FR2830862A1 - Derives nitroso de la diphenylamine a fonction ether ou thioether, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

Derives nitroso de la diphenylamine a fonction ether ou thioether, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule I : dans laquelle : W, Rt , i et R1 sont tels que définis a la revendication 1.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention concerne des dérivés nitroso de la diphénylamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation de médicaments utilisables dans le traitement de pathologies caractérisées par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote (N08) endothélial.
Le monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique NO*) est un médiateur important dans la physiologie des systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux central et périphérique. Il agit, entre autres mécanismes, par activation de la guanylate cyclase.
Son action est ubiquitaire : il est vasodilatateur, donne un tonus basal à l'ensemble du système vasculaire. Il a une action antiaggrégante : sa production par les cellules endothéliales normales inhibe la formation de thrombus. Il est antiproliférant, notamment sur les cellules musculaires lisses sous-jacentes aux cellules endothéliales. Il inhibe également l'adhésion de monocytes à la paroi vasculaire et de ce fait sa transformation en macrophage. Il régule la perméabilité endothéliale.
Il existe donc, à l'état physiologique, une situation d'équilibre entre la production d'espèces radicalaires et la disponibilité de NO.
Le déséquilibre de cette balance, dont la résultante est un excès d'anions superoxydes face à un défaut de NO, conduit au développement de nombreuses pathologies.
Le stress oxydatif est engendré par de nombreux facteurs comme l'hyperglycémie, les dyslipidémies (production de low dense lipoprotéines (LDL) oxydées, très athérogènes), l'hypoxie, l'insulinorésistance, l'athérosclérose, les techniques de revascularisations (dont les angioplasties avec ou sans stent), le rejet chronique après transplantation, la majorité des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caractérisé au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (0*').
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Ces 02*-vont être capables de piéger le NO produit de façon endogène par les cellules endothéliales pour former des espèces radicalaires encore plus délétères comme les peroxynitrites.
Parmi les pathologies concernées par un défaut de production de monoxyde d'azote endothélial et/ou une augmentation du stress oxydatif tissulaire, on peut mentionner (Recent Progress in Hormone Research (1988), 53, 43-60, tableau V) : 'les ischémies liées à l'athérosclérose (peroxydation lipidique, développement, progression et ruptures des plaques d'athérome, activation plaquettaire) ; 'la resténose après angioplastie ; 'la sténose après chirurgie vasculaire ; 'le diabète ; 'l'insulinorésistance ; 'les complications microvasculaires rétinienne et rénale du diabète ; 'le risque cardio-vasculaire des diabétiques dans la mesure où il est non expliqué par les facteurs classiques ; la dysfonction érectile masculine ; 'l'hypoxie cérébrale ; 'le rejet chronique après transplantation d'organe ; 'les pathologies articulaires.
L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et peroxynitrites) et d'augmenter le taux de monoxyde d'azote par un double mécanisme : non transformation en peroxynitrites et apport exogène, est donc particulièrement souhaitable dans le traitement de ces pathologies.
La présente invention fournit des composés possédant ces deux effets, antioxydant et donneur de monoxyde d'azote dans la même molécule.
Ces composés sont capables de générer spontanément du monoxyde d'azote en conditions physiologiques et de piéger les radicaux libres oxydants.
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L'effet NO donneur spontané n'induit pas d'effet tachyphylactique, contrairement aux composés substrats de la NO-synthase, et aux dérivés nitrés ou de type oxadiazoles ou oxatriazoles qui mobilisent les groupements thiols endogènes pour libérer le NO.
L'effet NO donneur spontané permet d'attendre une action NO pharmacologique dans les pathologies où l'activité de la NO-synthase est insuffisante.
Plus précisément, l'invention concerne les composés de formule 1 :
Figure img00030001

dans laquelle : - W représente 0 ou S ; - les radicaux RI, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; nitro ; carboxy ou cyano ; - i représente un nombre entier de 0 à 5, de préférence 0, 1 ou 2 ; ru représente un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué ; un radical carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué ;-E-Q dans lequel E représente alkylène ou alcénylène éventuellement substitué et Q représente un groupe amino éventuellement substitué par un ou deux groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés ou insaturés ; ou-E-Ar où E est tel que défini ci-dessus et Ar représente un radical carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué ou bien un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué ; ou un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement halogéné ;
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à l'exclusion du composé de formule I dans lequel i est 1 ; Rt représente 2méthyle et R représente-CHs, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases.
Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Par groupe hydrocarboné aliphatique, on entend un groupe hydrocarboné à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant préférablement de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes aliphatiques hydrocarbonés saturés sont les radicaux alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1, 1-diméthylbutyle, 1,3diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle,
Figure img00040001

1-propylbutyle, 4, 4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5, 5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, l-méthylnonyle, 3, 7-diméthyloctyle et 7, 7- diméthyloctyle.
Lorsque le groupe aliphatique hydrocarboné est insaturé, il peut comprendre 1 ou 2 insaturations. Les insaturations sont soit de type éthylénique, soit acétylénique. De préférence, elles sont éthyléniques. Les chaînes insaturées présentent au moins deux atomes de carbone.
Les groupes alcényle et alcynyle sont des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés.
Des exemples de groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés sont allyle ou vinyle.
L'expression"éventuellement interrompue par 0 et/ou S"signifie qu'un atome de carbone quelconque de la chaîne hydrocarbonée peut être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, cet atome de carbone ne pouvant être situé à l'extrémité libre de la chaîne hydrocarbonée. La chaîne hydrocarbonée, qui peut être alkyle, peut comprendre plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre, de
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préférence les hétéroatomes étant séparés les uns des autres par au moins un atome de carbone, mieux encore par au moins deux atomes de carbone.
Un exemple de chaîne hydrocarbonée aliphatique interrompue par 0 ou S est alcoxy ou thioalcoxy.
Dans le cadre de l'invention, l'expression radical cyclique (carbocyclique ou hétérocyclique) saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comprendre une partie saturée et/ou une partie insaturée et/ou une partie aromatique.
Les radicaux carbocycliques et hétérocycliques englobent les radicaux mono-et polycycliques ; de préférence ces radicaux désignent des radicaux mono-, bi-ou tricycliques. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit être entendu que ceux-ci sont constitués de monocycles condensés deux à deux (par exemple orthocondensés ou péricondensés), c'est-à-dire présentant au moins deux atomes de carbone en commun. De façon préférée, chaque monocycle comprend de 3 à 8 chaînons, mieux encore de 5 à 7.
Les groupes hétérocycliques comprennent des hétéroatomes généralement choisis parmi 0, N et S, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et N).
De préférence, chacun des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
Des exemples de groupes hétérocycliques aromatiques sont les hétéroaryles monocycliques de 5 à 7 sommets, tels que la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole.
Des exemples d'hétérocycles insaturés à 7 chaînons sont les trithiatriazépines et trithiadiazépines. Des exemples d'hétérocycles monocycliques saturés de 5 à 7 sommets sont notamment le tétrahydrofurane, le dioxolane, l'imidazolidine, la pyrazolidine, la pipéridine, le dioxane, la morpholine, le dithiane, la thiomorpholine, la pipérazine, le trithiane, l'oxépine, l'azépine.
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Des exemples de groupes hétérocycliques bicycliques aromatiques dans lesquels chaque monocycle présente de 5 à 7 sommets sont les groupes indolizine, indole, isoindole, benzofuranne, benzopyranne, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazol-1, 3, 4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine.
Les dérivés saturés et insaturés de ces groupes sont des exemples de groupes hétérocycliques bicycliques saturés, respectivement insaturés.
Des exemples de groupes hétérocycliques tricycliques aromatiques sont ceux constitués de monocycles de 5 à 7 sommets tels que l'acridine ou le carbazole.
Les radicaux carbocycliques aromatiques sont de préférence en C6-CIS.
Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
Des radicaux carbocycliques saturés sont notamment les radicaux cycloalkyle, de préférence Cg-Cis cycloalkyle, mieux encore Cs-Cio tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle.
Les groupes carbocycliques insaturés comprennent une ou plusieurs, de préférence 1 à 3, doubles liaisons éthyléniques et sont généralement constitués de 6 à 18, mieux encore de 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples en sont les radicaux cycloalcényle, et notamment cyclohexényle.
Selon l'invention, alkylène représente une chaîne divalente hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples préférés de chaînes alkylène sont les chaînes méthylène, éthylène et propylène. Par alcénylène, on entend une chaîne hydrocarbonée divalente aliphatique, linéaire ou ramifiée, comprenant une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Des exemples en sont les chaînes en C2-C14, de préférence C2-CIO, par exemple Cz-Ce, telle que-CH=C-et-CH=CH-CH2-.
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De manière particulièrement avantageuse, RI représente un radical carbocyclique aromatique éventuellement substitué ; un radical hétérocyclique aromatique éventuellement substitué ; un radical hétérocyclique à partie aromatique, éventuellement substitué ;-E-Q où E représente alkylène et Q représente amino, alkylamino ou dialkylamino ;-E-Ar où E représente alcénylène et Ar représente un radical carbocyclique aromatique éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique éventuellement substitué ou un radical à partie aromatique éventuellement substitué.
Par hétérocycle à partie aromatique, on entend selon l'invention un hétérocycle constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant préférablement chacun de 5 à 7 sommets, dans lequel au moins l'un des monocycles est aromatique, et au moins l'un des monocycles est hétérocyclique et dans lequel les monocycles sont ortho ou péri-condensés deux à deux. Il doit être entendu que les monocycles non aromatiques peuvent être saturés ou insaturés et que le monocycle aromatique est hétérocyclique ou non. De plus, au moins l'une des monocycles de l'hétérocycle à partie aromatique est non aromatique. Le ou les monocycle (s) hétérocyclique (s) présente (nt) un ou plusieurs hétéroatomes endocycliques (de préférence 1 à 4, mieux encore 1 à 3) choisis parmi 0, N ou S, éventuellement sous forme oxydée (cas de S ou N).
Les monocycles aromatiques carbocycliques de l'hétérocycle à partie aromatique sont préférablement des noyaux phényle.
Les monocycles aromatiques hétérocycliques de l'hétérocycle à partie aryle sont préférablement des noyaux pyridine, furane, thiophène, pyrrole, pyrrazole, imidazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, furazane, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, thiazine, oxazole, oxadiazole, triazole ou thiadiazole.
Les monocycles saturés hétérocycliques de l'hétérocycle à partie aryle sont par exemple les noyaux tétrahydrofurane, dioxolane, imidazolidine, pyrazolidine, pipéridine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, pipérazine, trithiane, oxépine ou azépine. L'hétérocycle à partie aryle peut contenir un ou plusieurs monocycles insaturés dérivés des monocycles aromatiques ou hétérocycliques décrits ci-dessus.
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L'hétérocycle à partie aryle est mono-ou polycyclique, de préférence bi-ou tricyclique.
Il doit être entendu que chacun des monocycles saturés ou/et insaturés de l'hétérocycle à partie aryle peut être substitué par oxo.
Des exemples d'hétérocycle à partie aryle sont notamment les noyaux de formule :
Figure img00080001

dans lesquelles M et T sont indépendamment choisis parmi 0, S, S02, N ou C, étant entendu que chacun des noyaux Bl à B12 comporte au moins un hétéroatome éventuellement sous forme oxydée, et R est choisi parmi 0, S et N.
Selon les modes de réalisation préférés de l'invention :
T représente 0, S ou S02 et M représente N ou C. De préférence, dans Bl, T représente 0 ; dans B2, T représente 0 ou S ; dans B3, T représente S02 ou 0 et M représente C ou N ; dans B4, R représente S ; dans B5, T représente 0 ; dans B6, T représente 0 ; dans B7, T représente 0 ; dans B8, T représente a i dans B9, R
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représente S ; dans BIO, T représente 0 ; dans Bll, T représente 0 ; dans B12, R représente N.
Lorsque M, T ou R représente N, celui-ci est préférablement substitué par un atome d'hydrogène, par alkyle ou par alkylcarbonyle.
De manière préférée, l'hétérocycle à partie aryle a pour formule :
Figure img00090001
Un sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels Ri représente phényle éventuellement substitué ; naphtyle éventuellement substitué ; pyridyle éventuellement substitué ; quinolyle éventuellement substitué ; benzofuryle éventuellement substitué ; oxazolyle éventuellement substitué ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; dialkylaminoalkyle ; coumarinyle éventuellement substitué ; phénylacénylène dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué ; 4-oxo-4H-benzopyranyle.
Les substituants des groupes carbocycliques et hétérocycliques sont préférablement choisis parmi oxo ; alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; cyano ; halogène ; carboxy ; alkylcarbonyle ; alcoxycarbonyle ; et aryle lui-même éventuellement substitué par alkyle, alkoxy, halogène, cyano ou nitro. Le radical oxo est un substituant des noyaux saturés ou insaturés.
Plus généralement, le substituant est choisi parmi les atomes d'halogène et les groupes cyano ; carboxy ; nitro ; (CI-C14) alcoxy éventuellement halogéné (et préférablement trifluorométhoxy) ; (Ci-Ci4) thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (CI-Clo) thioalcoxy ; alkyle éventuellement halogéné, de préférence perhalogéné (et notamment méthyle ou trifluorométhyle) ; (Cl-
Figure img00090002

Ci4) alkylcarbonyle dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée ; (Ci-Ci4) alcoxycarbonyle dans lequel la partie alcoxy est éventuellement halogénée ; (C6-CIs) arylcarbonyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée une ou plusieurs fois par halogène, (CI-C14) alkyle éventuellement
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halogéné et (Cl-Cl4) alcoxy éventuellement halogéné ; (Cl-Cl4) alkylcarbonylamino dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée ; (C6- C1s) arylcarbonylamino dans lequel aryle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (Cl-Cl4) alkyle éventuellement halogéné et (Ci- C14) alcoxy éventuellement halogéné ; et (C6-Ci8) aryle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (Cl-Cl4) alkyle éventuellement halogéné tel que trifluorométhyle, et (Ci-C4) alcoxy éventuellement halogéné tel que trifluorométhoxy.
Les groupes hétérocycliques et carbocycliques peuvent être substitués une ou plusieurs fois par un ou plusieurs des substituants énumérés ci-dessus, de préférence une à trois fois, par exemple une à deux fois.
De manière préférée, Rt représente : alcoxy en C1-C4 ; alkyle en C1-C4 éventuellement halogéné ; halogène ; cyano ; alkylthio en Cl-C4 ; ou carboxy.
L'invention vise, non seulement les composés de formule I, mais également leurs sels.
Lorsque le composé de formule 1 comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalinoterreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que le diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).
Lorsque le composé de formule 1 comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.
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Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrat, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, nitrate, trifluoroacétate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule 1 avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
La formule I englobe tous les types d'isomères géométriques et de stéroisomères des composés de formule 1.
Les composés illustrés dans les exemples sont préférés. Parmi ceux-ci, on citera plus spécifiquement les composés suivants de formule :
Figure img00110001

dans laquelle :
Figure img00110002

- W = 0 ; (Rg, R4) = (-H, 4-cyano) : exemple 29b - W = 0 ; (R3, R4) = (-H, 3-cyano) : exemple 31b 'W = S ; (rus, R4) = (-H, 4-méthoxy) : exemple 26b a W = 0 ; (reg, R4) = (-H, 4-chloro) : exemple 28b étant entendu que (rus, R4) = (a, b) signifie que l'un de R3 et R4 représente a et l'autre représente b.
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Les composés de l'invention peuvent être simplement préparés par nitrosation des composés de formule II correspondants de formule :
Figure img00120001

dans laquelle Rt, i, W et RI sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 par action d'un agent de nitrosation approprié.
Des exemples particulièrement avantageux d'agents de nitrosation sont un nitrite de métal alcalin (et notamment nitrite de sodium ou de potassium) ou un nitrite d'alkyle en Cl-C4.
A titre de nitrite de métal alcalin préféré, on peut citer le nitrite de sodium.
A titre de nitrite d'alkyle préféré, on peut citer le nitrite d'éthyle.
L'homme du métier pourra néanmoins utiliser l'un quelconque des agents de nitrosation connus dans la technique tels que AgONO, BF4NO, HOS03NO, nBuONO et tBuONO.
La quantité d'agent de nitrosation nécessaire dépend de la nature de l'agent de nitrosation utilisée et de la réactivité du substrat de formule II. Elle est au moins stoechiométrique. De façon générale le rapport molaire de l'agent de nitrosation au substrat de formule II varie entre 1 et 30 équivalents, de préférence entre 1 et 20 équivalents.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, l'homme du métier pourra facilement adapter les conditions réactionnelles de façon à ne mettre en oeuvre que de 1 à 10, de préférence de 1 à 5, mieux encore de 1 à 3 équivalents de nitrite par rapport au substrat de formule II.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, il est préférable d'opérer en présence de 10 à 25 équivalents molaires de nitrite, de préférence de 15 à 20 équivalents molaires, par rapport à la quantité de substrat de formule II.
Le choix du solvant et les conditions de température sont notamment fonction du type d'agent de nitrosation sélectionné pour la réaction.
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Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, nBuONO ou tBuONO, le solvant est avantageusement choisi parmi un éther cyclique ou non cyclique (tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol), un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, halogéné (tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène). De préférence, le solvant est le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chloroforme.
La température réactionnelle sera généralement maintenue entre 15 et 70 C, mieux encore entre 17 et 60 C, dans le cas de AgONO, nBuONO et tBuONO.
Plus particulièrement, dans le cas de AgONO et nBuONO, on opérera dans le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique à une température comprise entre 15 et 30 C, par exemple entre 18 et 25 C.
Dans le cas de tBuONO, on opèrera de préférence dans le chloroforme à une température comprise entre 40 et 65 C, par exemple entre 50 et 60 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel du chlorure de thionyle.
Lorsque l'agent de nitrosation est HOS03NO, la réaction est préférablement mise en oeuvre dans un sel de métal alcalin d'acide carboxylique inférieur (en Ci-C5), tel que l'acétate de sodium, à une température réactionnelle comprise entre-100 C et 300 C, mieux encore entre-5 et 25 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est BF4NO, un solvant approprié est un nitrile tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile. Il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel de la pyridine ou de la N-diméthylaminopyridine, la température réactionnelle étant maintenue entre-30 et 10 C, de préférence entre - 25et5 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, la réaction de nitrosation est préférablement mise en oeuvre dans un milieu
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protique fortement polaire. De façon avantageuse, le milieu réactionnel contient de l'eau et un acide de Brônsted ou de Lewis.
Des acides appropriés sont un acide halogénohydrique (tel que HC1), l'acide sulfurique, A12 (S04) 3, l'acide acétique et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on peut ajouter un alcool aliphatique de type (Cl-C4) alcanol (tel que méthanol ou butanol).
Ainsi, on pourra sélectionner à titre de milieu réactionnel approprié, l'un des systèmes suivants : - un mélange de méthanol, d'eau, d'acide chlorhydrique et d'acide sulfurique ;
Figure img00140001

- un mélange d'eau et d'acide sulfurique ; - un mélange d'eau et d'acide acétique ; - un mélange d'eau, de butanol et d'acide chlorhydrique ; - un mélange d'eau et d'Ah (S04) 3 ; ou bien - un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique.
De façon avantageuse, la réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule II est réalisée dans un mélange d'acide acétique et d'eau, le rapport de l'acide acétique à l'eau variant entre 80 : 20 et 20 : 80, de préférence entre 60 : 40 et 40 : 60, par exemple un mélange 50 : 50. Selon un mode de réalisation préféré, le nitrite de métal alcalin, préalablement dissous dans l'eau, est ajouté goutte à goutte à une solution du substrat de formule II dans l'acide acétique.
La réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule II est mise en oeuvre à une température qui est fonction de la réactivité des espèces en présence ; celle-ci varie généralement entre-10 et 500C, de préférence entre-5 et 25 C.
Lorsque la réaction de nitrosation est conduite dans un mélange d'acide acétique et d'eau, une température comprise entre 15 et 25 C convient particulièrement bien.
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La réaction du nitrite d'alkyle sur le substrat de formule II est préférablement mise en oeuvre en présence d'un alcanol en Ci-C4 dans un solvant polaire aprotique.
A titre d'alcanol approprié on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, l'éthanol étant particulièrement préféré.
A titre de solvant polaire, on préfère les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène ; les éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ; les nitriles, tels que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile ; les amides, tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide ; et les mélanges en des proportions quelconques de ces solvants.
De façon avantageuse, la réaction de nitrosation (lorsqu'elle met en jeu un nitrite d'alkyle en tant qu'agent de nitrosation) est conduite dans un mélange à base d'hydrocarbure aliphatique halogéné et d'un nitrile, et par exemple dans un mélange 90 : 10 à 50 : 50, de préférence 90 : 10 à 70 : 30 de chloroforme et d'acétonitrile, en présence d'éthanol.
La quantité d'alcanol devant être incorporée au milieu réactionnel n'est pas critique selon l'invention. Elle représente généralement 5 à 50 % en poids du milieu réactionnel, de préférence 5 à 25 % en poids.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, la température réactionnelle est généralement maintenue entre-20 et 20 C, de préférence entre- 10 et 10 C, par exemple entre 0 et 5 C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on ajoute goutte à goutte une solution du nitrite d'alkyle dans l'alcanol au substrat de formule II préalablement dissous dans le solvant polaire sélectionné.
En variante, la réaction est mise en oeuvre dans un milieu fortement polaire constitué d'un mélange d'un acide carboxylique aliphatique en Cl-C4 ((ClC4) alkyl-COOH), de l'anhydride d'acide correspondant et du sel carboxylate de
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métal alcalin correspondant, en présence de P20s. A titre d'exemple, on pourra sélectionner un milieu réactionnel constitué d'acide acétique, d'anhydride acétique, d'acétate de potassium et de P20s. En ce cas, la température réactionnelle est avantageusement maintenue entre 10 et 100 C, de préférence entre 15 et 85 C.
Les composés de formule II peuvent être préparés par mise en oeuvre de l'un des procédés suivants.
A-Préparation des composés de formule II dans laquelle W représente 0
Une méthode de préparation de composés de formule II dans laquelle W représente 0 consiste à faire réagir un composé de formule III :
Figure img00160001

dans laquelle :
Rt et i sont tels que définis ci-dessus pour la formule II, avec un composé de formule IV :
T-CH2-Rl IV dans laquelle T représente un groupe partant et RI est tel que défini cidessus pour la formule II.
Des exemples de groupes partant appropriés sont les atomes d'halogène (et notamment l'atome de chlore ou de brome) et les groupes de formule -0-S02-alk et-0-S02-Ar où alk représente un groupe alkyle éventuellement halogéné tel que trifluorométhyle ou méthyle et Ar représente phényle éventuellement substitué par alkyle, lui-même éventuellement halogéné.
Cette réaction est préférablement mise en oeuvre en présence d'une base organique ou minérale. Des exemples de bases sont les hydroxydes (tels que les
Figure img00160002

hydroxydes de métaux alcalins ou les hydroxydes d'ammonium), les carbonates (tels que les carbonates de métaux alcalins ou les hydroxydes d'ammonium), les alcoolates de métaux alcalins, les hydrures organiques, les amidures de métaux
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alcalins, l'ammoniac et les amines du type de la triéthylamine, de la tributylamine, de la pyridine ou de la N-méthylmorpholine.
La réaction de l'alcool III sur le composé de formule IV est avantageusement mise en oeuvre en présence de carbonate de césium comme base.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque T ne représente pas un atome d'iode, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel quelques cristaux d'iodure de métal alcalin, en quantité catalytique.
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure halogéné (et par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène) ; un éther tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ; un nitrile tel qu'un acétonitrile ou l'isobutyronitrile ; un amide tel que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl- 2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide ; ou une cétone telle que l'acétone ou la 2-butanone. De manière préférée, le solvant est de l'acétone ou la 2-butanone.
La température réactionnelle est fixée en fonction de la réactivité des espèces en présence et de la nature du solvant utilisé. Le plus souvent, la température varie entre-10 C et 100 C. Habituellement, lorsque la base utilisée est un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, on opère au reflux du solvant. De manière particulièrement avantageuse, la réaction de l'alcool III sur le composé IV est conduite en présence de CS2C03, dans un solvant cétonique (tel que l'acétone ou la 2-butanone) à une température comprise entre 40 et 70 C.
De façon habituelle, le rapport molaire du composé IV au composé III varie entre 0,8 et 2, de préférence entre 1 et 1, 5, par exemple entre 1,1 et 1,3, un léger excès de composé IV étant souhaitable.
La quantité de base à introduire dans le milieu réactionnel est généralement en excès par rapport à la quantité molaire du composé de formule
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III. Préférablement, le rapport molaire de la base utilisée au composé III varie entre 1 et 2 équivalents, par exemple entre 1, 1 et 1,3 équivalents.
Pour la mise en oeuvre de cette réaction, l'homme du métier pourra s'inspirer de Synthetic Comm. (1995), X, 1367-1370.
B-Méthode générale de préparation des composés de formule II
En variante, les composés de formule II peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule V :
Figure img00180001

dans laquelle Rt et i sont tels que définis ci-dessus pour la formule II, avec un composé de formule VI :
Figure img00180002

dans laquelle W et Rl sont tels que définis ci-dessus pour la formule II et Hal représente un atome d'halogène tel que le brome ou le chlore, de préférence le brome. Cette réaction est avantageusement mise en oeuvre en présence d'une base. Comme exemple de base, on pourra opter pour l'une quelconque de celles énumérées ci-dessus. De préférence, on sélectionnera un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, l'éthylate ou le tert-butylate de sodium ou de potassium que l'on introduira dans le milieu réactionnel à raison de 1 à 2 équivalents pour un équivalent du composé VI, par exemple entre 1,2 et 1,7 équivalents.
Cette réaction est généralement conduite à une température comprise entre 50 et 180 C, de préférence à une température comprise entre 80 et 150 C.
La température est fonction de la nature des espèces en présence et notamment de la force de la base et de la réactivité des composés V et VI en présence.
Le solvant est généralement choisi parmi les solvants aprotiques polaires définis ci-dessus.
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A titre de solvants préférés, on peut citer les éthers et notamment les glymes tels que le 1, 2-diméthoxyéthane, l'éther diméthylique de diéthylèneglycol (diglyme) ou l'éther diméthylique de triéthylèneglycol (triglyme), le diglyme étant plus particulièrement préféré.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le rapport molaire de l'amine V au composé VI varie entre 1 et 2, mieux encore entre 1 et 1, 5, par exemple entre 1,1 et 1,3.
De façon avantageuse, il est souhaitable d'introduire un catalyseur au palladium (O) dans le milieu réactionnel
Un tel catalyseur peut être obtenu par introduction dans le milieu réactionnel du système (dba) 3Pd2 (tris (dibenzylidèneacétone) dipalladium (O)) + BINAP où BINAP est la diphosphine de formule :
Figure img00190001
A titre d'illustration, chacune des substances catalytiques (dba) 3Pd2 et BINAP sont introduites dans le milieu réactionnel à raison de moins de 10% en poids. De manière particulièrement avantageuse, le rapport molaire du BINAP au (dba) 3Pd2 varie entre 1,5 et 4, de préférence entre 2 et 3.
Pour la mise en oeuvre de cette réaction, l'homme du métier pourra
Figure img00190002

s'inspirer de J. Org. Chem. (2000), 65, 1144-1157.
, 1144 Les composés de formule II :
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Figure img00200001

dans laquelle Rt et i sont tels que définis pour la formule 1 qui sont nouveaux, font partie intégrante de l'invention.
Un premier sous-groupe de ces composés est constitué des composés dans lesquels W représente S.
Plus particulièrement, on préfère les composés pour lesquels RI représente pyridyle éventuellement substitué, par exemple 3-pyridyle éventuellement substitué.
Un second sous-groupe de ces composés est composé des composés de formule IIa :
Figure img00200002

dans laquelle i et Rt sont tels que définis ci-dessus pour la formule 1 et Rl représente naphtyle éventuellement substitué ; pyridyle non substitué ; coumarinyle éventuellement substitué ; oxazolyle éventuellement substitué ; benzoxazolyle éventuellement substitué ; benzofurannyle éventuellement substitué ; 4-oxo-4H-benzopyranyle éventuellement substitué ; cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau phényle ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; ou dialkylaminoalkyle ; phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes cyano ; carboxy ; nitro ; (Ci-Calcoxy halogène (et préférablement trifluorométhoxy) ; (Ci-Ci4) thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (Ci-Clo) thioalcoxy ; (Ci-Ci4) alkyle halogéné, de préférence perhalogéné (et notamment trifluorométhyle) ; (Cl-C14) alkylcarbonyle dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée ; (Cl-C14) alcoxycarbonyle
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dans lequel la partie alcoxy est éventuellement halogénée ; (C6-C18) arylcarbonyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée une ou plusieurs fois par halogène, (Cl-C14) alkyle éventuellement halogéné et (Cl-C14) alcoxy éventuellement halogéné ; (Cl-Cl4) alkylcarbonylamino dans lequel la partie
Figure img00210001

alkyle est éventuellement halogénée ; (C6-C18) arylcarbonylamino dans lequel aryle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (Ci- C14) alkyle éventuellement halogéné et (Cl-C14) alcoxy éventuellement halogéné ; et (C6-C18) aryle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (CiC14) alkyle éventuellement halogéné tel que trifluorométhyle, et (Cl-C4) alcoxy éventuellement halogéné tel que trifluorométhoxy ; à l'exclusion des composés de formule lIa dans lesquels RI représente dimethylaminométhyle dimethylaminoéthyle ; et diéthylaminométhyle.
Notons par ailleurs que lorsque RI représente dialkylaminoalkyle, on préfère que RI soit dialkylamino- (C3-Clo) alkyle ou bien di (C3-Clo) alkylamino- (CiC2) alkyle.
En outre, lorsque RI représente phényle substitué les substituants préférés sont les groupes cyano, (Ci-Ci4) alkyle halogéné, carboxy et (Ci- C14) alcoxycarbonyle dans lequel la partie alcoxy est éventuellement halogéné, mieux encore trifluorométhyle, cyano, carboxy ou méthoxycarbonyle.
Parmi ces composés, on préfère les composés pour lesquels RI représente pyridyle éventuellement substitué, par exemple 3-pyridyle éventuellement substitué.
En outre, pour chacun des sous-groupes de composés de formule II définis ci-dessus, des significations préférées de RI et Rt sont celles énumérées ci-dessus.
Les composés de formule II ci-dessus sont non seulement utilisables comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule 1, mais présentent une activité antioxydante qui les rend capables de limiter l'activité destructrice d'espèces radicalaires oxydantes.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule 1 tel que défini
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précédemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule II en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly (alcool vinylique), le poly (éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre.
Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent
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de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule 1 tel que défini précédemment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de pathologies caractérisées par un défaut de production de monoxyde d'azote et/ou une situation de stress oxydatif.
Selon l'un de ses derniers aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule II pour la préparation d'un médicament antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
L'effet donneur de monoxyde d'azote des composés de l'invention de formule 1 peut être démontré simplement par mise en oeuvre du protocole opératoire suivant.
Une solution d'un composé de l'invention libère spontanément de l'oxyde nitrique. Les ions nitrites qui en résultent sont titrés par colorimétrie grâce à un réactif spécifique (Griess). Pour tenir compte de l'éventuel relargage d'ions nitrates en plus des nitrites, on ajoute au milieu réactionnel de la nitrate réductase bactérienne laquelle permet de réduire les ions nitrates formés.
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Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits transparentes. Les produits à tester sont dissous extemporanément à une concentration de 3mM dans le diméthylsulfoxyde. On introduit alors dans chaque puits 95 ! ll d'un réactif contenant la nitrate réductase (0. 18U/ml en tampon PBS 100mM pH 7.5, ss-NADPH 210 M, FAD 5M) et 5ul de la solution du produit à tester (concentration finale de 150uM). Après
Figure img00240001

agitation, on laisse incuber 4h à 37 C. La réaction est ensuite arrêtée par l'addition de 100 ! ll du réactif de Griess (Sigma G4410). On laisse agir 5min à température ambiante, puis on lit la densité optique à 540nm. Cette valeur est proportionnelle à la concentration en nitrites + nitrates du milieu. Une gamme d'étalonnage est faite à chaque plaque à partir de NaN02.
Les résultats obtenus dans le cas de certains des composés illustrés dans les exemples démontrent clairement leur aptitude à augmenter le taux d'oxyde nitrique. Ces résultats sont recueillis dans le tableau 1 ci-dessous et exprimés en moles/1 ( M) de produits nitrates + nitrites :
TABLEAU 1
Figure img00240002
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Nitrites <SEP> + <SEP> nitrates <SEP> (ils)
<tb> lb <SEP> 92
<tb> 2b <SEP> 72
<tb> 4b <SEP> 28
<tb> 20b <SEP> 27
<tb> 25b <SEP> 43
<tb> 26b <SEP> 80
<tb> 27b <SEP> 68
<tb> 28b <SEP> 72
<tb> 29b <SEP> 85
<tb> 30b <SEP> 46
<tb> 31b <SEP> 84
<tb> 32b <SEP> 72
<tb>
<Desc/Clms Page number 25>
Figure img00250001
<tb>
<tb> 33b <SEP> 81
<tb> 35c <SEP> 89
<tb>
Les composés de formule I et les composés de formule II de l'invention présentent une activité antioxydante, ce qui les rend aptes à diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes.
L'activité antioxydante des composés de formules I et II est notamment révélée in vitro, par exemple par évaluation de leur aptitude à empêcher l'oxydation chimique des lipoprotéines humaines de faible poids moléculaire, comme décrit précédemment (tableau 2).
Des LDL humaines mises en solution aqueuse en présence d'ion cuivrique, s'oxydent spontanément sur leur composant protéique, l'apolipoprotéine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis à profit pour la mesure d'un effet pharmacologique.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits noires. On mélange
Figure img00250002

d'abord 10gel d'une solution du produit à tester dissous dans le diméthylsulfoxyde avec 170ut d'une solution de LDL humaines à 120) ng/ml et 201 de CuOb lOOuM. Après agitation, on laisse incuber 2h à 37 C, et on réalise une première lecture de fluorescence (excitation à 360nm, lecture à 460nm). On laisse encore incuber ensuite pendant 22h, pour réaliser une deuxième lecture dans les mêmes conditions. La différence des deux valeurs obtenues est la mesure de l'oxydation des LDL en solution. Cette différence est d'autant plus faible que le produit testé est doté d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilisé comme produit de référence à 10, uM.
Les concentrations inhibitrices de 50% (CIso) de l'oxydation obtenues pour quelques-unes des composés de l'invention, sont rapportées dans la tableau 2 cidessous. Elles sont réalisées à partir de 3 concentrations de produit.
TABLEAU 2
Figure img00250003
<tb>
<tb> exemple <SEP> iso <SEP> effet <SEP> antioxydant <SEP> (pom) <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001
<tb>
<tb> 1a <SEP> 4,6
<tb> 1b <SEP> 6,7
<tb> 2b <SEP> 5,1
<tb> 4a <SEP> 2,4
<tb> 4b <SEP> 9,3
<tb> 7a <SEP> 3,4
<tb> 8a <SEP> 4,0
<tb> 15a <SEP> 4,2
<tb> 16a <SEP> 3,3
<tb> 18a <SEP> 3,2
<tb> 19a <SEP> 4,5
<tb> 20a <SEP> 3,8
<tb> 20b <SEP> 7,0
<tb> 23a <SEP> 2,3
<tb> 25a <SEP> 2,0
<tb> 25b <SEP> 7,5
<tb> 26a <SEP> 7,2
<tb> 27a <SEP> 3,3
<tb> 28a <SEP> 7,3
<tb> 33a <SEP> 7,3
<tb> 33b <SEP> 11,3
<tb> 34a <SEP> 3,2
<tb>
La présente invention est illustrée ci-dessous à la lumière des exemples suivants.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz. s désigne un singulet ; d un doublet ; t un triplet ; q un quadruplet et m un massif.
F désigne le point de fusion.
<Desc/Clms Page number 27>
La préparation de quelques-uns des composés de formules 1 et II est plus particulièrement détaillée dans le cas des exemples 1, 2,34 et 35 de l'invention.
EXEMPLE 1
Figure img00270001

3- ( {4- [l- (4-méthoxyphényl)-2-oxohydrazino] phénoxy} méthyl) pyridine a) N- (4-méthoxyphényl) -N-[ 4- (pyridin-3-ylméthoxy) phényl] amine (composé de formule II : RI = 3-pyridyle ; W = 0 ; Rt = 4-oh3 ; i = 1)
A un mélange de 0,53 g (2,74 mmoles) de 4- [ (4méthoxyphényl) amino] phénol, préparé selon Chem. Abstr. (1958) 7183, de 1,8 g (5,48 mmoles) de carbonate de césium dans 15 ml d'acétone, on ajoute 0,54 g (3,28 mmoles) de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine. Après agitation 6,5 heures à reflux, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, avant d'être séchée sur Na 2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange heptane-acétate d'éthyle [1 : 2] fournit 0,54 g d'un solide rose.
Rendement : 64,2%.
F = 1000 C
RMN (DMSO-d6) 8 (ppm) : 3,7 (3H, s) ; 5,1 (2H, s) ; 6,8 (2H, m) ; 6,9 (6H, m)
Figure img00270002

; 7, 4 (1H, m) ; 7, 6 (1H, s) ; 7, 8 (1H, m) ; 8, 5 (1H, m) ; 8, 6 (1H, m). b) 3- ( {4- [1- (4-méthoxyphényl)-2-oxohydrazino] phénoxy} méthyl) pyridine (Composé de formule 1 : RI = 3-pyridyle ; W = 0 ; Rt = 4-OCHs ; i = 1)
A une solution sous azote de 250 mg (0,816 mmole) de N- (4- méthoxyphényl)-N- [4- (pyridin-3-ylméthoxy) phényl] amine dans 12,3 ml d'acide acétique, on ajoute 62 mg (0, 898 mmole) de nitrite de sodium dans 2,4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante avant d'être versé sur 100 ml d'eau, et extrait par l'éther.
<Desc/Clms Page number 28>
Figure img00280001
La phase organique est lavée par une solution de NaHC03, puis à l'eau jusqu'à pH 7 et séchée sur Na2S04. Après concentration et séchage sous vide, on obtient 261, 7 mg d'une huile rouge (Rendement : 95, 6%) qui cristallise lentement.
F = 75-80 C
RMN (DMSO-d6) 0 (ppm) : 3,8 (3H, 2s) ; 5,2 (2H, s) ; 7,0-7, 5 (9H, m) ; 7,9 (1H, m) ; 8,6 (lH, m) ; 8,7 (1H, m).
EXEMPLE 2 3- { [4- (2-oxo-l-phénylhydrazino) phénoxy] méthyl}-pyridine a) 3- [ (4-bromophénoxy) méthyl] pyridine
Un mélange de 4,3 g (25 mmoles) de 4-bromophénol, de 16,3 g (50 mmoles) de carbonate de césium, de 0,1 g de Kl, de 4,95 g (30 mmoles) de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine et de 60 ml d'acétone est porté à reflux 8 heures, avant d'être versé dans l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est lavée par H20 et séchée sur Na2S04, avant d'être concentrée pour donner une huile. Une purification par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange heptaneacétate d'éthyle (4 : 1), fournit 5,9 g d'un solide beige (rendement : 89,4 %).
RMN (DMSO-d6) 5 (ppm) : 5,15 (2H, s) ; 7,0 (2H, m) ; 7,45 (3H, m) : 7,9 (lH, m) ; 8,5 (lH, m) ; 8,7 (lH, m). b) N-phényl-4- (pyridin-3-ylmethoxy) aniline (composé de formule II : Rl = 3-pyridyle ; W = 0 ; i = 0).
A un mélange sous azote de 0,3 g (1,14 mmole) de 3- [ (4bromophénoxy) méthyllpyridine et de 0,127 g (1,39 mmole) d'aniline dans 8,7 ml de diglyme (diéthylène glycol diméthyléther), on ajoute 26 mg (0,028 mmole) de tris (dibenzylidineacétone) dipalladium (0), 53 mg (0, 085 mmole) de BINAP racémique (2,2-bis (diphénylphosphino)-l, l-bmaphtyle) et 164 mg (1,71 mmole) de tert-butylate de sodium.
<Desc/Clms Page number 29>
Figure img00290001
Le milieu réactionnel est chauffé à 130 C pendant 18 heures, avant d'être versé dans 20 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle (20 ml). La phase organique lavée par l'eau est séchée sur Na2S04 avant d'être concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice dans un mélange heptane-acétate d'éthyle (1 : 1) pour donner 0,169 g d'un solide (rendement : 53,9 %).
RMN (DMSO-d6) b (ppm) : 5, 1 (2H, s) ; 6,7 (lH, m) ; 6,9-7, 2 (8H, m) ; 7,4 (lH, m) ; 7,9 (2H, m) ; 8,5 (lH, m) ; 8, 7 (1H, m). c) 3-{[4-(2-oxo-1-phénylhydrazino)phénoxy]methyl}-pyridine (composé de formule 1 : RI = 3-pyridyle ; W = 0 ; i = 0) obtenu en opérant comme dans l'exemple lob).
Rendement : 98,3 %.
RMN (DMSO-d6) E (ppm) : 5,2 (2H, 2s) ; 7,1-7, 25 (4H, m) ; 7,3-7, 6 (6H, m) ; 7, 9 (lH, m) ; 8,6 (lH, m) ; 8,7 (lH, m).
EXEMPLE 34 : acide 4-({4-[1-(4-méthoxyphénykl)-2-oxohydrazino]- phénoxy} méthyl benzoïque a) acide 4-({4-méthoxyphényl)amino]phénoxy}méthyl)benzoïque (Composé de formule II : R = 4-carboxyphényle ; W = 0 ; i = 1 ; Rt = 4OCH3)
A une solution de 0,2 g (0,550 mmole) de méthyl 4- ( {4-[ (4- méthoxyphényl) amino] phénoxy} benzoate préparé dans l'exemple 7a dans 10 ml d'éthanol, on joute 62 mg (1,1 mmole) de KOH en solution dans 10 ml d'eau.
Après trois heures à reflux, on concentre l'éthanol et on reprend par 100 ml d'eau, avant de laver par 2 x 100 ml d'éther. La phase aqueuse est alors acidifiée par l'acide acétique. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 0,161 g d'un solide gris (rendement : 83 %).
F = 198-200 C
<Desc/Clms Page number 30>
RMN (DMSO-d6) 8 (ppm) : 3,9 (3H, s) ; 5,1 (2H, s) ; 6, 8 (2H, d, J = 8, 9 Hz) ; 6,9 (4H, s) ; 6,93 (2H, d, J=8, 9 Hz) ; 7,5 (3H, m) ; 7,9 (2H, d, J = 8, 2Hz) ; 12, 8 (li, s large). b) acide 4-({4-[1-(4-méthoxyphényl)-2-oxohydrazino] -phénoxy} methyl) benzoïque (composé de formule 1 : RI 4-carboxyphényle ; W = 0 ; i = 1 ; Rt = 4 - OCH3)
Obtenu comme dans l'exemple Ib.
RMN (DMSO-d6) (8 ppm) : 3, 8 (3H, s) ; 5,25 (2H, s) ; 7,0-7, 4 (8H, m) ; 7,6 (2H, m) ; 7,95 (2H, m) ; 13,0 (lH, s large).
EXEMPLE 35
Figure img00300001

acide 4- {2-oxo-l-[ 4- (pyridin-3-ylméthoxy) phenyl]hydrazino} benzoïque a) 4- {[4- (pyridin-3-ylméthoxy) phényl]amino} benzoate d'éthyle
Obtenu comme dans l'exemple 2a à partir de 3- [ (4bromophénoxy) méthyllpyridine et de 4-amino-benzoate d'éthyle.
RMN (DMSO-d6) (8 ppm) : 1,2 (3H, t, J = 7, lHz) ; 4,2 (2H, q, J = 7,1 Hz) ;
Figure img00300002

5, 1 (2H, s) ; 6, 9 (2H, m) ; 7, 05 (2H, m) ; 7, 15 (2H, m) ; 7, 5 (lH, m) ; 7, 75 (2H, m) ; 7, 9 (lH, m) ; 8, 5 (1H, s) ; 8, 7 (1H, s) ; 12, 1 (lH, s large). b) acide 4- {[4- (pyridin-3-ylméthoxy) phenyl]amino} benzoïque (Composé de formule II : RI = 3-pyridyle ; W = 0 ; i = 1 ; Rt = 4-carboxy).
Obtenu comme dans l'exemple 34a à partir de l'ester préparé dans l'exemple 35a (rendement 53, 8%).
F = 222-224 C
RMN (DMSO-d6) (8 ppm) : 5,1 (2H, s) ; 6,9 (2H, d, J = 8, 8 Hz) ; 7,0 (2H, m) ;
Figure img00300003

7, 1 (2H, m) ; 7, 4 (1H, m) ; 7, 7 (2H, d, J = 8, 7 Hz) ; 7, 9 (1H, m) ; 8, 5 (lH, s) ; 8, 6 (1H, m) ; 8, 7 (lH, m) ; 12, 4 (lH, s large). c) Acide 4-12-oxo-l- [4- (pyridin-3-ylméthoxy) phényl] hydrazinol-benzdique
<Desc/Clms Page number 31>
(Composé de formule l : Kl = j-pyridyl ; W = 0 ; i = 1 ; RI = 4-carboxy)
Obtenu comme dans l'exemple 2b (rendement 26, 4 %)
RMN (DMSO-d6) (8 ppm) : 5,2 (2H, s) ; 7,2 (4H, m) ; 7,35 (IH, m) ; 7,5 (3H, m) ; 7, 9 (IH, m) ; 8,05 (2H, m) ; 8,6 (lH, m) ; 8,7 (lH, m)
Les composes des exemples 3 à 25 ont été obtenus comme dans l'exemple 1.
Les composés des exemples 27 à 33 ont été obtenus comme dans l'exemple 2.
Les composés de l'exemple 26 ont été obtenus comme dans l'exemple 2 à
Figure img00310001

partir de la 3- {[ (4-bromophényl) thio]méthyl} -pyridine, préparés selon Haviv F. et al., J. Med. Chem. (1983) 26,218-222.
Les composés du tableau 3 répondent à la formule suivante :
Figure img00310002

TABLEAU 3
Figure img00310003
<tb>
<tb> N <SEP> de <SEP> W <SEP> R1 <SEP> i <SEP> Rt <SEP> RMN
<tb> l'exem-S <SEP> (ppm)
<tb> pie
<tb> 3a <SEP> O <SEP> 4-méthoxyphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (CDCl3) <SEP> ; <SEP> 3,78 <SEP> (7H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 4,94 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 75-
<tb> 7,05 <SEP> (10H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 34
<tb> (2H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 8,54 <SEP> Hz)
<tb> 4a <SEP> 0 <SEP> 3-trifluorométhyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (CDCl3) <SEP> = <SEP> 3,77 <SEP> (3H, <SEP> s)
<tb> phényle <SEP> ; <SEP> 5,06 <SEP> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,75-
<tb> 7,10 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,40-
<tb> 7,80 <SEP> (5H, <SEP> m)
<tb> 5a <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCHs <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 68
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,01 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,71-6, <SEP> 85 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 6,85-7, <SEP> 00 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,30-7, <SEP> 50 <SEP> (5H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,53 <SEP> (IH, <SEP> s)
<tb> 6a <SEP> O <SEP> -CH=CH <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> | <SEP> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 4,64 <SEP> (2H, <SEP> dd,
<tb> Ph <SEP> J=1,2 <SEP> Hz, <SEP> J=5,76 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> 6,40-6,60 <SEP> (lH, <SEP> m) <SEP> ;
<tb>
<Desc/Clms Page number 32>
Figure img00320001
<tb>
<tb> 32
<tb> 6,70-7, <SEP> 00 <SEP> (9H, <SEP> m) <SEP> i
<tb> 7,20-7, <SEP> 40 <SEP> (3H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,40-7,60(3H,m)
<tb> 7a <SEP> O <SEP> 4-méthoxycarbonyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> phényle <SEP> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 3,85 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 5,12 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,75-
<tb> 7,00 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,50-
<tb> 7,65 <SEP> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,90-
<tb> 8, <SEP> 05 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> 8a <SEP> 0 <SEP> 1-naphtyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 68
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 5,46 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 6,75-7, <SEP> 0 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,45-
<tb> 7,70 <SEP> (5H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 87-
<tb> 8, <SEP> 15 <SEP> (3H, <SEP> m)
<tb> 9a <SEP> 0 <SEP> 2-méthylphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 32
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 3,69 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 4,99 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6,75-7, <SEP> 05
<tb> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,10-7, <SEP> 30
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 35-7, <SEP> 50
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,50-7, <SEP> 60
<tb> (1H, <SEP> m)
<tb> 10a <SEP> 0 <SEP> 2-fluorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,69
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,05 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,77-7, <SEP> 00 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,15-7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,35-7, <SEP> 48 <SEP> (1H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 48-7,61 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> lia <SEP> 0 <SEP> 4-fluorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 4,99 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,80-7, <SEP> 00 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,10-7, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 40-7,65 <SEP> (3H, <SEP> m)
<tb> 12a <SEP> 0 <SEP> 4-éthylphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 1,18
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 2,60 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 3,68 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 4,97
<tb> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 70-7,00
<tb> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,15-7, <SEP> 40
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,48-7, <SEP> 60
<tb> (1H,s)
<tb> 13a <SEP> O <SEP> 2-chlrophényl <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,69
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,07 <SEP> (2H,s)
<tb> 6,71-7,04 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 30-7, <SEP> 65 <SEP> (5H, <SEP> m)
<tb> 14a <SEP> 0 <SEP> 4-chlorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,02 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,75-7, <SEP> 00 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 40-7, <SEP> 60 <SEP> (5H, <SEP> m)
<tb> 15a <SEP> O <SEP> 4-trifluorométhyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,14 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> phényle <SEP> 6,75-7,00 <SEP> (8H,m) <SEP> ;
<tb> 7,50-7,85 <SEP> (5H,m)
<tb> 16a <SEP> O <SEP> 4-cyanophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,13 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,75-7,05 <SEP> (8H,m) <SEP> ;
<tb>
<Desc/Clms Page number 33>
Figure img00330001
<tb>
<tb> 7, <SEP> 50-7,70 <SEP> (3H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,70-7, <SEP> 95 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> 17a <SEP> 0 <SEP> 2-cyanophényle <SEP> 0- <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,16
<tb> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 65-6,85
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 85-7,10
<tb> (6H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 10-7,65
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 65-8,00
<tb> 3H, <SEP> m
<tb> 18a <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 4-dichlorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-oh3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,69
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,06 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,75-6, <SEP> 85 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 6,85-7, <SEP> 00 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,45-7, <SEP> 55 <SEP> (lH, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,55-7, <SEP> 65 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,55-7, <SEP> 60 <SEP> (1H, <SEP> m)
<tb> 19a <SEP> 0 <SEP> 7-méthoxycoumarin-4- <SEP> 1 <SEP> 4-OCHs <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,68
<tb> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 3,87 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 5, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 30-6, <SEP> 55
<tb> (lH, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 73-7,18
<tb> (10H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 50-7,70
<tb> (lH, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 70-7,85
<tb> (1H,m)
<tb> 20a <SEP> O <SEP> 2-phényl-5- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,43
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 3,68 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> méthyloxazol-4-yle <SEP> 4,91 <SEP> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,77-7,00
<tb> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 45-7, <SEP> 65
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 85-8,05
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb> 21a <SEP> O <SEP> 2-éthoxycarbonyl-5- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 1,34
<tb> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7,06 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> benzofuryle <SEP> 3,68 <SEP> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 4,36 <SEP> (2H,
<tb> q, <SEP> J=7, <SEP> 06 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 5,17
<tb> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 7,75-7, <SEP> 90
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> 7, <SEP> 90-7,05
<tb> (6H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 40-7,68
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 68-7,85
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 85-7,95
<tb> 1H, <SEP> m)
<tb> 22a <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 69
<tb> #O#CF# <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6, <SEP> 80-6,90 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 6, <SEP> 90-7,00 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 05-7,15 <SEP> (lH, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 50-7,70 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 95-8,15 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> 23 <SEP> O <SEP> 2-méthoxy-5-acétyl <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 52
<tb> phényle <SEP> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 3,57 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 3, <SEP> 91 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,01
<tb> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 85-7,00
<tb> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 10-7,25
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,55 <SEP> (lH, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 7,90-8, <SEP> 10 <SEP> (2H,m)
<tb> 24a <SEP> 0 <SEP> quinol-2-yle <SEP> 1 <SEP> 4-OCHs <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,67
<tb>
<Desc/Clms Page number 34>
Figure img00340001
<tb>
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> 6,75-7,05 <SEP> (8H,m) <SEP> ;
<tb> 7,50-7,75 <SEP> (3H,m) <SEP> ;
<tb> 7,75-7,85 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> 7,95-8,10 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 8,35-8,50 <SEP> (1H,m)
<tb> 25a <SEP> O <SEP> diisopropylamino- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 0,97
<tb> (12H, <SEP> d, <SEP> J=6,56 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> méthyle
<tb> 2,72 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> J=7,08 <SEP> Hz)
<tb> ; <SEP> 3,00 <SEP> (2H, <SEP> septuplet,
<tb> J-6,56 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 3,68
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 3,79 <SEP> (2H, <SEP> t,
<tb> J=7,08 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 6,75-6,85
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,85-6,95
<tb> (4H,m) <SEP> ; <SEP> 7,50 <SEP> (1H, <SEP> s,
<tb> échangeable)
<tb> 26a <SEP> S <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3(DMSO-d6) <SEP> =
<tb> 3,71(3H,s) <SEP> ; <SEP> 4,02
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,85-7,20
<tb> (8H,m) <SEP> ; <SEP> 7,20-7,40
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 7,55-7,70
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 7,95-8,10
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 8,30-8,50
<tb> (2H,m)
<tb> 27a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-méthyle <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,19
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,08 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> 6,85-7,10 <SEP> (8H,m) <SEP> ;
<tb> 7,35-7,50 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> 7,65-7,90 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 8,50-8,70 <SEP> (2H,m)
<tb> 28a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-chloro <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,10
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,85-7,10
<tb> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,10-7,25
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,40-7,50
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8,10
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 8,50-8,75
<tb> (2H,m)
<tb> 29a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-cyano <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,14
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 6,80-7,00
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,00-7,25
<tb> (4H,m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7,65
<tb> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8,00
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 8,45-8,85
<tb> (3H,m)
<tb> 30a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCF3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,11
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 6,85-7,25
<tb> (8H,m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7,55
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8,00
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 8,00-8,25
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 8,50-8,80
<tb> (2H,m)
<tb> 31a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 3-cyano <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,13
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 7,00-7,25
<tb> (7H,m) <SEP> ; <SEP> 7,25-7,50
<tb>
<Desc/Clms Page number 35>
Figure img00350001
<tb>
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,80-7,95
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 25-8, <SEP> 40
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 50-8,75
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb> 32a <SEP> 0 <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 3-CF3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 12
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 90-
<tb> 7,25 <SEP> (7H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,25-7, <SEP> 50
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 80-7,95
<tb> (IH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 20-8,35
<tb> (1H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 50-8,75
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb> 33a <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-SCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,38
<tb> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,12 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 6,85-7, <SEP> 10 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 10-7, <SEP> 25 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,40-7, <SEP> 50 <SEP> (1H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,80-8, <SEP> 00 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 8, <SEP> 50-8, <SEP> 70 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb>
Figure img00350002

Les composés du tableau 4 répondent à la formule suivante :
Figure img00350003

TABLEAU 4
Figure img00350004
<tb>
<tb> N <SEP> de <SEP> W <SEP> R1 <SEP> i <SEP> Rt <SEP> RMN
<tb> l'exem
<tb> pie
<tb> 3b <SEP> O <SEP> 4-méthoxyphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 70-
<tb> 3,90 <SEP> (6H, <SEP> 4s) <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 06
<tb> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 90-7,00
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 00-7,20
<tb> (6H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,28-7, <SEP> 48
<tb> (4H, <SEP> m)
<tb> 4b <SEP> O <SEP> 3-trifluorométhyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> phényle <SEP> (3H,s) <SEP> ; <SEP> 5,27 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> 6,95-7,25 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7, <SEP> 40 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> 1
<tb> 7,60-7, <SEP> 88 <SEP> (4H, <SEP> m)
<tb> 5b <SEP> 0 <SEP> phényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ;
<tb> 7, <SEP> 00-7,25 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7,55 <SEP> (7H,m)
<tb> 6b <SEP> O <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> -CH=CH <SEP> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 4.78 <SEP> (2H, <SEP> m
<tb> |
<tb> Ph
<tb> élargi); <SEP> 6,40-6,64 <SEP> (1H,
<tb>
<Desc/Clms Page number 36>
Figure img00360001
<tb>
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 6,70-7,00 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> 7,00-7,20 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,20-7,43 <SEP> (5H,m) <SEP> ;
<tb> 7,43-7,60 <SEP> (2H,m)
<tb> 7b <SEP> O <SEP> 4-méthoxycarbonyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCh3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,79
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 3,85 <SEP> (3H,s) <SEP> ;
<tb> phényle
<tb> 5,26 <SEP> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7,00-
<tb> 7,20 <SEP> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-
<tb> 7,40 <SEP> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,55-
<tb> 7,70 <SEP> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,95-
<tb> 8,05(2H,m)
<tb> 8b <SEP> O <SEP> 1-naphtyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,60 <SEP> (2H,2s) <SEP> ;
<tb> 7,00-7,15 <SEP> (4H,m) <SEP> ;
<tb> 7,15-7,45 <SEP> (4H,m) <SEP> ;
<tb> 7,45-7,80 <SEP> (4H,m) <SEP> ;
<tb> 7,90-8,20 <SEP> (3H,m)
<tb> 9b <SEP> O <SEP> 2-méthylphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,34
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 3,81 <SEP> (3H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 5,13 <SEP> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7,00-
<tb> 7,30 <SEP> (9H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-
<tb> 7,50 <SEP> (3H, <SEP> m)
<tb> 10b <SEP> O <SEP> 2-fluorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,79
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,19 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> 6,95-7,75 <SEP> (12H,m)
<tb> 11b <SEP> O <SEP> 4-fluorphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCh3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,13 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7,45 <SEP> (10H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,45-7,65 <SEP> (2H,m)
<tb> 12b <SEP> O <SEP> 4-éthylphényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCh3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 1,18
<tb> (3H,t, <SEP> J=7,6 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 2,62
<tb> (2H, <SEP> , <SEP> J=7,6 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,10
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,95-7,60
<tb> (12H,m)
<tb> 13b <SEP> O <SEP> 2-chlorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,79
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,20 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7,30 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,30-7,75 <SEP> (6H,m)
<tb> 14b <SEP> O <SEP> 4-chlorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,15 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ;p <SEP> 7,00-7,25 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7,40 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 7,40-7,60 <SEP> (4H,m)
<tb> 15b <SEP> O <SEP> 4-trifluorométhyl- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> phényle
<tb> 7,00-7,30 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,30-7,40 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 7,60-7,95 <SEP> (4H,m)
<tb> 16b <SEP> O <SEP> 4-cyanophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,79
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> (2H,s) <SEP> ;
<tb> 6,95-7,25 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7,40 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 7,60-7,75 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb>
<Desc/Clms Page number 37>
Figure img00370001
<tb>
<tb> 7,80-8,00 <SEP> (2H,m)
<tb> 17b <SEP> O <SEP> 2-cyanophényle <SEP> 0 <SEP> - <SEP> (DMSO-d6) <SEP> =5,30
<tb> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7,10-7,35
<tb> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7,70
<tb> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,70-8,05
<tb> (4H,m)
<tb> 18b <SEP> O <SEP> 2,4-dichlorophényle <SEP> 1 <SEP> 4-OCh3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,19 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7,25 <SEP> (6H,m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7,40 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 7,40-7,55 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> 7,55-7,75 <SEP> (2H,m)
<tb> 19b <SEP> O <SEP> 7-méthoxy-coumarin- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 3,88 <SEP> (3H,s) <SEP> ;
<tb> 4-yle
<tb> 5,45 <SEP> (2H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6,43
<tb> (1H,m) <SEP> ; <SEP> 6,90-7,65
<tb> (10H;m) <SEP> ; <SEP> 7,65-10,0
<tb> (1H,m)
<tb> 20b <SEP> O <SEP> 2-phényle-5-méthyl <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,46
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 3,80 <SEP> (3H, <SEP> 2s)
<tb> oxazol-4-yle
<tb> ; <SEP> 5,07 <SEP> (2H,2s) <SEP> ; <SEP> 6,95-
<tb> 7,30 <SEP> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-
<tb> 7,45 <SEP> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,45-
<tb> 7,70 <SEP> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,82-
<tb> 8,10 <SEP> (2H,m)
<tb> 21b <SEP> O <SEP> 2-éthoxycarbonyl-5- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 1,34
<tb> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7,06 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> benzofuryle
<tb> 3,80 <SEP> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 4,37
<tb> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7,06 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> 5,26 <SEP> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,95-7,30
<tb> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-7,45
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,45-8,05
<tb> (4H,m)
<tb> 22b <SEP> O <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> ##O#CF3 <SEP> (3H,2s) <SEP> ; <SEP> 5,42 <SEP> (2H,2s) <SEP> ;
<tb> ## <SEP> 7,00-7,30 <SEP> (7H,m) <SEP> ;
<tb> 7,30-7,45 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb> 7,55-7,75 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> # <SEP> 7,95-8,25 <SEP> (2H,m)
<tb> O
<tb> 23b <SEP> O <SEP> 2-méthoxy-5-acétyl <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,52
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 3,80 <SEP> (3H, <SEP> 2s)
<tb> phényle
<tb> ; <SEP> 3,92 <SEP> (3H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 5,13
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 6,95-7,30
<tb> (7H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-7,45
<tb> (2H,m) <SEP> ; <SEP> 7,95-8,15
<tb> (2H,m)
<tb> 24b <SEP> O <SEP> quinolyl-2-yle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,79
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,42(2H,s) <SEP> ;
<tb> 7,00-7,15 <SEP> (4H,m) <SEP> ;
<tb> 7,15-7,40 <SEP> (4H,m) <SEP> ;
<tb> 7,55-7,90 <SEP> (3H,m) <SEP> ;
<tb> 7,95-8,15 <SEP> (2H,m) <SEP> ;
<tb>
<Desc/Clms Page number 38>
Figure img00380001
<tb>
<tb> 8,35-8,55 <SEP> (1H,m)
<tb> 25b <SEP> O <SEP> dissopropylamino- <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 0,99
<tb> (12H, <SEP> 2d, <SEP> J=6,56 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> méthyle <SEP> 2,77 <SEP> (2H, <SEP> 2t, <SEP> J=7,08
<tb> Hz) <SEP> ; <SEP> 3,01 <SEP> (2H
<tb> méthyle <SEP> 2, <SEP> 77 <SEP> (2H, <SEP> 2t, <SEP> J=7, <SEP> 08
<tb> Hz) <SEP> ; <SEP> 3,01 <SEP> (2H,
<tb> septuplet, <SEP> J=6, <SEP> 56 <SEP> Hz)
<tb> ; <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 3,90
<tb> (2H, <SEP> 2t, <SEP> J=7,08 <SEP> Hz) <SEP> ;
<tb> 6, <SEP> 95-7, <SEP> 20 <SEP> (6H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7, <SEP> 45 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> 26b <SEP> S <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,80
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 4,33 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7, <SEP> 20 <SEP> (4H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,20-7, <SEP> 60 <SEP> (5H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,70-7, <SEP> 90 <SEP> (lH, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 8,35-8,65 <SEP> (2H,m)
<tb> 27b <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-méthyle <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 2,35
<tb> (3H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 5,34 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7, <SEP> 25 <SEP> (4H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,25-7, <SEP> 55 <SEP> (5H, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 7,80-8, <SEP> 00 <SEP> (lH, <SEP> m) <SEP> ;
<tb> 8,40-8, <SEP> 85 <SEP> (2H, <SEP> m)
<tb> 28b <SEP> 0 <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-chloro <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,22
<tb> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 05-7,35
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 35-7,50
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 50-7, <SEP> 70
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 80-8,00
<tb> (lH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 50-8,80
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb> 29b <SEP> 0 <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-cyano <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 23
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,10-7, <SEP> 35
<tb> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7, <SEP> 70
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8, <SEP> 10
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 50-8, <SEP> 85
<tb> (2H,m)
<tb> 30b <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-OCF3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,22
<tb> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7,10-7,30
<tb> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,30-7,70
<tb> (6H,m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8,00
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 30-7, <SEP> 70
<tb> (6H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 80-8,00
<tb> (IH, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8,50-8, <SEP> 80
<tb> (2H,m)
<tb> 31b <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 3-cyano <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,22-
<tb> (2H,s) <SEP> ; <SEP> 7,10-7,30
<tb> (3H,m) <SEP> ; <SEP> 7,40-7,60
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,65-7, <SEP> 80
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,80-8, <SEP> 05
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 55-8, <SEP> 75
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb> 32b <SEP> 0 <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 3-CF3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 22
<tb> (2H, <SEP> 2s) <SEP> ; <SEP> 7,15-7, <SEP> 35
<tb> (3H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7, <SEP> 60
<tb> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 60-8,00
<tb> (5Hm) <SEP> ; <SEP> 8,50-8, <SEP> 80
<tb> (2H, <SEP> m)
<tb>
<Desc/Clms Page number 39>
Figure img00390001
<tb>
<tb> 33b <SEP> O <SEP> 3-pyridyle <SEP> 1 <SEP> 4-SCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> =2,48
<tb> (3H, <SEP> 2S) <SEP> ; <SEP> 5,20 <SEP> (2H, <SEP> 2s)
<tb> ; <SEP> 7,00-7,55 <SEP> (9H,m) <SEP> ;
<tb> 7,75-8,00 <SEP> (1H,m) <SEP> ;
<tb> 8,45-8,80 <SEP> (2H,m)
<tb>

Claims (12)

  1. E est tel que défini ci-dessus et Ar représente un radical carbocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué ou bien un radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué ; ou un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement halogéné ; - à 11 exclusion du composé de formule I dans lequel i est 1 ; Rt représente
    E représente alkylène ou alcénylène éventuellement substitué et Q représente un groupe amino éventuellement substitué par un ou deux groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés ou insaturés ; ou-E-Ar où
    dans laquelle : - W représente 0 ou S ; - les radicaux Rt, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu par 0 et/ou S et éventuellement halogéné ; nitro ; carboxy ou cyano ; - i représente un nombre entier de 0 à 5, de préférence 0,1 ou 2 ; - RI représente un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou/et aromatique éventuellement substitué ; un radical carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué ;-E-Q dans lequel
    Figure img00400001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule 1 :
  2. 2-méthyle et RI représente-CHg, leurs stéréoisomères et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases.
    2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI représente un radical carbocyclique aromatique éventuellement substitué ; un
    <Desc/Clms Page number 41>
    radical hétérocyclique aromatique éventuellement substitué ; un radical hétérocyclique à partie aromatique, éventuellement substitué ;-E-Q où E représente alkylène et Q représente amino, alkylamino ou dialkylamino ;-E-Ar où E représente alcénylène et Ar représente un radical cabocyclique aromatique éventuellement substitué, un radical hétérocyclique aromatique éventuellement substitué ou un radical à partie aromatique éventuellement substitué.
    ; pyridyle éventuellement substitué ; quinolyle éventuellement substitué ; benzofuryle éventuellement substitué ; oxazolyle éventuellement substitué ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; dialkylaminoalkyle ; coumarinyle éventuellement substitué ; phénylalcénylène dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué ; 4-oxo-4H-benzopyranyle.
    Figure img00410001
  3. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI représente phényle éventuellement substitué ; naphtyle éventuellement substitué
  4. 4. Composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le radical RI comprend au moins un noyau carbocyclique ou hétérocyclique substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi oxo ; alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; cyano ; halogène ; carboxy ; alkylcarbonyle ; alcoxycarbonyle ; et aryle éventuellement substitué.
    dans laquelle i, Rt, W et RI sont tels que définis pour la formule I.
    Figure img00410002
  5. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent de nitrosation, tel qu'un nitrite de métal alcalin sur un composé de formule II :
  6. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un mélange d'acide acétique et d'eau, à une température comprise entre 10 et 300 C, de préférence entre 15 et 250 C.
    <Desc/Clms Page number 42>
    dans laquelle i, Rt et R1 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5.
    Figure img00420001
  7. 7. Composé de formule II :
    perhalogéné (et notamment trifluorométhyle) ; (CI-C14) alkylcarbonyle dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée ; (CI-C14) a1coxycarbonyle dans lequel la partie alcoxy est éventuellement halogénée ; (C6-CIs) arylcarbonyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée une ou plusieurs fois par halogène, (CI-Ci4) alkyle éventuellement halogéné et (Cl-Cl4) alcoxy éventuellement halogéné ; (CI-C14) alkylcarbonylamino dans lequel la partie alkyle est éventuellement halogénée ; (C6-CIs) arylcarbonylamino dans lequel aryle est éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (Ci-
    Figure img00420003
    dans laquelle i et Rt sont tels que définis à la revendication 1 et R représente naphtyle éventuellement substitué ; pyridyle non substitué ; coumarinyle éventuellement substitué ; oxazolyle éventuellement substitué ; benzoxazolyle éventuellement substitué ; benzofurannyle éventuellement substitué ; 4-oxo-4H-benzopyranyle éventuellement substitué ; cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau phényle ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; ou dialkylaminoalkyle ; phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes cyano ; carboxy ; nitro ; (CI-CI4) alcoxy halogéné (et préférablement trifluorométhoxy) (Cl-C14) thioalcoxy éventuellement halogéné, de préférence (Ci-Cio) thioalcoxy ; (CI-CI4) alkyle halogéné, de préférence
    Figure img00420002
  8. 8. Composé de formule lia :
    <Desc/Clms Page number 43>
    Ci4) alkyle éventuellement halogéné et (Cl-Cl4) alcoxy éventuellement halogéné ; et (C6-CIs) aryle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par halogène, (CiCl4) alkyle éventuellement halogéné tel que trifluorométhyle, et (Ci-C4) alcoxy éventuellement halogéné tel que trifluorométhoxy ; à l'exclusion des composés de formule lIa dans lesquels Ri représente diméthylaminométhyle ; diméthylaminoéthyle ; et diéthylaminométhyle.
  9. 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  10. 10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule II selon l'une quelconque des revendications 7 et 8 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement de pathologies, caractérisé par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote endothélial.
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule II selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, pour la préparation d'un médicament antioxydant comme piège à radicaux libres.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
JPH06234718A (ja) * 1992-12-18 1994-08-23 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−ニトロソジフェニルアミン類の製造方法
JPH1087592A (ja) * 1996-09-11 1998-04-07 Ken Fujimori 一酸化窒素発生剤
WO2000061541A2 (fr) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Composes pharmaceutiques
WO2002028820A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-11 Merck Patent Gmbh Derives de nitroso-diphenylamine

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321478A (en) * 1963-09-20 1967-05-23 American Cyanamid Co Aminoethoxyphenyl amine, ether, and sulfide derivatives of pyrimidine
JPH06234718A (ja) * 1992-12-18 1994-08-23 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−ニトロソジフェニルアミン類の製造方法
JPH1087592A (ja) * 1996-09-11 1998-04-07 Ken Fujimori 一酸化窒素発生剤
WO2000061541A2 (fr) * 1999-04-13 2000-10-19 Nicox S.A. Composes pharmaceutiques
WO2002028820A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-11 Merck Patent Gmbh Derives de nitroso-diphenylamine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 018, no. 615 (C - 1277) 24 November 1994 (1994-11-24) *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 1998, no. 09 31 July 1998 (1998-07-31) *

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