FR2815030A1 - Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

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Jean Yves Ortholand
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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : X, A, T, Y, G et R sont tels que définis à la revendication 1.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
Figure img00010001
L'invention concerne des dérivés nitroso de la diphénylamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation de médicaments utilisables dans le traitement de pathologies caractérisées par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote (NO) endothélial.
Le monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique NO") est un médiateur important dans la physiologie des systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux central et périphérique. Il agit, entre autres mécanismes, par activation de la guanylate cyclase.
Son action est ubiquitaire : il est vasodilatateur, donne un tonus basal à l'ensemble du système vasculaire. i a une action antiaggrégante : sa production par les cellules endothéliales normales inhibe la formation de thrombus. Il est antiproliférant, notamment sur les cellules musculaires lisses sous-jacentes aux cellules endothéliales. Il inhibe également l'adhésion de monocytes à la paroi vasculaire et de ce fait sa transformation en macrophage. Il régule la perméabilité endothéliale.
Il existe donc, à l'état physiologique, une situation d'équilibre entre la production d'espèces radicalaires et la disponibilité de NO.
Le déséquilibre de cette balance, dont la résultante est un excès d'anions superoxydes face à un défaut de NO, conduit au développement de nombreuses pathologies.
Le stress oxydatif est engendré par de nombreux facteurs comme l'hyperglycémie, les dyslipidémies (production de low dense lipoprotéines (LDL) oxydées, très athérogènes), l'hypoxie, l'insulinorésistance, l'athérosclérose, les techniques de revascularisations (dont les angioplasties avec ou sans stent), le rejet chronique après transplantation, la majorité des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caractérisé au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (02 -).
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Figure img00020001
Ces 02'-vont être capables de piéger le NO produit de façon endogène par les cellules endothéliales pour former des espèces radicalaires encore plus délétères comme les peroxynitrites.
Parmi les pathologies concernées par un défaut de production de monoxyde d'azote endothélial et/ou une augmentation du stress oxydatif tissulaire, on peut mentionner (Récent Progress in Hormone Research (1988), 53,43-60, tableau V) : ' les ischémies liées à l'athérosclérose (peroxydation lipidique, développement, progression et ruptures des plaques d'athérome, activation plaquettaire) ; . la resténose après angioplastie ; # la sténose après chirurgie vasculaire ; . le diabète ; # l'insulinorésistance ; # les complications microvasculaires rétinienne et rénale du diabète ; # le risque cardio-vasculaire des diabétiques dans la mesure où il est non expliqué par les facteurs classiques ; a la dysfonction érectile masculine ; . l'hypoxie cérébrale ; . le rejet chronique après transplantation d'organe ; . les pathologies articulaires.
L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et peroxynitrites) et d'augmenter le taux de monoxyde d'azote par un double mécanisme : non transformation en peroxynitrites et apport exogène, est donc particulièrement souhaitable dans le traitement de ces pathologies.
La présente invention fournit des composés possédant ces deux effets, antioxydant et donneur de monoxyde d'azote dans la même molécule.
Ces composés sont capables de générer spontanément du monoxyde d'azote en conditions physiologiques et de piéger les radicaux libres oxydants.
L'effet NO donneur spontané n'induit pas d'effet tachyphylactique, contrairement aux composés substrats de la NO-synthase, et aux dérivés nitrés ou de type oxadiazoles ou oxatriazoles qui mobilisent les groupements thiols endogènes pour libérer le NO.
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Figure img00030001
L'effet NO donneur spontané permet d'attendre une action NO pharmacologique dans les pathologies où l'activité de la NO-synthase est insuffisante.
Plus précisément l'invention concerne les composés de formule 1 :
Figure img00030002

dans laquelle :
X représente un atome d'hydrogène ; un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; ou le groupe-A-Y ;
A représente-CO- ; S02- ;-CO-NRa-où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de NX et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; ou-CO-NRa-S02-où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de NX et Ra est tel que défini cidessus ;
T représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; nitro ; ou cyano ;
Y peut représenter un substituant organique quelconque lorsque A représente-CO-, et, dans le cas général, Y est choisi parmi : - un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S ; - un radical de formule- (O) m- (alk") n-Rcy dans lequel m représente 0 ou 1 ; lorsque m représente 0 alors n représente 0 et lorsque m représente 1 alors n est choisi parmi 0 et 1 ; alk"ne représente rien ou représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ; et Rcy représente (i) soit un radical carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; (ii) soit un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les
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Figure img00040001

radicaux R définis ci-dessous ; étant entendu que lorsque A représente CO-NRa alors m représente 0 ;
Figure img00040002

/z - radical-alk-0-N=C Ara
Figure img00040003

dans lequel alk et Z représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, saturée ou insaturée, Z pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène et Aro représente un radical carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous, ou bien encore Aro représente un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; - un radical-alk'-W-Cy où alk'est tel que défini ci-dessus pour alk, sinon qu'il peut être en outre substitué par un ou plusieurs G tels que définis cidessous ; West choisi parmi 0, S,-NH-S02-,-NH-CO-,-CO-NH-,-CO-et-S02 ; et Cy représente un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessous ; ou bien Cy représente un radical carbocyclique, saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; ou bien encore Cy représente un radical hétérocyclique, saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; étant entendu que lorsque alk'et Cy ne représentent pas tous deux un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé non substitué, alors W peut ne rien représenter auquel cas Cy peut représenter l'un des radicaux R définis ci-dessous ; et - un radicat- (atk-NH-CO) q-Aro dans laquel alk et Aro sont tels que définis ci-dessus ; et q représente un entier de 1 à 5 ;
G représente un atome d'halogène ; un groupe cyano ; nitro ; hydroxy ; amino ; alkylamin ; dialkylamin ; aryle éventuellement halogéné et/ou éventuellement substitué par alkyle ; alkyle éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ;
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Figure img00050001

R est choisi parmi un atome d'halogène ; un groupe cyano ; nitro ; amino ; alkylamin ; dialkylamin ; dialkylaminoalkoxy ; dialkylaminoalkylthio ; aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkyle éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; hydroxy ; alkylthio substitué par arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkylsulfonyl ; arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkylcarbonyl ; hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par alcoxycarbonyle ; alcoxycarbonyle ; alkylcarbonyloxy ; alkylcarbonylamino ; alkylènedioxy ; alkylène éventuellement substitué par oxo ; arylalkyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; cycloalkyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; cycloalkylalkyle dans lequel cycloalkyl est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G et/ou par arylsulfonylamino où aryle est lui-même éventuellement halogéné ; leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases.
Par substituant organique (Y), on entend un substituant quelconque rattaché au groupe carbonyle (A) par un atome de carbone, et plus particulièrement un substituant comprenant un ou plusieurs atomes de carbone, azote, oxygène, soufre, phosphore, halogène, silicium et hydrogène.
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyl, isopropyl, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyl, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3méthylpentyle, 1, 1-diméthylbutyle, 1, 3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1- éthylpropyle, heptyl, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4, 4-diméthylpentyle, octyle,
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Figure img00060001

1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5, 5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1méthylnonyle, 3, 7-diméthyloctyle et 7, 7-diméthyloctyle.
Par atome d'halogène on entend le chlore, le brome, l'iode ou le fluor.
Un radical substitué par oxo, désigne dans le cadre de l'invention, le radical correspondant portant sur l'un des atomes de carbone le constituant un groupe = 0 à titre de substituant.
Par chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ou insaturée, on entend une chaîne linéaire ou ramifiée, de préférence en Ci-Ci4, mieux encore en Ci-C1o, par exemple en Ci-Ce ou en Ci-C4.
Lorsque cette chaîne est insaturée, elle comprend une ou plusieurs insaturations, de préférence 1 ou 2 insaturations. Les insaturations sont soit de type éthylénique, soit acétylénique. De préférence, elles sont éthyléniques. Les chaînes insaturées présentent au moins 2 atomes de carbone.
Les groupes alkyle sont des exemples de chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée.
Les groupes alcényle et alcynyle sont des exemples de chaîne hydrocarbonée aliphatique insaturée.
L'expression "éventuellement interrompue par 0 et/ou S"signifie qu'un atome de carbone quelconque de la chaîne hydrocarbonée peut être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, cet atome de carbone ne pouvant être situé à l'extrémité libre de la chaîne hydrocarbonée. La chaîne hydrocarbonée, qui peut être alkyle, peut comprendre plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre, de préférence les hétéroatomes étant séparés les uns des autres par au moins un atome de carbone, mieux encore par au moins deux atomes de carbone.
Un exemple de chaîne hydrocarbonée aliphatique interrompue par 0 ou S est alcoxy ou thioalcoxy.
Les radicaux carbocycliques et hétérocycliques englobent les radicaux mono-et polycycliques ; de préférence ces radicaux désignent des radicaux mono-, bi-ou tricycliques. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit être entendu que ceux-ci sont constitués de monocycles condensés deux à deux (par exemple orthocondensés ou péricondensés), c'est-à-dire présentant au
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Figure img00070001

moins deux atomes de carbone en commun. De façon préférée, chaque monocycle comprend de 3 à 8 chaînons, mieux encore de 5 à 7.
Les groupes cycloalkyl sont un exemple de radicaux carbocycliques saturés et présentent préférablement de 3 à 18 atomes de carbone, mieux encore de 3 à 10 tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl ou norbornyle.
Les groupes carbocycliques insaturés comprennent une ou plusieurs, de préférence 1 à 3 double liaisons éthyléniques et sont généralement constitués de 6 à 18, mieux encore de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux cycloalcényle, et notamment cyclohexényle.
Les groupes carbocycliques aromatiques sont par exemple les groupes aryle en Ce-Cis et notamment phényle, naphtyl, anthryl et phénanthryle.
Il doit être entendu que l'expression radical cyclique saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comprendre une partie saturée et/ou une partie insaturée et/ou une partie aromatique.
Citons par exemple le cas des radicaux carbocycliques suivants :
Figure img00070002

Ainsi que le cas des radicaux hétérocycliques suivants :
Figure img00070003
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Figure img00080001
Figure img00080002
Figure img00080003

dans lesquels P représente 0, S ou S02 et M représente N ou C. De préférence, dans B1, P représente 0 ; dans B2, P représente 0 ou S ; dans B3, P représente S02 ou 0 et M représente C ou N ; dans B4, P représente S ; dans B5, M représente N et P représente S ; dans B6, P représente 0 ; dans B7, P représente 0 ; dans B8, P représente 0 ; dans B9, P représente 0 ; dans B10, P représente S ; dans B11, P représente 0 ; dans B12, P représente 0 ; dans B13, P représente N.
Lorsque M ou P représente N, celui-ci est préférablement substitué par un atome d'hydrogène, par alkyle ou par alkylcarbonyl.
Les groupes hétérocycliques comprennent des hétéroatomes généralement choisis parmi 0, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et N).
De préférence, chacun des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
On distingue notamment : - les hétérocycles monocycliques de 5 à 7 sommets tels que par exemple les hétéroaryles choisies parmi la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazol ; ainsi que leurs dérivés insaturés et saturés. Des exemples d'hétérocycles insaturés à 7 chaînons sont les trithiatriazépines et trithiadiazépines. Des exemples d'hétérocycles saturés de 5 à 7 sommets sont notamment le tétrahydrofurane, le dioxolane, l'imidazolidine, la
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Figure img00090001

pyrazolidine, la pipéridine, le dioxane, la morpholine, le dithiane, la thiomorpholin, la pipérazine, le trithiane, l'oxépine, l'azépine ; - les hétérocycliques bicyliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 7 sommets, tels que par exemple les hétéroaryles choisis parmi indolizine, indole, isoindol, benzofuranne, benzothiophène, indazole, benzimidazol, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine,
Figure img00090002

quinoline, isoquinoline, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazol-1, 3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine ; ainsi que leurs dérivés insaturés et saturés ; - les hétérocycles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 7 sommets, qu'ils soient complètement aromatiques tels que par exemple l'acridine, la phénazine ou le carbazole, ou non, tels que les dérivés insaturés et saturés de ceux-ci, la phénothiazine ou la phénoxazine.
Il doit être entendu que l'expression radical cyclique saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comprendre une partie saturée et/ou une partie insaturée et/ou une partie aromatique.
Des significations préférées de X, T, A, G et R sont notamment les
Figure img00090003

suivantes :
Figure img00090004

z X représente un atome d'hydrogène ; (Cl-Cl4) alkyle, de préférence
Figure img00090005

(Ci-Cio) alkyle ; ou le groupe-A-Y.
Figure img00090006

A représente-CO- ;-S02-,-CO-NRa-où le groupe carbonyle est
Figure img00090007

relié à l'atome d'azote de NX et Ra représente un atome d'hydrogène ou (CiCri4) alkyle, de préférence (Ci-Cio) alkyle ; ou-CO-NRa-SO2-où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de-NX et Ra est tel que défini ci-dessus.
Figure img00090008
T représente H ; un atome d'halogène (et préférablement le chlore ou le
Figure img00090009

fluor) ; un groupe cyano ; nitro ; (Ci-Ci4) alcoxy éventuellement halogéné, de préférence (Ci-C1o) alcoxy éventuellement halogéné (et préférablement trifluorométhoxy); (C1-C14)thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (Ci-Cio) thioalcoxy ; (Ci-
Figure img00090010

C14) alkyle éventuellement halogéné, de préférence (Ci-C1o) alkyle éventuellement halogéné (et notamment méthyle).
Figure img00090011
T représente H ; un groupe (Ci-Ci4) alcoxy éventuellement halogéné ; ou
Figure img00090012

un groupe (C1-C14) thioalcoxy éventuellement halogéné.
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Figure img00100001

G représente halogène ; hydroxy ; (Ci-C14) alcoxy éventuellement
Figure img00100002

halogéné, de préférence (C1-C10) alcoxy éventuellement halogéné ; (C1-C14) alkyle éventuellement halogéné, de préférence (Ci-Cio) alkyle éventuellement halogéné ; nitro ; cyano ; amino ; (C1-C14)alkylamino, de préférence (C1-C10)alkylamino ; di (C1-C14) alkylamino, de préférence di (Ci-Cio) alkylamin ; (C6-C10)aryle
Figure img00100003

éventuellement halogéné et/ou éventuellement substitué par (Ci-Ci4) alkyle ;
Figure img00100004

R est choisi parmi un atome d'halogène ; cyano ; hydroxy ; nitro ;
Figure img00100005

(C1-C10) alkyle éventuellement halogéné ; (Ci-C1o) alcoxy éventuellement halogéné ; (Ci-C1o) alkylthio éventuellement substitué par (C6-C1o) arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (Ce-Cio) aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C6-C10)arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C1-C10)alkylsulfonyle ; (C6- C10)arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (Ci-Cio) alkylcarbonylamino ; ; (C2-C4) alkylènedioxy ; (C3- C5) alkylène éventuellement substitué par oxo ; (C6-C10)aryl-(C1-C10)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; amino ; (Ci-Cio) alkylamino ; ; (C6-C10)aryle éventuellement halogéné ; (C1-C10)alkylcarbonyle, de préférence (C1-C6)alkylcarbonyle ; (C3- C8)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle dans lequel cycloalkyle est lui-même substitué par (C6-C10)arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné.
Par alkylène, on entend un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié comprenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, mieux encore 1 à 2 atomes de carbone, provenant de l'enlèvement de deux atomes d'hydrogène sur deux atomes de carbone différents d'un carbure saturé. Les groupes-CH2-et-CH2-CH2-constituent des radicaux alkylène particulièrement préférés.
Par alcénylène, on entend un radical bivalent hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comprenant 2 à 6 atomes de carbone, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, mieux encore 2 à 3 atomes de carbone provenant de l'enlèvement de
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Figure img00110001

deux atomes d'hydrogène sur deux atomes de carbone différents d'un carbure insaturé comportant une ou plusieurs doubles liaisons.
Des exemples d'alcénylène sont -CH=CH- et -CH=CH-CH2-.
Par alkyle ou alcoxy éventuellement halogéné, on entend alkyle, respectivement alcoxy substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
Un groupe alkyle halogéné préféré est le groupe trifluorométhyle et un groupe alcoxy halogéné préféré est trifluorométhoxy.
De façon avantageuse, on préfère les composés de formule (1) dans lesquels un, deux, trois, quatre ou cinq des substituants X, T, A, G et R prend l'une des significations préférées données ci-dessus.
Concernant Y, des significations préférées sont notamment les suivantes : a) (Ci-C1o) alkyle ;
Figure img00110002

b) (Ci-C1o) alcoxy- (Ci-C1o) alkyle ; c) (C1-Cio) alcoxy- (Ci-C1o) alcoxy ; d) coumarinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; e) un groupe
Figure img00110003

dans lequel j et k représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; M représente N ou C ; P représente S02 ou 0 ;
Figure img00110004

G est tel que défini ci-dessus ;
Figure img00110005

f) un groupe ouo 0 éventuellement substitué ko
Figure img00110006

par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ;
Figure img00110007

Z. g) un groupe...... 2' *"o dans lequel r est un entier de 0 à 6 ;
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# Z' représente un atome d'hydrogène ou (C1-C10)alkyle ; 'Ar'o représente (C6-C1o) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ;
Figure img00120001

h) un groupe-alks-W-Cy'dans lequel : 'a) alks représente (Ci-Cio) alkylène éventuellement substitué par (Ce- C10)aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; . W'représente O, S,-NH-SO2-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO- ou- S02- ; # Cy' représente (C1-C14)alkyle éventuellement substitué par (C6- C10) aryle et/ou amino ; (C6-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessus ; ou hétérocycle saturé de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ou/et par un groupe oxo ; i) un groupe -(alks'-NH-CO)q-(C6-C10)aryle dans lequel alks' représente (Ci-Ce) alkylène ; q représente un entier de 1 à 5 ; et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; j) (C2-C10)alcényle éventuellement substitué par un groupe-NH-CO- (C1-C10) alkyle ; par un groupe (C6-C1o) aryle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; par un groupe hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; et/ou par un groupe-CO-NH- (Ci-C1o) alkyle ; k)- (alk") p-Ar' dans lequel # p représente l'entier 0 ou 1 ;
Figure img00120002

. alk" représente (Ci-C6) aiky) ène ou (C2-C6) alcénylène ; * Ar* représente (C3-C8) cydoa ! kyte éventuetiement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus et/ou par oxo, et éventuellement condensé à (C6-C10)aryle, ledit noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ;
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Figure img00130001

e ou bien Ar'représente hétéroaryle à noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, lesdits hétéroatomes N et S étant éventuellement sous forme oxydée, dans lequel chaque cycle dudit noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique présente de 5 à 7 chaînons, les cycles non directement liés au groupe-NX-A- (alk") p- étant éventuellement partiellement ou complètement hydrogénés, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessus et/ou le cas échéant par un groupe oxo, étant entendu que hétéroaryle désigne également les formes mésomères des noyaux mono-, bi-et tricycliques définis ci-dessus ; a ou bien Ar'représente hétérocycle saturé ou insaturé de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo et/ou G tels que définis ci-dessus, l'atome d'azote pouvant être en outre éventuellement substitué par (Ci-Ce) alkylcarbonyl ; par (C6-C1o) arylsulfonyl ; ou par (Ce-Cio) aryl- (Ci- C6) alkyle, dans lesquels les parties aryles sont éventuellement substituées par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; ledit hétérocycle étant éventuellement condensé à un noyau (C6-C10) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; a ou bien Ar'représente (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessous, ou lorsque p est différent de 0, aryle est éventuellement substitué par (C3-C8) cycloalkyl- (Ci- C6) alkyle dans lequel cycloalkyl est lui-même substitué par (C6- Ciao) arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné.
Des exemples de formes mésomères d'hétéroaryle à noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique sont notamment :
Figure img00130002

où A représente un cycle de 5 à 7 chaînons et où chaque atome de carbone Sp2 peut être remplacé par N, et chaque atome de carbone Sp3 peut être remplacé par 0, S ou NH, ou encore un atome d'azote substitué.
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Figure img00140001
Lorsque Y prend l'une de ces significations préférées, il est particulièrement souhaitable que A représente CO.
De même, il est préféré que G et R soient tels que définis cidessous :
G représente halogène (Ci-C6) alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné ; nitro ; ou cyano ;
R est choisi parmi un atome d'halogène ; cyano ; hydroxy ; nitro ; (C1-C10)alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C10) alcoxy éventuellement halogéné ; (Ci-Cio) alkylthio éventuellement substitué par (C6-C10)arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (Ce-Cio) aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C6-C10)arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C1-C10)alkylsulfonyle ; (C6- C10)arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C1-C1o) alcoxycarbonyle ; (Ci-Cio) alcoxycarbonyle ; (Ci-Cio) alkylcarbonylamino ; ; (C2-C4) alkylènedioxy ; (C3C5) alkylène éventuellement substitué par oxo ; et (C6-C10)aryl-(C1-C10)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
Des exemples préférés de radicaux Y = h) tel que défini cidessus sont plus précisément : h-1) un groupe-alks-He-Cy'dans lequel alks représente (Ci- C6) alkylène, He représente 0 ou S, et Cy'représente (Ce-Cio) aryie éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; ou (Cl-Cl4) alkyle.
Par exemple, le radical -alks-He-Cy' représente
Figure img00140002

# un groupe -alks-O-Cy'dans lequel alks représente (Ci-Ce) alkylène, et Cy'
Figure img00140003

représente phényle éventuellement substitué par cyano, nitro ou (Ci-C6) alcoxy ;
Figure img00140004

un groupe alks-S-Cy'dans lequel alks représente (Ci-Ce) alkylène et Cy'
Figure img00140005

représente phényle éventuellement substitué par cyano ; ou pyridyl éventuellement substitué par nitro ou (Ci-Ce) alcoxy ; ou bien (Ci-Ci4) alkyle ;
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Figure img00150001

h-2) un groupe -alks-NH-S02-Cy'dans lequel alks représente (Ci-do) alkylène ; Cy'représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
Par exemple,-alks-NH-S02-Cy'est tel que alks représente alkylène ; Cy'représente thiényle éventuellement substitué par halogène ; h-3) un groupe-alks-NH-CO-Cy'dans lequel alks représente (Ci-Ce) alkylène ; Cy'représente (C1-C14)alkyle ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle saturé éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétérocycle saturé éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G et/ou oxo ; ou (Ci-Ce) alkyle éventuellement substitué par amino et/ou (C6-C1o) aryle.
De préférence, dans ce groupe, alks représente (C1-C6)alkylène éventuellement substitué par amino et/ou phényle ; et Cy'représente phényle éventuellement substitué par halogène ; (Ci-Ce) alkyle ; furyle ; 2-oxo-pyrolidinyle ; h-4) un groupe-alks-CO-NH-Cy'dans lequel alks représente (Ci-Ce) alkylène ; Cy'représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G. Notamment, alks représente (C1-C6)alkylène et Cy' représente phényle ; h-5) un groupe-alks-CO-Cy'dans lequel alks représente (C1- C10)alkylène ; Cy'représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
De préférence, alks représente (C1-C6)alkylène et représente phényle éventuellement substitué par (d-Ce) alkyle ; h-6) un groupe-alks-SO2-Cy'dans lequel alks représente (C1C6) alkylène ; Cy'représente (C6-C1o) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
De préférence, alks représente (C1-C6)alkylène et représente phényle éventuellement substitué par halogène.
Lorsque Y = i) tel que défini ci-dessus, on préfère que i) représente : i-1) un groupe- (alks'-NH-CO) p- (C6-C1o) aryle dans lequel alks' représente (Ci-Ce) alkylène ; et p représente 2 ou 3.
De préférence, alkylène est en Ci-Ca et aryle représente phényle éventuellement substitué par nitro.
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Figure img00160001
Lorsque Y = j) tel que défini ci-dessus, on préfère que alkyle soit en Ci-Ce ; que aryle représente phényle ; que hétéroaryle représente thiényle ; que alcényle soit en C2-C6 ; que phényle soit éventuellement substitué par nitro, halogène, (Ci-Ce) alkyle ou (d-Ce) alcoxy ; que thiényle soit non substitué.
Lorsque Y = k) tel que défini ci-dessus et p est différent de 0, alors on préfère que alk" comprenne de 1 à 3 atomes de carbone ; et que Ar' représente : - (C3-C8) cycloalkyl éventuellement substitué par oxo et éventuellement condensé à un noyau phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; un exemple en est le radical Ai défini ci-dessus éventuellement substitué par oxo et/ou un ou plusieurs radicaux G ; - hétéroaryle de 5 à 7 sommets, tels que thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; - phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C3-C8) cycloalkyl- (Ci-C6) alkyle dans lequel cycloalkyl est lui-même substitué par (C6-Cio) arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné. De préférence en ce cas, aryle représente phényle ; - un radical hétérocyclique de 5 à 7 sommets comprenant un à deux hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et condensé à un noyau phényle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G. De préférence, l'hétéroatome est O. De préférence, ledit radical a pour formule 89.
Lorsque Y = k) tel que défini ci-dessus et p est 0, alors Ar'prend avantageusement l'une des significations suivantes : - (C3-C8) cycloalkyl éventuellement condensé à phényle et éventuellement substitué par un ou plusieurs oxo et/ou radicaux G, le noyau phényle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; - phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R (R étant préférablement choisi parmi alcoxy ; halogène ; nitro ; alcoxycarbonyle ; alkylcarbonylamino ; hydroxy ; alkyle éventuellement halogéné ; alkylsulfonyl ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G, tel que par exemple pyrazolyl éventuellement substitué ; alkylènedioxy) ; - hétéroaryte de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R (R étant préférablement choisi parmi thioalcoxy
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Figure img00170001

éventuellement substitué par phénylsulfonyle dans lequel phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs radicaux G ; phényloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkyle éventuellement halogéné ; halogène ; alkylsulfonyle ; NO2 ; alcoxy éventuellement halogéné ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par alcoxycarbonyle ou/et par un ou plusieurs radicaux G ; phénylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G).
De préférence, hétéroaryle représente pyrimidine, pyrazole, pyridine, oxazole, thiadiazole, thiényle, pyrrole, furyle, thiazole, triazole ou imidazole ; - hétérocycle saturé et/ou insaturé de 5 à 7 sommets éventuellement condensé à un noyau phényle, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R et/ou oxo, R étant préférablement choisi parmi alkylcarbonyle ; phénylalkyle ; phénylsulfonyle dans lequel phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alcoxy.
Lorsque ce radical est hétéroaryle, il est de préférence pyrrolyle ou pipéridinyle. Lorsque ce radical est bicyclique il a de préférence pour formule 81 ou B6 dans laquelle P représente 0.
- hétéroaryle bicyclique dans lequel chaque monocycle a de 5 à 7 sommets, le monocycle non directement lié à-NX-A-étant éventuellement partiellement hydrogéné, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs R et/ou oxo, R étant préférablement choisi parmi nitro, alkyle, alkylsulfonyle, ou alcoxy.
Ce radical a de préférence pour formule (étant entendu qu'il peut être substitué) : benzofuryle, (tétrahydrobenzo) furyle, (dihydrobenzo) thiényle,
Figure img00170002

pyrazolotriazine, thiazolidinopyrimidine, pyrazolopyrimidine.
Lorsque les composés de formule 1 sont tels que A représente S02 ; -CO-NRa- ; ou -CO-NRa-S02- ; alors des significations préférées de Y sont les suivantes :
Y représente (Ci-Cio) alkyle éventuellement substitué par (Ci- C10)alkylsulfonyle ; (C3-C8) cycloalkyle ; ou bien -(alk") q-Ar" dans lequel q est l'entier 0 ou 1, a ! k" représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6) alcénylène, et,
Ar" représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessus ;
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Figure img00180001

ou bien Ar"représente hétéroaryte à noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, les hétéroatomes N et S étant éventuellement sous forme oxydée, chaque cycle dudit noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comportant de 5 à 7 chaînons, et ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tel que définis ci-dessus.
Dans cette définition préférée de Y, hétéroaryle est de préférence monocyclique (et par exemple pyridyle, thiényle, imidazolyle, pyrrazolyle ou thiazolyle) ou bicyclique (et par exemple benzothiényle, quinolyle, benzoxadiazolyle ou benzothiadiazolyle).
Lorsque Y prend l'une de ces significations préférées : - R est avantageusement choisi parmi : halogène ; (C1-C10) alkyle éventuellement halogéné ; (Ci-Cio) alcoxy éventuellement halogéné ; nitro ; (Ci-C1o) alcoxycarbonyle ; (C1-C10) alkylcarbonyle ; (C1-C10) alkylcarbonylamino ; di (Ci-C1o) alkylamino ; cyano ; (C1- Ciao) alkylthio ; (C6-C10)aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; (C1-C10)alkylsulfonyle ; (C6-Cio) arylsulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; et hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus et dans lequel les atomes d'azote et de soufre sont éventuellement sous forme oxydée.
- G est avantageusement choisi parmi : halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, nitro ou cyano ;
Figure img00180002

- et T est avantageusement choisi parmi : un atome d'hydrogène, (C1C10)alcoxy, (C1-C10)alkylthio ou (C1- Ciao) alkyle éventuellement halogéné.
Un sous-groupe préféré de composés de formule 1 dans laquelle A représente S02 est tel que :
Y représente : (C1-C6)alkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné, (C1-C6)alkylcarbonylamino, (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1-
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Figure img00190001

C6) alcoxycarbonyle, di (Ci-C6) alkylamino, (C1-C6) alkylsulfonyle, ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci- dessus ; naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs di (Ci- C6) alkylamino ; phényl- (C1-C6) alkyle dans lequel phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par (C1-C6)alkylsulfonyl ; (C3-C8) cycloafkyle ; phény)- (C2-Ce) a ! cényfe dans lequel phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons choisi parmi imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, thiényle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, Noxypyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle et isoxazolyle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1C6) alcoxy, (C1-C6) alkylthio, halogène, (C1-C6)alkyle, (C1C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alcoxycarbonyle, phényl-sulfonyle et pyridyle ; hétéroaryle bicyclique choisi parmi quinolyle, isoquinolyle, benzothiényle, et un radical de formule :
Figure img00190002

ledit hétéroaryle bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; ou hétéroaryl-(C1-C6)alkyle dans lequel hétéroaryle représente hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons tel que défini ci-dessus, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessus.
Plus particulièrement, lorsque A représente SO2, Y représente quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; pyridyle éventuellement substitué ; pyrimidinyle éventuellement substitué.
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Figure img00200001
Un autre sous-groupe de composés de formule 1 préféré est constitué des composés dans lesquels :
X représente H ;
A représente S02 ;
Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (Ci-Ce) alkyle éventuellement halogéné, et (Cl- C6) alcoxy éventuellement halogéné ; pyridyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-C6)alcoxy, halogène et (C1-C6)alkyle ;
T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alcoxy.
Lorsque, parmi les composés de formule 1, A représente-CO-NRa- ou -CO-NRa-SO2-, alors on préfère que Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné, (C1C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alkylcarbonyle, (C1-C6) alcoxycarbonyle, di (Ci- C6) alkylamino ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus.
Pour tous les composés de formule 1, on préfère que X représente H ou (C1-Clo) alkyle.
Lorsque X représente-A-Y néanmoins, Y prend alors de préférence l'une des significations suivantes :
Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné, (C1-C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alkylcarbonyle, (C1- C6) alcoxycarbonyle, (C1-C6)alkylsulfonyle ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessus ; hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons choisi parmi imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, thiényle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, N- oxypyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle et isoxazolyle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1-
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Figure img00210001

C6) alcoxy, (Ci-C6) alkylthio, halogène, (Ci-C6) alkyle, di (Ci-C6) alkylamin, (CiC6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alcoxycarbonyle, phényl-sulfonyle et pyridyl ; hétéroaryle bicyclique choisi parmi quinolyle, benzothiényle, et un radical choisi parmi
Figure img00210002

ledit hétéroaryle bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G, tel que définis ci-dessus.
Un autre sous-groupe de composés de formule 1 préféré est constitué des composés dans lesquels :
A représente CO ;
Y représente pyridyl ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; ou bien alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
Un sous-groupe de composés de formule 1 particulièrement actifs est constitué des composés de formule :
Figure img00210003

dans laquelle : Yi est choisi parmi pyridyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; pyrimidinyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; et benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus.
Un autre sous-groupe de composés de formule 1 particulièrement actifs est constitué des composés de formule :
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Figure img00220001
Figure img00220002

dans laquelle : Y2 représente 3-pyridyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; > CH=CH-Cy où Cy représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
L'invention vise, non seulement les composés de formule 1, mais également leurs sels.
Lorsque le composé de formule 1 comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que le diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).
Lorsque le composé de formule 1 comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.
Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule 1 tels que l'acide
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Figure img00230001

picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule 1 avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
La formule 1 englobe tous les types d'isomères géométriques et de stéroisomères des composés de formule 1.
Les composés illustrés dans les exemples sont préférés. Parmi ceux-ci, on citera plus spécifiquement les composés des exemples 1,4, 6,85, 86,100, 243 et 251.
Parmi ceux-ci, on peut mentionner comme particulièrement actifs les :
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- N-nitroso- [phényl] [4- (pyrid-3-ylsulfonylamino) phényl] amine ; - N-nitroso- [phényl] [4- (phénylsulfonylamino) phényl] amine ; - N-nitroso- [4-méthoxyphényl] [4- (pyrid-3-ylcarbonylamino) phényl] amine ; - N-nitroso- [4-méthoxyphényl] [4- { (4-méthoxyphényl) sulfonylaminophényl] amine ; et - N-nitroso- [4-méthoxyphényl] [4- { (3-nitrophényl) carbonylamino} phényl] amine.
On peut également mentionner les composés de formule 1 dans lesquels : a) T = 4-OCH3 ; X =-CH3 ; A = CO ; et Y = 3-pyridyle ; b) T = H ; X = A-Y ; A = CO ; et Y = 2-thiényle ; c) T = H ; X = A-Y ; A = SO2 ; et Y = phényle ; d) T=H ; X=H ; Y = CO-NH-SO2 et Y = phényle.
Les composés de l'invention peuvent être simplement préparés par nitrosation des composés de formule Il correspondants de formule :
Figure img00230003

dans laquelle T, X, A et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 par action d'un agent de nitrosation approprié.
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Figure img00240001
Des exemples particulièrement avantageux d'agents de nitrosation sont un nitrite de métal alcalin (et notamment nitrite de sodium ou de potassium) ou un nitrite d'alkyle en Ci-C4.
A titre de nitrite de métal alcalin préféré, on peut citer le nitrite de sodium.
A titre de nitrite d'alkyle préféré, on peut citer le nitrite d'éthyle.
L'homme du métier pourra néanmoins utiliser l'un quelconque des agents de nitrosation connus dans la technique tels que AgONO, BF4NO, HOSO3NO, nBuONO et tBuONO.
La quantité d'agent de nitrosation nécessaire dépend de la nature de l'agent de nitrosation utilisée et de la réactivité du substrat de formule Il. Elle est au moins stoechiométrique. De façon générale le rapport molaire de l'agent de nitrosation au substrat de formule Il varie entre 1 et 30 équivalents, de préférence entre 1 et 20 équivalents.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, l'homme du métier pourra facilement adapter les conditions réactionnelles de façon à ne mettre en oeuvre que de 1 à 10, de préférence de 1 à 5, mieux encore de 1 à 3 équivalents de nitrite par rapport au substrat de formule Il.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, il est préférable d'opérer en présence de 10 à 25 équivalents molaires de nitrite, de préférence de 15 à 20 équivalents molaires, par rapport à la quantité de substrat de formule Il.
Le choix du solvant et les conditions de température sont notamment fonction du type d'agent de nitrosation sélectionné pour la réaction.
Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, nBuONO ou tBuONO, le solvant est avantageusement choisi parmi un éther cyclique ou non cyclique (tel
Figure img00240002

que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol), un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, halogéné (tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène). De préférence, le solvant est le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chloroforme.
La température réactionnelle sera généralement maintenue entre 15 et 70 C, mieux encore entre 17 et 60 C, dans le cas de AgONO, nBuONO et tBuONO.
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Plus particulièrement, dans le cas de AgONO et nBuONO, on opérera dans le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique à une température comprise entre 15 et 30 C, par exemple entre 18 et 25 C.
Dans le cas de tBuONO, on opèrera de préférence dans le chloroforme à une température comprise entre 40 et 65OC, par exemple entre 50 et 600 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel du chlorure de thionyle.
Lorsque l'agent de nitrosation est HOS03NO, la réaction est préférablement mise en oeuvre dans un sel de métal alcalin d'acide carboxylique inférieur (en Cl-C5), tel que l'acétate de sodium, à une température réactionnelle comprise entre -100 Cet 300 C, mieux encore entre -5 et 250 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est BF4NO, un solvant approprié est un nitrile tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile. Il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel de la pyridine ou de la N-diméthylaminopyridine, la température réactionnelle étant maintenue entre-30 et 100 C, de préférence entre-25 et 5 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, la réaction de nitrosation est préférablement mise en oeuvre dans un milieu protique fortement polaire. De façon avantageuse, le milieu réactionnel contient de l'eau et un acide de Brônsted ou de Lewis.
Des acides appropriés sont un acide halogénohydrique (tel que HCI), l'acide sulfurique, AI2 (S04) 3, l'acide acétique et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on peut ajouter un alcool aliphatique de type (Ci-C4) alcanol (tel que méthanol ou butanol).
Ainsi, on pourra sélectionner à titre de milieu réactionnel approprié, l'un des systèmes suivants : - un mélange de méthanol, d'eau, d'acide chlorhydrique et d'acide sulfurique ;
Figure img00250002

-un mélange d'eau et d'acide sulfurique ; - un mélange d'eau et d'acide acétique ; - un mélange d'eau, de butanol et d'acide chlorhydrique ; - un mélange d'eau et d'At2 (SO4) 3 ; ou bien - un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique.
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De façon avantageuse, la réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule Il est réalisée dans un mélange d'acide acétique et d'eau, le rapport de l'acide acétique à l'eau variant entre 80 : 20 et 20 : 80, de préférence entre 60 : 40 et 40 : 60, par exemple un mélange 50 : 50. Selon un mode de réalisation préféré, le nitrite de métal alcalin, préalablement dissous dans l'eau, est ajouté goutte à goutte à une solution du substrat de formule Il dans l'acide acétique.
La réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule Il est mise en oeuvre à une température qui est fonction de la réactivité des espèces en présence ; celle-ci varie généralement entre-10 et 500C, de préférence entre-5 et 25OC.
Lorsque la réaction de nitrosation est conduite dans un mélange d'acide acétique et d'eau, une température comprise entre 15 et 25 C convient particulièrement bien.
La réaction du nitrite d'alkyle sur le substrat de formule Il est préférablement mise en oeuvre en présence d'un alcanol en Ci-C4 dans un solvant polaire aprotique.
A titre d'alcanol approprié on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, l'éthanol étant particulièrement préféré.
A titre de solvant polaire, on préfère les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le
Figure img00260002

dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène ; les éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyl, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ; les nitriles, tels que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile ; les amides, tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide ; et les mélanges en des proportions quelconques de ces solvants.
De façon avantageuse, la réaction de nitrosation (lorsqu'elle met en jeu un nitrite d'alkyle en tant qu'agent de nitrosation) est conduite dans un mélange à base d'hydrocarbure aliphatique halogéné et d'un nitrile, et par exemple dans un mélange 90 : 10 à 50 : 50, de préférence 90 : 10 à 70 : 30 de chloroforme et d'acétonitrile, en présence d'éthanol.
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Figure img00270001

La quantité d'alcanol devant être incorporée au milieu réactionnel n'est pas critique selon l'invention. Elle représente généralement 5 à 50 % en poids du milieu réactionnel, de préférence 5 à 25 % en poids.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, la température réactionnelle est généralement maintenue entre-20 et 200C, de préférence entre - 10 et 10 C, par exemple entre 0 et 5 C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on ajoute goutte à goutte une solution du nitrite d'alkyle dans l'alcanol au substrat de formule Il préalablement dissous dans le solvant polaire sélectionné.
En variante, la réaction est mise en oeuvre dans un milieu fortement polaire constitué d'un mélange d'un acide carboxylique aliphatique en Ci-C4 Cl- C4) alkyl-COOH), de l'anhydride d'acide correspondant et du sel carboxylate de métal alcalin correspondant, en présence de P205. A titre d'exemple, on pourra sélectionner un milieu réactionnel constitué d'acide acétique, d'anhydride acétique, d'acétate de potassium et de P205. En ce cas, la température réactionnelle est avantageusement maintenue entre 10 et 100 C, de préférence entre 15 et 85OC.
Les composés de formule Il peuvent être préparés par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants.
A-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente CO et X est H ou alkyle.
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Variante A1 : Le schéma 1 illustre une voie de synthèse particulièrement préférée des composés de formule Il.
Figure img00280002

schéma 1
Dans ce schéma, T et Y sont tels que définis pour la formule 11, X représente H ou (Ci-C1o) alkyle, P représente un groupe protecteur de la fonction amine et Z représente OH ou le résidu d'un groupe activateur d'acide carboxylique tel que défini ci-dessous.
Des groupements protecteurs appropriés de la fonction amino sont les groupements acyle de type R-CO (où R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyl, aryle, arylalkyl ou hétéroarylalkyle, R étant éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant urée de formule-CO-NA2B2 ou ies groupements formant uréthane de formule-CO-OA2 (dans lesquelles A2 et 82 sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyl ou cycloalkyle-éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène-ou bien A2 et 82 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, mono-ou polynucléaire-de préférence mono- ou binucléaire - saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant thiouréthane de formule
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Figure img00290001

-CS-NA2B2 (où A2 et 82 sont tels que définis ci-dessus), les groupements diacyle
Figure img00290002

où -p dans les formules 111 et IV représente le groupe î C-Ai - N, D 0
Figure img00290003

dans lequel A1 et Bi sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyl ou cycloalkyl - éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène ou bien Ai et Bu forment ensemble avec N et les deux groupes carbonyle un hétérocycle monoou polynucléaire-de préférence mono-ou binucléaire-saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène-tel que phtalamide, les groupements tétrahydropyranyle, et plus rarement les groupements alkyle, alcényle (allyle ou isopropényle), arylalkyl tels que trityle ou benzyle et les groupes de type benzylidène.
Comme exemples de groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner le groupe formyl, le groupe acétyle, le groupe chloroacétyle, le
Figure img00290004

groupe dichloroacétyle, le groupe phénylacétyle, le groupe thiénylacétyle, le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe trityl, le groupe p-méthoxybenzyle, le groupe diphénylméthyle, le groupe benzylidène, le groupe p-nitrobenzylidène, le groupe m-nitrobenzylidène, le groupe 3,4méthylènedioxybenzylidène et le groupe m-chlorobenzylidène.
Des groupements protecteurs particulièrement préférés sont notamment (C1-C6)alcoxycarbonyle et (C6-C10)aryl-(C1-C6)alcoxycarbonyle tels que tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
Les composés de formule Il résultent de l'élimination du groupe protecteur P dans les composés correspondants de formule IV. L'élimination du groupe protecteur P est réalisée de façon conventionnelle en soi. Des méthodes appropriées sont notamment décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. et Wuts P. G. M, ed. John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski P. J, 1994, Georg Thieme Verlag.
Les composés de formule IV sont préparés simplement par réaction de l'amine de formule III correspondante avec Y-CO-Z où Y-CO-Z est un acide carboxylique (auquel cas Z représente-OH) ou une forme activée de celui-ci.
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Lorsque Y-CO-Z représente un acide carboxylique sous forme activée, des groupes activateurs préférés sont ceux qui sont bien connus dans l'art, tels que, par exemple, chlore, brome, azide, imidazolide, p-nitrophénoxy, 1benzotriazol, N-O-succinimide, acyloxy et plus particulièrement pivaloyloxy, (alcoxy en C1-C4)carbonyloxy tel que C2H5O-CO-O-, dialkyl- ou dicycloalkyl-O- uréide.
Lorsque Z=OH dans Y-CO-Z, la réaction de Y-CO-Z sur le composé fit est conduite en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, facultativement en présence d'un agent activateur tel que l'hydroxybenzotriazole ou l'hydroxysuccinimide avec formation intermédiaire de dialkyl-ou dicycloalkyl- 0-uréides. Des agents de condensation représentatifs sont les dicyclohexyl-et diisopropylcarbodiimides, des carbodiimides solubles dans un milieu aqueux ou bien le chlorure d'acide bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonique.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, Y-CO-Z représente Y-CO-OH ou Y-CO-hal dans lequel hal est halogène et plus particulièrement un atome de chlore.
Lorsque Y-CO-Z représente Y-CO-hal, il est souhaitable d'opérer en présence d'une base minérale ou organique comme par exemple un hydroxyde (tel qu'un hydroxyde de métal alcalin ou d'ammonium), un carbonate (tel qu'un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux), un alcoolate de métal alcalin, un
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amidure de métal alcalin, l'ammoniac, la triéthylamine, la tributylamin, la pyridine ou la N-méthylmorpholine.
Comme autre base appropriée, on peut utiliser une base supportée sur résine. Des résines de ce type sont disponibles dans le commerce.
On peut citer par exemple les résines de N, N- (diisopropyl) aminométhylpolystyrène et de morpholinométhylpolystyrène.
Le rapport molaire de la base au composé de formule III varie généralement entre 1 et 10 équivalents, de préférence entre 1 et 5 équivalents.
Toutefois, on peut mettre en oeuvre la réaction en présence d'un large excès de base sans nuire au bon déroulement de la réaction.
La réaction est préférablement mise en oeuvre dans un solvant.
Dans certains cas, la base peut faire fonction de solvant. C'est par exemple le cas de la pyridine.
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Figure img00310001
En variante, il est avantageux de sélectionner un solvant polaire aprotique et par exemple un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène, le dichloroéthane étant particulièrement préféré.
Les composés III et Y-CO-hal sont préférablement mis à réagir l'un avec l'autre en des quantités stoechiométriques. Néanmoins, un excès de l'halogénure d'acide peut être utilisé. Ainsi le rapport molaire de Y-CO-hal au
Figure img00310002

composé III varie généralement entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1, 5.
Lors de la réaction de Y-CO-hal sur le composé III, la température sera généralement maintenue entre-20 et 20oC, de préférence entre-10 et 10oC, par exemple entre 0 et 5 C.
Lorsque Y-CO-Z représente Y-CO-OH, il est particulièrement avantageux d'utiliser, à titre d'agent de condensation, du chlorure de l'acide bis (2-
Figure img00310003

oxo-3-oxazolidinyl) phosphonique, à raison de 1 à 2, de préférence de 1 à 1, 5 équivalents molaires par rapport au composé iii, tout en opérant dans un solvant aprotique polaire de type hydrocarbure halogéné.
Selon ce mode de réalisation (Y-COl = Y-CO-OH), les hydrocarbures halogénés aliphatiques sont préférés comme solvants, le dichlorométhane convenant particulièrement bien, et la présence d'une base dans le milieu réactionnel est souhaitable. De façon avantageuse la base est choisie parmi celles définies ci-dessus. De préférence, le rapport molaire de YCO-OH au composé III varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5 et la température réactionnelle est maintenue entre-20 et 20oC, mieux encore entre- 10 et 10oC, par exemple entre 0 et 5 C.
Le schéma 2 ci-dessous illustre plus précisément une méthode de synthèse du composé III.
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Figure img00320002

schéma 2
Figure img00320003

Dans ce schéma, T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule lit.
Dans une première étape, on fait réagir l'aniline appropriée de formule V-1 dans laquelle T est tel que défini pour le composé III avec de l'acide formique en utilisant un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, comme solvant, de façon à obtenir l'amide VI-1. Celui-ci est mis à réagir avec du chlorure de p-nitrophényle en présence de sodium dans un mélange d'amide et d'hydrocarbure aromatique comme solvant (tel qu'un mélange de toluène et de diméthylformamide), à une température comprise entre 100 et 200oC, en présence d'une base (telle que l'hydroxyde de sodium), ce qui conduit à la diphénylamine VII. Après protection du groupe amino de l'amine VII, l'amine protégée résultante de formule VIII, est soumise à l'action d'un agent réducteur de façon à convertir la fonction nitro en fonction amino, ce qui conduit au composé de formule IX. Cette réduction est par exemple réalisée par hydrogénation catalytique en présence de charbon palladié.
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Les conditions réactionnelles précises de ces réactions seront facilement déterminées par l'homme du métier, celles-ci étant des réactions conventionnelles de la chimie organique.
Le composé de formule VII peut être préparé par réaction d'un dihydroxyborane approprié (composé V-2 ci-dessous) avec une aniline appropriée (composé Vil-2 ci-dessous) selon le schéma réactionnel suivant :
Figure img00330002
Des conditions réactionnelles appropriées sont : - l'utilisation d'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné comme solvant, tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le
Figure img00330003

dichloroéthane, le chlorobenzène, les dichlorobenzènes, le chloroforme et leurs mélanges (de préférence le chlorure de méthylène) ; - la présence d'une base dans le milieu réactionnel et plus particulièrement la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la 4diméthylaminopyridine (et de préférence la triéthylamine), et - la présence de diacétate cuivreux (Cu (OAc) 2) dans le milieu réactionnel, - une température comprise entre 10 C et 600 C, de préférence entre 150 C et 500 C.
Variante A2
Cette seconde variante permet la préparation des composés de formule Il dans lesquels A représente CO et X représente méthyle.
Les étapes de synthèse sont illustrées au schéma 3.
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Figure img00340002

schéma 3
Figure img00340003

Dans ce schéma 3, T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule iN et Y est tel que défini ci-dessus pour la formule 1.
Dans une première étape, l'amine appropriée de formule IX est traitée par de l'acide formique de façon à former l'amide de formule X.
L'acide formique et l'amine IX sont mis à réagir dans des quantités stoechiométriques. Préférablement, le rapport molaire de l'acide formique à l'amine IX varie entre 1 et 1,5, mieux encore entre 1 et 1,3.
Cette réaction peut être conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique éventuellement halogéné du type du benzène, du toluène, du xylène, du chlorobenzène et du dichlorobenzène. Dans un premier temps, le milieu réactionnel est maintenu à une température comprise entre 10 et 40oC, de préférence entre 20 et 30oC, pendant 5 à 48 h, par exemple pendant 10 à 24 heures. Puis, l'ensemble est chauffé entre 80 et 150oC, préférablement entre 90 et 120oC de façon à provoquer l'élimination de l'eau, ce qui conduit au composé attendu de formule X.
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Figure img00350001
A l'étape suivante l'amide formé X est réduit par action d'un agent réducteur approprié en amine de formule III. Des exemples d'agents réducteurs appropriés sont le borane, le trichlorosilane, le diméthylsulfure de bore (SMe2, BH3) et le système BF3-Et20/NaBH4. Selon un mode de réalisation préféré, on utilise le diméthylsulfure de bore en excès. Ainsi, le rapport molaire du diméthylsulfure de bore à l'amide X sera préférablement maintenu entre 1,5 et 5 équivalents, mieux encore entre 2 et 4 équivalents, par exemple entre 2 et 3 équivalents.
La réduction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant polaire aprotique et plus particulièrement dans un éther, tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyl, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol. Le diméthoxyéthane est le solvant préféré. Le milieu réactionnel est préférablement maintenu pendant la réduction à une température comprise entre 40 et 100C, de préférence entre 50 et 80oC. Après réaction, le milieu réactionnel est traité de la façon habituelle.
De façon conventionnelle, le milieu réactionnel est refroidi entre - 10oC et 10oC, puis de l'eau est ajoutée au milieu, à la suite de quoi l'amine formée de formule 111 est isolée.
La transformation du composé de formule i) t en composé de formule Il est réalisée en procédant comme au schéma 1 par réaction avec un acide carboxylique approprié ou son dérivé activé de formule Y-CO-Z puis déprotection de la fonction amino de la diphénylamine résultante. B-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente CO et X représente-A-Y.
Ces composés peuvent être préparés en suivant le schéma réactionnel illustré au schéma 4.
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Figure img00360002

schéma 4
Figure img00360003

Dans ce schéma, Y et T sont tels que définis ci-dessus pour la formule Il et P est tel que défini ci-dessus pour la formule III.
La réaction du composé IX avec l'halogénure d'acide de formule YCO-hal dans lequel Y est tel que défini à la formule Il et hal représente un atome d'halogène, préférablement un atome de chlore, est réalisée de façon conventionnelle en soi dans des conditions analogues à celles mise en oeuvre pour la réaction du composé 111 sur Y-CO-Z lorsque Z représente hat (schéma 1) sinon qu'il est nécessaire d'opérer en présence d'au moins deux équivalents de Y-CO-hal par équivalent de composé de formule IX.
Habituellement, le rapport molaire de Y-CO-hal au composé IX varie entre 2 et 10, par exemple entre 2 et 5, mieux encore entre 2 et 4.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on ajoute le réactif Y-CO-hal, dissous dans le solvant, par portion d'environ 1 équivalent molaire au milieu réactionnel. A chaque ajout de Y-CO-hal, on procède à un ajout simultané de base. A chaque ajout, le rapport molaire de la base au réactif Y-CO-hal est maintenu entre 1,5 et 10, de préférence entre 1,5 et 3. Globalement la quantité d'amine utilisée dans la réaction varie entre 1,5 et 10 équivalents, de préférence entre 1,5 et 3 équivalents par mole de Y-CO-hal.
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Figure img00370001
Des conditions opératoires préférées sont l'utilisation de triéthylamine comme base, l'utilisation de dichlorométhane comme solvant et une température comprise entre 10 et 50oC, de préférence entre 20 et 30 C pendant l'addition des réactifs puis une température de 30 à 80oC, de préférence de 30 à 50 C pendant 30 minutes à 15 heures (par exemple pendant 1 à 5 heures) après addition des réactifs.
Le composé XI est ensuite soumis à une réaction de déprotection de façon à éliminer le groupe protecteur P de la fonction amino. Cette réaction est réalisée de façon conventionnelle en soi.
C-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente 502 et X représente H ou alkyle.
Le schéma 5 illustre une voie de préparation de ces composés.
On fait réagir l'amine appropriée de formule III avec une halogénure de sulfonyl de formule Y-S02-hal où Y est tel que défini à la formule Il et hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Le rapport molaire de l'halogénure de sulfonyl au composé de formule XI varie préférablement entre 1 et 2, de préférence entre 1 et 1,5.
Figure img00370002

schéma 5
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Dans ce schéma T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule III, Y est tel que défini pour la formule 1 et X représente H ou (Ci- C, 0) alkyle.
La réaction est de préférence conduite entre -10 C et 10 C, par exemple entre -5 C et 5 C en présence d'une base telle que celle définie
Figure img00380002

précédemment dans le cas de la réaction du composé 1t1 avec Y-CO-Z (schéma 1).
Les bases préférés sont la pyridine et la triéthylamine. De façon avantageuse, le rapport molaire de la base à Y-S02-hal varie entre 1,5 et 10, de préférence entre 1,5 et 5, mieux encore entre 1,5 et 3.
En variante, la base peut jouer le rôle de solvant auquel cas il est présent en très large excès dans le milieu réactionnel.
Un exemple de base convenant bien comme solvant est la pyridine.
Lorsque la réaction de III sur Y-S02-hal est réalisée dans un solvant distinct de la base, celui-ci est préférablement un solvant aprotique polaire choisi parmi un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné (tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone), le dichloroéthane, le
Figure img00380003

chlorobenzène ou le dichlorobenzène), un éther (tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyl, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol) ; un nitrile (tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile) ; ou un amide (tel que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone ou l'hexaméthylphosphoramide).
La température réactionnelle est avantageusement maintenue entre - 300 et 50oC, de préférence entre-10 et 10oC.
On isole ainsi, le composé de formule XII.
Celui-ci est traité de façon conventionnelle de façon à déprotéger la fonction amino par élimination du groupe protecteur P.
D-Préparation des composés de formule II dans laquelle A représente SO2 et X représente-A-Y.
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Figure img00390001
Ces composés sont préparés simplement en suivant le schéma réactionnel proposé au schéma 6
Figure img00390002

schéma 6
Dans ce schéma, T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule III et Y est tel que défini ci-dessus pour la formule I.
En vue de synthétiser le composé de formule XIII, il est nécessaire de mettre à réagir au moins 2 équivalents de l'halogénure de sulfonyl de formule Y-S02-hal avec le composé de formule IX. De préférence, le rapport molaire de Y-shat au composé IX varie entre 2 et 10, de préférence entre 2 et 5, par exemple entre 2 et 4.
La réaction de IX avec Y-S02-hal est réalisée en présence d'une base, les bases utilisables sont celles préconisées pour la réaction de III sur Y- SO2-hal (schéma 5). Le rapport molaire de la base à Y-shat est préférablement compris entre 2 et 10, mieux encore entre 2 et 5, par exemple entre 3 et 4. Comme base préférée, on peut citer la triéthylamine. La réaction de
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Figure img00400001

IX avec Y-S02-hal est soit réalisée en utilisant la base comme solvant, et par exemple la pyridine, soit dans un des solvants préférés préconisés dans le cas de la réaction de III sur Y-S02-hat (schéma 5) et plus particulièrement dans un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, Y-S02-hal et la base sont ajoutés par portions à une solution du composé IX dans un solvant. A chaque ajout, on ajoute de 1 à 1,5 équivalents de Y-S02-hal par rapport au composé IX et de 1 à 1,5 équivalents de base par rapport au composé IX.
La réaction de IX sur Y-S02-hal est préférablement réalisée à une température comprise entre 10 et 50oC, mieux encore entre 20 et 30oC.
E-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente -CO-NRa-et X représente H ou alkyle.
Les composés de formule Il dans lesquels Ra représente H sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé illustré au schéma 7.
Figure img00400002

schéma 7
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Figure img00410001

Dans ce schéma, T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule t, Y est tel que défini ci-dessus pour la formule 1, X représente H ou (Ci- Ciao) alkyle et alk représente (Ci-Clo) alkyle.
Dans une première étape, on prépare les composés de formule XIV par réaction d'un composé de formule III sur un isocyanate de formule Y-N=C=O. On opère de préférence dans un solvant, à une température comprise entre 10 et 50oC, en présence de 0,8 à 1,3 équivalent d'isocyanate par rapport au composé de formule III.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention le rapport molaire de l'isocyanate au composé III varie entre 0,8 et 1, et la température réactionnelle est comprise entre 20 et 30oC.
Les solvants préférés sont les solvants aprotiques polaires du type des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène. Le dichlorométhane est nettement préféré.
On isole en fin de réaction le composé attendu de formule XIV.
Les composés de formule Il dans lesquels Ra représente H sont facilement obtenus à partir des composés de formule XIV, par déprotection de la fonction amino, par élimination du groupe P, de façon conventionnelle.
Les composés de formule Il dans lesquels Ra représente alkyle sont obtenus pareillement à partir des composés de formule XV par déprotection de la fonction amino, par élimination du groupe P.
Les composés de formule XV peuvent être simplement préparés à partir des composés correspondants de formule XIV par alkylation de la fonction amino, par exemple par action d'un halogénure d'alkyle en présence d'une base. Lorsque X représente H dans le composé de formule XIV, et en vue de préparer un composé de formule XV dans lequel X représente H, la protection préalable de la fonction amino directement liée au noyau phényle est nécessaire avant de réaliser l'alkylation de la fonction amino du groupe-NH-Y. Après alkylation, cette fonction protectrice est éliminée de façon conventionnelle pour conduire au composé XV souhaité.
Le composé XV conduit après déprotection au composé de formule Il dans lequel A représente-CO-NRa-où Ra représente alkyle, X étant soit H, soit alkyle.
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Figure img00420001

F-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente - CO-NRa-SO2-et X représente H ou alkyle
Figure img00420002

schéma 8
Dans ce schéma T et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule 111, Y est tel que défini ci-dessus pour la formule 1, X représente H ou (C1- Cil) alkyle et alk représente (C1-C10) alkyle.
Dans une première étape, on fait réagir le composé de formule III avec un sulfonylisocyanate de formule Y-SO2-N=C=O. Les conditions réactionnelles préconisées pour cette réaction sont celles généralement décrites précédemment pour la réaction de III sur l'isocyanate Y-N=C=O (schéma 7).
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Figure img00430001
De manière préférée, le solvant est un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné tel que décrit ci-dessus, plus particulièrement le dichlorométhane.
De façon avantageuse, on met en oeuvre de 1 à 1,3 équivalents du sulfonylisocyanate par rapport au composé de formule III.
Il est préférable d'opérer en présence d'une base, telle que la triéthylamine et plus généralement telle que l'une de celles décrites ci-dessus.
On obtient à l'issue de cette étape le composé XVI.
Après déprotection de la fonction amino du composé XVI, on isole un composé Il dans lequel Ra représente un atome d'hydrogène.
En variante, on peut soumettre le composé XVI à une réaction d'alkylation avant déprotection de la fonction amino, ce qui conduit intermédiairement au composé de formule XVII.
Lorsque X représente H dans le composé XVI, et en vue de préparer un composé XVII dans lequel X représente H, il peut être nécessaire, avant alkylation, de protéger temporairement la fonction amino directement liée au noyau phényle de la diphénylamine XVI. Aussitôt après alkylation la fonction amino est déprotégée, ce qui conduit au composé XVII souhaité.
Celui-ci est soumis à une réaction de déprotection pour l'obtention du composé de formule Il attendu dans lequel A représente-CO-NRa-SOz-où Ra représente alkyle.
G-Préparation des composés de formule Il dans laquelle A représente- CO-,-SOz-ou-CO-NRa- (de préférence -CO- ou S02) et X représente H ou alkyle.
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Figure img00440001
Figure img00440002
Schéma 9 Dans le schéma ci-dessus Y-S02-hal est tel que défini ci-dessus pour le schéma 5 ; Y-CO-Z est tel que défini ci-dessus pour le schéma 1 ; et dans Y-NRa-CO-Z', Y et Ra sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 et Z'a l'une des significations données ci-dessus pour Z (schéma 5). Res-CHO désigne une résine fonctionnalisée par des groupes formyl.
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Figure img00450001
Dans une première étape, on fait réagir le composé IX avec la résine dans des conditions propres à favoriser la réaction d'amination réductrice d'un groupe formyle de la résine. Ces conditions varient suivant le type de résine mise en oeuvre.
De façon avantageuse, on prépare une solution du composé IX et de la résine dans un hydrocarbure aliphatique halogéné en présence d'un acide protique tel que l'acide acétique, puis on ajoute à ce mélange un hydrure tel que le triacétoxyborohydrure de sodium.
Dans une deuxième étape, on fait réagir la résine fonctionnalisée résultante avec Y-CO-Z, Y-S02-hal ou Y-NRa-CO-Z'dans les conditions classiques et notamment en présence d'une base telle que celle généralement préconisée ci-dessus pour le schéma 1.
Lorsque Z ou Z'représente OH, il est souhaitable d'opérer en présence d'un agent de condensation (tel que du chlorure de l'acide bis (2-oxo-3oxazolidinyl) phosphonique) ainsi que décrit ci-dessus pour le schéma 1.
Dans une troisième étape, on procède à la déprotection de l'amine secondaire de la diphénylamine et à l'élimination de la résine. Ceci est généralement réalisé par action d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique.
Les conditions appropriées dépendant à la fois de la nature de la résine utilisée et du type de groupe protecteur présent dans la molécule.
Comme type de résine utilisable, on peut citer la résine Argopore MB-CHO commercialisée par la société Argonaut.
A l'issue de l'étape 3, on isole un composé de formule Il dans lequel X = H qu'il est facile de convertir en composé Il dans lequel X = alkyle de façon conventionnelle par protection sélective de la fonction amine secondaire de la diphénylamine, puis alkylation et enfin déprotection de la fonction amine.
Certains des composés de formule" :
Figure img00450002

dans laquelle T, X, A et Y sont tels que définis dans la formule 1 ci-dessus sont
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Figure img00460001

nouveaux. lis font partie intégrante de l'invention.
Un premier sous-groupe de composés 11 nouveaux est constitué des composés dans lesquels :
T représente-OCH3 ; A représente S02 ; X représente H ; et Y est tel que défini ci-dessus pour la formule 1, à condition que Y ne représente pas phényle non substitué.
Un second sous-groupe de composés Il nouveau est constitué des composés dans lesquels :
T représente-OCH3 ; X représente H ; A représente CO ; et Y est tel que défini ci-dessus pour la formule 1, à condition que Y ne représente pas méthyle ; phényle ; éthyle ; 2-halogénoéthyle ; éthoxy ; 2-mercaptoéthyle ; vinyle ; 1méthylvinyle ; 3-amino-3-carboxypropyle ; morpholinyle ; phénoxy ; et benzyloxy.
Un troisième sous-groupe de composés 11 nouveaux est constitué des composés dans lesquels :
T représente-CF3 ; ou alkylthio et, par exemple,-SCH3 ; X représente H et A et Y sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1. Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels A représente CO ou Sous.
Un quatrième sous-groupe de composés 11 nouveaux est constitué des composés dans lesquels :
T représente-OCH3 ; X représente H ou alkyle, par exemple (C1-C6)alkyle tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, isobutyle, n-butyle ou tert-butyle, mais de préférence H ; et Y représente pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessus pour la formule 1 et A est tel que défini ci-dessus pour la formule 1.
Les substituants R préférés sont tels que ceux définis ci-dessus.
Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels X représente H.
* Un cinquième sous-groupe de composés 11 nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente H ; X représente-A-Y ; A représente CO ; et Y représente furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessus pour la formule 1. Les substituants R préférés sont tels que ceux définis ci-dessus.
Un sixième sous-groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente H ; X représente H ; A représente-CO-
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Figure img00470001

NH-SO2- ; et Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessus pour la formule 1. Les substituants R préférés sont tels que ceux définis ci-dessus.
Un septième sous-groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente un atome d'hydrogène ; A représente CO ; X représente H ; Y représente benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs radicaux R à l'exclusion des radicaux amino et nitro ; ou bien Y représente-CH2-Cy1 où Cy est hétéroaryle (à l'exclusion de 2pyridyl) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R. De préférence, R est un radical G ou un groupe alcoxycarbonyle tel que défini généralement pour la formule 1. Des significations préférées de Y sont 3-pyridylméthyle et 3,5- di-t-butyl-4-hydroxy-benzyle.
Un huitième sous-groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente un atome d'hydrogène ; A représente CO ; X représente H ; Y représente phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro et alkyle éventuellement halogéné (tel que CF3).
Un neuvième sous-groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente un atome d'hydrogène ; A représente CO ; X représente H ; Y représente indolyle (tel que 3-indolyle) ou pyrazinyl (tel que 2-pyrazinyl), indolyle et pyrazinyl étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo ou/et R tels que définis ci-dessus.
Un dixième sous-groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés dans lesquels T représente un atome d'hydrogène ; A représente S02 ; X représente H ; et Y représente un groupe-CH=CH-Cy où Cyo est phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R ; benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R ; hétéroaryle (à l'exclusion de benzopyrane et coumarine) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo et/ou radicaux R tels que définis ci-dessus ; phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome de fluor, CF3, OCF3 et cyano.
Un onzième groupe de composés Il nouveaux est constitué des composés suivants :
1) T = H ; A = CO-NH-S02 ; y = phényle ;
2) T=H ; X=AY ; A=CO ; Y = cyclopentyle ;
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Figure img00480001

3) T = H ; X = AY ; A = SO2 ; y = phényle ; 4) T = 4-OCH3 ; X = CH3 ; A = CO ; Y-3-pyridyle 5) T = H ; A = CO ; X = H ; Y = 2-méthoxyphényle ; 6) T=H ; A=CO ; X=H ; Y= 2, 4-diméthoxyphényle ; 7) T=H ; A=CO ; X = H ; Y = 2-pyridyle ou 4-pyridyl ou 2-furyle ou 2, 6diméthoxy-3-pyridyle ou 3-pyridyle-N-oxyde.
Pour chacun des sous-groupes de composés de formule Il définis ci- dessus, des significations préférées de R et G sont celles énumérées ci-dessus dans la cas de la formule 1.
Les composés de formule Il ci-dessus sont non seulement utilisables comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule 1, mais présentent une activité antioxydante qui les rend capables de limiter l'activité destructrice d'espèces radicalaires oxydantes.
L'activité antioxydante des composés de formule II est révélée in vitro, par exemple, par évaluation de l'aptitude des composés de formule Il à empêcher l'oxydation des lipoprotéines humaines de faible poids moléculaire.
Dans le test réalisé, les lipoprotéines humaines de faible poids moléculaire sont oxydées par des ions cuivriques durant 24 h à 37 C. L'apoprotéine B portée par ces lipoprotéines devient fluorescente à l'oxydation (excitation à 360 nm, émission à 460 nm). En présence des composés de formule II, on note une diminution de la fluorescence qui traduit le pouvoir antioxydant des composés de formule II. Les résultats sont exprimés sous forme de concentration inhibitrice 50 (Cl50). Les Cl50 mesurées dans le cas d'un certain nombre de composés de formule II sont rapportées dans le tableau suivant :
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Figure img00490001
Figure img00490002

T X A Y Ct5o () JM) -MeO- 3-pyridyle 3, 8 h)'H'COrjTT / CH3 OH H 3 CH3 C H, H3C H3 Co CH3 8, 3 4-Me-O-'H'CO0 H3C) H3C 5-pyrimidyle 5, 2 HHCO ; 48 --CH2-cs H 4-Me-0- H S02 3-pyridyle 7, 9 4-Me-0- H CO 3-pyridyl-N-oxyde 10, 5 10'54 4-Me-O-'H CO 3-N02-C6H4- 6, 5 6, 5 1 4 MeS--- 4-MeS-H CO C6Hs 8 H-1'8~11 H H H S02 3-pyridyle 7, 4 'H1H'S022-thiényte3 H H H S02 3-F-C6H4-3, 7 'H1H S02 4-CN-C6H4 11, 8
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Figure img00500001

H H S02 12, 2 H H S02 4-CH3CONH-C6H4-'12, 3 HH'SOz3-0. 4-CH3CONH-C6H3-'13 'H'H'SOz4-N02-CeH443 ss Sd n C OMe C 4H-COoMe'8 0 N02 4-MeO- H CO DGI 3, 6 0 'Ó 4-MeO-H CO i 2, 4 4-MeO-H CO j 2, 6 - 6 4-MeO-Hoe2
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Figure img00510001

4-MeO-H Cl H3C > $CH3 c H3C CH3 OH CH3 CH3 H3 4-MeO-Ti'CO4- (CH3) 2N-C6H4- 11, 2 4-MeO-'H S02 4-MeO-C6H4-5 4 4-MeO-'HCO 2-furyle 8, 4 4-MeO-1H CO, =77 Co 0 H3C 0 0 4-MeO- H CO 7, 3 sy s SC2CH3 4-MeO-'H'CO3-CF3-CeH4-6 4-MeCH CONO. 3 JU 4-MeO-'H'COc94 HgC < -CHg OH CH3 CH3 3 4-MeO-'H'CO0877 0 oxx)
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Figure img00520001

4-MeO-H CO 11, 1 H 5, 4 6''13 4-MeO- H CO NC' I j A) 4-MeO-'H'S02t7 rY U
Figure img00520002

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule 1 tel que défini précédemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule Il en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly (alcool vinylique), le poly (éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl- méthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent
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Figure img00530001

le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre.
Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la
Figure img00530002

méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule 1 tel que défini précédemment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de pathologies caractérisées par un défaut de production de monoxyde d'azote et/ou une situation de stress oxydatif.
Selon l'un de ses derniers aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule Il pour la préparation d'un médicament antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
La présente invention est illustrée ci-dessous à la lumière des exemples suivants.
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Figure img00540001
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz.
Des exemples de composés 1 sont notamment ceux illustrés dans les tableaux 1 à 7 ci-après.
Exemple 1 Composé de formule 1 : T = 4-OCH3 ; X = H ; A = CO ; Y = 3-pyridinyle.
Etape a :
Figure img00540002

Composé de formule IV : T = 4-OCH3 ; P = C4Hg OCO- ; X=H ; Y = 3-pyridinyle A un mélange de 99 g (315 mmoles) de 4-amino-4'-méthoxy-Nbutyloxycarbonyl-diphénylamine, et de 95, 6 g (945 mmoles) de triéthylamine dans 3,15 1 de dichloroéthane, on ajoute 56,1 g (315 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle.
Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 31,9 g (315 mmoles) de triéthylamine et 56,1 g (315 mmoles) de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle.
Après 42 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 3 1 d'eau glacée et extrait par le dichlorométhane (2 x 1
Figure img00540003

1).
La phase organique est lavée par l'eau (3 x 500 mut), séchée sur Na2SO4, et concentrée.
L'huile obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice, avec un mélange acétate d'éthyle-heptane (1 : 1) suivi de dichlorométhane - méthanol (98 : 2), pour donner 132,2 g d'un solide pâteux marron clair (Rendement = quantitatif).
RMN (CDCb) 5 (ppm) : 1,35 (9 H, s) ; 3,7 (3 H, s) ; 6,8 (2 H, d, J = 9 Hz) ; 7,0 (4 H, m) ; 7,25 (1 H, m) ; 7,4 (2 H, m) ; 8,0 (1 H, m) ; 8,6 (1 H, m) ; 8,85 (1 H, s) ; 8, 95 (1 H, s).
Etape b : Composé de formule Il : T = 4-OCH3 ; A = CO ; Y = 3-pyridinyle ; X = H
Un mélange de 132,2 g (315 mmoles) du composé obtenu à l'étape a) et de 945 ml d'acide trifluoroacétique est agité 16 heures à température ambiante, avant d'être versé sur 1,8 kg de glace.
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Figure img00550001
Le milieu est basifié par l'addition lente de 3, 5 1 d'une solution 10 % de NaOH, en maintenant la température entre 20 et 25 C par ajout de glace.
On ajoute environ 1 litre de dichlorométhane, avant de filtrer le précipité formé, qui est rincé par Et20 (3 x 300 ml) et séché sous vide en présence de P205.
On obtient 96,8 g d'un solide marron clair (Rendement = 95, 2 %).
F = 190-192 C
RMN (CDCI3) 8 (ppm) : 3,7 (3 H, s) ; 6, 75-6, 9 (4 H, m) ; 7,0 (2 H, m) ; 7,35 (3 H, m) ; 7,65 (1 H, m) ; 8,1 (1 H, m) ; 8,65 (1 H, m) ; 9,0 (1 H, s).
Etape c : Composé de formule 1 du titre.
A une solution de 47,9 g (149 mmoles) du composé obtenu à l'étape b, dans 1 125 ml d'acide acétique, on ajoute, goutte à goutte, en maintenant à 20 C, une solution de 20,5 g (298 mmoles) de nitrite de sodium dans 1 125 ml d'eau.
Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 1 500 g de NaHC03, 9 1 d'eau et 2 kg de glace.
Le précipité formé est filtré et séché sous vide en présence de P205 à température ambiante, pour donner 45,6 g d'un solide rosé (Rendement = 88 %).
F = 148-150 C
RMN (CDO3) 8 (ppm) : 3,8 (3 H, 2s) ; 6, 9-7, 1 (4 H, m) ; 7, 3-7, 5 (3 H, m) ; 7, 65-7, 8 (2 H, m) ; 8, 0-8, 2 (2 H, m) ; 8,8 (1 H, m) ; 9,0 (1 H, 2s).
Exemple 2 Préparation du composé de formule 1/.. T = H.. A = CO ; Y =-C6H5 X=H
A un mélange de 0,6 g (2,1 mmoles) de 4-amino-Nbutyloxycarbonyl-diphénylamine dans 20 ml de pyridine, on ajoute 0,3 g (2,1 mmoles) de chlorure de benzoyle.
Le milieu réactionnel est porté une demi heure à reflux.
Après refroidissement, on verse sur un mélange glace + HCl.
Le précipité formé est filtré, essoré et séché pour donner 0,8 g d'un solide gris (Rendement quantitatif).
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Figure img00560001
F = 130-132 C RMN (CDCb) 8 (ppm) : 1, 35 (9 H, s) ; 7, 0-7, 3 (7 H, m, dont 1 H échangeable avec CF3COOD) ; 7, 3-7, 6 (6 H, m) ; 7, 7-7, 85 (2 H, m).
Exemple 3 Préparation du composé de formule Il : T = 4-OCH3 ; A = CO, Y = 5-pyrimidinyle ; X=H
A un mélange maintenu à OoC de 1,5 g (4,8 mmoles) de 4-amino- 4'-méthoxy-N-butyloxycarbonyl-diphénylamine, de 1,33 ml (9,6 mmoles) de triéthylamine dans 145 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,592 g (4,8 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 5-pyrimidine-carboxylique, puis 1,21 g (4,0 mmoles) de chlorure d'acide bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphonique.
On laisse remonter à température ambiante et on agite 20 heures avant de chauffer à reflux pendant 6 heures.
Le milieu est alors versé dans l'eau froide et extrait au dichlorométhane.
La phase organique lavée par une solution saturée de NaHC03, puis à l'eau jusqu'à pH 7 est séchée sur Na2SO4 avant d'être concentrée.
Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie dans un mélange heptane-acétate d'éthyle (1 : 1) suivi de dichlorométhane-acétate d'éthyle (1 : 1) pour donner 1 g de solide beige (Rendement = 50 %).
RMN (CDCb) ò (ppm) : 1,3 (3 H, s) ; 3,7 (3 H, s) ; 6,85 (2 H, m) ; 7,05 (4 H, m) ; 7,3 (2 H, d, J = 8, 7 Hz) ; 8,35 (1 H, s large) ; 9,1 (2 H, s) ; 9,2 (1 H,
Figure img00560002

s).
Exemple 4 Composé de formule 1 : T = 4-OCH3 ; A = CO ; X = H ; Y = 5-pyrimidinyl.
A une solution maintenue entre 0 et 5 C de 0, 56 g (1, 75 mmole) de 4-méthoxy-4'-[pyrimidin-5-ylcarbonylamino]diphénylamine dans 39 ml de chloroforme et 10 mi d'acétonitrile, on ajoute 11 ml d'une solution éthanolique 15 % de nitrite d'éthyle.
Après 3 heures d'agitation entre 0 et 5 C, on concentre le milieu réactionnel sous vide.
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Figure img00570001
Après lavage du résidu par l'heptane, et séchage sous vide, on obtient 0, 463 g de cristaux rougeâtres (Rendement = 75, 8 %).
RMN (DMSO) # (ppm) : 3,6 (3 H, 2s) ; 6,8-7,0 (4 H, m) ; 7,1-7,25 (2 H, m) ; 7,7 (2 H, m) ; 9, 1 (2 H, s) ; 9, 2 (1 H, 2s) ; 10, 6 (2 H, 2s).
Exemple 5 Composé de formule 1 T = H ; A = CO ; X = -CO-2-furyle ; Y = 2-furole.
Etape a : Composé de formule XI : T = H ; Y = 2-furole ; P = -CO-O-C4H9
A un mélange de 1,5 g (5,2 mmoles) de 4-amino-N-butyloxy- carbonyl-diphénylamine, de 1,6 g (15,6 mmoles) de triéthylamine et de 40 ml de dichlorométhane, on ajoute un mélange de 0,68 g (5,2 mmoles) de chlorure de 2-furoyle et 10 ml de dichlorométhane.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 1 g (10,4 mmoles) de triéthylamine et 0,68 g (5,2 mmoles) de chlorure de 2-furoyle, puis 5 heures après, on rajoute 0,68 g (5,2 moles) de chlorure de 2-furoyle, avant de laisser sous agitation pendant 16 heures.
Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures, avant d'être versé sur un mélange eau/HCI, et extrait par le dichlorométhane.
La phase organique rincée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur Na2SO4 est concentrée sous vide.
Le résidu repris par 35 ml de pyridine est mis en présence de 0,68 g (5,2 mmoles) de chlorure de 2-furoyle et porté à reflux une demi heure.
Le milieu réactionnel est jeté sur un mélange glace + HCI.
Le précipité formé est rincé à l'eau et séché pour donner 1,86 g de solide (Rendement = 76 %).
F = 67-71 C
RMN (CDCl3) # (ppm) : 1,4 (9 H, s) ; 6,3 (2 H, m) ; 6, 9-7, 45 (13 H, m).
Etape b : Composé de formule Il : T = H ; A = CO ; X = -CO-2-furyle ; Y = 2-furyle
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape a) précédente (Rendement = 95%).
F = 152-156 C
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Figure img00580001

RMN (CDC ! s) 8 (ppm) : 5, 8 (1 H, s large, échangeable avec CF3COOD) ; 6, 4 (2H, m) ; 6, 8-7, 6 (13H, m).
Etape c : Composé de formule 1 : T = H ; A = CO ; X =-C0-2-r//e ; Y = 2-furyle
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 97%).
F = 146-150 C
RMN (CDCb) 8 (ppm) : 6,4 (2H, m) ; 6,9-7, 15 (4H, m) ; 7,15-7, 55 (9H, m) Exemple 6 Composé de formule I : T = H ; A = SO2 ; X = H ; Y = 3-pyridyle Etape a : Composé de formule XII : T = H ; X = H ; P =-CO-O-C4H9 ; Y = 3-pyridyl
Un mélange de 1,5 g (5,3 mmoles) de 4-amino-N- butyloxycarbonyl-diphénylamine, de 55 ml de pyridine et de 0,94 g (5,3 mmoles) de chlorure de 3-pyridylsulfonyle est agité 1 heure à 0 C, avant d'être versé sur un mélange glace + HCI.
Le précipité formé est essoré, rincé à l'eau et séché, pour donner
Figure img00580002

2. 06 g d'un solide mauve (Rendement = 91, 5 %).
F = 170-171 OC RMN (CDCI3) â (ppm) : 1, 5 (9H, s) ; 7, 1 (2 H, d, J = 8, 7 Hz) ; 7, 15- 7, 6 (8 H, m) ; 7, 65 (1 H, s, échangeable avec CF3COOD) ; 8, 1 (1 H, d, J = 8 Hz) ; 8,8 (1 H, d, J=4, 5Hz) ; 9,1 (1 H, s) Etape b : Composé de formule II : T = H ; A = SO2 ; X = H ; Y = 3-pyridyle
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape a) précédente (Rendement = 46%).
F = 155-158 C
RMN (acétone-d6) 8 (ppm) : 7,0 (1H, m) ; 7,2 (6H, m) ; 7, 35 (2H, m) ; 7, 65 (1H, s large) ; 7,7 (1H, m) ; 8,2 (1H, m) ; 8,9 (1H, m) ; 9,05 (2H, 2s).
Etape c : Composé de formule 1 : T = H ; A = SO2 ; X = H ; Y = 3-pyridyle
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Figure img00590001

Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 76%).
F = 139-141 C
RMN (acétone-d6) 8 (ppm) : 7,0 (2H, m) ; 7,2-7, 5 (9H, m) ; 8,0 (1 H, m) ; 8,7 (1 H, m) ; 8,8 (1 H, 2d).
Exemple 7 Composé de formule 1 : T = H ; X = -SO2-C6H5 ; A = -SO2- ; Y = -C6H5 Etape a : Composé de formule XIII : T = H ; Y =-C6H5 ; P = -CO-0-C4Hg
Un mélange composé de 1,5 g (5,2 mmoles) de 4-amino-N- butyloxycarbonyl-diphénylamine, de 60 ml de dichlorométhane et 0,9 g (5,1 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle et de 0,63 g (6,24 mmoles) de triéthylamine, est agité 20 heures à 20 OC, avant d'être versé sur un mélange de glace + HCI, et extrait par le dichlorométhane.
La phase organique après lavage par H20, et séchage sur Na2SO4, est concentrée sous vide pour donner un résidu qui est remis en réaction en présence de 0,92 g (5,2 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle, de 0,63 g (6,24 mmoles) de triéthylamine et 60 ml de dichlorométhane.
Après 3 jours d'agitation à 20oC, on rajoute 0,92 g (5,2 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle et 0,63 g (6,24 mmoles) de triéthylamine.
Le milieu réactionnel est agité encore 16 heures à 20 C avant d'être versé sur un mélange glace + HCI, et extrait par le dichlorométhane.
La phase organique est rincée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée, pour donner 1,63 g d'un solide rose (Rendement = 56 %).
F = 158 - 160 oC
RMN (DMSO) 8 (ppm) : 1,35 (9 H, s) ; 6,9 (2 H, m) ; 7, 15-7, 3 (5 H, m) ; 7,35 (2 H, m) ; 7,6 (4 H, m) ; 7,85 (6 H, m).
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Figure img00600001
Etape b : Composé de formule Il : T = H ; X = S02-C6H5 ; A = S02 ; Y =-C6H5
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape a) précédente (Rendement = 97%).
F = 183-185 C
RMN (CDCI3) 8 (ppm) : 6,7 (2H, d, J = 8,9 Hz) ; 6,8 (2H, d, J = 8,9 Hz) ; 6,95 (1H, m) ; 7,1 (2H, d, J = 7, 5 Hz) ; 7,15-7, 35 (3H, m) ; 7,4-7, 55 (4H, m) ; 7,55-7, 7 (2H, m) ; 7,9 (4H, m).
Etape c : Composé de formule 1 : T = H ; X =-SO2-C6Hs ; A =-SO2- ; Y =-C6H5
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 40% après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane).
F= 150-153 C
RMN (CDCl3) # (ppm) : 6,9-7, 1 (4H, m) ; 7,3-7, 6 (9H, m) ; 7,65 (2H, m) ; 7,9 (4H, m) Exemple 8 Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; A =-CO-/W- ; Y =-Ce/s Etape a : Composé de formule XIV : T = H ; X = H ; Y = C6H5 ; P = -CO-O-C4H9
Sur une solution de 0,44 g (3,7 mmoles) de phénylisocyanate et de 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 g (4 mmoles) de 4-amino-N- butyloxycarbonyl-diphénylamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane.
Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on verse le milieu sur de l'eau, avant d'extraire par le dichlorométhane.
La phase organique est lavée par une solution HCI 1N, rincée par H20 jusqu'à neutralité, puis séchée sur Na2SO4.
Après concentration sous vide, on obtient 1,35 g d'un solide beige (Rendement = 91 %).
RMN (CDCl3) # (ppm) : 1,35 (9 H, s) ; 6, 85-7, 3 (16 H, m, dont 2 H échangeables avec CF3COOD).
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Figure img00610001
Etape b : Composé de formule".. T = H ; X = H ; A =-CO-NH- ; Y =-C6Hs
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape a) précédente (Rendement = 86%).
F =197-202 C
RMN (DMSO-d6) 8 (ppm) : 6,7 (1H, m) ; 6,8-7, 0 (5H, m) ; 7,05-7, 3 (6H, m) dont 1H échangeable avec CF3COOD ; 7,35 (2H, m) ; 8,5 (1H, s, échangeable avec CF3COOD) ; 8,6 (1 H, s, échangeable avec CF3COOD).
Etape c : Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; A =-CO-NH- ; Y =-C6H5
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 42%).
F = 151-152 C
RMN (CDCl3) # (ppm) : 6,8 (1H, m) ; 6, 8-7,1 (4H, m) ; 7,2-7, 5 (11H, m).
Exemple 9 Composé de formule I : T = H ; X = H ; Y =-C6H5 ; A-CO-NH-SO2- Etape a : Composé de formule XVI : T = H ; X = H ; Y =-C6H5 ; P = -CO-O-C4H9
A un mélange de 2 g (7 mmoles) de 4-amino-N-butyloxycarbonyldiphénylamine et de 0,85 g (8,4 mmoles) de triéthylamine dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,28 g (7 mmoles) de benzènesulfonylisocyanate.
Le milieu réactionnel est agité 20 heures à température ambiante, avant d'être versé sur un mélange glace + HCI, et extrait par le dichlorométhane.
La phase organique est lavée par H2O, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide.
Le résidu pâteux obtenu est trituré dans l'heptane pour donner 3,29 g de cristaux qui sont filtrés et séchés (Rendement quantitatif).
F = 169 - 172 C
RMN (CDCl3) # (ppm) : 1,4 (9 H, s) ; 6, 9-7, 3 (9 H, m dont 1 H échangeable avec CF3COOD) ; 7, 4-7, 6 (3 H, m) ; 7,8 (2 H, m) ; 8,1 (1 H, s large, échangeable avec CF3COOD).
Etape b :
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Figure img00620001

Composé de formule Il : T = H ; X = H ; Y =-C6H5 ; A =-CO-NH-SO2Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape a) précédente (Rendement = 94%).
F = 78 C RMN (CDCts) 8 (ppm) : 6,8 (1H, m) ; 6,9 (4H, m) ; 7,1-7, 2 (5H, m) ; 7,4-7, 5 (2H, m) ; 7,5-7, 6 (1 H, m) ; 7,8 (2H, m) ; 8,2 (1 H, s large).
Etape c :
Figure img00620002

Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; Y =-Ce/s ; =-CO'/W-SOz-
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 71%).
F = 102-104 C
RMN (CDCb) (ppm) : 6,9 (2H, m) ; 7,2-7, 7 (11 H, m) ; 7, 8 (2H, m) ; 8,5 et 8,6 (1 H, 2s).
Exemple 10 Composé de formule I : T = 4-OCH3 ; X = -CH3 ; A = CO ; Y = 3-pyridyle Etape a : Composé de formule X : T = 4-OCH3 ; P =-CO-O-C4g
A une solution de 1 g (3,18 mmoles) de 4'-amino-4-méthoxy-Nbutyloxycarbonyl-diphénylamine dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,15 g (3,18 mmoles) d'acide formique, et on agite 16 heures à température ambiante avant de chauffer à reflux en éliminant l'eau formée par un dispositif de Dean-Stark.
Après 3 heures de reflux, on ajoute 0,75 g (15,9 mmoles) d'acide formique, et on poursuit le chauffage 7 heures.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous vide.
Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur silice, dans heptane-acétate d'éthyle (1 : 1), pour donner 0,74 g d'un solide beige (Rendement = 68 %).
F = 131 - 138OC
RMN (CDCl3) # (ppm) : 1,4 (9 H, s) ; 3,7 (3 H, 2 s) ; 6,75 (2 H, m) ;
Figure img00620003

6, 9 (2 H, d, J = 8, 75 Hz) ; 7, 0-7, 15 (3 H, m) ; 7, 3 (2 H, m) ; 8, 2 (1 H, s) ; 8, 5 (1 H, 2 s).
Etape b : Composé de formule/11/ : T = 4-OCH3 ; X = CH3 ; P = CO-O-Cg
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Figure img00630001

A une solution maintenue à 0 C, composée de 0, 74 g (2, 16 mmoles) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus, dans 20 ml de diméthoxy- éthane, on ajoute 0,41 g (5,4 mmoles) de diméthylsulfure de bore.
Après addition, le milieu est porté à 65 C pendant 3 heures, puis refroidit à 0 C. On ajoute alors 20 ml d'eau avant d'extraire au dichlorométhane.
La phase organique est lavée par une solution de NaOH 10 %, puis rincée par H2O jusqu'à neutralité, puis séchée sur Na2SO4.
Après concentration sous vide, on obtient 0,73 g d'un solide beige (Rendement quantitatif).
F = 130 - 134 oC
RMN (CDC) 3) 8 (ppm) : 1,35 (9 H, s) ; 2,75 (3 H, s) ; 3,7 (4 H, s, dont 1 H échangeable avec D20) ; 6,45 (2 H, m) ; 6,7 (2 H, m) ; 6,9 (2 H, m) ; 7,1 (2 H, m).
Etape c :
Figure img00630002

Composé de formule IV : T = 4-OCH3 ; X =-CH3 ; Y = 3-pyridyl ; P =-CO-0C4H9 Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape a) à partir du composé obtenu à l'étape b) précédente (Rendement = 69 %).
Huile RMN (CDCb) ô (ppm) : 1, 3 (9H, s) ; 3, 4 (3H, s) ; 3, 7 (3H, s) ; 6, 8 (2H, m) ; 6, 9 (2H, m) ; 6, 95-7, 1 (5H, m) ; 7, 5 (1H, m) ; 8, 4 (1H, m) ; 8, 45 (1H, m).
Etape d : Composé de formule Il : T = 4-OCH3 ; X = CH3 ; Y = 3-pyridyle ; A = CO
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape b) à partir du composé obtenu à l'étape c) précédente (Rendement = 82%).
F = 100-106 C
RMN (DMSO-d6) 5 (ppm) : 3,1 (3H, s) ; 3,45 (3H, s) ; 6,5 (2H, m) ; 6,65 (2H, m) ; 6,8 (4H, m) ; 7, 15 (1H, m) ; 7,5 (1H, m) ; 7,8 (1H, s large, échangeable avec CF3COOD) ; 8,3 (2H, m).
Etape e : Composé de formule 1 : T = 4-OCH3 ; X =-CH3 ; A = CO ; Y = 3-pyridyle
Ce composé est obtenu en procédant comme à l'exemple 1, étape c) à partir du composé obtenu à l'étape d) précédente (Rendement 13 %).
Huile
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Figure img00640001

RMN (CDCI3) 8 (ppm) ; 3, 4 (3H, s) ; 3, 8 (3H, s) ; 6, 8-7, 3 (9H, m) ; 7, 7 (1 H, m) ; 8, 5 (2H, m).
Exemple 11 Composé de formule 1 : T = 4-OCH3 ; X = H ; A = CO et Y = phényle Etape a Composé de formule XXVIII correspondant
A un mélange de 21,33 g (16 mmoles) de résine Argopore MB-CHO Argonaut (0,75 mmole/g) dans 130 ml d'un mélange de dichloroéthane-acide acétique (95 : 5), on ajoute une soluion de 10,06 g (32 mmoles) de 4-amino-4'- méthoxy-N-butyloxycarbonyldiphénylamine dans 170 ml d'un mélange dichloroéthane-acide acétique (95 : 5), puis une solution de 13,56 g (64 mmoles) de tri-acétoxyborohydrure de sodium dans 240 ml d'un mélange dichloroéthaneacide acétique (95 : 5). Après 3 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement par du dichlorométhane, du DMF, du méthanol puis du dichlorométhane et séchée sous vide jusqu'à poids constant (25,38 g).
Etape b Composé de formule 11 correspondant
A un mélange de 133 mg (0,1 mmole) de la résine préparée dans l'exemple 11a) et de 1,2 ml de dichlorométhane, on ajoute 110 ul (1 mmole) de N-méthylmorpholine et 58 ut (0,5 mmole) de chlorure de benzoyle. Après 3 h 1/2 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée par un mélange dichlorométhane-dichloroéthane (4 : 1), par du DMF, du méthanol et par un mélange dichlorométhane-dichloroéthane (4 : 1).
La résine est reprise ensuite par 2 mi d'un mélange dichlorométhane-acide trifluoroacétique (7 : 3) et agitée à température ambiante 6 heures, avant d'être filtrée et rincée par du dichlorométhane. Le filtrat est concentré sous vide pour donner 18,1 mg de produit (Rendement = 57%).
RMN (DMSO-d6) 8 (ppm) = 3,8 (3H, s) ; 6,8-7, 1 (6H, m) ; 7,5 (6H, m, dont 1H échangeable avec CF3COOD) ; 7,9 (2H, m) ; 10,0 (1H, s, échangeable avec CF3COOD).
Etape c Composé du titre
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Figure img00650001

Ce composé est obtenu en procédant comme dans l'exemple 4, à partir du composé obtenu dans l'étape b) précédente.
Exemple 45 Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; A = S02 et Y = phényle Etape a Composé de formule XXVIII correspondant
Cette résine est obtenue en procédant comme dans l'exemple 11 a)
Figure img00650002

à partir de 4-amino-N-butyloxycarbony-diphénylamine.
Etape b Composé de formule 11 correspondant
A une suspension de 3,55 g (équivalent à 2,248 mmoles) de la résine préparée dans l'exemple 11 a) dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,47 ml (22,5 mmoles) de N-méthylmorpholine, puis 1,434 ml (11,25 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Après 3 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement par du dichlorométhane, du DMF, du méthanol et du dichlorométhane et séchée sous vide.
La résine est alors remise en suspension dans 40 ml d'un mélange dichlorométhane-acide trifluoroacétique (95 : 5), additionné de 40 ut d'eau. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et rincée au dichlorométhane. Le filtrat est concentré sous vide pour donner un solide amorphe (Rendement = 73 %).
RMN (CDCb) (ppm) = 4,2 (2H, s large, échangeable avec CF3COOD) ; 6,9-7, 1 (7H, m) ; 7,2 (2H, m) ; 7,3-7, 6 (3H, m) ; 7,7 (2H, m).
Etape c Composé du titre
Ce composé est obtenu en procédant comme dans l'exemple 4, à partir du composé obtenu dans l'étape b) précédente.
Exemple 66
Figure img00650003

Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; A = CO ; Y = 2, 4-diméthoxyphényle.
Etape a Composé de formule IV : T = H ; X = H ; A = CO ; Y = 2, 4-diméthoxyphényle
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Figure img00660001

Un mélange de 94, 7 mg (0, 33 mmole) de 4-amino-Nbutyloxycarbonyl-diphénylamine, de 90, 2 mg (0, 45 mmole) de chlorure de 2, 4- diméthoxybenzoyle, de 163 mg de résine N, N- (diisopropyl) aminométhylpolystyrène (3,68 mmole/g) et de 3 ml de 1,2dichloroéthane est agité 11 heures à température ambiante.
L'excès de dérivé aniline est piégé par addition de 136 mg de résine polystyrène méthylisocyanate et agitation 14 h à température, puis 3 h à 60 C.
L'excès de chlorure d'acide est éliminé par réaction avec 200 mg de résine polystyrène aminométhyle sous agitation à température ambiante pendant 4 heures.
Les résines sont ensuite filtrées, rincées par CH2CI2. Le filtrat concentré sous vide donne 85 mg d'un solide beige (Rendement : 57%).
RMN (CDCb) 5 (ppm) = 1,3 (9H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 3,95 (3H, s) ; 6,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz) ; 6, 55 (1 H, dd, J = 2,2 Hz et 8,8 Hz) ; 7,0-7, 3 (7H, m) ; 7,5 (2H, m) ; 8, 15 (1H, d, J = 8,8 Hz) ; 9,6 (1H, s large).
Etape b
Figure img00660002

Composé de formule" correspondant
Ce composé est obtenu par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui illustré à l'exemple 1 b).
(Rendement = 99 %).
RMN (CDCb) 8 (ppm) = 3,8 (3H, s) ; 3,95 (3H, s) ; 6,4 (1H, d, J = 2,2 Hz) ; 6, 6 (1 H, dd, J = 2,2 Hz et 8,8 Hz) ; 6,7 (1H, s large) ; 6,8 (1 H, m) ; 7, 0 (3H, m) ; 7, 2 (2H, m) ; 7,4 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 8,2 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 9,65 (1H, s large).
Etape c Composé du titre
Ce composé est obtenu par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui illustré à l'exemple 4.
(Rendement = 66 %).
Exemple 121 Composé de formule 1 : T = H ; X = H ; Y = 3-méthyl-5-chloro-2-benzothiényle ; A =S02 Etape a
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Figure img00670001

Composé de formule XII : T = X ; X = H ; A = S02 ; P = t-butyloxycarbonyle ; Y = 3-méthyl-5-chloro-2-benzothiényle Un mélange de 99, 5 mg (0, 35 mmole) de 4-amino-N- butyloxycarbonyl-diphénylamine, de 147,6 mg (0,525 mmole) de chlorure de 5- chloro-3-méthyl-benzo[b]thiophène-2-sulfonyle et de 192 mg (3,64 mmoles/g) de résine morpholinométhylpolystyrène dans 6 ml de CH2CI2 est agité 4 heures à température ambiante.
On ajoute alors 760 mg (1,39 mmole/g) de résine polystyrène aminométhyle, et 440 mg (1,19 mmole/g) de résine polystyrène méthylisocyanate. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, les résines sont filtrées. Dans le filtrat, on ajoute 380 mg (1,39 mmole/g) de résine polystyrène aminométhyle et 440 mg (1,19 mmole/g) de résine polystyrène méthylisocyanate, et on agite à température ambiante pendant 10 heures, avant d'ajouter 440 mg de résine polystyrène méthylisocyanate et d'agiter à nouveau 10 heures. Les résines sont ensuite filtrées et le filtrat concentré sous vide pour donner 82 mg de cristaux crème (Rendement = 44 %).
RMN (DMSO-d6) 8 (ppm) = 1,3 (9H, s) ; 2,4 (3H, s) ; 7, 0-7, 2 (7H, m) ; 7,25 (2H, m) ; 7,5 (1 H, dd, J = 2 Hz et 8,7 Hz) ; 7,9 (1 H, d, J = 2 Hz) ; 8,0 (1 H, d, J = 8, 7 Hz) ; 10,7 (1 H, s).
Etape b Composé de formule Il correspondant
Ce composé est obtenu par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui illustré à l'exemple 1 b.
RMN (acétone-d6) : 2,3 (3H, s) ; 6,8 (1H, m) ; 6,8-7, 0 (6H, m) ; 7, 1 (2H, t, J = 7,3 Hz) ; 7,5 (1H, dd, J = 2 et 8,7 Hz) ; 7,8 (1H, d, J = 1,8 Hz) ; 7, 9 (1H, d, J = 8, 7 Hz) ; 7,9 (1H, s).
Etape c
Ce composé est obtenu par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui illustré à l'exemple 4.
Les composés des exemples 12 à 44,46 à 65,67 à 120 et 122 à 251 des tableaux 1 à 7 suivants sont préparés de façon analogue en utilisant l'un des modes opératoires illustrés aux exemples 1 à 121 précédents.
Les composés du tableau 1 répondent à la formule suivante :
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Figure img00680001
Figure img00680002

TABLEAU 1
Figure img00680003

NO de T t'exempte 11 -OCH3 12-OCH3 -0-CN 13-OCH3 H,-) zon "" N 16-OCH3 cH N J CH3 - Q N+ 0 18-OCH3 NO2 NOs 19-OCH3 0 0
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Figure img00690001

20-SCH3-CeHg 21-OCH3 N C H3S 22-OCH3 23-OCHs\ '=N -1N N CHs-CH-S 24-OCH3 - '-N (CH3) 2
Figure img00690002

Les composés du tableau 2 répondent à la formule :
Figure img00690003
Figure img00690004

TABLEAU 2
Figure img00690005

n'de y l'exemple 25-N-CH3 - Ç) 1 26 0 t (c N 27 -- -CH (CH3) 2 28 --Tj--N02
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Figure img00700001

29 CL c 29 , l 1 CH3 30 bN OCH3 31 OCH3 , OCH3 32 - -C (CH3) 2-CH2-CH3 33 33 -0- (C H2) 3-C H3 CI - . s c 1 35 36 -- -O-CFs 38 S Br 1 Ci3 1 CH3
<Desc/Clms Page number 71>
Figure img00710001

39 0 S 0 s Hl ny-= H30 AS Hg SBr 41 î Q-'.
0 - 1 0 0 43 C ! 41 r 43 Cl P 44-CH3 45 44 46 Cz
<Desc/Clms Page number 72>
Figure img00720001

47 48 50 JCT rw 52 50 50 51 lb 52 153 X il 53 Fss F F 54 0 54 o 1 H3CH NAS Ns
<Desc/Clms Page number 73>
Figure img00730001

55 55 C) Ì . OwN+ 0 0-
Figure img00730002

Les composés du tableau 3 répondent à la formule :
Figure img00730003
Figure img00730004

TABLEAU 3
Figure img00730005

n'de y t'exempte 56 0 57 \ (N 57..
57'0 58.
CI 59 c, 60 --p CHg 61 t CHs
<Desc/Clms Page number 74>
Figure img00740001

'ú N 63 Ü t1 65 0 1 64 OCH3 66 tOC H3 67 o oC H3 65' à 67 O.-, C H3 OCH3 ) àN 0 '00 6H3 68 il x Il 1 70 F 0 F 70 F
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Figure img00750001

71 cl3 "CHg -CHg - 71 H3 0 74 J) U 75 76 l l N
Figure img00750002

Les composés du tableau 4 répondent à la formule :
Figure img00750003
Figure img00750004

TABLEAU 4
Figure img00750005

n'de y l'exemple 77-CH3 78 ( : r 78 cr 79 H 3C sNss2 9 HgC, '-==\ 80
<Desc/Clms Page number 76>
Figure img00760001

81 82 83 83 ri f J 84 84 0=' 87 eN fY 88 FXY F 88..
90 o : y 88 O\N ! F 89 c - Sn 90 0e
<Desc/Clms Page number 77>
Figure img00770001

91 0 CH3 91 Op H3C YH ! : y H3 93 93 Zu gon+ I : b Ó.
97 1 CI 95 et 1 96 HN fy 96 HN OCH, 98 s/ \p 98
<Desc/Clms Page number 78>
Figure img00780001

99 (D il u Il 0 100 : 0Y F F loi F ci 102 H3C - C CH3 ! CH3 103 c hic 1 d4 ci c s 105 S
<Desc/Clms Page number 79>
Figure img00790001

106 YY HN OCH, 0 CH3 107 H3C\N H3f 1 CH3 110 can -N+F F F CI 109 - 0 111 Br 111 C ! 0 Ili/ô 1 Br s c
<Desc/Clms Page number 80>
Figure img00800001

112 fuzz 112 Q F
Figure img00800002

Les composés du tableau 5 sont des composés de formule 1 dans laquelle X = H et A = Sous. Pour les exemples 114 à 120, T = 4-OCH3. Pour les exemples 121 et 122, T = H.
Figure img00800003
TABLEAU 5
Figure img00800004

NOde l'exemple y OCH3 'CHsO 115 C H30 s s o 1 115 H3C 1 c 1 116 \. S02CH3 117 S02CH3
<Desc/Clms Page number 81>
Figure img00810001

118 CHg 119 c 1 120 N02 s s 121 1 CI ci 122 " > S () 2CH3
Figure img00810002

Les composés du tableau 6 sont des composés de formule 1 dans laquelle T = 4-OCH3 ; X = H et A = CO.
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Figure img00820001

TABLEAU 6
Figure img00820002

NO de y l'exemple 123 N gOCH3 123 Jt eo , OCH3 124 OCH3 125 CHgO'-OCHg C H30 OCH3 OCH3 126 OC Hg 128 OCH3 "'*-o- 'o) 0 1 [28 OCH3
<Desc/Clms Page number 83>
Figure img00830001

NHCOCH3 129U 130 rn3o - O2 02 N02 NOS c 1 N02 OCH3 132 ! : : r, OCH3 N02 134-0 133 CH3 N0 - 02
<Desc/Clms Page number 84>
Figure img00840001

135'eN N U ONHCH3 ".
! 01 137 138 t N 02 - O2 OH N02
<Desc/Clms Page number 85>
Figure img00850001

NHCOCH3 140 , f H3c c 1 141 N H 141 CI NH i : ) N H CH3 143 COCH3 y.
144 CF3 145 NOs
<Desc/Clms Page number 86>
Figure img00860001

146 yap 146 H 0 NHCOCH3 147 H3 H3 0 148 . NH. J' H3 150 tN 149 \ H H YH 3 F ' 151 H3
<Desc/Clms Page number 87>
Figure img00870001

152 CH3 CH3 CHs 153 H3 154 H C /-0 HC 1 53 \/ ooC H3 S - ! 156 0 LP- 157 0 2C H (C H3) 2
<Desc/Clms Page number 88>
Figure img00880001

CH3 158 S02 158 uS 2) SO2 CI 159'éN-CH3 N S 160 NO2 F NOs 161 F , NH. CH3 f CH
<Desc/Clms Page number 89>
Figure img00890001

0 NHY 163 j ! M J NO2 N02 ; w NO2 165'. -NO2 - 168 yi ; N02 166 ce c cr N \, c CH3 168 CH3 N% N
<Desc/Clms Page number 90>
Figure img00900001

CI 169 S02CH3 OCH3 170 OCH3 CH3 17 1 OsN ; 9 ! L L OCHs OCH3 0 0 172"YY'Y 173 )) 173 s y SOCH 0 s
<Desc/Clms Page number 91>
Figure img00910001

0 CH3 175 CH3 1FiN 176 "0'"p-F CN F 177 , . O : à 177 C H30 CH3 178 NN SS COOCH3 0 N 79 Uu 1 r"l 1 N N. 4eN 180 OQN\jO
<Desc/Clms Page number 92>
Figure img00920001

s 181 H1 N c 1 182 N CI 182 "-SCHg "4a 183 - 185 184 3 0 OCH3 185 Yb
<Desc/Clms Page number 93>
Figure img00930001

186 : C H3 of 187 U 186 u 187 187 V """S02CH3 S02CH3 NHCOCH, 3 i 189 - 190 N : b - 6 s
<Desc/Clms Page number 94>
Figure img00940001

NO2 Q 192 y OCHs OCH3 192 'CHg CH3 S02CH3 194 ! CI ci 194 1 H. H3 HC 195) '1 :, T Y NH, CHg 0 CH3 0
<Desc/Clms Page number 95>
Figure img00950001

? Hs l CN 196 CH3 Y CCN l 198 N N'*'N > lN OCH3 J.' N 199 oc3 CI L 200 re 1
<Desc/Clms Page number 96>
Figure img00960001

CI CI "C ! ci "u' 202 1 N "N 203 ! ! 0 204 202 Nn H3C N0 0 F 0 ' 'L jL JL j H3C 0 0 ci 206 L 2 [g6 H3CtC I 0 CI
<Desc/Clms Page number 97>
Figure img00970001

"Tj' N 207 CH3 CHg N 208 H3 '4O 209 210 F OCH3 I. JL OCH3 N02 212 CH3
<Desc/Clms Page number 98>
Figure img00980001

s 213 214 C H3 CF3 'i 215 ic" N 216 OCH3 D : D ( OCHs N ci OCH3 CI 217 217 s N
<Desc/Clms Page number 99>
Figure img00990001

s C H3 218 0 219-CH2-S-CisH25 220 3a 220 CH3 s 221 C7H14NHS02S c ! 222 yy~ NHSO, -0-CI - fy
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Figure img01000001

0 224 r\C6Hi3 225 CI 13 c 1 226 cH3 CN H, c cH, r y \g s 229 nO) 229 U :) 229 **a 0D 0
<Desc/Clms Page number 101>
Figure img01010001

234 cl3 231 4 CH3 231 234 Ce1H3 wOCH3 0 0 233 ci CH3 234 C ! c 1 TY "OC
<Desc/Clms Page number 102>
Figure img01020001

236 f 0 CL CH3 237 nm 0 238 s N02 238 je "N02 NO2 0 241 C H3 N02 241 \ 3 242 s N02
<Desc/Clms Page number 103>
Figure img01030001

Exemple 242 bis Composé de formule 1 : T = 4-OMe ; X = H ; A = CO ; Y = 4-méthoxybenzyle Etape a Composé de formule 11 correspondant
A une solution de 68,1 mg (0,405 mmole) d'acide 4méthoxyphénylacétique et de 0,113 ml (0,81 mmole) de triéthylamine dans 3 ml de dichloroéthane, on ajoute 0,103 g (0,405 mmole) de chlorure d'acide bis (2- oxo-3-oxazolidinyl) phosphonique dissous dans 3,7 ml d'une solution de dichloroéthane-DMF (9 : 1), puis 133 mg (soit 0,081 mole) de résine préparée dans l'exemple 11 a). Après 4 heures d'agitation à 600 C, la résine est filtrée et lavée successivement par un mélange dichlorométhane-dichloroéthane (4 : 1), par un mélange DMF-eau (1 : 1), par DMF, puis par dichlorométhane-dichloroéthane (4 : 1).
La résine est mise en suspension dans 1 mi d'un mélange dichlorométhane-dichloroéthane (4 : 1) additionné de 1,5 ml d'un mélange dichlorométhane-acide trifluoroacétique (1 : 1). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée par le dichlorométhane. Le filtrat concentré sous vide permet d'obtenir 9 mg du produit attendu (Rendement : 31%).
RMN (DMSO-d6) 3 (ppm) = 3,6 (3H, s) ; 3,65 (3H, s) ; 6,8-7, 0 (6H, m) ; 7, 0-7,15 (2H, m) ; 7,2 (2H, m) ; 7,3 (2H, m) ; 9,5 (1H, s large) ; 9,8 (1H, s).
Un résultat identique est obtenu en remplaçant les 4 heures de chauffage à 60 C par 15 heures d'agitation à température ambiante.
Cette réaction peut être réalisée en remplaçant le solvant de réaction dichlorométhane-DMF (9 : 1) par du Diglyme et en chauffant 4 h à 120 C.
Etape b Composé du titre
Ce composé est obtenu en procédant comme dans l'exemple 4, à partir du composé obtenu dans l'étape a) précédente.
RMN (acétone-d6) = 3,6 (2H, s) ; 3,8 (3H, s) ; 4,9 (3H, 2s) ; 6,9 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 7,05 (4H, m) ; 7,3 (4H, m) ; 7,75 (1 H, m) ; 9,45 (1 H, 2s, échangeable avec CF3COOD).
<Desc/Clms Page number 104>
Figure img01040001
Les composés du tableau 7 sont des composés de formule 1 dans laquelle X = H et A = CO.
Figure img01040002
TABLEAU 7
Figure img01040003

NOde T Y l'exemple tBu 243 H --CH2--. -OH tBu - cf 244 4-OCH3 OH tBu s 244 bis 4-OCH3 245 4-OCH3 A/- \==/-CHs 246 4-OCH3 =-CO-CH3 ocx 247 4-OCH3 S
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Figure img01050001

u 248 4-OCH3 1 - C-0 Br 1 0 0 249 4-0ci3 OCH3 250 4-OCH3 N02 nel xy 251 ex J CI N
Figure img01050002

Exemple 252 Les composés de l'invention augmentent le taux d'oxyde nitrique.
Une solution d'un composé de l'invention libère spontanément de l'oxyde nitrique. Les ions nitrites qui en résultent sont titrés par colorimétrie grâce à un réactif spécifique (Griess). Pour tenir compte de l'éventuel relargage d'ions nitrates en plus des nitrites, on ajoute au milieu réactionnel de la nitrate réductase bactérienne laquelle permet de réduire les ions nitrates formés.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits transparentes.
Les produits à tester sont dissous extemporanément à une concentration de 3mM dans le diméthylsulfoxyde. On introduit alors dans chaque puits 95u ! d'un réactif
Figure img01050003

contenant la nitrate réductase (0. 18U/ml en tampon PBS 100mM pH 7. 5, ss-NADPH 210pom, FAD 5uM) et 5ut de la solution du produit à tester (concentration finale de 150uM). Après agitation, on laisse incuber 4h à 37 C. La réaction est ensuite arrêtée par l'addition de 100 l du réactif de Griess (Sigma G4410). On laisse agir 5min à température ambiante, puis on lit la densité optique à 540nm. Cette valeur est
<Desc/Clms Page number 106>
Figure img01060001

proportionnelle à la concentration en nitrites + nitrates du milieu. Une gamme d'étalonnage est faite à chaque plaque à partir de NaN02.
Les résultats sont exprimés en umoles/l (uM) de nitrites+nitrates relarguées dans le tableau 5 ci-dessous.
Les composés de l'invention diminuent l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes.
Des LDL humaines mises en solution aqueuse en présence d'ion cuivrique, s'oxydent spontanément sur leur composant protéique, l'apolipoprotéine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis à profit pour la mesure d'un effet pharmacologique.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits noires. On mélange d'abord 10ul d'une solution du produit à tester dissous dans le
Figure img01060002

diméthylsulfoxyde avec 170pi d'une solution de LDL humaines à 120ug/ml et 20ul de CuCl2 100 M. Après agitation, on laisse incuber 2h à 37 C, et on réalise une première lecture de fluorescence (excitation à 360nm, lecture à 460nm). On laisse encore incuber ensuite pendant 22h, pour réaliser une deuxième lecture dans les mêmes conditions. La différence des deux valeurs obtenues est la mesure de l'oxydation des LDL en solution. Cette différence est d'autant plus faible que le produit testé est doté d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilisé comme produit de référence à 10uM.
Les concentrations inhibitrices de 50% (Clso) de l'oxydation sont réalisées à partir de 3 concentrations de produit. Elles sont rapportées dans le tableau 8 suivant.
<Desc/Clms Page number 107>
Tableau 8
Figure img01070001
<tb>
<tb> NO <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> Nitrates <SEP> + <SEP> nitrites <SEP> Cl50 <SEP> Effet
<tb> ( M) <SEP> antioxydant <SEP> ( M)
<tb> 57 <SEP> 109 <SEP> 8, <SEP> 9
<tb> 1976, <SEP> 4
<tb> 12 <SEP> 22 <SEP> 2, <SEP> 2
<tb> 8 <SEP> 44 <SEP> 5,4
<tb> 45 <SEP> 62 <SEP> 3, <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> 84 <SEP> 5, <SEP> 4
<tb> 18 <SEP> 71 <SEP> 3, <SEP> 7
<tb> 6 <SEP> 83 <SEP> 6, <SEP> 5
<tb> 86 <SEP> 79 <SEP> 3, <SEP> 8
<tb> exemple <SEP> - <SEP> 6,4
<tb> comparatif <SEP> :
<tb> Probucol
<tb>

Claims (38)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule 1 :
Figure img01080003
dans laquelle :
X représente un atome d'hydrogène ; un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; ou le groupe-A-Y ;
A représente-CO- ; S02- ;-CO-NRa-où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de NX et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé ; ou-CO-NRa-SO2-où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de NX et Ra est tel que défini cidessus ;
T représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; nitro ; ou cyano ;
Y peut représenter un substituant organique quelconque lorsque A représente-CO-, et, dans le cas général, Y est choisi parmi : - un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S ; - un radical de formule- (O) m- (alk") n-Rcy dans lequel m représente 0 ou 1 ; lorsque m représente 0 alors n représente 0 et lorsque m représente 1 alors n est choisi parmi 0 et 1 ; alk" ne représente rien ou représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée ; et Rcy représente (i) soit un radical carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; (ii) soit un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; étant entendu que lorsque A représente CO-NRa alors m représente 0 ;
<Desc/Clms Page number 109>
R est choisi parmi un atome d'halogène ; un groupe cyano ; nitro ; amino ; alkylamin ; dialkylamin ; dialkylaminoalkoxy ; dialkylaminoalkylthio ; aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkyle éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; hydroxy ;
G représente un atome d'halogène ; un groupe cyano ; nitro ; hydroxy ; amino ; alkylamin ; dialkylamin ; aryle éventuellement halogéné et/ou éventuellement substitué par alkyle ; alkyle éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ;
dans lequel alk et Z représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée aliphatique, saturée ou insaturée, Z pouvant en outre représenter un atome d'hydrogène et Aro représente un radical carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous, ou bien encore Aro représente un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; - un radical-alk'-W-Cy où alk'est tel que défini ci-dessus pour alk, sinon qu'il peut être en outre substitué par un ou plusieurs G tels que définis cidessous ; West choisi parmi 0, S,-NH-S02-,-NH-CO-,-CO-NH-,-CO-et-S02 ; et Cy représente un radical hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessous ; ou bien Cy représente un radical carbocyclique, saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; ou bien encore Cy représente un radical hétérocyclique, saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessous ; étant entendu que lorsque alk'et Cy ne représentent pas tous deux un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé non substitué, alors W peut ne rien représenter auquel cas Cy peut représenter en outre l'un des radicaux R définis ci-dessous ; et - un radicat- (atk-NH-CO) q-Aro dans laquel alk et Aro sont tels que définis ci-dessus ; et q représente un entier de 1 à 5 ;
Figure img01090002
z - un radical-alk-0-N==C Aro
Figure img01090001
<Desc/Clms Page number 110>
alkylthio substitué par arylsulfonyl dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkylsulfonyl ; arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkylcarbonyle ; hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par alcoxycarbonyle ; alcoxycarbonyle ; alkylcarbonyloxy ; alkylcarbonylamino ; alkylènedioxy ; alkylène éventuellement substitué par oxo ; arylalkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; cycloalkylalkyle dans lequel cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G et/ou par arylsulfonylamino où aryle est lui-même éventuellement halogéné ; leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases.
Figure img01100001
2. Composé de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente H ; (C1-C14)alkyle ; ou le groupe A-Y dans lequel A et Y sont tels que définis à la revendication 1.
3. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente CO ; SO2 ; -CO-NRa où Ra représente H ou (C1-C14)alkyle ; ou bien A représente -CO-NRa-SO2- où le groupe carbonyle est relié à l'atome d'azote de-NX dans lequel Ra est H ou (CI-CI4) alkyle.
4. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que T est H ; (C1-C14)alcoxy éventuellement halogéné ; ou (C1-C14)thioalcoxy éventuellement halogéné.
5. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Y est choisi parmi : a) (C1-C10) alkyle ;
Figure img01100002
b) (Ci-Ci0) alcoxy- (Ci-C1o) alkyle ; c) (C1-C1o) alcoxy- (Ci-C1o) alcoxy ; d) coumarinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ;
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Figure img01110002
e) un groupe
Figure img01110001
dans lequel r est un entier de 0 à 6 ; 'Z'représente un atome d'hydrogène ou (Ci-C1o) alkyle ; # Ar'o représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; h) un groupe-alks-W-Cy'dans lequel : * alks représente (Ci-do) alkylène éventuellement substitué par (Ce- Ciao) aryle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; . W' représente O, S, -NH-SO2-, -NH-CO-, -CO-NH-, -CO- ou- SO2- ; # Cy' représente (C1-C14)alkyle éventuellement substitué par (C6- C10)aryle et/ou amino ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis cidessus ; ou hétérocycle saturé de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis ci-dessus ou/et par un groupe oxo ;
Figure img01110008
z g) un groupe- (CH ?) r-0- ! C "to
Figure img01110007
par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ;
Figure img01110006
f) un groupe ouo 0 éventuellement substitué ko
Figure img01110005
G est tel que défini à la revendication 1 ;
Figure img01110004
dans lequel j et k représentent indépendamment un entier de 0 à 4 ; M représente N ou C ; P représente S02 ou 0 ;
Figure img01110003
<Desc/Clms Page number 112>
que définis à la revendication 1 et/ou le cas échéant par un groupe oxo, étant entendu que hétéroaryle désigne également les formes mésomères des noyaux mono-, bi-et tricycliques définis à la revendication 1 ; . ou bien Ar'représente hétérocycle saturé ou insaturé de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo et/ou G tels que définis à la revendication 1, l'atome d'azote pouvant être en outre éventuellement substitué par (C1-C6)alkylcarbonyle ; par (C6-C10)arylsulfonyle ; ou par (C6- Ciao) aryl- (Ci-C6) alkyle dans lesquels les parties aryle sont éventuellement
Figure img01120002
i) un groupe- (alks'-NH-CO) q- (C6-C1o) aryle dans lequel alks' représente (Ci-C6) alkylène ; q représente un entier de 1 à 5 ; et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; j) (C2-C10)alcényle éventuellement substitué par un groupe -NH-CO- (C1-C10)alkyle ; par un groupe (Ce-Cio) aryle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; par un groupe hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; et/ou par un groupe-CO-NH- (Ci-Cio) alkyle ; k)- (alk") p-Ar' dans lequel # p représente l'entier 0 ou 1 ; . alk" représente (C1-C6) alkylène ou (C2-C6) alcénylène ; # Ar'représente (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 et/ou par oxo, et éventuellement condensé à (Ce-Cio) aryle, ledit noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; a ou bien Ar'représente hétéroaryle à noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, lesdits hétéroatomes N et S étant éventuellement sous forme oxydée, dans lequel chaque cycle dudit noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique présente de 5 à 7 chaînons, les cycles non directement liés au groupe-NX-A- (alk")p- étant éventuellement partiellement ou complètement hydrogénés, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels
Figure img01120001
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substituées par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; ledit hétérocycle étant éventuellement condensé à un noyau (C6-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; e ou bien Ar'représente (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis ci-dessous, ou lorsque p est différent de 0, aryle est éventuellement substitué par (Ca-Ca) cycloalkyl- (CiC6) alkyle dans lequel cycloalkyle est lui-même substitué par (C6- Ciao) arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné.
Figure img01130001
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que A représente CO.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que G est choisi parmi halogène ; hydroxy ; (C1-C14)alcoxy éventuellement halogéné ; (C1-C14)alkyle éventuellement halogéné ; nitro ; cyano ; amino ; (C1-C14)alkylamino ; di (C1-C14)alkylamino ; (Ce-Cio) aryle éventuellement halogéné et/ou éventuellement substitué par (CI-Cl4) alkyle.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R est choisi parmi un atome d'halogène ; cyano ; hydroxy ; nitro ; (d-do) alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C10)alcoxy éventuellement halogéné ; (Ci-do) alkylthio éventuellement substitué par (C6-C10)arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C1-C10)aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C6-C10)arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C1-C10)alkylsulfonyle ; (C6- C10)arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (C1-C10)alkylcarbonylamino ; di(C1-C10)alkylamino ; (C2-C4) alkylènedioxy ; (C3- C5) alkylène éventuellement substitué par oxo ; (C6-C1o) aryl- (Ci-C1o) alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; amino ; (Ci-Cio) alkylamino ; di (Ci-Cio) alkylamino ; (Ce-Cio) aryle éventuellement halogéné ; (C1-C10)alkylcarbonyle ; (C3-C8)cycloalkyl-(C1-C6) alkyle dans lequel
<Desc/Clms Page number 114>
G étant tel que défini à la revendication 1.
cycloalkyle est lui-même substitué par (C6-C1o) arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné ;
Figure img01140001
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que G représente halogène ; (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné ; (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné ; nitro ou cyano.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que R est choisi parmi un atome d'halogène ; cyano ; hydroxy ; nitro ; (Ci-Cio) alkyle éventuellement halogéné ; (Ci-Cio) alcoxy éventuellement halogéné ; (Ci-C1o) alkylthio éventuellement substitué par (C6-C10)arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C6-C10)aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C6-C1o) arylthio dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; (C1-C10)alkylsulfonyle; (C6- C10)arylsulfonyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (C1-C10)alcoxycarbonyle ; (C1-C10)alkylcarbonylamino ; di(C1-C10)alkylamino ; (C2-C4) alkylènedioxy ; (C3- C5) alkylène éventuellement substitué par oxo ; et (C6-C10)aryl-(C1-C10)alkyle dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé en ce que Y est choisi parmi : '-alks-He-Cy'dans lequel alks représente (C1-C6)alkylène, He représente 0 ou S, et Cy'représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; ou (C1-C14) alkyle ; # -alks-NH-SO2-Cy' dans lequel alks représente (C1-C10)alkylène ;
Cy' représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; . -alks-NH-CO-Cy' dans lequel alks représente (C1-C6)alkylène ;
Cy'représente (C1-C14)alkyle ; (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle saturé
<Desc/Clms Page number 115>
G étant tel que défini à la revendication 1.
Cy'représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; * groupe-alks-CO-Cy'dans lequel alks représente (C1- C10)alkylène ; Cy'représente hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; '-alks-SO2-Cy'dans lequel alks représente (C1-C6)alkylène ; Cy' représente (Ce-Cio) aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ;
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétérocycle saturé éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G et/ou oxo ; ou (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par amino et/ou (Ce-Cio) aryle ; '-alks-CO-NH-Cy'dans lequel alks représente (C1-C6)alkylène ;
Figure img01150001
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé en ce que Y représente- (alk") p-Ar' dans lequel alk" comprend de 1 à 3 atomes de carbone, p est 1, et Ar'représente : * (C3-C8) cycloalkyle éventuellement substitué par oxo et éventuellement condensé à un noyau phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; # phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ou/et par (C, 3-C8) cycloalkyl- (C1-C6) alkyle dans lequel cycloalkyl est lui-même substitué par (C6-C10)arylsulfonylamino où aryle est éventuellement halogéné ; ou un radical hétérocyclique de 5 à 7 sommets comprenant un à deux hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et condensé à un noyau phényle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ;
G étant tel que défini à la revendication 1.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé en ce que Y représente Ar'où Ar'est choisi parmi :
<Desc/Clms Page number 116>
G) ; - hétérocycle saturé et/ou insaturé de 5 à 7 sommets éventuellement condensé à un noyau phényle, l'ensemble étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R et/ou oxo, R étant préférablement choisi parmi alkylcarbonyl ; phénylalkyle ; phénylsulfonyle dans lequel phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alcoxy 'hétéroaryle bicyclique dans lequel chaque monocycle a de 5 à 7 sommets, le monocycle non directement lié à-NX-A-étant éventuellement partiellement hydrogéné, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs R et/ou oxo, R
Figure img01160002
G, par exemple pyrazolyl éventuellement substitué ; alkylènedioxy) ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R (R étant préférablement choisi parmi thioalcoxy éventuellement substitué par phénylsulfonyle dans lequel phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs radicaux G ; phényloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; alkyle éventuellement halogéné ; halogène ; alkylsulfonyl ; N02 ; alcoxy éventuellement halogéné ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par alcoxycarbonyle ou/et par un ou plusieurs radicaux G ; phénylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
G, le noyau phényle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; # phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R (R étant préférablement choisi parmi alcoxy ; halogène ; nitro ; alcoxycarbonyle ; alkylcarbonylamino ; hydroxy ; alkyle éventuellement halogéné ; alkylsulfonyl ; hétéroaryle de 5 à 7 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
' (C3-C8) cycloalkyl éventuellement condensé à phényle et éventuellement substitué par un ou plusieurs oxo et/ou radicaux
Figure img01160001
<Desc/Clms Page number 117>
étant préférablement choisi parmi nitro, alkyle, alkylsulfonyl, ou alcoxy.
Figure img01170001
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé en ce que A représente S02 ; CO-NRa ; ou CO-NRa-SO2 ; et Y représente (Ci-C1o) alkyle éventuellement substitué par (C1-C10)alkylsulfonyle ; (C3-C8) cycloalkyl ; ou bien -(alk")q-Ar" dans lequel q est l'entier 0 ou 1, alk" représente (Ci-C6) alkylène ou (C2-C6) alcénylène, et,
Ar" représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis à la revendication 1 ; ou bien Ar" représente hétéroaryle à noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, les hétéroatomes N et S étant éventuellement sous forme oxydée, chaque cycle dudit noyau monocyclique, bicyclique ou tricyclique comportant de 5 à 7 chaînons, et ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tel que définis à la revendication 1.
15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que :
R est choisi parmi halogène ; (C1-C10) alkyle éventuellement halogéné (C1-C10)alcoxy éventuellement halogéné ; nitro ; (C1- Ciao) alcoxycarbonyle ; (C1-C10) alkylcarbonyle ; (C1-C10)alkylcarbonylamino ;
Figure img01170002
di (Ci-C1o) alkylamino ; cyano ; (Ci-Clo) alkylthio ; (C6-C10) aryloxy dans lequel aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; (Ci-C1o) alkylsulfonyl ; (C6-C1o) arylsulfonyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; et hétéroaryle de 5 à 7 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 et dans lequel les atomes d'azote et de soufre sont éventuellement sous forme oxydée ;
G est choisi parmi halogène ; (Ci-Ce) alkyle ; (C1-C6)alcoxy ; nitro ou cyano ;
T est choisi parmi H ; (C1-C10)alcoxy ; (C1-C10)alkylthio ; ou (C1- Ciao) alkyle éventuellement halogéné.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
<Desc/Clms Page number 118>
ledit hétéroaryle bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ;
Figure img01180003
substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; (Ci-C6) alkyle éventuellement substitué par (Ci-C6) alkylsulfonyl (C3-C8) cycloalkyl ; phényt- (C2-Ce) afcény) e dans lequel phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons choisi parmi imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyle, thiényle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, Noxypyridyle, pyrazinyl, pyrimidinyl et isoxazolyle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (CiC6) alcoxy, (C1-C6) alkylthio, halogène, (C1-C6) alkyle, di (Ci-C6) a ! ky) amino, (d- C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6)alcoxycarbonyle, phényl-sulfonyle et pyridyle ; hétéroaryle bicyclique choisi parmi quinolyle, isoquinolyle, benzothiényle, et un radical de formule :
Figure img01180002
A représente SO2 ; Y représente : (C1-C6)alkyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (Ci-Ce) alkyle éventuellement halogéné, (C1-C6) alcoxy éventuellement halogéné, (C1-C6)alkylcarbonylamino, (C1-C6)alkylcarbonyle, (C1C6) alcoxycarbonyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; naphtyl éventuellement substitué par un ou plusieurs di(C1- C6)alkylamino phényl-(C1-C6)alkyle dans lequel phényle est éventuellement
Figure img01180001
<Desc/Clms Page number 119>
ou hétéroaryl- (Ci-C6) alkyle dans lequel hétéroaryle représente hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons tel que défini à la revendication 1, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1.
Figure img01190001
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que A représente S02 ; Y représente quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; pyridyle éventuellement substitué ; pyrimidinyl éventuellement substitué.
18. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que X représente H ; A représente SO2 ; Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro, halogène, (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, et (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné ; pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1C6) alcoxy, halogène et (C1-C6)alkyle ; T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alcoxy.
19. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A représente-CO-NRa-ou-CO-NRa-SO2- ; Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné, (C1-C6)alcoxy éventuellement halogéné, (C1C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alkylcarbonyle, (C1-C6)alcoxycarbonyle, di (Ci- C6) alkylamino ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que X représente-A-Y ; et Y représente phényle
Figure img01190002
éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, nitro, cyano, (CiC6) alkyle éventuellement halogéné, (Ci-Ce) alcoxy éventuellement halogéné, (CiC6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alkylcarbonyle, (C1-C6) alcoxycarbonyle, di (CiC6) alkylamino, (Ci-Ce) alkylsulfonyl ou phénoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G tels que définis à la revendication 1 ; hétéroaryle monocyclique de 5 à 7 chaînons choisi parmi imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiényle, pyridyl, pyrazolyle, furyle, Noxypyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle et isoxazolyle, ledit hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-
<Desc/Clms Page number 120>
ledit hétéroaryle bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G, tel que définis à la revendication 1.
Figure img01200002
C6) alcoxy, (C1-C6) alkylthio, halogène, (Ci-Ce) alkyle, di (Ci-C6) alkylamino, (C1C6) alkylcarbonylamino, (C1-C6) alcoxycarbonyle, phényl-sulfonyle et pyridyl ; hétéroaryle bicyclique choisi parmi quinolyle, benzothiényle, et un radical choisi parmi
Figure img01200001
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que A représente CO ; Y représente pyridyl ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G ; ou bien alkylphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
22. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule la :
Figure img01200003
dans laquelle : Y1 est choisi parmi pyridyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; pyrimidinyl éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; et benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus.
23. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule lb :
<Desc/Clms Page number 121>
Figure img01210001
dans laquelle : Y2 représente 3-pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo et les radicaux R définis ci-dessus ; > CH=CH-Cy où Cy représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux G.
Figure img01210002
dans laquelle T représente H ; A représente CO ; X est un atome d'hydrogène ; - Y est choisi parmi : 'benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un ou plusieurs radicaux R à l'exclusion des radicaux amino et nitro ou bien Y représente -CH2-Cy1 où Cy1 est hétéroaryle (à l'exclusion de 2-pyridyle) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tel que défini à la revendication 1 ; . phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi nitro et alkyle éventuellement halogéné ; . indolyle ou pyrazinyl, indolyle et pyrazinyl étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo ou/et R tels que définis à la revendication 1.
Figure img01210003
24., Composé de formule Il :
25. Composé de formule II :
<Desc/Clms Page number 122>
Figure img01220001
X représente un atome d'hydrogène ; Y est choisi parmi un groupe-CH=CH-Cy où Cy est phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R ; benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R ; hétéroaryle (à l'exclusion de benzopyrane et coumarine) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux oxo et/ou radicaux R ; phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome de fluor, CF3, OCF3 et cyano ; R étant tel que défini à la revendication 1.
A représente S02 ;
dans laquelle : T représente H ;
Figure img01220002
26. Composé de formule II :
Figure img01220003
dans laquelle :
T représente méthoxy ;
X représente H ;
A représente CO ;
Y est tel que défini à la revendication 1 pour la formule 1 sinon que Y ne prend aucune des significations suivantes : méthyle ; éthyle ; éthoxy ; 2halogénoéthyle ; 2-mercaptoéthyle ; vinyle ; 1-méthylvinyle ; 3-amino-3carboxypropyl ; morpholinyl ; phényle ; phénoxy ; et benzyloxy.
27. Composé de formule Il :
Figure img01220004
<Desc/Clms Page number 123>
Y est tel que défini pour la formule 1 à la revendication 1, à condition que Y ne représente pas phényle non substitué.
A représente S02 ;
X représente H ;
dans laquelle T représente méthoxy ;
Figure img01230001
28. Composé de formule Il :
Figure img01230002
dans laquelle
T représente-CF3 ou alkylthio ;
X représente H ;
A et Y sont tels que définis pour la formule 1 à la revendication 1.
29. Composé selon la revendication 28, caractérisé en ce que A représente CO ou Sou2.
30. Composé de formule" :
Figure img01230003
dans laquelle :
T représente méthoxy ;
X représente H ;
Y représente pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tels que définis à la revendication 1 pour la formule 1.
31. Composé de formule Il :
Figure img01230004
<Desc/Clms Page number 124>
Y représente furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tel que défini à la revendication 1 pour la formule 1.
X représente-AY ;
A représente CO ;
dans laquelle T représente hydrogène ;
Figure img01240001
32. Composé de formule Il :
Figure img01240002
dans laquelle
T représente H ;
A représente CONHS02 ;
X représente H ;
Y représente phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R tel que défini à la revendication 1 pour la formule 1.
33. Composé de formule II :
Figure img01240003
choisi parmi : 1) T = H ; A = CO-NH-S02 ; y = phényle ; 2) T=H ; X=AY ; A=CO ; Y= cyclopentyl ; 3) T = H ; X = AY ; A = S02 ; Y = phényle ; 4) T = 4-OCH3 ; X = CH3 ; A = CO ; Y-3-pyridyle ; 5) T = H ; A = CO ; X = H ; Y = 2-méthoxyphényle ; 6) T=H ; A=CO ; X=H ; Y = 2, 4-diméthoxyphényle ;
<Desc/Clms Page number 125>
T, X, Y et A sont tels que définis à la revendication 1, par action d'un agent de nitrosation approprié.
dans laquelle :
Figure img01250003
T, X, Y et A sont tels que définis à la revendication 1 par nitrosation d'un composé de formule Il :
dans laquelle :
Figure img01250002
7) T = H ; A = CO ; X = H ; Y = 2-pyridyle ou 4-pyridyl ou 2-furyle ou 2, 6diméthoxy-3-pyridyle ou 3-pyridyle-N-oxyde.
34. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 :
Figure img01250001
35. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
36. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule Il selon l'une quelconque des revendications 24 à 32 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
37. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 23 pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement de pathologies, caractérisée par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote endothélial.
38. Utilisation d'un composé de formule Il selon l'une quelconque des revendications 24 à 32 pour la préparation d'un médicament antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
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