れ、凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、そのバイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合して、注射用調製物を作る。

本発明の式Ｉの化合物は、ＧＲ結合アッセイにおいてグルココルチコイド受容体の結合能によって示され、または細胞転写抑制アッセイで表されるＡＰ−１活性の阻害能によって示されるグルココルチコイド受容体の修飾因子であり、細胞転写アッセイで示される最小転写活性化を引き起こさない。

本発明の化合物（本明細書の実施例に記載された化合物を含む）は、下記のアッセイの少なくとも一つにおいて試験されており、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）／デキサメタゾン（Ｄｅｘ）阻害活性（１０μＭで＞２５％）および／またはＡＰ−１阻害活性（１５μＭ未満のＥＣ_５０）を有する。

同一および／または類似のアッセイは、その全体が本明細書に引用される２００３年７月１７日に出願された米国特許出願番号１０／６２１，８０７に記載されている。

ＧＲ結合アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ（Ｉ）
ヒトグルココルチコイド受容体についての試験化合物の親和性を評価するために、市販品として入手可能なキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、インビトロジェンパート＃２８９３）。簡単に述べると、精製したヒト組換え完全長グルココルチコイド受容体（２ｎＭ）を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳＲｅｄ）と混合した。暗闇の中、室温で２時間インキュベートした後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳＲｅｄ）および５μＭデキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない（ものの、ベヒクルの存在下で）混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次いで、試験化合物の阻害百分率を、５μＭデキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験化合物は８．５Ｅ−０５μＭ〜５μＭの濃度範囲で分析した。

グルココルチコイド受容体結合アッセイ（ＩＩ）
グルココルチコイド受容体上の化合物の結合を測定するために、市販のキットを使用した（グルココルチコイド受容体競合アッセイキット、パンベラ社(Panvera Co.)、ウィスコンシン州マディソン、Ｐ２８１６）。簡単に述べると、組換え発現させたヒト完全長グルココルチコイド受容体を含有する細胞溶解液を、試験化合物の存在または不存在下で、蛍光標識グルココルチコイド（１ｎＭＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳＲｅｄ）と混合した。室温で1時間後に、試料の蛍光偏光（ＦＰ）を測定した。受容体、蛍光プローブ（すなわちＦｌｕｏｒｍｏｎｅＧＳ１）および１ｍＭデキサメタゾンの混合物のＦＰはバックグラウンド蛍光または１００％阻害を表し、一方、デキサメタゾンを含まない混合物のＦＰは１００％結合と解釈した。次に、試験分子の阻害百分率を、１ｍＭデキサメタゾンを含む試料と比較し、デキサメタゾンを１００％、阻害なしを０％とする％相対結合活性として表した。試験分子は２．４ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。

いずれのＮＨＲ（核内ホルモン受容体）についての部位Ｉ結合アッセイ(Site I binding assay)も、上記と同様に行う。適当な細胞溶解物または精製したＮＨＲを、ＮＨＲ源として用いる。蛍光プローブおよび非標識の競合相手(unlabeled competitor)は特定のＮＨＲに適しており、すなわち、特定のＮＨＲのためのリガンドである。

細胞転写抑制アッセイ
ＡＰ−１誘導性転写活性を阻害する試験分子の能力を測定するために、ルシフェラーゼ遺伝子が後続している７×ＡＰ−１ＤＮＡ結合部位を含有するプラスミド（ｐＡＰ−１−Ｌｕｃプラスミド、ストラタジーン社、カリフォルニア州ラホーヤ）で安定にトランスフェクトされたＡ５４９細胞を使用した。１０ｎｇ／ｍｌのミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）±試験分子で細胞を７時間活性化した。７時間後に、ルシフェラーゼ試薬を加えて、細胞内のルシフェラーゼ酵素活性を測定した。ルシフェラーゼ試薬を細胞と共に１０分間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ発光カウンターで発光を測定した。ＡＰ−１活性の抑制を、ＰＭＡのみによって誘導されるシグナルの減少百分率として計算した。試験分子は０．１ｎＭ〜４０μＭの濃度範囲で分析した。エクセルフィット（Excel fit）（マイクロソフト社）などの標準的なカーブフィッティング方法を使って、ＥＣ_５０を決定した。ＥＣ_５０は、転写の最大阻害の５０％抑制、すなわちＡＰ−１活性の５０％低下が起こるような、試験分子濃度である。

細胞転写抑制アッセイには、他のレポーターおよび細胞株も使用することができる。ＮＦ−κＢ活性が測定される同様のアッセイが行われる。ＮＦ−κＢＤＮＡ結合部位を含有するプラスミドを用い、例えばｐＮＦ−ｋＢ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，カリフォルニア州ラホーヤ）、ＰＭＡまたは他の刺激、例えばＴＮＦ−αまたはリポ多糖を使って、ＮＦ−κＢ経路を活性化する。Yamamoto K.ら, J. Biol. Chem., 270(52):31315-31320 (Dec 29, 1995) に記載されているものと同様のNF-κBアッセイを使用してもよい。

上述の細胞転写抑制アッセイは、任意のＮＨＲによる転写抑制を測定するために使用することができる。アッセイが、ＡＰ−１またはＮＦ−κＢによって媒介される転写を誘導するであろう刺激（例えばＰＭＡ、リポ多糖、ＴＮＦ−αなど）などの成分の添加を必要としうることは、当業者には理解されるだろう。

さらにまた、ＡＲが媒介する転写抑制は、Palvimo J.Jら J. Biol. Chem., 271(39):24151-24156 (Sep 27, 1996) に記載のアッセイによって測定することができ、ＰＲが媒介する転写抑制は、Kalkhoven E.ら J. Biol. Chem., 271(11):6217-6224 (Mar 15, 1996) に記載のアッセイによって測定することができる。

一般的な反応式において記載した方法によって製造される本発明の化合物の実施例は、下記で説明する製造および実施例の節において与えられる。実施例の化合物は、典型的には、ラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に知られている技術によって実行されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣでラセミ生成物を分離することによって製造されうる。あるいは、実施例の化合物を公知の方法で製造して、鏡像異性体を濃縮した生成物(enantiomerically enriched product)を得てもよい。これらの技術には、これらに限らないが、キラル補助官能基をラセミ中間体に組み入れることが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御するのに役立ち、キラル補助基を開裂させると、エナンチオ濃縮した生成物が得られる。

略号
以下の製造と実施例において、以下の略号を使用する。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＮ_３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン類
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ_４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化アルミニウムジイソブチル
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ_２＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ_３＝重炭酸ナトリウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ（もしくはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（もしくはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩［または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）_２＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ_３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ^ｏ＝テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｃｂｚ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強陽イオン交換体
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ_２＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
逆相ＨＰＬＣ＝ＹＭＣＯＤＳＳ５カラムおよび２成分の溶媒Ａ／溶媒Ｂ溶離液を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；または
溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ
溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓＳｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広；ｔ＝三重線
ｍｐ＝融点

合成方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者によって利用可能な多くの方法によって合成されるかもしれない。本発明の化合物を製造するための、本発明における一般的な合成スキームを下記に記載する。これらのスキームは例示的であって、本明細書に開示される化合物を製造するために当業者が用いる可能性のある技術を制限する意図ではない。本発明の化合物を製造するための別の方法も、当業者にとって明らかであろう。また、合成における様々な工程は、目的の化合物を得るために、別の順序で行なってもよい。一般的なスキームで記載される方法によって製造される、本発明の化合物の実施例は、後述する、製剤および実施例の章で記載する。

スキーム１は、一連の４，５−ジ−置換ジヒドロ−シクロペンタ［ｂ］チオフェンカルボキサミド、すなわち式（Ｉ）の化合物、の一般的な合成方法を記載する。ピペリジンおよび酢酸を触媒として用いて、アルデヒド（Ｒ^８−ＣＨＯ）とβ−ケトエステル１のクネーフェナーゲル反応によって、エステル２を得る。２のナラゾフ環化（Nazarov cyclization）を、高温、ニトロエタン中、ＡｌＣｌ_３で行って、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチル３を得る。ケトエステル３のアルキル化は、穏やかな塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）およびアルキル化剤Ｒ^７−ＬＧ［ここで、脱離基（ＬＧ）はクロライド、ブロマイド、ヨージド、またはスルホナートである］によって行うことができる。ケトンカルボニルの還元は、三フッ化ホウ素エーテルの存在下、トリエチルシランを用いて行うことができ、５を得る。ヒンダードエステル５のけん化を、還流条件下、標準的なＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏの下で、ゆっくり進める（sluggish）ことができる。この混合物にＤＭＳＯを添加すると、通常は、反応が促進する。多くのアミド化の方法の１つ［例えば、例えばアセトニトリル等の適した溶媒中で、６を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、トリエチルアミン、およびアミン７で処理する］によって、酸生成物６とアミン７とのカップリングから本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

スキーム２は、一連の４，５−ジ−置換ジヒドロ−シクロペンタ［ｂ］チオフェンカルボキサミド（Ｉｂ）（ここで、Ｒ^２１はアリール基）の一般的な合成を記載する。チオフェン環に位置する、ハロゲン原子（Ｉ、ＢｒおよびＣｌ）またはＯＴｆ（トリフレート）基を少なくとも１つ含む式（１ａ）の化合物は、当業者に周知な方法の一つを用いて、有機金属化合物（例えば、有機ホウ素または有機スズ化合物）で、金属（例えば、パラジウム）触媒されたカップリング反応を行うことによって、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。

以下の実施例は、本化合物および出発物質の態様を例示するものであって、特許請求の範囲を制限するためのものではない。

製剤
以下に記載する製剤は、商業的供給源から得られないが、本発明の式Ｉの化合物の製剤のために用いる試薬の合成に関する。特に断りがなければ、表およびスキーム中のキラル化合物はすべて、ラセミ体である。

逆相プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を、ＹＭＣＳ５ＯＤＳカラム［２０×１００、２０×２５０、または３０×２５０ミリメートル（「ｍｍ」）］を用いて、島津８A液体クロマトグラフで行った。グラジエント溶離を、０.１％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下で、メタノール（「ＭｅＯＨ」）／水の混合液で行った。

（ＨＰＬＣ分析の方法）
ＨＰＬＣ分析を、島津ＳＣＬ１０Ａ液体クロマトグラフで行い、以下の方法を用いた：特に断りがなければ、方法Ａの条件が、製剤および実施例を通して登場する化合物から生じるデータに使用された。

方法Ａ
カラム：ＹＭＣＣｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎＯＤＳ−Ａ、４.６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ＣＨ_３ＯＨ水／０.２％Ｈ_３ＰＯ_４、４.０分グラジエント（１.０分で保持）、流速：４ｍｌ／分、２２０ｎｍ検出波長。

方法Ｂ
カラム：ＸＥＴＲＲＡＣ−１８４.６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ＣＨ_３ＯＨ水／０.２％Ｈ_３ＰＯ_４、４.０分グラジエント（１分で保持）、流速：４.０ｍＬ／分、２２０ｎｍ検出波長

方法Ｃ
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ−１８４.６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ＣＨ_３ＯＨ水／０.２％Ｈ_３ＰＯ_４、４.０分グラジエント（１分で保持）、流速：４.０ｍＬ／分、２２０ｎｍ検出波長。

方法D
カラム：島津ＶＰ−０ＤＳ；Ｃ−１８Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ４.６×５０ｍｍ、移動相：１０〜９０％ＣＨ_３ＯＨ水／０.２％Ｈ_３ＰＯ_４、４.０分グラジエント（１分で保持）、流速：４.０ｍＬ／分、２２０ｎｍ検出波長。

製剤１

（工程１）
１−（チオフェン−２−イル）エタノン（２.９４４ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（７０ｍＬ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１.８６ｇ、４６.６ｍｍｏｌ）を加えた。生じたオフホワイトのスラリー溶液を徐々に７１℃に加温し、１.５時間、撹拌した。反応混合液を氷−ＨＯＡｃ−Ｈ_２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色の液状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜３％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸エチルをアンブル（amble）液状物として得た（４.１９３g、９１％）。LCMS m/z 388.99, 390.09 (M+23); HPLC: Rt 2.01分（４.０分グラジエント、カラム：ＹＭＣＣｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎＣ−１８、方法Ａ）。

（工程２）
３−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロピオン酸エチル（４.１０ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２.３２ｍＬ、２２.８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０.２０５ｍＬ、２.０７ｍｍｏｌ）、および酢酸（０.５９３ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（８０ｍｌ）を、ディーン・スターク・トラップを用いて８５℃で５時間加熱し、形成した水を除去した。反応溶液を濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、３−フェニル−２−（チオフェン−２−カルボニル）アクリル酸エチルを白色の固形物として得た（５.５６３ｇ、収率９４％）。LCMS m/z 309.1 (M+23); HPLC: Rt 3.15分.

（工程３）
３−フェニル−２−（チオフェン−２−カルボニル）アクリル酸エチル（３.１１８ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１.７２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のニトロエタン溶液（５０ｍｌ）を、７５℃で３時間、加熱した。反応混合液をＨＣｌ−氷溶液（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー９によって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルをアンブル液状物として得た（３.１２ｇ、定量的収率）。HPLC: Rt 2.873, 3.188分.

（工程４）
６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（０.６９１ｇ、２.４１５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０.３７６ｍＬ、６.０４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１.６６９ｇ、１２.０８ｍｍｏｌ）のスラリーしたＤＭＳＯ懸濁液（１０ｍｌ）を室温で５時間、撹拌した。反応混合液を水およびエチルエーテルに入れた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、３つのフラクションを得た。早い溶離フラクションから、（トランス）−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを白色の固形物として得た（６９ｍｇ、９％）。HPLC: Rt 3.365分; LCMS m/z 301.11 (M + 1); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.98 (1 H, d, J=4.78 Hz), 7.27 - 7.37 (3 H, m), 6.95 - 7.04 (3 H, m), 5.01 (1 H, s), 4.25 (2 H, q, J=7.13 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.18 Hz), 1.00 (3 H, s). 遅い溶離フラクションから、（シス）−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを白色の固形物として得た（４６９ｍｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.98 (1 H, d, J=4.78 Hz), 7.26 - 7.31 (3 H, m), 7.09 (2 H, dd, J=7.18, 2.39 Hz), 6.98 (1 H, d, J=4.53 Hz), 4.39 (1 H, s), 3.60 (1 H, m), 3.43 (1 H, m), 1.72 (3 H, s), 0.80 (3 H, t, J=7.18 Hz). HPLC: Rt 3.125分; LCMS m/z 323.01, 301.11 (M +1)]. また、シス／トランス混合物（６８ｍｇ）によって、製剤１の工程４から、全体で８４％の収率を得た。

（工程５）
（シス）−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（０.３３７ｇ、１.１２３ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（７.１５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（７.１５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍｌ）を、室温で２４時間、撹拌した。反応混合液を１／１Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に入れた。分離した後、有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、（シス）−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを白色の固形物として得た（２８９ｍｇ、収率８９.９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.13 - 7.23 (4 H, m), 6.93 - 7.00 (2 H, m), 6.63 (1 H, d, J=5.04 Hz), 4.07 (1 H, d, J=1.26 Hz), 3.86 (1 H, d, J=15.86 Hz), 3.59 - 3.70 (1 H, m), 3.49 - 3.58 (1 H, m), 2.74 (1 H, d, J=15.86 Hz), 1.62 (3 H, s), 0.86 (3 H, t, J=7.18 Hz). HPLC： Rt 3分. LCMS m/z 213.07 (M- COOEt)].

（工程６）
（シス）−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（２８９ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（３ｍｌ）の、ＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４.５ｍｌ）溶液を、７４℃で終夜、攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を水中に溶解した。溶液を濃ＨＣｌで調節して酸性にし、エチルエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発して、シス−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（２４０ｍｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.14 - 7.23 (4 H, m), 6.98 (2 H, dd, J=7.53, 1.76 Hz), 6.64 (1 H, d, J=5.02 Hz), 4.11 (1 H, s), 3.78 (1 H, d, J=15.81 Hz), 2.76 (1 H, d, J=15.81 Hz), 1.64 (3 H, s). HPLC: Rt 3.49分 LCMS m/z 259.2 (M+1).

製剤２

（工程１）
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）エタノン（４.１０ｇ、１９.９９ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（３０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、室温で水素化ナトリウム（１.６７９ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）を加えた。生じたオフホワイトのスラリー溶液を徐々に５６℃に加温し、清澄で濃い褐色の溶液になった。反応混合液を５６℃で１.５時間、加熱した。反応混合液を氷−ＨＯＡｃ−Ｈ_２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色の液状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルをアンブル液状物として得た（４.７１３g、８５％）。 HPLC: Rt 2.856分.

（工程２）
３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル（３.７３ｇ、１３.４６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１.５０１ｍＬ、１４.８１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０.１３３ｍＬ、１.３４６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０.３８９ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５０ｍｌ）を、ディーン・スターク・トラップを用いて８５℃で５時間加熱し、形成した水を除去した。反応溶液を濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−フェニルアクリル酸エチルを淡い（light）アンブル粘稠性の油状物として得た（４.２５ｇ）。LCMS m/z 388.99, 390.09 (M+23); HPLC: Rt 3.701分.

（工程３）
２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−フェニルアクリル酸エチル（１.３ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０.５６３ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）のニトロエタン溶液（２０ｍｌ）を、８３℃で２.７５時間、加熱した。反応混合液をＨＣｌ−氷溶液（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色の油状物を得た。粗生成物を、０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを粘稠性の泡沫物として得た（１.０２４ｇ、収率７８.８％）。LCMS m/z 366, 368 (M+1); 388.9, 386.9 (M+23); HPLC: Rt 3.438, 3.718分.

（工程４）
２−ブロモ−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（１.０２４ｇ、２.８０４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０.４３７ｍＬ、７.０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１.９３８ｇ、１４.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯスラリー懸濁液（１２ｍｌ）を室温で５時間、撹拌した。反応混合液を水およびエチルエーテルに入れた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、（シス）−２−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを黄色の粘稠性の油状物として得て（６９３.７ｍｇ、収率６５.３％）［HPLC: Rt 3.655 分; LCMS m/z 381, 379］、また（トランス）−２−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを白色の固形物として得た（１２０.８ｍｇ、１１.４％）。HPLC: Rt 3.828 分; LCMS m/z 380.97, 378.97.

（工程５）
（シス）−２−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（０.３６ｇ、０.９４９ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（５.９６ｍＬ、４７.５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（６.０６ｍＬ、３８.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を、室温で１２０時間、撹拌した。反応溶液を０℃、ＤＭＳＯ（５.３９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で処理して、１０分間。攪拌した（バブルが形成しなくなるまで）。反応混合液を１／１Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に入れた。分離した後、有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、（シス）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを清澄な油状物として得て（２３５ｍｇ、収率６７.８％、出発物質からの回収に基づくと７９％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.23 - 7.45 (3 H, m), 7.19 (1 H, s), 7.11 (2 H, dd, J=7.43, 1.64 Hz), 4.56 (1 H, s), 3.56 (1 H, m), 3.43 (1 H, m), 1.65 (3 H, s), 0.82 (3 H, t, J=7.18 Hz). HPLC: Rt 4.148分 LCMS m/z 389,387 (M+23)、また未反応の（シス）−２−ブロモ−５−メチル−６−オキソ−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを得た（５０ｍｇ）.

（工程６）
（シス）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル（２３５ｍｇ、０.６４３ｍｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（３.５ｍｌ）の、ＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４.５ｍｌ）溶液を７４.５℃で終夜、攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を水中に溶解した。溶液を濃ＨＣｌで調節して酸性にし、エチルエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発して、オフホワイトの粘稠性の固形物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、シス−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（１９５ｍｇ、収率９０％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.11 - 7.23 (3 H, m), 6.96 - 7.03 (2 H, m), 6.64 (1 H, s), 4.08 (1 H, s), 3.74 (1 H, d, J=16.12 Hz), 2.71 (1 H, d, J=15.86 Hz), 1.60 (3 H, s); HPLC: Rt 3.853分 LCMS m/z 338.97, 336.97(M+1).

製剤３

酸である製剤（１）の（シス）−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（２４０ｍｇ、０.９２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１４ｍｇ、１.３９４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（４.６５ｍｌ）に、臭素（０.０４８ｍＬ、１当量）をゆっくり、室温で加えた。反応溶液を６時間、撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の６６％が生成物に変換したことを示した。さらに、０.３当量のＢｒ_２を加えた。１時間後、反応は完了した。反応混合液をチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）の１０％溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。分離した後、有機層を水、１０％ＮＨ_４ＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、（シス）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（２８９ｍｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.07 - 7.55 (3 H, m), 6.99 (2 H, dd, J=8.18, 1.38 Hz), 6.64 (1 H, s), 4.08 (1 H, d, J=1.51 Hz), 3.74 (1 H, d, J=16.12 Hz), 2.71 (1 H, d, J=15.86 Hz), 1.60 (3 H, s). HPLC: Rt 3.853 分 LCMS ES- m/z 335, 337.0 (M-1).

製剤４
酸製剤（３）は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を以下の条件で用いて、その対応するエナンチオマー、酸製剤（４ａ）および（４ｂ）に分離した。Ｃｈｉｒａｌ−ＳＦＳＰｒｅｐ条件：
プレパラティブカラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ（３×２５cm、５μm）
ＢＰＲ圧力：１００バール
温度：４０℃
流速：７０ｍＬ／分
移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（９０／１０）
検出器波長：２１０ｎｍ
分離プログラム（Separation Program）：連続注入
ＨＰＬＣ分析（カラム：ＯＪ−Ｈ２５０×４.６ｍｍ５ミクロン、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、流速：９０／１０２ｍｌ／分、ＢＰＲ圧力：００バール、温度：４０℃、検出：ＵＶ２２０ｎｍ）、保持時間：エナンチオマーＡ（４ａ）：５.２７分（ｅｅ＞９９.９％）；エナンチオマーB（４ｂ）：７.２５分（ｅｅ９８.８％）

一般に、２つのエナンチオマーの絶対的な立体化学が未だ定義されていなければ、、異性体Ａは早く溶離したエナンチオマーを指し、異性体Ｂは遅く溶離したエナンチオマーを指す。

ゆっくりと溶離する異性体（４ｂ）のサンプルを、Ｒ−（＋）−β−メチルフェネチルアミンのＭｅＣＮ.ＥｔＯＨ溶液と一緒に結晶化（co−crystallized）した。結晶性物質のＸ線結晶構造決定によって、（４ｂ）は（４Ｒ、５Ｒ）配置であることが証明された。これにより、（４ａ）、すなわち（４ｂ）の鏡像異性体、の配置を（４Ｓ，５Ｓ）と命名した。

実施例１
（＋／−）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド

酸製剤１（１９０ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（６ｍＬ）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１６２ｍｇ、０.８４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１２９ｍｇ、０.８４５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間、攪拌した後、該溶液に、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１７１ｍｇ、１.６９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４４２ｍＬ、２.５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で１５時間、加熱した。反応混合液を濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルカートリッジ、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離液）、実施例１の表題化合物を白色の固形物として得た（１１９ｍｇ、収率５１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.50 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.01 - 7.14 (3 H, m), 6.96 (2 H, d, J=7.30 Hz), 6.71 (1 H, s), 4.79 (1 H, s), 4.05 (1 H, d, J=16.12 Hz), 2.83 (1 H, d, J=15.86 Hz), 1.81 (3 H, s). LC/MS (m/z) 418.1, 420.0; HPLC Rt: 3.731分.

実施例２および３
（４Ｓ，５Ｓ）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド、および
（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド
実施例１と同様の手順で、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールを用いる、酸製剤（４ａ）および（４ｂ）のアミド化反によって、それぞれ実施例２および３を製造した。

実施例４
（＋／−）−シス−２−（４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド

実施例１の表題化合物であるシス−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド（３５ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）、４−（エチル（メチル）カルバモイル）フェニルボロン酸（３４.５ｍｇ、０.１６７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０.１６７ｍＬ、０.３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.８ｍｌ）を、窒素で１５分間、脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９.６２ｍｇ、８.３３μｍｏｌ）を加えた。反応混合液をさらに５分間、脱気し、次いで密封し、加熱ブロック（ＯｐｔｉＣｈｅｍＤｉｇｉｔａｌＨｏｔｐｌａｔｅＳｔｉｒｒｅｒ）中、１００℃で３０分間、加熱した。反応混合液を冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製し［カラム：ＹＭＣ２０×１００；移動相：ＢのＡ溶液：６０％〜１００％（Ａ：１０％ＭｅＯＨのＨ_２Ｏ溶液と０.１％ＴＦＡ、B：９０％ＭｅＯＨのＨ_２Ｏ溶液と０.１％ＴＦＡ）；グラジエント時間：１２分］、実施例３の表題化合物を白色の固形物として得た（１４ｍｇ、収率３４％）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.93 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 7.48 - 7.68 (2 H, m), 7.38 (2 H, d, J=8.06 Hz), 7.01 - 7.17 (5 H, m), 6.99 (1 H, s), 4.71 (1 H, s), 4.06 (1 H, d, J=16.62 Hz), 3.58 (1 H, s), 3.31 (1 H, s), 3.00 - 3.14 (3 H, m), 2.95 (1 H, d, J=16.37 Hz), 1.85 (3 H, s). HPLC 3.56 分; LCMS m/z 503.10 (M+1).

実施例５〜１１
実施例４と同様の手順で、実施例１の表題化合物および対応するアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例５〜１１を製造した（特に断りがなければ、化合物は全てラセミ体）。

実施例１２〜１７
実施例４と同様の手順で、実施例２の表題化合物および対応するアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１２〜１７を製造した［化合物は全て（４Ｓ，５Ｓ）配置を有する］。

実施例１８および１９
実施例４と同様の手順で、実施例３の表題化合物および対応するアリールボロン酸の鈴木カップリング反応によって、実施例１８および１９を製造した［化合物は全て（４Ｒ，５Ｒ）配置を有する］。

実施例２０

実施例４と同様の方法に従って、実施例２０の表題化合物を、実施例１の表題化合物および（Ｒ）−４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸の鈴木カップリング反応によって製造した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.65 (1 H, s), 7.54 - 7.59 (3 H, m), 7.50 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.07 - 7.13 (2 H, m), 7.05 (1 H, d, J=6.78 Hz), 6.99 - 7.03 (2 H, m), 6.97 (1 H, s), 5.27 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 4.46 (1 H, s), 4.07 (1 H, d, J=16.31 Hz), 3.55 - 3.97 (4 H, m), 2.96 (1 H, d, J=16.31 Hz), 2.21 - 2.42 (1 H, m), 1.93 - 2.10 (1 H, m), 1.86 (3 H, s); LCMS (m/z) 533.2; HPLC Rt: 3.536分（方法Ａ）。

実施例２１

［工程１：（シス）−５−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸］
酸製剤２である（シス）−２−ブロモ−５−メチル−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ、０.４７４ｍｍｏｌ）、および２Ｍのリン酸カリウム（０.５９３ｍＬ、１.１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を、窒素で１５分間、脱気した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７.４ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をさらに５分間、脱気して、次いで密封し、加熱ブロック（ＯｐｔｉＣｈｅｍＤｉｇｉｔａｌＨｏｔｐｌａｔｅＳｔｉｒｒｅｒ）中、１１０℃で５０分間、加熱した。反応混合液を冷却し、濾過し、酢酸エチルおよび水に入れた。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、粗製物を得た（１７７ｍｇ）。それを、０〜１％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ_３溶液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムで精製して、（シス）−５−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−４−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（８６ｍｇ、収率８１％）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.64 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.25 Hz), 7.20 (2 H, t, J=7.15 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7.15 Hz), 7.05 (3 H, m), 4.12 (1 H, s), 3.83 (1 H, d, J=15.95 Hz), 3.72 (4 H, m), 3.63 (2 H, m), 3.49 (2 H, m), 2.78 (1 H, d, J=15.95 Hz), 1.64 (3 H, s). LCMS (m/z) 448.1; HPLC Rt: 3.361分（方法Ａ）。

（工程２）
工程１の酸（２５ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１.９ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド（３０.９ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.０５９ｍＬ、０.３３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２.５ｍＬ）を、７０℃で１５時間、加熱した。溶媒を除去した後、反応混合液をＤＣＭ中に入れ、１２ｇシリカゲルカートリッジに充填して、それを０％〜１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶離して、目的生成物をオフホワイトの固形物として得た（３５ｍｇ、純度９３％、収率９５％）。それをさらにメタノール中でトリチュレートし、実施例２１の表題化合物を白色の固形物として得た（１６.７ｍｇ、収率４９％）。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.57 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.40 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.08 - 7.20 (3 H, m), 7.03 (2 H, d, J=7.78 Hz), 6.96 (1 H, s), 4.40 (1 H, s), 3.94 (1 H, d, J=16.31 Hz), 3.71 - 3.51 (6 H, br m), 2.86 (1 H, dd, J=7.15, 3.64 Hz), 1.82 (3 H, s), 0.80 - 0.96 (2 H, m), 0.59 - 0.71 (2 H, m). LCMS m/z 614.2; HPLC Rt: 3.496分（方法Ａ）。

実施例２２〜２３
実施例２１の工程２と同様の手順で、それぞれ、５−アミノ−Ｎ−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドを用いて、実施例２１の工程１の酸とのアミド化反応によって、実施例２２〜２３を製造した（化合物は全てラセミ体）。

実施例２４

［工程１：２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸エチル］
３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル（２.４５６ｇ、８.８６ｍｍｏｌ、製剤１の工程１由来）、３−フルオロベンズアルデヒド（１.０３４ｍＬ、９.７５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０.０８８ｍＬ、０.８８６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０.３８９ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５０ｍｌ）を、ディーン・スターク・トラップを用いて、８５℃で６時間、加熱して、形成した水を除去した。反応溶液を濃縮した。粗生成物を少量のトルエン中に溶解し、８０gのシリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液で、１５分グラジエントにより溶離して、２−（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸エチルを粘稠性の黄色の油状物として得た（３.３３ｇ）。HPLC: Rt 3.728分（方法Ａ）；LCMS m/z 407.02, 405.02 (M+23)

［工程２：２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル］
工程１の生成物（３.２５ｇ、８.４８ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１.３５７ｇ、１０.１８ｍｍｏｌ）のニトロエタン溶液（６０ｍｌ）を、７５℃で３時間、加熱した。反応混合液をＨＣｌ−氷溶液（１Ｎ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、褐色の液状物を得た（３.０６ｇ）。粗生成物を少量のＤＣＭ中に溶解し、１２０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液により、１５分グラジエントで溶離して、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルのエノラート形態を黄色で粘稠性の油状物として得て（１.６３１ｇ）、また工程２の生成物のケトエステル形態を得た（１.１７ｇ）。LCMS m/z 385, 383; HPLC: Rt 3.725分（方法Ａ）。

［工程３：（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Hシクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル］
工程２の生成物（１００ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１.３０５ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０.０９８ｍＬ、１.５６６ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）スラリー懸濁液を、室温で３.５時間、撹拌した。反応混合液を水および酢酸エチルに入れた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗製物をシリカゲルカラム（０〜４％酢酸エチルのヘキサン溶液の溶離液を用いる、４０ｇのシリカゲルカートリッジ）で精製して、（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを清澄なガラス状物として得た（３２５.７ｍｇ、収率６８％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 7.28 - 7.45 (1 H, m), 7.23 (4 H, s), 6.98 - 7.10 (1 H, m), 6.95 (1 H, d, J=7.53 Hz), 6.79 - 6.88 (1 H, m), 4.60 (1 H, s), 3.56 - 3.72 (1 H, m), 3.43 - 3.55 (1 H, m), 1.65 (3 H, s), 0.86 (3 H, t, J=7.15 Hz); LCMS m/z 398.9; HPLC: Rt 3.535分（方法Ａ）。

［工程４：（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチル］
工程３の生成物（２００ｍｇ、０.５０３ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテル（３.１９ｍＬ、２５.２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（３.２２ｍＬ、２０.１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を、室温で７０時間、撹拌した。反応混合液を０℃のＤＭＳＯ（１.６０８ｍＬ、２２.６６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で５分間、攪拌した。反応溶液を１／１Ｅｔ_２Ｏ−ヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に入れた。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮し、清澄な油状物を得た。粗生成物を少量のトルエン中に溶解し、４０ｇのシリカゲルカートリッジに充填し、それを０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離して、（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸エチルを清澄な液状物として得た（１６９ｍｇ）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.17 - 7.29 (1 H, m), 6.87 - 6.95 (1 H, m), 6.79 (1 H, d, J=7.70 Hz), 6.61 - 6.71 (2 H, m), 4.13 (1 H, s), 3.77 (1 H, d, J=17.60 Hz), 3.65 - 3.72 (1 H, m), 3.56 - 3.63 (1 H, m), 2.74 (1 H, d, J=16.50 Hz), 1.59 (3 H, s), 0.90 (3 H, t, J=7.15 Hz); HPLC: Rt 3.555分（方法Ａ）。

［工程５：（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸］
工程４の生成物（１６９ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ）および４０％ＫＯＨ水溶液（３.０ｍｌ）のＤＭＳＯ（１.５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（４.０ｍｌ）溶液を７５℃で終夜、攪拌した。反応溶液を濃縮した。残渣を水中に溶解した。溶液を濃ＨＣｌで酸性に調整して、エチルエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発して、（シス）−２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（１４４ｍｇ、収率９２％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.15 - 7.27 (1 H, m), 6.85 - 6.93 (1 H, m), 6.81 (1 H, d, J=7.78 Hz), 6.68 - 6.74 (1 H, m), 6.68 (1 H, s), 4.11 (1 H, d, J=1.00 Hz), 3.73 (1 H, dd, J=16.19, 1.38 Hz), 2.73 (1 H, d, J=16.31 Hz), 1.60 (3 H, s); MS ES- m/z 355.2; HPLC Rt: 3.800分（方法Ａ）。

［工程６：（シス）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸］
工程５の生成物（９０ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）および２Mのリン酸二カリウム（０.６３３ｍＬ、１.２６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）を、窒素で１０分間、パージした。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９.３ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素でさらに１０分間、パージした後、反応溶液を１１３℃で０.５時間、加熱した。生成混合液を、エチルエーテルおよび水に入れた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水相を合わせて、濃ＨＣｌで酸性に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し（食塩水）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液の溶離液を用いる、１２ｇのシリカゲルカートリッジ）、（シス）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸を白色の固形物として得た（７５ｍｇ、６４％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.65 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.17 - 7.26 (1 H, m), 7.06 (1 H, s), 6.86 - 6.93 (2 H, m), 6.74 - 6.79 (1 H, m), 4.14 (1 H, s), 3.82 (1 H, d, J=16.56 Hz), 3.67 (4 H, br m), 3.50 (2 H, br m), 2.79 (1 H, d, J=16.31 Hz), 1.64 (3 H, s); ); LCMS m/z 466.1[M+1]; HPLC: Rt 3.853分（方法Ａ）。

［工程７：（シス）−４−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド］
工程６の生成物（２２ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７.０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）、１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１４.３４ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.０５０ｍＬ、０.２８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２.５ｍＬ）を、７０℃で１５時間、加熱した。反応混合液をメタノールで希釈し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製して、実施例２４の表題化合物（ＴＦＡ塩）を白色の固形物として得た（１４.７ｍｇ、収率５７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 8.70 (1 H, s), 7.56 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.53 Hz), 7.00 - 7.11 (1 H, m), 6.95 (1 H, s), 6.83 (1 H, d, J=7.78 Hz), 6.74 (1 H, td, J = 12, 4 Hz), 6.68 (1 H, dt, J=10.04, 1.76 Hz), 4.53 - 4.56 (1 H, m), 4.09 (1 H, d, J=16.31 Hz), 2.94 (1 H, d, J=16.31 Hz), 1.85 (3 H, s); LCMS m/z 549.3; HPLC: Rt 3.456分（方法Ａ）。

実施例２５〜２６
実施例２４の工程７と同様の手順で、それぞれ、５−アミノ−Ｎ−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドおよび５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミドで、実施例２４の工程６の酸とアミド化反応させて、実施例２５〜２６を製造した（化合物は全てラセミ体）。

生物活性データ
ＡＰ−１ＥＣ_５０が１μＭ未満である実施例１〜２６のＡＰ−１活性が与えられる。それに伴い、ＡＰ−１最大阻害値もまた与えられる。ＡＰ−１ＥＣ_５０が１μＭを超え、および／または最大阻害が２０％未満である場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性（Ｋｉ）が与えられる。

以下に与えられるデータは、表に記載し、上記のアッセイの節で本明細書に記載したアッセイを用いて得た。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、アジド、シアノ、ＯＲ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、−（Ｏ）_ｔ−ＣＯ_２Ｒ^１０、−（Ｏ）_ｔ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１１、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５ＮＲ^１１Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５、Ｎ（Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１５）_２、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
少なくとも１つのＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、Ｒ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であって、残りは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ^１２、ＳＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＣＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、ＮＲ^１２Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^１６、Ｓ（＝Ｏ）_ｐＮＲ^１２Ｒ^１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ＯＲ^１４、置換Ｃ_１〜６アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は各々独立して、（ｉ）水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群より選択されるか、あるいは（ｉｉ）それらが結合している原子と一緒になって、Ｒ^１０はＲ^１１と一緒に、および／またはＲ^１２はＲ^１３と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ^１５およびＲ^１６は各々独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロからなる群より選択され；
ｔは各々、０または１であり；並びに
ｐは各々、１または２である］
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または医薬的に許容される塩。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１の化合物。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方が無置換フェニル、並びにハロゲン、モルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３−フルオロピロリジン−１−イルカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１〜２個で置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかの化合物。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がハロゲンである、請求項１〜２のいずれかの化合物。
Ｒ^８がＲ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜４のいずれかの化合物。
Ｒ^９がアリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかの化合物。
Ｒ^９が

［式中、
Ｗは、ＣＲ^２２またはＮであり；並びに
Ｒ^２１およびＲ^２２は独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、（Ｃ_３〜５シクロアルキル）カルボキサミド、および（低級アルキル）_１〜２カルボキサミドからなる群より選択される］
である、請求項１〜６のいずれかの化合物。
Ｒ^８がＲ^９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であって、Ｒ^９が適宜置換されたチアジアゾリル基である、請求項１〜７のいずれかの化合物。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素、低級アルキル、またはシアノであって；Ｒ^１またはＲ^２の他方がハロゲンであるか、またはハロゲン、（適宜置換された５〜７員ヘテロシクロ）カルボニル、および（低級アルキル）_１〜２アミノカルボニルから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^３が低級アルキル、シアノ、ＮＨ_２、（低級アルキル）_１〜２アミノ、ＣＦ_３、またはベンジルであり；並びに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が水素、低級アルキル、適宜置換されたフェニル、または適宜置換された５もしくは６員ヘテロアリールであって、ここで適宜置換された置換基がハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、およびカルボキサミドからなる群より選択されるが、但しＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の１つのみは適宜置換されたフェニルまたは適宜置換された５〜７員ヘテロアリールから選択される、
請求項１〜８のいずれかの化合物。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がハロゲン、モルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３−フルオロピロリジン−１−イルカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルから選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ^３が低級アルキルであり；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ^７が水素であり；並びに
Ｒ^９が１，３，５−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、またはチアゾール−２−イルであって、各基がハロゲン、低級アルキル、シアノ、ＣＦ_３、（低級アルキル）アミノ、シアノ、（低級アルキル）スルホニル、（Ｃ_３〜５シクロアルキル）カルボキサミド、または（低級アルキル）_１〜２カルボキサミドから選択される１〜２個の基で適宜置換された、
請求項１〜９のいずれかの化合物。
Ｒ^１またはＲ^２の一方が水素であって、他方がモルホリン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、３−フルオロピロリジン−１−イルカルボニル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イルカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルで４位が置換されたフェニルであって、該フェニルが適宜ハロゲンで置換された、
請求項１〜１０のいずれかの化合物。
Ｒ^３が低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれかの化合物。
請求項１の化合物を少なくとも１つ、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１の化合物の治療上有効な量をそれが必要な患者に投与することを特徴とする、炎症疾患、免疫疾患、および代謝疾患からなる群より選択される、疾患または障害の治療剤の製造における、請求項１〜１３のいずれかの化合物の使用。
連続してまたは同時に使用するための、症状の治療剤として；請求項１〜１３のいずれかの化合物；並びに、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管過剰増殖剤(anti-vascular hyperproliferation agent)、抗うつ薬、高脂血症治療薬、脂質調節剤(lipid modulating agent)、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨粗鬆症薬
［ここで、
抗糖尿病薬は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γ アゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチニドであり、
抗肥満薬は、ベータ３アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再摂取阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２阻害剤および／または食欲低下剤であり、
高脂血症治療薬は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤(upregulator)、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり、
降圧薬は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬および／またはβ−アドレナリン遮断薬である］
から選択される１もしくはそれ以上の化合物の組み合わせ。