LU87600A1 - Composes chimiques - Google Patents

Description

COMPOSES CHIMIQUES

La présente invention concerne des dérivés de 1'imidazole possédant une activité hypocholestérolémique et hypolipidémique, des procédés de préparation de ces composés, les préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ainsi que leur emploi en médecine, plus particulièrement en vue du traitement et/ou de la prévention de l'athérosclérose et des troubles ou maladies cardio-coronaires.

Des taux élevés en cholestérol sanguin et en lipide sanguins sont des états qui interviennent dans le déclenchement de maladies des parois des vaisseaux. La 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réduc-tase est l'enzyme de limitation de la vitesse de la biosynthèse du cholestérol et il est bien connu que des inhibiteurs de cette enzyme ont le pouvoir d'abaisser le taux de cholestérol du plasma sanguin, plus particulièrement le cholestérol lipoprotéinique de basse densité(LDL-C). Il a été établi à présent que l'abaissement des taux de LDL-C confère une protection contre les maladies cardio-coronaires.

On sait que les dérivés de l'acide mévalonique et les lactones correspondantes inhibent la HMG-CoA réductase, par exemple, Monaghan et coll. ont relaté (mémoire descriptif du brevet des E.U.A. n° 4,231,938) la formation de l'analogue de la mévalonolactone qu'est la mévinoline (actuellement connue sous l'appellation de lovastatine) par la culture d'un microchampignon du genre Aspergillus et que ce produit constituait un inhibiteur puissant de la biosynthèse du cholestérol. Plus récemment, le mémoire descriptif du brevet PCT n° WO 8607054 décrit des dérivés de 1'imidazole C-liés, intéressants pour le traitement de 1'hyperprotéinémie et de l'athérosclérose, qui répondent à la formule suivante :

dans laquelle X' représente une chaîne alkylène en C^-Cg, saturée ou insaturée, Z' représente, entre autres, un radical de la formule (a)

où r,^3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-Cg et R'.^ représente un atome d'hydrogène, un radical ester ou un cation et R'^, et R'^ représentent, entre autres, un radical alkyle en C^-Cg ou un radical phényle éventuellement substitué.

Le mémoire descriptif du· brevet des E.U.A. n° 4,647,576 décrit des pyrroles N-substitués, intéressants à titre d'agents hypolipidémiques et hypocholestérolémi-ques, qui répondent à la formule

et les dihydroxyacides correspondants de ceux-ci, où X" représente le radical Ci^ ou -CH-CH^-CI^; R"^ représente, entre autres, un radical alkyle en C^-C^, un radical pyridyle ou phényle, éventuellement substitué, ou un N-oxyde d'un tel radical, R"2 et R" 3 représentent, entre autres, des atomes d'hydrogène, des radicaux CF^, alkyle en C^-C^, ou phényle et R“^ représente, entre autres, un radical alkyle en C1~C4 ou CF3.

De façon similaire, EP 0221025 décrit, entre autres, des pyrroles C-substitués que l'on peut utiliser à titre d'agents hypolipoprotéinémiques et antiathérosclérotiques, qui répondent aux formules suivantes :

dans lesquelles R"'^, R"R"'3 et R"'4 représentent, indépendamment les uns des autres, des radicaux alkyle en C^-C^ ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique, des radicaux cycloalkyle en C^-C^, ou un noyau

ou bien dans le cas de R" ' 3 et d© R'''^, complémentairement de l'hydrogène; chacun des symboles R"'g, R"'g et R"1^ représentent indépendamment les uns des autres, entre autres, des atomes d'hydrogène ou des atomes d'halogènes, des radicaux alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, X"' représente un groupe ou (CH2)gCH=CH(CH2)q, m est égal à 0, 1, 2 ou 3 et les deux indices q sont égaux à 0 ou bien l'un d'entre eux est égal à 0 et l'autre est égal à 1, Z"' représente le radical

dans lequel R"'g représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en (^-^3, sous forme de l'acide libre ou sous forme d'un ester, d'une lactone ou d'un sel, selon le cas approprié.

Nous avons découvert à présent certains nouveaux dérivés substitués du N-vinylimidazole, qui constituent des inhibiteurs puissants de la biosynthèse du cholestérol en raison de leur aptitude à inhiber l'enzyme qu'est la HMG-CoA réductase.

Par conséquent, la présente invention a pour objet des composés de la formule générale (I) :

dans laquelle 1 2 l'un des radicaux R et R représente un radical alkyle en C^-Cg, éventuellement substitué par de 1 à 3 atomes d'halogènes, cependant que l'autre de ces symboles représente un noyau phényle ou pyridyle ou un N-oxyde de celui-ci, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les radicaux hydroxyle, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-C.^ et trifluorométhyle, R"^ représente un noyau phényle ou pyridyle ou un N-oxyde de celui-ci, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les radicaux hydroxyle, alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^ et trifluorométhyle, avec la condition que l'un seulement des symboles r\ R^ et R^ représente un noyau pyridyle éventuellement substitué, X représente un radical -CH=CH- et Z représente un radical

4 où R représente un atome d'hydrogène, un radical protégeant la fonction carboxyle, ou un cation physiologiquement acceptable et 5 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1~C3 et leurs solvates.

Il faut comprendre que des sels engendrés avec des cations autres que des cations physiologiquement acceptables cités plus haut, peuvent trouver utilisation, par exemple, pour la préparation de composés de la formule (I) et des solvates physiologiquement acceptables de ceux-ci et, par conséquent, la portée de l'invention s'étend également à ces sels.

4 A l'exception de ceux dans lesquels R représente un cation, les composés de la formule (I) peuvent être convertis en sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. La portée de la présente invention s'étend également à ces sels d'addition d'acides.

Il faut comprendre que des composés de la formule (I) possèdent au moins deux atomes de carbone asymétriques, à savoir les deux atomes de carbone -(numérotés 3 et 5) portant les groupes hydroxyle dans la formule (a) et l'atome de carbone (numéroté 4) portant 5 le radical R et l'atome de carbone (numéroté 6) fixé à X dans la formule (b) susmentionnée. En outre, dans les composés de la formule (I), X peut être un groupe

c'est-àdire dans la configuration (Z), ou bien X peut être un groupe

, c'est-à-dire en configuration (E).

Par conséquent, les composés conformes à l'invention englobent tous les stéréoisomères et leurs mélanges, y compris les racémates.

Dans les composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un groupe de la formule (a), les deux paires de diastéréoisomères provenant des deux centres d'asymétrie seront appelées dans la suite du présent mémoire isomères thréo et érythro, thréo et érythro se rapportant à la configuration relative des deux radicaux hydroxyle dans les positions 3 et 5.

Dans les composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un groupe de la formule (b), les deux paires de diastéréoisomères résultant des deux centres d'asymétrie seront appelées dans la suite du présent mémoire isomères cis et trans, cis et trans se rapportant à la configuration relative de l'atome d'hydrogène et du 5 groupe R dans les positions 6 et 4 respectivement.

Dans les isomères thréo et cis des composés conformes à la présente invention, les deux atomes de carbone asymétriques possèdent chacun la même configuration absolue et, par conséquent, le terme thréo et/ou cis englobe les énantiomères R,R et S,S et leurs mélanges, y compris les racémates.

Dans les isomères érythro et trans des composés conformes à l'invention, les deux atomes de carbone asymétriques possèdent des configurations absolues différentes et, par conséquent, le terme érythro et/ou trans englobe les énantiomères R,S et S,R et leurs . mélanges, y compris les racémates.

1 2

Dans la formule générale (I), les symboles R , R 3 et R peuvent représenter un radical phényle ou un noyau 1 2 pyridyle, ou un N-oxyde de celui-ci. Lorsque R , R ou 3 R représente un noyau pyridyle ou un N-oxyde de celui-ci, ce groupement peut être attaché au reste de la molécule en position 2, 3 ou 4. Les radicaux phényle et 12 3 pyridyle représentés par R , R et R peuvent contenir, par exemple, un ou plusieurs substituants qui peuvent être présents en n'importe quelles positions vacantes sur les noyaux phényle ou pyridyle. A titre d'exemples de substituants appropriés des noyaux phényle et pyridyle, on peut citer des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou des radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, trifluorométhyle ou hydroxyle. Les termes "alkyle" et "alcoxy" lorsqu'ils interviendront dans la suite du présent mémoire à titre de substituants 1 2 convenables contenus dans les définitions de R , R et 3 R , se rapportent respectivement à des radicaux alkyle en C-.-C., et alcoxy en C-.-C.,.

1 J J- o 12 3

Ainsi, par exemple, lorsque R , R ou R

représentent un radical phényle monosubstitué, ce dernier peut être un radical 2-halo-, 3-halo- (par exemple 3-bromo- ou 3-chloro-), 4-halo- (par exemple 4- chloro- ou 4-fluoro-), 2-alkyl-, 3-alkyl-, 4-alkyl- (par exemple 4-mêthyl-), 2-alcoxy-, 3-alcoxy- (par exemple 3- méthoxy-), 4-alcoxy- (par exemple 4-méthoxy-), trifluorométhyl- tel que 3-trifluorométhyl- ou 4- trifluorométhyl-, ou hydroxy- tel que 3-hydroxy- ou 4- hydroxy-phényle.

12 3

Lorsque R , R ou R représente un radical phényle disubstitué, ce dernier peut être, par exemple, un radical dihalo-, tel que 2,3-dihalo-, 2,4-dihalo-, 2,5-dihalo-, 2,6-dihalo-, 3,4-dihalo- ou 3,5-dihalo- (par exemple 3,5-dibromo- ou 3,5-dichloro-), dialkyl- tel que 2,3-dialkyl-, 2,4-dialkyl-, 2,5-dialkyl-, 3,4-dialkyl-, 3,5-dialkyl- (par exemple 3,5-diméthyl-) ou alkyl-halo-, tel que méthyl-fluoro- (par exemple 4-fluoro-2-méthyl-) ou méthyl-chloro- (par exemple 5-chloro-2-méthyl-)-phényle.

12 3

Lorsque R , R ou R représente un radical phényle trisubstitué, celui-ci peut être, par exemple, un radical dialkyl-halo-, tel que diméthyl-halo- (par exemple 4-chloro-3,5-diméthyl- ou 3,5-diméthyl-4-flu-oro-), ou diéthyl-halo- (par exemple 3,5-diéthyl-4-fluoro-)-phényle.

1 2

Dans les composés de la formule (I)., R ou R

peuvent représenter chacun un radical alkyle en C^-C^, tel qu'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle 1 2 ou n-hexyle. R ou R peuvent également représenter un radical alkyle en C-^-Cg tel que défini plus haut, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes de fluor, 1 2 de chlore, de brome ou d'xode. Par exemple, R ou R peut représenter un radical alkyle en C^-C^ (Par exemple méthyle ou, plus particulièrement alkyle en C^-C^ ramifié), ou un groupe trifluorométhyle.

Dans les composés de la formule (I) dans laquelle Z

4 représente un radical de la formule (a) et R représente un cation physiologiquement acceptable, celui-ci peut comprendre des cations de métaux alcalins (par exemple d.e sodium ou de potassium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium).

Des sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et appropriés des composés conformes à l'invention de la formule (I) comprennent des sels engendrés avec des acides inorganiques ou organiques (par exemple des chlorhydrates, bromhydrates, sufates, phosphates, p-toluène sulfonates et méthane sulfonates).

4 f

Lorsque R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, celui-ci peut comprendre, par exemple, le reste d'un alcool araliphatique, ou aliphatique, estérogène. Les esters de ce genre peuvent trouver utilisation pour la préparation d'autres 4

composés de la formule (I). -En outre, lorsque R

représente un radical ester optiquement actif, des composés peuvent trouver emploi pour la séparation de mélanges d'énantiomères.

Lorsque l'on doit utiliser un composé de la formule 4 générale (I) en médecine et que R représente un radical ester protégeant la fonction carboxyle, ce groupe doit être physiologiquement acceptable et métaboliquement labile. A titre d'exemples de radicaux de ce genre, on peut citer des groupes alkyle inférieur, tel qu'alkyle en ci”C4 (Par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle) et des radicaux aralkyle (par exemple benzyle).

5

Dans la formule générale (I), R peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle.

Comme on l'a précédemment indiqué, les composés de l'invention constituent des inhibiteurs actifs de l'enzyme qu'est la HMG-CoA et/ou sont d'utilisation à titre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs. En général, lorsque l'on doit utiliser les composés conformes à l'invention à titre 4 d'intermédiaires, le groupe R sera fréquemment un radical protégeant la fonction carboxyle. Des composés 4 dans lesquels R représente un radical ester physiologiquement acceptable peuvent servir de composés actifs ou de composés intermédiaires.

Un groupe préféré de composés de la formule (I) est 5 celui formé par les substances dans lesquelles R représente un radical méthyle et, plus particulièrement, un atome d'hydrogène. Lorsque Z représente le groupe (a) dans les composés de la formule (I), celui-ci est, de préférence, en configuration érythro, comme on l'a précédemment indiqué et lorsque Z représente le groupe (b), celui-ci se trouve alors de préférence en configuration trans, comme défini plus haut.

Un groupe préféré de composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (a) est celui formé par les érythro-énantiomères possédant la configuration 3R,5S et les mélanges contenant lesdits énantiomères, y compris les racémates.

Un groupe préféré de composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (b) est celui formé par les trans-énantiomères possédant la configuration 4R,6S et les mélanges contenant les énantiomères en question, y compris les racémates.

Un groupe particulièrement préféré de composés de la formule (I) est celui formé par les 3R,5S-énantiomères où Z représente un groupe (a) sensiblement exempt des énantiomères 3S,5R correspondants et les 4R,6S-énantiomères où Z représente un groupe (b) sensiblement exempt des 4S,6R-énantiomères correspondants .

On préfère les composés de la formule (I) dans laquelle X se trouve en configuration (E) comme on l'a indiqué plus haut.

Un groupe préféré de composés de la formule (I) est celui constitué par les substances dans lesquelles R^ représente un radical alkyle en C^-Cg, éventuellement ' substitué par de 1 à 3 atomes d'halogènes, par exemple un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle en C^- C4, plus particulièrement alkyle ramifié en C^-C^.

Entrent dans cette classe de composés, un groupe préféré 2 comprenant les substances dans lesquelles R représente 3 un radical phényle éventuellement substitué et R représente un radical pyridyle ou un N-oxyde de celui- ci, ou un radical phényle éventuellement substitué.

3 2

Lorsque R et/ou R représentent chacun un radical phényle substitué, alors ces radicaux contiennent de 1 à 3 substituants. A titre d'exemples de substituants appropriés, on peut citer des halogènes par exemple fluor, brome, chlore, des radicaux méthoxy, méthyle, éthyle, hydroxyle ou trifluorométhyle.

Des radicaux phényle substitués préférés comprennent les groupes halophényle, tels que 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 3-chlorophényle, 3-bromophényle, 3,5-dibromophényle, 3,5-dichlorophényle, alkyl! -halophényle tel que 5-chloro-2-méthylphényle, 4-fluoro-2-méthylphényle, 3,5-diméthyl-4-fluorophényle et 4-chloro-3,5-diméthylphényle et 3,5-diéthyl-4-fluorophényle, alkylphényle tel que 4-méthylphényle, alkylphény-le, tel que 4-méthylphényle, méthoxyphényle ou trifluo-rométhylphényle.

Un groupe particulièrement préféré de composés est celui formé par ceux dans lesquels R^ représente un radical trifluorométhyle, t-butyle ou, plus spéciale- 2 ment, un groupe isopropyle, R représente un radical phényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluorophé-nyle, 4-fluoro-2-méthylphênyle ou 3,5-diméthyl-4-fluoro- 3 phényle et R représente un groupe phényle, 3-chlorophényle, 3-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 3.5- dibromophényle, 3,5-dichlorophényle, 5-chloro-2- méthylphényle, 4-fluoro-2-méthylphényle, 3,5-diméthyl-4-fluorophényle, 4-chloro-3,5-diméthyle, 4-méthylphényle, 3.5- diméthylphényle, 3-hydroxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 3-trifluorométhyl- 5 phényle, 3-pyridinyle ou 4-pyridinyle et R représente un atome d'hydrogène.

Dans ce groupe particulièrement préféré de 2 composés, ceux dans lesquels R représente un radical 4-trifluorométhyle sont tout particulièrement avantageux.

Des composés conformes à l'invention particulièrement préférés sont l'acide (t)-érythro-(E)-7-ΖΓ4,5-bis( 4-f luorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-lH-imida-zol-l-yl7“3,5-dihydroxy-6-hepténoîque et, plus particulièrement le 3R, 5S-énant-iomère et les solvates, esters et sels physiologiquement acceptables, plus particulièrement le sel de sodium, de cet acide, ainsi que la (+)-trans-(E)-/2-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl/éthényl/-4-hydroxy-tétra-hydro-2H-pyrane-2-one, plus spécialement le 4R,6S-ênantiomère et les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et les solvates de ceux-ci.

D'autres composés conformes à l'invention préférés sont les acides qui suivent : ( ± )-erythr o- ( E )-7- [4- (3 -chlorophen y 1 )-5 - (4-fluorophen yl)-2- (1 -méth y 1-ethyl-lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoique; (±)-érythro-(E)-7- [4- (3-bromophênyl)-5- (4-fluorophen yl-2)-(1-méth yl-ethyl ) -lH-imidazol- 1-y1]-3, S-dihydroxy-ô-hepténoigue * (±)-érythro-(E )-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dibrbmo^ényl)-5-(4-fluoro-phênyl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-ifnidazol-l-yl]-6-hepténo'ique ; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-diméthylphényl)-5- (4-fluoro-phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoique; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-diméthyl-4-fluorophényl)-5-(4-f luorophényl ) -2- (1-méthyléthyl ) -lH-imidazol-l-y1]-6 -hepténo'igue; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-4-(3-méthoxy-phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoîque; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl ) -4- (3 -pyridinyl ) -lH-imidazol-l-y 1] -6-hepténoîque ; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dichlorophényl)-5-(4-fluoro- phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl- éthyl)-4-(4-méthylphényl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophênyl)-4-(3-hydroxy- phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténo'îque; (±)-érytfrro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chloro-3,5-dimêthylphényl)- 5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoique; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- [5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-éthyl)-4-(4-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; i*·; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- [4-(5-chloro-2-méthylphényl)-5-(4-f luorophényl )-2-(1-mé thyléthyl )-lH-imidazol-l-y l]-6-hepténoîque ; (±)-érythro- (E)-3,5-dihydroxy-7- [5-(4-fluorophén yl)-4- (4-hydroxy- phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; (iJ-érythro-ÎEÎ-î^-dihydroxy^-tA-CA-fluoro^-méthylphényD-S-ÎA- fluorophényl)-2-(l-mêthyléth)3)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chlorophényl)-5-(4-fluoro- phenyl)-2-(l-mêthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-heptênoique; ( ±)-érythr o- (E)-3,5-dihydroxy-7- [5- (4-f luorophényl )-4- (4-méthoxy-phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoique; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy—7-[5-(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(4- ' - fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6--hepténolqae; (±)-lrythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3-bromophényl)-5-(3,5-diméthyl- 4-fluorophenyl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoïque; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-diméthyl-4-fluoroph^nyl)~5- phenyl-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténo'ique; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-fluoro-phényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténo*ique; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-4-phényl--2-(trifluorométhyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténo'ique; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-lH-imidazol-l-y l]-6 -hepténo'i que ; (±)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(3-chlorophéôyl)-4-(4-fluoro-phenyl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepténoique; (±)-érythro-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-2-(l,l-diméthyléthyl)-• lH-imidazol-l-yI]-3,5-dihydroxy-6-hepténo‘ique; ' (±)-êrythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)- 4-phényl-lH-imidazol-l-y]*7-6-hepténoîque et les lactones, solvates, esters et sels physiologiquement acceptables, correspondants, plus particulièrement les sels de sodium de tous ces acides.

Outre l'utilité décrite précédemment et dans la suite du présent mémoire, chaque composé de la formule (I) est intéressant à titre d'intermédiaire pour la synthèse d'un ou plusieurs autres composés de la formule (I) en utilisant les procédés (D) décrits dans la suite du présent mémoire.

Les composés de la formule (I) et leurs solvates physiologiquement acceptables constituent des inhibiteurs de l'enzyme qu'est la HMG-CoA réductase, comme démontré par leur comportement au cours d'essais in vitro standards bien connus des spécialistes de la technique.

Ainsi, les composés de la formule (I) et leurs solvates physiologiquement acceptables inhibent la biosynthèse du cholestérol et conviennent par conséquent pour diminuer le taux en cholestérol du plasma sanguin de certains animaux, par exemple les mammifères, plus particulièrement les plus grands primates, en particulier les êtres humains et, par conséquent, les composés de la formule (I) conviennent au traitement et/ou à la prévention de maladies associées à l'hypercholestérolémie et à 1'hyperlipoprotéinémie, plus particulièrement l'athérosclérose et les maladies ou troubles cardior-coronaires.

Nombre de composés N-vinyliques sont bien connus pour leur faible stabilité chimique et il est étonnant que les composés de l'invention possèdent une stabilité chimique élevée.

Les composés conformes à la présente invention peuvent être présentés en vue de l'administration de n'importe quelle manière commode'en médecine humaine ou vétérinaire et, par conséquent, la présente invention étend sa portée à des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de l'invention, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter des compositions de ce genre en vue de leur emploi de n'importe quelle manière commode, à l'aide d'un ou plusieurs véhicules ou excipients appropriés. Les compositions de l'invention englobent celles qui se présentent sous une forme convenant plus spécialement à l'administration par la voie orale, buccale, parentérale, ou rectale, ou sous la forme d'implants, ou sous une forme convenant à l'administration par inhalation ou insufflation. On préfère l'administration par la voie orale.

Les comprimés et les gélules ou capsules convenant à l'administration orale peuvent contenir des excipients classiques, tels que des agents liants, par exemple le sirop, l'acacia, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, le mucilage d'amidon ou de polyvinylpyrrolidone, des charges, par exemple le lactose, le sucre, la cellulose microcristalline, l'amidon de maïs, le phosphate de calcium ou le sorbitol, des lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, le polyéthylène-glycol ou la silice, des agents de désintégration, par exemple, la fécule de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique, ou des agents mouillants, tels que le laurylsulfate de sodium. On peut enrober les comprimés selon des procédés bien connus des spécialistes. Des préparations orales liquides peuvent se présenter, sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions, de suspensions, aqueuses ou huileuses, ou bien on peut les présenter sous la forme d'un produit sec destiné à subir une reconstitution avec de l'eau ou tout autre véhicule convenable avant l'emploi. Des préparations liquides de ce genre peuvent contenir des additifs, comme des agents de mise en suspension, par exemple, le sirop de sorbitol, la méthylcellulose, le sirop de glucose/sucre, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées, des agents émulsifs, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitan ou l'acacia, des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, l'huile d'amande, l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux, le propylène-glycol ou l'alcool éthylique et des conservateurs, par exemple l'acide sorbique ou des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle. Les compositions peuvent également être présentées sous forme de suppositoires, par exemple, contenant des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

En vue de l'administration par la voie buccale, la composition peut être mise sous la forme de comprimés ou de pastille, de n'importe quelle manière commode.

La composition conforme à l'invention peut être préparée en vue de l'administration parentérale par injection ou perfusion. Les compositions convenant à l'injection peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules, ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être mélangée à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène, stérile, avant l'utilisation. Pour l'adminis- tration par inhalation, les compositions conformes à l'invention sont commodément débitées sous la forme d'un spray du type aérosol débité à partir d'emballages sous pression en recourant à l'emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le tri-chlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou tout autre gaz approprié, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une valve pour en débiter une quantité dosée.

En alternative, en vue de l'administration par inhalation, les compositions conformes à la présente invention peuvent adopter la forme d'une poudre sèche, par exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base en poudre appropriée, comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut se présenter sous forme de dose unitaire, par exemple, des gélules ou des cartouches, e.g. de gélatine, ou des emballages sous forme d'ampoules à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.

On peut également présenter la composition conforme à l'invention sous forme d'une préparation-dépôt. Des compositions à longue durée d'action de ce genre peuvent / s'administrer par inplantation (par exemple sous-cutanée ou intramusculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, on peut associer les composés conformes à l'invention à des matières hydrophobes ou polymères convenables (par exemple on peut en obtenir une émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou les présenter sous forme de dérivés médiocrement solubles, par exemple un sel médiocrement soluble.

Lorsque les compositions comprennent des doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 0,1 à 500 mg, avantageusement, lorsque les composés doivent être administrés par la voie orale, de 1 à 400 mg du composé actif. La dose quotidienne telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 0,1 mg à 200 mg, plus avantageusement de 1 mg à 200 mg, que l'on peut administrer en 1 à 4 doses quotidiennes, par exemple, en fonction du mode d'aministration et de l'état du patient.

La composition pharmaceutique conforme à l'invention peut être administrée en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques.

On peut préparer des composés de la formule générale (I) et des sels et solvates de ceux-ci par mise en oeuvre des procédés généraux esquissés dans la suite du présent mémoire. Dans la description qui suit, les symboles R^-R~* et X et Z sont tels que définis à propos des composés de la formule générale (I), sauf spécification contraire.

Selon un premier mode opératoire général (A) on peut préparer des composés de la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de la formule (a) 5 et R représente un atome d'hydrogène, par la réduction de composés de la formule (II)

4 dans laquelle R possède les mêmes significations que celles qui lui ont été attribuées à propos de la définition de la formule (I) susmentionnée (par exemple un radical alkyle inférieur) à l'aide d'un agent réducteur approprié, suivie d'une déprotection lorsqu'elle se révèle être appropriée quand il est nécessaire de disposer d'un composé de la formule (I) 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un cation. A titre d'agents réducteurs convenables, on peut citer, par exemple les hydrures de métaux, comme le borohydrure de sodium.

La réduction avec du borohydrure de sodium peut éventuellement se réaliser après complexion in situ préalable des composés de la formule (II) avec un trial-kylborane (par exemple le triéthylborane ou le tributylborane) ou un alcoxydialkylborane (par exemple méthoxydiéthylborane).

La réduction a commodément lieu dans un solvant protique, tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou éthanol), de préférence en présence d'un co-solvant, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) à une température qui varie de -80 à 30°C, de préférence de -80 à -40°C).

On peut préparer des composés de la formule (II) par la réaction des aldéhydes de la formule (III)

avec un dicétène ou un composé de la formule (IV)

dans laquelle M+ et M+1 sont des cations de métaux (par exemple des cations sodium et lithium), que l'on prépare commodément in situ par la réaction de

sur une base, comme un hydrure (par exemple l'hydrure de sodium), suivie du traitement par une base forte, telle que le n-butyllithium ou le diisopropylamidure de lithium, ou encore, par traitement par deux équivalents d'une base forte, commodément dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), ou un hydrocarbure (par exemple 1'hexane) ou un mélange de ceux-ci, à une température qui varie de -78 à la température ambiante (par exemple de -10 à +20°C).

La réaction sur le dicétène peut avoir lieu en présence d'un acide de Lewis (par exemple tétrachlorure de titane), commodément dans un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane), à une température qui varie de -80 à -50°C, cette réaction étant suivie de l'addition d'un 4 alcool R OH à une température qui varie de -30 à -10°C.

On peut préparer des composés de la formule (III) par la réduction d'un composé de la formule (V)

g dans laquelle R représente un groupe C=N ou un radical ester carboxylique.

La réduction peut être effectuée, par exemple, en utilisant un agent réducteur du type hydrure de métal, comme un hydrure de dialkylaluminium, par exemple 1'hydrure de diisobutylaluminium, commodément en présence d'un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane), ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) à une température qui varie de -80 à +30°C.

g

Lorsque le symbole R° représente un ester carboxylique dans les composés de la formule (V), la réduction peut engendrer, dans les conditions susmentionnées, les alcools correspondants que l'on peut alors oxyder en aldéhydes de la formule (III) en utilisant un agent oxydant approprié, par exemple le bioxyde de manganèse activé, le chlorochromate de pyridinium ou le bichromate du pyridinium, dans un solvant convenable, (par exemple le dichlorométhane), à la température ambiante.

On peut préparer des composés de la formule (V) en faisant réagir 1'imidazole correspondant de la formule (VI) sur un composé de la formule (VII)

dans laquelle R6 possède les significations qui lui ont été attribuées à propos de la définition de la formule (V) susmentionnée.

La réaction peut éventuellement se dérouler en présence d'une base, comme une' amine tertiaire (par exemple la triéthylamine) ou le bis(triméthylsilyl)ami-dure de potassium et avec ou sans la présence d'un solvant convenable, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de 0° au reflux.

On peut également préparer des composés de la formule (V) en faisant réagir 1'imidazole correspondant de la formule (VI) sur un composé de la formule (Villa) ou (VlIIb)

g dans lesquelles R possède les significations qui lui ont été attribuées à propos de la définition de la 7 8 formule (V) susmentionnée et R et R , qui peuvent être identiques ou différents, peuvent chacun représenter des radicaux sortants, par exemple des atomes d'halogènes (par exemple de chlore, de brome ou d'iode), des radicaux acyloxy, par exemple des groupes sulfonyloxy (par exemple trifluorométhane sulfonyloxy, p-toluène sulfonyloxy ou méthane sulfonyloxy).

La réaction peut se produire en présence d'une base (par exemple hydrure de sodium ou triéthylamine et/ou carbonate de potassium), commodément dans un solvant approprié, comme un amide (par exemple le diméthylformamide).

On peut également préparer des composés de la formule (III) en faisant réagir les imidazoles de la formule (VI) sur le propionaldéhyde. On peut réaliser la réaction dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le. tétrahydrofuranne) à température élevée. Lorsqu'il est nécessaire d'utiliser des aldéhydes de la formule (III) où X se trouve en configuration (E), on peut commodément préparer ces composés par la voie photochimique à partir des composés de la formule (III) dans laquelle X se trouve en configuration (Z) ou de mélanges d'isomères géométriques. Ainsi, par exemple, on peut convertir des composés de la formule (III) possédant un mélange d'isomères (E) et (Z), ou contenant l'isomère (Z) seul, en composés possédant la configuration (E) par irradiation, par exemple, à l'aide d'une lampe au tungstène. La réaction peut se réaliser en présence d'un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le tétrachlorure de carbone) et en présence d'iode, à une température élevée.

Les composés des formules (VII) et (VIII) sont des composés connus, ou bien ils peuvent se préparer à partir de composés connus par mise en oeuvre de procédés classiques.

Il faut bien comprendre que les imidazoles de la formule (VI) sont tautomères avec les composés correspondants dans lesquels les groupements =N- et -NH- sont inversés et, qu'à titre de conséquence, la réaction d'un composé de la formule (VI) sur un composé de la formule (VII), (VIII), ou le propionaldéhyde, peut engendrer un mélange de produits dans lesquels les 2 3 groupes R et R sont inversés. Cependant, on peut aisément séparer des mélanges de ce genre, par exemple, par chromatographie, e.g. HPLC (chromatographie en phase liquide sous pression élevé ou haute performance) de préparation, à n'importe quelle étape commode du schéma réactionnel.

Lorsque l'on prépare des composés conformes à l'invention dans lesquels l'un des substituants du type 12 3 imidazole R , R ou R représente un noyau pyridyle, il peut être souhaitable de convertir le radical pyridyle en son N-oxyde correspondant pour certaines étapes réactionnelles.

Par exemple, lorsque l'on fait réagir un imidazole de la formule (VI) sur un composé de la formule (VII) ou (VIII) ou le propionaldéhyde, il peut être souhaitable que n'importe quels radicaux pyridyle présents se présentent sous la forme de leur N-oxyde.

On peut préparer les pyridyl N-oxydes par l'oxydation du composé pyridylique approprié en utilisant un agent oxydant convenable, comme l'acide n-chloroperbenzoîque. L'oxydation s'opère commodément dans un solvant convenable, tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le chloroforme) à la température ambiante.

On peut réaliser la réduction des N-oxydes en utilisant un agent réducteur approprié, tel qu'un hydrure de métal (par exemple l'hydrure de diisobutylaluminium). Ainsi, on peut réduire les N-oxydes, dans les conditions susmentionnées, en vue d'assurer la conversion des composés de la formule (V) en composés de la formule (III).

On peut préparer les imidazoles de la formule (VI) par exemple, par la réaction d'une α-dicétone de la formule (IX)

sur un aldéhyde de la formule (X)

ou un dérivé protégé de ce dernier (par exemple un hémiacétal), en présence · d'acétate d'ammonium, commodément dans un solvant convenable, tel que l'acide acétique ou un mélange d'acide acétique et d'anhydride acétique, commodément à une température qui fluctue de 20 à 150°C.

On peut également préparer les imidazoles de la formule (VI) par la réaction d'un composé a-halocarbonylé de la formule (XI)

dans laquelle hal représente un atome d'halogène (par exemple de brome), sur un composé de la formule (XII)

éventuellement en présence d'un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné ou un alcool, ou un mélange de ces composés, à une température qui fluctue de 20 à 150°C (par exemple de 60°C).

Les imidazoles intermédiaires de la formule (VI) constituent de nouveaux composés et il est bien évident que la portée de l'invention s'étend également à ces derniers.

Lorsque l'on doit disposer d'un stéréoisomère spécifique d'un composé de la formule (I), celui-ci peut être préparé, par exemple, par la résolution du mélange approprié d'énantiomères des composés de la formule (I) en utilisant des procédés classique$ (voir par exemple "Stereochemistry of Carbon Compounds" par E. L. Eliel (McGraw Hill 1962)).

Ainsi, lorsque l'on doit disposer d'énantiomères individuels des composés de la formule (I), ceux-ci peuvent être obtenus à partir des mélanges d'énantiomères des composés de la formule (I) par chromatographie, en utilisant une colonne chirale. En alternative, on peut séparer des mélanges d'énantiomères des composés de 4 la formule (I) où R représente un radical optiquement actif, par exemple, en ayant recours à une chromatographie ou une cristallisation fractionnée. On peut séparer des mélanges d'énantiomères de composés de la formule 4 (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction carboxyle, en formant un sel d'addition d'acide avec un acide chiral approprié (par exemple l'acide (lR)-7,7-diméthyl-2-oxabicy- clo/2.2.l/-heptane-l-méthane sulfonique).

On peut également obtenir des énantiomères individuels des composés de la formule (I) à partir des mélanges d'énantiomères par hydrolyse enzymatique sélective .

Ainsi, on peut utiliser un composé où le radical - 4 CO2R est un groupe susceptible de subir une hydrolyse enzymatique pour engendrer un énantiomère du composé de la formule (I) sous forme de l'acide libre et l'autre énantiomère sous forme du composé non hydrolysé.

On peut également obtenir des énantiomères individuels des composés de la formule (X) à partir d'intermédiaires possédant la chiralité voulue. On peut obtenir des intermédiaires de ce genre par la résolution de leurs mélanges d'énantiomères où les intermédiaires concernés contiennent un centre chiral approprié. Par exemple, les intermédiaires peuvent contenir un radical protecteur chiral. En alternative, on peut obtenir des énantiomères individuels par synthèse stéréosélective.

Ainsi, en ayant recours au mode opératoire général (A), on peut obtenir des composés de la formule générale (I) dans laquelle Z représente·un groupe de la formule 5 (a) et R représente un atome d'hydrogène, qui possèdent une configuration spécifique autour des positions 3 et 5, par exemple 3R,5S, auquel cas l'étape de réduction finale serait effectuée sur un intermédiaire chiral (Ha):

4 où R possède les significations qui lui ont été attribuées à propos de la définition de la formule (I) susmentionnée (par exemple un radical alkyle inférieur) en utilisant un agent réducteur stéréosélectif. Des agents réducteurs stéréosélectifs convenables comprennent, par exemple, des hydrures de métaux, comme le borohydrure de sodium.

La réduction avec le borohydrure de sodium peut éventuellement s'effectuer après complexion in situ préalable des composés de la formule (II) avec un trialkylborane (par exemple le triéthylborane ou le tributylborane), ou un alcoxydialkylborane (par exemple le méthoxydiéthylborane).

La réduction se réalise commodément dans un solvant protique, tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), de préférence, en présence d'un cosolvant, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de -80 à 30°C (de préférence de -80 à -40°C).

On peut préparer des énantiomères intermédiaires de 4 la formule (lia) dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle (par exemple un radical alkyle inférieur) par la déprotection d'un composé de la formule (XIII) :

4 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle (par exemple un radical alkyle 9 inférieur) et R représente un groupe protégeant la fonction hydroxyle chiral, par exemple un radical alkyle, éventuellement substitué, chiral, comme un alcanol chiral (par exemple le (R)-3-méthylpropan-l-ol).

La déprotection du radical hydroxyle peut être effectuée selon des procédés connus des spécialistes, mais il faut cependant bien comprendre qu'il faudra choisir des conditions qui ne provoquent pas de racémisation sur le carbone C-5. Ainsi, par exemple 9 lorsque R représente un alcanol chiral, tel que le radical

la déprotection peut être affectée par l'oxydation en aldéhyde correspondant, suivie d'une (3-élimination sélective.

Des agents oxydants appropriés pour l'étape susmentionnée comprennent des périodinanes, tels que le périodinane de Dess-Martin (l,l,l-tri(acétyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(lH)one). La ß-élimination sélective peut avoir lieu en présence d'une base appropriée, par exemple la dibenzylamine, ou d'un sel de cette dernière, comme le sel du type trifluoracétate, commodément en présence d'un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogêné (par exemple le dichlorométhane).

On peut préparer des composés de la formule (XIII) 9 dans laquelle R représente un radical de la formule

par la réaction d'un acétal de la formule (XIV)

sur un dicétène ou un composé de la formule (XV)

dans laquelle R^ et R^\ qui peuvent être identiques ou différents, représentent des radicaux stabilisant la 4 fonction énol appropriés et R représente un groupe protégeant la fonction carboxyle (par exemple un radical alkyle inférieur, suivie de l'élimination des groupements de stabilisation de la fonction énol.

La réaction susmentionnée est fortement âiastéréosélective et se produit commodément en présence d'une pyridine (par exemple la 2,6-di-t-butylpyridine) c et d'un acide de Lewis (par exemple le tétrachlorure de titane) à titre de catalyseurs, dans un solvant convenable, comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane), à une température qui fluctue de -70 à -80°C. Lorsque l'on utilise du dicétène à titre de réactif, la réaction est suivie de l'addition 4 subséquente d'un alcool R OH à une température qui varie de -30 à -10°C.

Des radicaux de stabilisation de la fonction énol convenables représentés par et R^^ comprennent les groupes alkylsilyle, tels que triméthylsilyle. Ces radicaux peuvent être éliminés dans des conditions d'hydrolyse acide, par exemple, en utilisant de l'acide acétique et du fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), commodément à la température ambiante. On peut préparer des composés de la formule (XIV) en faisant réagir un composé de la formule (ill) sur le (R)-(-)-butane-l,3-diol en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluène sulfonique.

La réaction a commodément lieu en présence d'un solvant hydrocarboné (par exemple le toluène), à une température élevée, comme le point d'ébullition du solvant.

En alternative, on peut préparer les intermédiaires chiraux de la formule (Ha) par l'intermédiaire d'une condensation de Claisen d'un composé de la formule (XVI)

12 (dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur, par exemple méthyle) sur un composé de la formule (XVII)

4 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, comme un radical alkyle inférieur (par exemple un radical t-butyle).

La réaction a lieu en présence d'une base forte, comme un amide (par exemple le diisopropylamidure de lithium), commodément en présence d'un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), ou d'un cycloalcane (par exemple le cyclohexane) ou de leurs mélanges, à une température qui varie de -40 à 5°C.

On peut préparer des composés de la formule (XVI) 12 dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle) à partir de composés de la formule 12 (XVI) dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, chiral, par transestérification.

Ainsi, on peut faire réagir des composés de la 12 formule (XVI) dans laquelle R représente le radical chiral

sur un alcoolate, tel qu'un alcoolate de métal alcalin, (par exemple le méthylate de sodium), en présence de l'alcool approprié (par exemple le méthanol) servant de solvant.

On peut préparer des composés de la formule (XVI) 12 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, chiral, par la réaction d'un composé de la formule (III) sur un énolate de la formule (XVIII)

12 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, chiral (par exemple le radical

qui se présentera par conséquent sous forme anionique), M représente un cation (ou des cations) de métal (par exemple de lithium ou de magnésium) et n représente un nombre entier (par exemple 1 à 2) en fonction de la 12 nature de R et de M, commodément dans un solvant, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de -110 à 5°C. L'énolate peut commodément se préparer in situ par le traitement d'un 12 composé de la formule CH3C(0)0R par une base forte.

comme le diisopropylamidure de. lithium ou le dicyclohexylamidure de lithium (auquel cas M représente le lithium), commodément en présence d'un solvant approprié, tel qujun éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de -80 à 0eC. L'énolate ainsi formé peut éventuellement subir une transmétallation pour remplacer M. Ainsi, par exemple, le remplacement de M (par exemple par un cation de magnésium) peut s'effectuer par le traitement d'un

composé de la formule (XVIII) dans laquelle M

représente, par exemple deux cations de lithium, par un halogénure de métal (par exemple le bromure de magnésium) en présence d'un solvant convenable, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une · * température de -70 à -80°C.

Les composés des formules (XV), (XVII) et (XVIII) sont des composés connus, ou bien peuvent se préparer par des procédés utilisés pour la préparation de composés connus.

Selon un autre mode opératoire général (B), on peut préparer des composés dans lesquels Z représente un 5 radical de la formule (a) ou (b) et R représente un radical alkyle en C^-C.^ par une addition nucléophile d'un anion du type acétate d'alkyle sur un composé de la formule (XIX)

L'anion du type acétate d'alkyle se prépare commodément in situ à partir de l'action d'une base, telle qu'un amidure de métal (par exemple le bis(trimé-thylsilyDamidure de lithium) sur l'acétate d'alkyle correspondant (par exemple l'acétate de méthyle).

La réaction a commodément lieu dans un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de -80 à -30°C (par exemple -78°C).

On peut préparer des composés de la formule (XIV) en faisant réagir des aldéhydes de la formule (III) sur une méthylcétone (par exemple l'acétone), en présence d'une base, telle qu'un amidure de métal (par exemple le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium). La réaction se réalise commodément en présence d'un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui varie de -80 à -30°C (par exemple -78°c).

Selon un autre procédé général (C), on peut préparer des composés de la formule (I) dans laquelle Z

5 représente un radical de la formule (a) et R représente un atome d'hydrogène, par la scission réductrice de composés de la formule (XX), suivie de l'hydrolyse du composé du type imino ainsi obtenu

Λ

La scission réductrice peut avoir lieu dans des conditions classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à métal de transition (par exemple le nickel de Raney). L'hydrolyse peut avoir lieu dans des conditions acides, par exemple, en utilisant des acides minéraux (par exemple chlorhydrique), organiques (par exemple acétique) ou inorganiques (par exemple borique) ou un mélange de ceux-ci.

La réaction se réalise commodément en présence d'un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol aqueux), à la température ambiante.

Λ

Lorsque l'on utilise des composés de la formule 4 (XX) . dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans la réaction susmentionnée, on peut obtenir des composés de la formule (I) sous forme d'amides. Ceux-ci peuvent être transformés en les acides correspondants par mise en oeuvre de procédés classiques.

On peut préparer des composés de la formule (XX) 4 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle comme un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle), en faisa'nt réagir un composé de la formule (XXI)

dans laquelle hal représente un atome d'halogène (par exemple de brome), sur un .alcoolate. A titre d'alcoolates appropriés, on peut citer des alcoolates de métaux alcalins, comme des alcoolates de lithium (par exemple le méthylate de lithium).

La réaction se produit commodément en présence d'un solvant, tel qu'un alcanol (par exemple le méthanol) à une température élevée, telle que la température de reflux du solvant.

On peut préparer des composés de la formule (XX) 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un cation, à partir de composés de la formule (XX) dans 4 laquelle R représente un groupe carboxylo-protecteur, selon des procédés classiques, par exemple dans le cas 4 où R est un atome d'hydrogène, par traitement par de l'iodure de triméthylsilyle, dans un solvant approprié, comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane) à une température qui varie de -78°C à la température ambiante.

On peut préparer des composés de la formule (XXI) en faisant réagir un composé de la formule (XXII) sur une dihaloformaldoxime (par exemple la dibromoformaldo-xime )

La réaction se produit commodément en présence d'une base (par exemple le bicarbonate de sodium), en présence d'un solvant approprié, tel qu'un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), en mélange à de l'eau, à la température ambiante.

On peut préparer des composés· de la formule (XXII) par l'allylation d'aldéhydes de la formule (III). L'allylation peut se réaliser en utilisant un allyl-métal, par exemple un réactif d'allyl-Grignard, comme le chlorure d'allylmagnésium. La réaction se produit commodément en présence d'un solvant approprié, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), à une température qui fluctue de 0°C à la température ambiante.

Les intermédiaires des formules (II), (lia), (III), (V), (XIII), (XIV), (XVI), (XIX), (XX), (XXI) et (XXII) constituent de nouveaux composés et il est bien évident que la portée de la présente invention s'y étend également.

Selon un autre mode opératoire général (D), on peut convertir un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) en mettant en oeuvre des techniques classiques. Les techniques classiques de ce genre comprennent la protection et la déprotection, la lactonisation ou la scission catalysée par une base, l'oxydation et l'hydrolyse, comme aussi la résolution d'isomères optiques commme on l'a décrit plus haut.

La lactonisation selon le procédé général (D) peut s'utiliser pour convertir un composé de la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de la formule (a) en un composé de la formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe de la formule (b) (où (a) et (b) sont tels que définis dans la formule (I) susmentionnée).

Ainsi, on peut préparer des composés de la formule générale (I), dans laquelle Z représente un radical de la formule (b) par la lactonisation d'un composé de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical de la formule (a) et représente un atome d'hydrogène ou un cation, éventuellement en présence d'un acide (par exemple l'acide p-toluène sulfonique) commodément dans un solvant inerte approprié, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le toluène), ou un halohydrocarbure (par exemple le dichlorométhane), soit à la température ambiante en présence d’un carbodiimide (par exemple le métho-p-toluène sulfonate de l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide), soit à une température élevée, par exemple de 50°C à la température de reflux du solvant.

Il faut bien comprendre que lorsque l'on utilise des composés racémiques de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (a) dans l'étape de lactonisation susmentionnée, on produit des composés racémiques de la formule (I) dans laquelle Z représente le radical (b). De même, lorsque l'on utilise un seul énantiomère d'un composé de la formule (I) dans l'étape de lactonisation, on produit un seul énantiomère de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (b). Ainsi, un composé érythroracémique de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (a) donne une trans-lactone racémique, inversément, un composé thréoracémique de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (a) donne une cis-lactone racémique. A titre d'exemple supplémentaire, un érythro-énantiomère unique, par-exemple un 3R,5S-énantiomère, d'un composé de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical (a), donne un énantiomère du type trans-lactone unique, par exemple un 4R,6S-énantiomère. On peut utiliser une scission catalysée par une base, conformément au mode opératoire général (D), pour convertir un composé de la formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de la formule (b) en un composé' de la formule générale ( I ) dans laquelle Z représente un radical de la formule (a).

Ainsi, on peut préparer des composés de la formule générale ( I ) dans laquelle Z représente un radical de la 4 formule (a) et R représente un .cation par une scission

catalysée par une base de composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical de la formule (b). Des bases appropriées comprennent des hydroxydes, tels que 1'hydroxyde de sodium, 1’hydroxyde de potassium et 1'hydroxyde d'ammonium. En alternative, on peut préparer des composés de la formule (I) dans laquelle Z

4 représente un radical de la formule (a) et R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, comme un radical ester, par une scission catalysée par une base de composés de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical de la formule (b), en présence d'un alcoolate (par exemple le méthylate de sodium). La réaction peut éventuellement avoir lieu dans un solvant, comme un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), ou un alcool 4 R OH, ou un melange de ces composés, a la temperature ambiante.

Comme on l'a mentionné plus haut à propos de l'étape de lactonisation, une scission catalysée par une base de substances de départ racémiques engendre des produits racémiques et la scission catalysée par une base d'énantiomères uniques engendre des produits sous forme d'énantiomères uniques également. Ainsi, à titre d'exemple, la scission catalysée par une base d'un énantiomère du type 4R,6S-trans-lactone engendre un composé de la formule (I) dans laquelle Z représente un radical de la formule (a) sous forme d'unique énantiomère de la configuration 3R,5S-érythro.

La déprotection selon le procédé général (D) peut s'utiliser pour convertir des composés de la formule (I) 4 dans laquelle le radical R représente un groupe protecteur en composés de la formule (I) dans laquelle • * 4 le groupe R se trouve sous une forme déprotégée (c'est-à-dire que R^ représente un atome d'hydrogène ou un cation).

La déprotection peut se réaliser en utilisant des techniques classiques, comme celles décrites dans l'ouvrage 'Protective Groups in Organic Synthesis" par

Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1981).

Ainsi, par exemple, des composés de la formule (I) 4 dans laquelle R représente un cation, peuvent se préparer par une hydrolyse catalysée par une base de 4 composés de la formule (I) dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction carboxyle, tel qu'un radical alkyle, en se servant d'un hydroxyde de métal (par exemple 1'hydroxyde de sodium en solution aqueuse).

La réaction a éventuellement lieu en présence d'un cosolvant, tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofu- ranne), commodément à la température ambiante.

Les acides libres correspondants des sels ainsi formés peuvent se préparer par le traitement du sel par un acide minéral en solution aqueuse diluée (par exemple l'acide chlorhydrique) à une valeur de pH convenable.

Des sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables des composés de la formule (I) peuvent se préparer en traitant la base libre correspondante par un acide convenable, en utilisant des procédés classiques.

Ainsi par exemple, un procédé généralement commode de formation des sels d'addition d'acides consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un solvant convenable, par exemple un nitrile, tel que 1'acétonitrile.

L'oxydation selon le procédé général (D) peut s'employer pour convertir un composé de la formule ‘ 12 3 générale (I) dans laquelle R , R ou R représente un noyau pyridyle, en le composé du type N-oxyde correspondant.

Ainsi, des composés de la formule (I) dans laquelle ou r3 représente un groupe pyridyl-N-oxyde, peuvent se préparer en oxydant les composés pyridyliques correspondants selon les procédés précédemment décrits.

L'hydrolyse réalisée selon un procédé général (D) peut s'utiliser pour convertir des composés de la 12 3 formule ( I ) dans laquelle R , R ou R représente un noyau alcoxy-phényle en un noyau hydroxy-phényle.

L'hydrolyse peut être réalisée selon des procédés classiques, par exemple, en présence d'un acide de Lewis comme un trihalogénure de bore (par exemple le tribromure de bore), en présence d'un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane), à une température qui varie de -78°C à la température ambiante, cette opération étant suivie de la scission du complexe dérivé par l'addition d'un alcool (par exemple le méthanol), éventuellement en présence d'une base (par exemple le bicarbonate de sodium).

La série ci-dessus de réactions implique un nombre d'autres voies qui partent de 1'imidazole de la formule (VI) telle que précédemment définie. Selon une autre caractéristique de la présente invention, cette dernière a donc également pour objet un procédé général (E) de préparation de composés de la formule (I) telle que définie plus haut, comprenant la réaction d'un composé de la formule (VI) telle que définie ci-dessus, en une ou plusieurs étapes> sur des réactifs servant à remplacer l'hydrogène N-attaché par un radical -X-Z.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Les températures y sont données en degrés Celsius. "Séché" se rapport au séchage en se servant du sulfate de magnésium. La chromatographie en couche mince (t.l.c.) a été réalisée sur des plaques de silice. La chromatographie sur colonne (cc) a été réalisée sur de la silice (Merck 7734) et la chromatographie sur colonne éclair (fcc) a été réalisée sur de la silice (Merck 9385).La chromatographie en phase liquide à pression élevée (HPLC) a été réalisée sur-une colonne de Zorbax NH2, sauf spécification contraire. Les systèmes solvants suivants ont été employés à titre d'éluants : système A-acétate d'éthyle s cyclohexane; système B-acétate d'éthyle : hexane. Les abréviations suivantes ont été employées : THF=tétrahydrofuranne, DMSO=sulfoxyde de diméthyle, éther=éther diéthylique, DMF=diméthylforma-mide.

Intermédiaire 1 5-(4-Fluorophényl)-4-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imida-zole

On a chauffé un mélange contenant de la 2-bromo-2-(4-fluorophényl)-l-phényl-éthanone impure (13,07 g) et de la- trifluoracétamidine (5,00 g) à 60°, sous atmosphère d'azote et sous agitation, pendant 19 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire de trifluoracétamidine (2,00 g) et, après 3 heures supplémentaires, on a laissé refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'a dissous dans un mélange de chloroforme et de méthanol avant de le purifier par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:9) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,60 g) sous la forme d'un solide jaune pâle & (DMSO-dg) 7,16 et 7,2-7,6 (t, J 9 Hz et m, protons aromatiques), 13,90 (Is, NH).

Intermédiaire 2 4,5-Bis(4-fluorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazole

On a chauffé un mélange de l,2-bis(4- fluorophényl)éthan-l,2-dione (10,13 g) de trifluoracé-taldéhyde éthylacétal (17,5 g) et d'acétate d'ammonium anhydre (32 g) dans de l'acide acétique glacial (200 ml), au reflux, pendant 72 heures. On a évaporé la solution refroidie et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle (1 1) et une solution aqueuse saturée de carbonate hydrogéné de sodium, l'opération s'effectuant précautionneusement pour éviter un moussage excessif. On a lavé la solution organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate ou de carbonate hydrogéné jusqu'à ce que la solution aqueuse fût neutre à basique, puis on l'a séchée et filtrée. L'évaporation rotative a permis d'obtenir un solide de teinte orange clair (15,91 g) que l'on a purifié par CC en éluant avec du cyclohexane-» système B (3:7), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (10,78 g) sous la forme d'un solide blanc \iax (Et0H) 252»4 (12.830), 256,6 (13.120) et 264,4nm (£12.085).

Intermédiaire 3 (a) (E)-3-/5 (4)-(4-Fluorophényl)-4(5)-phényl-2-trifluo-rométhyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propènenitrile

On a ajouté de la triéthylamine (séchée, 0,58 ml) à un mélange de 5-(4-fluorophényl)-4-phényl-2-trifluoromé- thyl-lH-imidazole (576 mg), de 2,3-dibromopropionitrile (524 mg) et de carbonate de potassium anhydre (260 mg) dans du DMF (4 ml) à la température ambiante et sous atmosphère d'azote. On a agité la solution ainsi obtenue pendant 4 jours à la température ambiante. On a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml), on l'a extrait au dichlo- rométhane (x5) et on l'a séché. L'élimination du solvant a donné un liquide brun (2,228 g) que l'on a purifié par FCC en recourant à l'élution avec le système A (1:9) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (287 mg) sous la forme d'un solide blanc.

)> (CHBr-J 2230cm“1 (C=N). max J

(b) (E)-3-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propènenitrile A partir de 4,5-bis(4-fluorphényl)-2-trifluoromé-thyl-lH-imidazole (3,045 g), de 2,3-dibromopropionitrile (5,33 g), de carbonate de potassium anhydre (3,1 g) et de triéthylamine (5,2 ml) dans du DMF sec (19 ml) par mise en oeuvre du procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (3a), de façon à obtenir un résidu brun foncé que l'on a purifié par FCC en utilisant une élution à gradient avec le système A (5-15% avec une élévation croissante de 5% d'acétate d'éthyle par 500 ml d'éluant), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,449 g) sous la forme d'un solide blanc.

^ (CHBr,) 2229cm"1 (C=N).

max -3

Intermédiaire 4 ( a ) (E ) -3- ^5(4)-(4-Fluorophényl)-4(5)-phényl-2-trifluo- rométhyl-lH-imidazol-l-ylJ-2-propénal

On a ajouté de l'hydrure de diisobutylaluminium (4M. dans le dichlorométhane, 0,7 ml) à une solution de (E)- 3-/5(4)-(4-fluorophényl)-4(5)-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propènenitrile (201 mg) dans du dichlorométhane (5 ml) à -78°, sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange ainsi obtenu à -78° pendant 1,5 heure. On a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on l'a extrait au dichlorométhane (x4) et on l'a séché. L'évaporation rotative a permis d'obtenir un résidu jaune (207 mg) que l'on a purifié par FCC en procédant à 1'élution avec le système A (1:9), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (185 mg) sous forme de solide brun clair.

y (CHBr,) 2740 et 2850 (C-H d'aldéhyde) et 1700cm"1 (C=0).

( b ) ( E ) -3-βί, 5-Bis ( 4-f luorophényl ) -2-trif luorométhyl- lH-imidazol-l-yi7-2-propénal A partir de (E )-3-^/4,5-bis( 4-fluorophényl)-2- trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propènenitrile (484 mg) et d'hydrure de diisobutylaluminium (2,2 ml) dans du THF sec (15 ml) par le procédé tel que décrit pour la préparation de l'intermédiaire (4a) pour engendrer une gomme brune (0,53 g) que l'on a purifiée par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:4), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (263 mg) sous la forme d'un solide jaune.

Vimax (Nujol) 1692cm 1 (C=0)

Intermédiaire 5 5-(4-Fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-phényl-lH-imida-zole ·/ A une solution agitée de l-(4-fluorphényl)-2-phényléthan-l,2-dione (1,0 g) dans de l'acide acétique (25 ml) et de l'anhydride acétique (3 ml) contenant de l'acétate d'ammonium (5,0 g), on a ajouté de l'isobutyraldéhyde (0,5 g) et on a chauffé le mélange réactionnel à 110°C pendant 2 heures. On a versé le mélange dans de 1'hydroxyde d'ammonium en solution aqueuse à 0° et on a recueilli le solide déposé par filtration, puis on l'a lavé successivement avec de l'éther et de l'eau, puis on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (1,09 g).

Λ (EtOH) 252 (9550) et 287,8nm (¢11,870).

max *

Intermédiaire 6 4,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-1H-imidazole

On a ajouté de l'isobutyraldéhyde (4,22 g) à une solution agitée de 1,2-bis(4-fluorophényl-éthan-1,2-dione (10,99 g) dans de l'acide acétique (200 ml) contenant de l'acétate d'ammonium (24,08 g). . On a agité le mélange réactionnel à 100° pendant 2 heures, à la température ambiante pendant 60 heures et à 100° pendant 3 heures supplémentaires. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le solide ainsi obtenu dans de l'acétate d'éthyle (400 ml). On a lavé la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 400 ml), avec de l'eau (300 ml), puis on l'a séchée et évaporée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (10,64 g).

Λ (EtOH) 250,0 (9397) et 284,4nm (611,516). max *

Intermédiaire 7 (a) Méthyl (E)-3-£B(4)-(5-fluorophényl)-2-(l-méthylé-thyl)-4(5)-phényl-lH-imidazol-l-yr7~2-propénoate

On a ajouté du propylate de méthyle (2,00 ml) à une solution de 5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-4-phé- nyl-lH-imidazole impure (1,31 g) dans du THF anhydre (25 ml) et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux, sous atmoshère d'azote et en l'agitant pendant 65 heures. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on l'a ensuite purifié par CC en procédant à l'élution avec le système A (1:6), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,95 g).

V (CHBr,) 1714cm"1 (C=0). max o (b) Méthyl (E)-3-/3,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-lH-imidazol-l-y^7~2-propénoate A partir de 4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-lH-imidazole (2,00 g) et de propylate de méthyle (2,55 g), par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (7a), de façon à obtenir un solide de teinte orange que l'on a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (3:17), de manière à recueillir le composé.indiqué dans le titre (1,194 g), sous la forme d'un solide blanc.

JV (MeOH) 248,4 (22.180) et 300 (inf) nm (£9410). max

Intermédiaire 8 (a) (E )-3-/5( 4 )-(4-Fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)- 4(5) -phényl-lH-imidazol-l-yl!7'-2-propénol A une solution de méthyle (E)-3-/if(4)-(4-fluorophé-nyl)-2-( l-méthyléthyl)-4(5 )-phényl-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate (0,93 g) dans du dichlorométhane sec (25 ml), on a ajouté, à -78°, sous atmosphère d'azote, de l'hy-drure de diisobutylaluminium ( solution IM dans le dichloromé thane, 3,18 ml). On a agité le mélange à -78° pendant 2 heures et on l'a ensuite laissé revenir à la température ambiante. On a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à -78° et on a ajouté une quantité supplémentaire d'hydrure de diisobutylaluminium (3,18 ml) sous agitation. Après 0,75 heure, on a laissé revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extrait par le dichlorométhane. On a réuni les extraits, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir un solide jaune que l'on a purifié par CC en procédant à l'élution avec le système A (2:3), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,78 g) sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre.

^ (CHBr-) 3600 et 3670cm ^ (étirement O-H). max v 3 ( b ) (E )-3-^¾, 5-Bis ( 4-fluorophényl )-2-( 1-méthyléthyl)- lH-imidazol-l-yl7-2-propénol A partir de méthyl (E)-3-^4,5-bis (4-fluorophényl)-2-( l-méthyléthyl)-lH-imidazol-yi7-2-propénoate (1,150 g) et d'hydrure de diisobutylaluminium (IM dans le dichlorométhane, 6,62 ml) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (8a), de façon à obtenir un solide blanc que l'on a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (2:3), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,866 g) sous la forme d'un solide blanc.

λ (96868, EtOH) 255,2 (12.050) et 243,2 (inf) nm ' max (£.10.915).

Intermédiaire 9 (a) (E)-3-0(4)-(4-Fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4(5)-phényl-lH-imidazol-l-yl7-2-propénal A une solution agitée de (E)—3—/5(4)—(4— fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-4( 5)-phényl-lH-imidazol-l-yl/-2-propénol (0,77 g) dans le dichlorométhane (80 ml), on a ajouté de l'oxyde de manganèse (IV) (11,38 g). Après une heure, on a soumis le mélange réactionnel à une filtration et on a lavé l'oxyde de manganèse (IV) excédentaire en série par le système A (1:1) et de l'acétate d'éthyle. On a évaporé le filtrat de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,55 g) sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre.

(CHBr,) 1682cm"1 (C=0).

(b) (E,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol“l-yï7-2-propénal A .partir de (E)-3-/2,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénol (0,301 g) et d'oxyde de manganèse (IV) (2,101 g) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (9a), de façon à obtenir un solide jaune que l'on a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (2:3), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,225 g) sous la forme d'un solide blanc.

λ (EtOH) 260,0 (20.050) et 289,2 (inf) nm (£10.890). max

Intermédiaire 10 (a) Méthyl (+)~(E)-7-/5(4)-(4-fluorophényl)-2-(1-mé- thyléthyl )-4(5) -phényl-lH-imidazol-l-ylT?-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate A une suspension d'hydrure de lithium (dispersion à 60% dans de l'huile, 0,18 g, lavée au THF sec (2x10ml)), dans du THF (2 ml), on a ajouté de 1'acétoacétate de méthylé (0,21 ml), à -3°, sous atmosphère d'azote. Après 5 minutes, on a ajouté du n-butyllithium (1,6M dans des hexanes, 1,31 ml) et on a agité la solution ainsi obtenue à -3° pendant 10 minutes. On a introduit du (E)-(4)-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4(5)-phényl-lH-imidazol-l-yÎ7-2-propénal (0,54 g) dans du THF (9 ml) par l'intermédiaire d'une canule dans la solution dianionique d'acétoacétate de méthyle, à -3°. Après 0,5 heure à -3°, on a enlevé le bain de refroidissement et après 10 minutes supplémentaires, on a à nouveau refroidi le mélange jusqu’à 0° et on l'a traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml). On a extrait la solution par du dichlorométhane (50mlx4) et on a réuni les extraits, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile brune. On a purifié cette matière par CC en procédant à l'élution avec un système A (2:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,47 g) sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle.

λ v (EtOH) 245 (inf) (15.270), 257 (inf) (13.470), 265 ΓΠα,Χ (inf) nm (£12.704).

(b) Méthyl ( + )-(E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yr/r-5-hydroxy-3-oxo-6-hepté- noate A partir de (E )-3-/^4,5-bis( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthylé1;hyl)-lH-imidazol-l-y^-2-propénal (0,100g), d'acétoacétate de méthyle (0,028 ml), d'hydrure de sodium (0,031 g, lavé au THF sec (3x3ml)) et de n-butyllithium (1,4M dans des hexanes, 0,26 ml) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (10a), de façon à obtenir une huile de teinte orange foncé que l'on a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (2:3, 1:1) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,054 g) sous la forme d'un solide de teinte orange.

Rf (système A 2:3) 0,18.

(c) Méthyl (+)-(E)-7-^(4)-(4-fluorophényl)-4(5)-phé-nyl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yj£7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate A partir de (E)-3-^5(4)-(4-fluorophényl)-4(5)-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yIJ-2-propénal (0,17 g) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (10a), de façon à obtenir un résidu brun (237 mg) que l'on a purifié par FCC en utilisant une élution à gradient (système A 30-35% avec élévation croissante de 1% d'acétate d'éthyle par 500 ml d'éluant), de façon à obtenir le méthyl (+)-(E)-7-/5-(4~ fluorophényl)-4-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-1-ylJ-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (81,7 mg) sous la forme d'une gomme jaune pâle, V (CHBr,) 3586 (OH), 1742 (ester C=0) et 1713cm (cétone C=0).

Des fractions ultérieures ont donné le méthyl ( + )-(E)-7-^4-(4-fluorophényl)-5-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (87,7 mg) sous la forme d'un solide brun clair, Vm (CHBr.,) 3568 (OH), 1742 (ester C=0) et 1713cm (cétone C=0).

(d) Méthyl (+)-(E)-7-£5,5-bis(4-fluorophényl)-2-triflu-orométhyl-lH-imidazol-l-yr7~5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate A . partir de (E)-3-^5,5-bis(4-fluorophényl)-2- trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yï7”2“propénal (0,253 g) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire (10a), de façon à obtenir un résidu brun (0,363 g) que l'on a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (30-40%) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (212,4 mg), sous la forme d'un solide de teinte paille.

\) „ (CHBr-) 3585 (OH), 1742 (C=0 d'ester) et 1713 cm"1 (C=0 de cétone).

Intermédiaire 11 ( a ) 3-/4,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl-lH- imidazol-l-yl7-2-propénal A une solution de 4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazole (492 mg) dans du THF sec on a ajouté, sous atmosphère d'azote, du propionaldéhyde (0,97 ml) et on a chauffé le mélange réactionnel au reflux. On a ajouté des quantités supplémentaires de propionaldéhyde par fractions (3xl,lg) au cours de périodes successives de 2 heures. On a concentré le mélange réactionnel et on a purifié le résidu rouge intense ou profond par FCC en éluant avec le système A (1:4) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (398 mg), sous la forme d'un solide blanchâtre et sous la forme d'un mélange 1:1 d'isomères géométriques. £(CDC13) 9,48 (d, 1H, J 7,5 Hz, cis CHO), 9,40 (d, 1H, J 7,5 Hz, trans CHO), 7,5 (d, 1H, J 15 Hz, trans CH=CHCHO), 7,45-6,85 (m, 17H, protons aromatiques et cis CH=CHCHO), 5,98 (t, 1H, J 7,5 Hz, cis CH=CHCHO), 5,63 (dd, 1H, J 15 et 7,5 Hz, trans CH=CHCH0), 3,25 (septet, 1H, J 7 Hz, CH(CH3)2 de trans-isomère), 3,05 (septet, 1H, J 7 Hz, CH(CH3)2 de cis-isomère).

( b ) (E ) -3-/¾,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)- lH-imidazol-l-yl,j7-2 -propénal

Une solution de 4,5-bis ( 4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazole (200 mg) et de propionaldéhyde (solution à 75% dans le toluène, 0,15 ml) dans du THF sec (15 ml) fut chauffée au reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 24 heures. On a dissous le résidu dans de l'acétone et on l'a absorbé sur un gel de silice avant de procéder à la purification par CC en procédant à l'élution à l'aide d'éther de pétrole (P.E. 40- 60°)/acétate d'éthyle (2:1), de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (84 mg) sous la forme d'un solide jaune pâle.

S (CDCl^îf 1,49 (d, J=7Hz, Μβ2£Η), 3,25 (septet, J=7Hz, Me2CH), 5,67 (dd, J=15Hz, 7Hz, CH=CH.CHO), 9,95 et 7,10-7,60 (t, J=9Hz et m, CH=CH.CHO et protons aromatiques), 9,40 (d, J=7Hz, CH=CH.CHO).

Intermédiaire 12 ( E )5-Bis ( 4-f luorophényl ) -2-( 1-méthyléthyl ) -1H-imidazol-1-y£7-2-propénal A une solution de 3-/¾,5-bis( 4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénal (390 mg) sous forme de mélange E:Z (1:1) dans du tétrachlorure de carbone (150 ml), on a ajouté de l'iode (0,1 g) et on a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 18 heures en utilisant une lampe à tungstène de 200W. Après cette période, on a ajouté du charbon de bois activé (6 g) et on a poursuivi le chauffage pendant une heure supplémentaire. On a filtré le mélange et on a évaporé la solution jaune pâle ainsi obtenue de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (384 mg) sous la forme d'un solide blanc mat dont les propriétés spectroscopiques étaient en accord avec celles décrites plus haut à propos de l'intermédiaire lia.

Intermédiaire 13 (a) (S)-l-Hydroxy-l,l,2-triphényléth-2-yl (3S,E)-5-^3,5-bis(4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-lH-imidazol- l-yl/-3-hydroxy-4-penténoate

On a préparé une solution de bromure de magnésium en traitant une suspension de tournures de magnésium (58 mg) dans du THF sec (8 ml), sous atmosphère d'azote, à la température ambiante, par du 1,2-dibrométhane (0,21 ml). On a ensuite placé le ballon de réaction dans un bain d'ultrasons jusqu'à ce que le magnésium se fût dissous. On a ensuite ajouté de l'éther sec (16 ml) et on a refroidi le mélange jusqu'à -75°. On a traité une solution de diisopropylamine sèche (0,42 ml) dans du THF sec (1,05 ml), sous atmosphère d'azote et à 3°, par une solution de n-butyllithium (1,5M dans des hexanes, 2,0 ml). Après une durée de 10 minutes, on a introduit la solution par l'intermédiaire d'une canule dans une suspension de (S)-l-hydroxy-l,1,2-triphényléth-2-yl acétate (400 mg) dans du THF sec (4 ml), sous atmosphère d'azote, à -75°. On a ensuite laissé le mélange revenir à 3° de façon à obtenir une solution de teinte orange. On a refroidi cette solution jusqu'à -75° et on l'a introduite par l'intermédiaire d'une canule dans le mélange à base de bromure de magnésium décrit plus haut. Après 1,5 heure supplémentaire, on a refroidi le mélange-jusqu'à -110° et on y a ajouté, goutte à goutte, une solution de (E)-3-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y^7-2-propénal (423 mg) dans du THF sec (6 ml). Après 2 heures supplémentaires, on a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (1 ml) et on a laissé le mélange revenir à -75°, moment auquel on a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure d'ammonium (5ml). Lorsque la température eut atteint 15°, on a dilué le mélange par une quantité supplémentaire de solution de chlorure d'ammonium (30 ml) et on l'a alors extrait par de l'acétate d'éthyle (3x30ml). On a lavé les extraits réunis avec de l'eau (30 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse de teinte paille (898 mg). La purification par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:1)*a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (725 mg), sous la forme d'un solide blanc 0 (CHBr.) 2972 (OH), 1727 cm"1 max «3 (C=0) (SS:SR = 93:7, comme déterminé par analyse par résonance magnétique nucléaire protonique et HPLC).

(b) (S)-l-Hydroxy-l,l,2-triphényléth-2-yl (3S,E)-5-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl_7-3-hydroxy-4-penténoate

On a traité une solution de dicyclohexylamine sèche (2,49 ml) dans du THF sec (30 ml), sous atmosphère d'azote et à 3°, goutte à goutte, par une solution de n-butyllithium (1,55M dans des hexanes, 8,06 ml). Après 25 minutes,, on a introduit la solution goutte à goutte par l'intermédiaire d'une canule dans une suspension agitée de (S)-l-hydroxy-l,l,2-triphényléth-2-yl acétate (1,828 g) dans du THF sec (60 ml), sous atmosphère d'azote, à -40°, plus les liqueurs de lavage (10 ml). Lorsque l'addition fut achevée, on a laissé revenir le mélange jusqu'à 3°. Après 20 minutes, on a refroidi la solution jusqu'à -40° et on l'a traitée par une solution de (E)— 3-/¾,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imida-zol-l-yl7-2-propénal (1,762g) dans le THF sec (35 ml) et des liqueurs de lavage (5 ml), à 3°, goutte à goutte. Après 4 heures, on a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (20 ml) et on l'a laissé se réchauffer. On a ensuite ajouté de l'eau (200 ml) et on a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (3x100ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et purifiés par FCC en procédant à l'élution avec le système A (7:3), de façon à obtenir, le composé indiqué dans le titre (3,234 g) sous la forme d'une mousse brun clair, V (CHBr-J 2971 (OH), 1729 cm (C=0) (SS:SR = 93:7) comme déterminé par rmp ).

Intermédiaire 14 Méthyl ( 3S, E ) -5-^5,5- ) bis ( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthyl- éthyl)-lH-imidazol-l-yï7-3-hydroxy-4-penténoate

On a traité une suspension agitée de (S)-l-hydroxy-1,1,2-triphényléth-2-yl (3S,E)-5-/3,5-bis(4-fluorophé nyl )-2-( 1-méthyléthyl ) -lH-imidazol-l-yl7-3-hydroxy-4-penténoate (3,11 g) dans du méthanol (30 ml) par une solution de sodium (100 mg) dans le méthanol (20 ml), plus des liqueurs de lavage au méthanol (2x5ml). On a agité la solution de teinte orange ainsi obtenue à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on a concentré le mélange réactionnel. On a dissous celui-ci dans du dichlorométhane (150 ml) et on a lavé la solution avec de l'eau (50 ml) et une saumure (2x50ml). On a extrait les liqueurs réunies au dichloromé thane (50 ml) et on a séché les phases organiques réunies et on les a évaporées de façon à obtenir un solide de teinte chamois pâle (3,13 g). On a purifié ce produit par CC en procédant à l'élution avec le système A 1:1 de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (1,588 g), sous la forme d'un solide cristallin blanc.

(nujol) 1738 cm-^ (C=0).

lu 3.X

Intermédiaire 15 1,1-diméthyléth-l-yl (5S,E)-7-/4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl )-lH-imidazol-l-yl7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate

On a traité une solution de diisopropylamine sèche (0,77 ml) dans du cyclohexane sec (15,6 ml) à 3° et sous atmosphère d'azote, goutte à goutte, par une solution de n-butyllithium (1,55M dans des hexanes, 3,54 ml). Après 15 minutes, on a ajouté goutte à goutte de l'acétate de t-butyle (0,74 ml). Après 30 minutes, on a introduit une solution de méthyl (3S,E)-5-/3,5-bis(4-fluorophényl)-2-( lméthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7*-3-hydroxy-4-penténoate (334 mg) dans du THF (7,8 ml), à l'aide d'une canule, à 3°C, sous atmosphère d'azote et en l'espace de 15 minutes. Après une heure, on a traité le mélange par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (3,5 ml) et on l'a ensuite dilué à l'eau. On a ensuite extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (3x20 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés jusqu'à obtenir un solide gommeux (518 mg) que l'on a traité par de l'éther (4 ml) et ensuite, par du cyclohexane (4 ml) et on a refroidi le tout au bain de glace. On a recueilli le solide, on l'a lavé et séché de façon à rcueillir le composé indiqué dans le titre (239 mg), sous la forme d'une poudre blanche; S (CDCl^) 1,41 (d, J7,5Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,46 (s, 9H, C(CH3)3), 2,59 (d, J7,5Hz, 2H, C(OH)CH2CO), 3,02 (bs, 1H, OH), 3,14 (septet, J7,5Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,35 (s, 2H, CH2C02R), 4,63 (m, 1H, CHOH), 5,39 (dd, J14 et 7Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,70 (d,

Jl4Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,90 et 7,10 (2t, J9Hz, chacun 2H> protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), . 7,17-7,47 (m, 4H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényles). On a également constaté la présence d'une trace de la forme énol, les valeurs «fenglobant 1,52 (s, -C(CH3)3), 4,51 (m, CHOH), 4,83 (s, C(0H)=CHC02), 5,38 (dd, J14 et yHz, -N-CH=CH), 6,64 (d, Jl4Hz, NCH=CH). La HPLC chirale n'a pas permis de détecter l'autre énantiomère. On a également obtenu une seconde récolte du composé indiqué dans le titre (56 mg).

Intermédiaire 16 ( 2S,4R/E) 4,5-bis( 4-fluorophényl)-l-^j[ 4-méthyl-l, 3-dio- xan-2-yl)-éthény\J-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazole

On a chauffé un mélange de (E)-3-/3,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénal (2,01 g), d'acide · p-toluène sulfonique monohydraté (0,316 g) et de (R)-(-)-butane-l,3-diol (98%, 1,37 g) dans du toluène (130 ml), au reflux, en ayant recours à un piège de Dean-Stark pendant 20 heures. On a concentré le mélange jusqu'à environ 30 ml et on l'a purifié par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:4) de manière à obtenir le produit indiqué dans le titre (1,78 g) sous la forme d'un solide blanc.

£(CDC13) 1,23 (d, J 6Hz, 3H, CH3CH-0), 1,42 (d, J 7Hz, 6H, (CH3)2CH), 1,55-1,8 (m, 2H, OCH(CH3)CH2CH20), 3,20 (septet, J 7Hz, 1H, (CH3)2CH), 3,7-3,9 (m, 2H, CH20), 4,05-4,16 (m, 1H, 0-CH(CH3)), 4,95 (d, J 5Hz, 1H, CH=CHCH(0)2), 5,32 (dd, J 15 et 5Hz, 1H, NCH=CH), 6,76 (dd, J 15 et 1Hz, 1H, NCH=CH), 6,89 (t, J 9Hz, 2H, protons C-3 et C-5 de 4-(4-fluorophényle)), 7,11 (t, J 9Hz, 2H, protons C-3 et C-5 de 5-(4-fluorophényle)), 7,39 et 7,27 (2 dd, J 9 et 6Hz, 4H, protons C-2 et C-6 des deux 4-fluorophényles).

Intermédiaire 17 Méthyl /5S,1'R,(E)7“ 7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazo1-1-y17-5-(3-hydroxy-1-méthylpro-poxy)-3-oxo-6-hepténoate A un mélange de (2S,4R,E) 4,5-bis(4-fluorophényl)-l-/(4-méthyl-l,3-dioxan-2-yl)éthényl7-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazole (1,841 g), de 2,6-di-t-butylpyridine (97%, 1,03 g) et de 1,3-bis(triméthylsiloxy)-l-méthoxybuta-1,3-diène (6,77 g) dans du dichlorométhane sec (70 ml) à -78° et sous atmosphère d'azote, on a rapidement ajouté goutte à goutte du tétrachlorure de titane (IM dans le dichlorométhane, 17,8 ml). Après une agitation d'une heure, on a ajouté du méthanol (10 ml) et on a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, à -78°. Après réchauffement jusqu'à la température ambiante, on a séparé la solution organique et on l'a lavée avec une solution aqueuse saturée d1hydrogénocarbonate de sodium. On a alcalinisé la solution aqueuse réunie à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse saturée et on l'a extraite au dichlorométhane (4x). On a séché les solutions dichlorométhaniques réunies et on les a évaporées de façon à obtenir un liquide de teinte brune (3,367 g). La purification par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1 s 1 ) a donné le composé indiqué dans le titre (413,3 mg), t.l.c. (système A 1:1) Rf 0,17 et une huile (2,546 g) t.l.c. (système A 1:1) Rf 0,66, que l'on a dissous dans du THF (20 ml). On a ajouté un mélange de fluorure de tétrabutylammonium (IM dans du THF 16,6 ml) et de l'acide acétique (998 mg) dans du THF (10 ml), à la température ambiante. Après 30 minutes, on a alcalinisé le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée d1hydrogénocarbonate de sodium. L'extraction par de l'acétate d'éthyle (4x) a donné, après séchage, une gomme brune (2,43 g). La purification par FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,396 g), sous la forme d'un solide de teinte brune. /¾^0 (c 1,22, EtOAc) -18°. Umax (CHBr3) 3620 et 3530 (OH), 1742 (carbonyle d'ester) et 1712 cm ^ (céto-carbonyle).λ max (MeOH) 244,4 nm ( £ 14.526 ).

Intermédiaire 18 Méthyl ( 5S ,E ) -7-/¾, 5-bis ( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthyl- éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate A un mélange de méthyl ^5S,1 'R, (E)_7 7-/5,5-bis(4- fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-5-(3-hydroxy-l-méthylpropoxy)-3-oxo-6-hepténoate (50,6 mg) et d'hydrogénocarbonate de sodium (anhydre, 381 mg) dans du dichlorométhane sec (1,5 ml), on a ajouté, sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, de la 1,1,l-tri(acétyloxy)-1, 1-dihydro-l,2-benziodoxol-3(1H)-one (87 rag) pulvérulente. Après une agitation de 2 heures, on a dilué le mélange par de l'éther (20 ml) et on l'a traité par une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium. On a séparé la solution organique et on a extrait la solution aqueuse par de l'éther (3x). On a séché les solutions éthérées réunies et on les a évaporées de façon à recueillir une gomme (54,3 mg). La filtration à travers du gel de silice en utilisant le système A (1:1) à titre d'éluant a permis d'obtenir une gomme jaune (37,6 mg). On a dissous ce produit brut dans du dichlorométhane sec (1,5 ml) et on l'a refroidi jusqu'à 0° sous atmosphère d'azote. On a ajouté du trifluoroacétate de dibenzylammonium pulvérulent (22 mg) et on a agité le tout pendant 90 minutes. On a dilué le mélange avec de l'eau (20 ml) et de l'éther (30 ml) et on a séparé la solution organique, on l'a lavée à l'eau (3 X 30 ml) et on l'a ensuite séchée. L'élimination du solvant a permis d'obtenir une gomme de teinte brun clair (43,6 mg). t.l.c. de préparation (Whatman PK6F) en procédant à l'élution avec le système A (1:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (11,5 mg), sous la forme d'une gomme de teinte brun clair, t.l.c. (système A 1:1) Rf 0,22; (c 1,13, EtOAc) -5,3°; (S:R = 95:5 par HPLC chirale).

Intermédiaire 19 ( a ) 5-(4-Fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-4-(4-pyridi- nyl)-lH-imidazole, 1'-oxyde

On a ajouté de l'acide m-chloroperbenzoïque (50%, 0,17 g) à une solution agitée de 5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-pyridinyl)-lH-imidazole (0,28 g) dans du chloroforme (2 ml), à 20°, par fractions, en l'espace de 15 minutes. On a poursuivi l'agitation à 20° pendant 3 heures. On a dilué le mélange avec de l'éther, on l'a lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séché et évaporé jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par CC en procédant à l'élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol (10si), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,12 g) · h (CDC13) 10,30 (s, 1H, NH), 7,92 (D, 2H, J 8Hz, protons C-2 et C-6 de pyridine), 7,46 (d, 2H, J 8Hz, protons C-3 et C-5 de pyridine), 7,40 (dd, 2H, J 9 et 6Hz, protons C-2 et C-6 de p-fluorophényle), 7,10 (t, 2H, J 9Hz, protons C-3 et C-5 de p-fluorophényle), 3,11 (septet, 1H, H 7Hz, CH(CH3)2), 1,41 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2).

(b) 5-(4-Fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-(3-pyridi- nyl)-lH-imidazole, 1'-oxyde A partir de 5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazole (2,8 g) par le procédé tçl que décrit à propos de la préparation de 1'intermédiaire 19a, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,2 g).

<f(CDCl3) 10,51 (s, 1H, NH), 8,22 (s, 1H, proton C-2 de pyridine), 7,95 (m, 1H, proton C-6 de pyridine), 7,50 (m, 1H, proton C-3 de pyridine), 7,12 (m, 2H, protons C-2 et C-6 de p-fluorophényle), 6,98 (t, 2H, J 9Hz, pro tons C-3 et C-5 de p-fluorophényle), 3,10 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,39 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2).

Intermédiaire 20 (a) Méthyl (E)-3-/S-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-(4-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate, 11-oxyde, (A) et méthyl (E)-3-/4-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl )-5-( 4-pyridinyl ) -lH-imidazol-l-y^,/'-2 -propénoate, 1'-oxyde, (B) A une suspension dans le THF sec (20 ml) de 5-(4-fluorophényl )-2-( 1-méthyléthyl )-4-.-( 4-pyridinyl ) -1H- imidazole, 1'-oxyde (0,68 g), on a ajouté du bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (0,5M dans le toluène, 5,8 ml), à -20° et sous atmosphère d'azote. Après une agitation de 0,5 heure à -20°, on a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 0° avant de procéder à l'élution de propylate de méthyle (2 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 20° et on l'a maintenu pendant 2 heures à cette température avant de le purifier par CC en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther de pétrole (P.E.40-60°) et de méthanol (5:5:1). A partir de fractions précoces, on a obtenu le composé indiqué dans le titre (B) (0,12 g). ^"(CDCl^), 8,25 (d, 2H, J 6Hz, protons C-2 et C-6 de

pyridine), 7,81 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 7,00 (t, 2H, J

9Hz, protons C-3 et C-5 de p-fluorophényle), 5,48 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, C02CH3), 3,22 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,45 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2, et à partir de fractions ultérieures, on a obtenu le composé indiqué dans le titre (A) (0,30 g).

cT(CDC13), 8,02 (d, 2H, J 6Hz, protons C-2 et C-6 de

pyridine), 7,74 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 5,32 (d, 1H, J

15Hz, NCH=CH) , 3,71 (s, 3H, CC>2CH3), 3,23 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,45 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2).

(b) Méthyl (E)-3-/1>-fluorophényl)-2-( l-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate, 1'-oxyde, (A) et méthyl (E)-3-^3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthylé-thyl)-5-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl/-2-propénoate, 1'-oxyde, (B) A partir de 5-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazole, 1'-oxyde (0,8 g) par le procédé tel que décrit à propos de la préparation de l'intermédiaire 20a pour obtenir, au départ de fractions précoces, le composé indiqué dans le titre (B) (0,2 g).

& (CDC13) 8,27 (m, 1H, proton C--6 de pyridine), 8,15 (m, 1H, proton C-2 de pyridine), 7,79 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 6,98 (t, 2H, J 9Hz, protons C-3 et C-5 de 4- fluorophényle), 5,42 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, C02CH3), 3,22 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,46 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2). Des fractions ultérieures ont donné le composé indiqué dans le titre A (0,22 g). $(CDC13) 8,45 (m, 1H, proton C-2 de pyridine), 8,02 (m, 1H, proton C-6 de pyridine), 7,73 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 5,31 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 3,73 (s, 3H, C02CH3), 3,22 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,44 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2).

Intermédiaire 21 (E)-(3-</S-(4-f luorophényl )-2-(1 -méthylé t hy 1 )-4-(4 -pyri-dinyl)-lH-imidazol-l-yl/-2-propénol

On a traité une suspension, de méthyl (E)-3-/5-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-(4-pyridinyl)-lH-imi-dazol-l-yl/-2-propénoate, 1'-oxyde, (0,22 g), dans le toluène, agitée, à -78° et sous atmosphère d'azote, par de l'hydrure de diisobutylaluminium (1,5M dans le toluène, 0,8 ml). On a agité le mélange à -40° pendant une heure et on l'a ensuite laissé revenir à 0° avant de procéder à l'addition d'eau (1 ml) et d'acétate d'éthyle (20 ml). Après une agitation de 0,5 heure, on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec une saumure, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par CC en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther de pétrole (P.E. 40-60°) et de méthanol (5:5:2), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,05 g).

δ (CDCl^), 8,39 (m, 2H, protons C-2 et C-6 de pyridine), -6,60 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 5,58 (dd, 1H, J 15 et 6Hz, NCH=CH) , 4,18 (m, 2H, CH2OH), 3,17 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2, 1,42 (d, 6H, J 7Hz, CH(CH3)2).

Intermédiaire 22 (E)-3-£5-(5-Fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénol

On a traité du méthyl (E)-3-/3-(4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate, 1'-oxyde (0,18 g) dans du dichlorométhane (3 ml) à 3° et sous atmosphère d'azote par de l'hydrure de diisobutylaluminium (1,50M dans le toluène, 0,94 ml). On a agité le mélange à 0° pendant une heure et on l'a ensuite refroidi avec de l'eau (1 ml) et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits avec une saumure, on les a séchés et évaporés. On a purifié le résidu par ÇC en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther, de pétrole (P.E. 40-60°) et de méthanol (10:10:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,05 g).

δ (CDC13), 8,60 (m, 1H, proton C-2 de pyridine), 8,48 (m, 1H, proton C-6 de pyridine), 7,81 (m, 1H, proton C-3 de pyridine), 6,63 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH), 5,56 (dd, 1H, J 15 et 6Hz, NCH=CH), 4,18 (m, 2H, CH2OH), 3,17 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2), 1,42 (d, 6H, J 7Hz, ch(ch3)2).

Intermédiaire 23 Méthyl (E) et (Z)-3/T4,5-Bis(3-chlorophényl)-2-trifluoro-méthyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate A une suspension d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans de l'huile, 0,145 g, lavée à l'aide de cyclohexane sec (3x5ml)), dans du DMF sec (5 ml), on a ajouté du 4,5-bis(3-chlorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazole (0,998 g) à 3° et sous atmosphère d'azote. Après 10 minutes, on a ajouté du 3-chloro-2-propénoate de méthyle (80% dans le toluène, 2,044 g) dans du DMF sec (4 ml) et on a chauffé la solution ainsi obtenue à 100° pendant 20 heures. On a laissé le mélange réactionnel se refroidir jusqu'à la température ambiante, on l'a traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (10 ml) et on l'a extrait par de l'éther (3x30ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à engendrer un solide de teinte brun clair (1,43 g) que l'on a purifié par CC en procédant à l'élution avec le système A (3:17) de façon à obtenir le méthyl (E)-3-/5,5-bis(3-chlorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate, Rf 0,38 (système A 3:17), valeurs δ (CDC13) englobent 3,75 (s, C02Me), 5,66 (d, J 15Hz, NCH=CH), 7,73 (d, J 15Hz, NCH=CH), et le (Z)-3-/5,5-bis(3-chlorophényl)-2-trifluo-rométhyl-lH-imidazol-l-y!7-2-propénoate de méthyle, Rf 0,32 (système A 3:17); valeurs δ (CDC13) englobent 3,61 (s, C02Me), 6,13 (d, J 7Hz, NCH=CH), 6,89 (d, J 7Hz, NCH=CH), sous forme d'un mélange 2:1 (1,041 g) et d'un solide de teinte jaune pâle.

Intermédiaire 24 ( +.) -(E)-1-££,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-1H-imidazol-l-ylj-l,5-hexadiène-3-ol A une solution de (E)-3-J£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénol (430 mg) dans du THF sec (7 ml) on a ajouté du chlorure d'allylmagnésium (2M dans le THF, 0,86 ml) à 0° et sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange pendant 2,5 heures à 0° et on l'a ensuite traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. L'extraction à l'éther (4x) a donné le produit brut (466 mg) après séchage et évaporation à 1'évaporateur rotatif. La FCC en procédant à l'élution avec 20% puis 30% du système A a donné le produit indiqué dans le titre (331,9 mg) sous la forme de solide blanc.

Rf 0,41 (système A 1:1) v (CHBr_) 3587 cm ^ (OH).

ITlclX «j

Intermédiaire 25 (+)-Erythro/thréo-(E)-1-(3-Bromo-4,5-dihydro-5-isoxazo-lyl)-4-[A,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)- 1H-imidazol-l-yl7-3-butén-2-ol A un mélange de ( +.)-(E )-l-£4,5-bis (4-f luorophényl) -2-( 1-méthyléthyl) - lH-imidazol-l-yI7-l, 5-hexadién-3-ol (187,3 mg) et d'hydrogénocarbonate de sodium (440 mg) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) contenant de l'eau (0,5 ml), on a ajouté de la dibromoformaldoxime (145 mg), à la température ambiante et sous atmosphère d'azote. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 23 heures. On a séparé la solution organique et on l'a évaporée à 1'évaporateur rotatif de façon à obtenir une mousse jaune (308 mg). La FCC en procédant à l'élution en série avec 30%, 40% et ensuite 60% du système A, a donné le composé indiqué dans le titre (208 mg), sous la forme d'un solide jaune avec un rapport de diastéréoisomères de 1:1.

Rf 0,25 (système A 1:1); (CHBr_) 3587 (OH), 1667 max j cm"* (bande d'imidazole I).

Intermédiare 26 (+)-Erythro/thréo-(E)-l-^4,5-bis(4-fluorophényl)-2-mé-thyléthyl)-lH-imidazol-l-y17-4-(4,5-dihydro-3-méthoxy-5-isoxazolyl)-l-butène-3-ol

Un mélange de (+)-érythro/thréo-(E)-l-(3-bromo-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-4-^3,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y1/-3-butène-2-ol (51,6 mg) et de méthylate de lithium (24 mg) dans du méthanol (2 ml) a été chauffé au reflux pendant 2,5 heures. On a traité le mélange réactionnel par de l'eau (20 ml, on' l'a extrait par de l'éther (4x) et on l'a séché avant de procéder à l'élimination du solvant de façon à obtenir un solide blanc (44,3 mg). La t.l.c. de préparation en procédant à l'élution avec le système A (1:1) a donné un mélange de diastéréoisomères 1:1 des composés indiqués dans le titre (41,2 mg) sous la forme d'une gomme claire qui se transforma en solide blanc par repos à la température ambiante.

Rf 0,16 (système A 1:1).

Intermédiaire 27 ( ±.) - ( E ) -1-^3, 5-Bis ( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthyléthyl ) -1H-imidazol-l-yI7-3-hydroxy-l-hexène-5-one A une solution de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (4,1m, solution IM dans le THF) dans du THF sec (20 ml) on a ajouté de l'acétone sèche (275 μΐ) à -78°, sous atmosphère d'azote. Après 25 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de (E)-3-£4,5-bis(4- fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl/-2-propénal (881 mg) dans du THF sec (15 ml), 1"addition s'effectuant goutte à goutte. On a poursuivi l'agitation à -78° pendant 25 minutes, puis on traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (25 ml) et on l'a laissé revenir à la température ambiante. On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle (2x50ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à obtenir un solide blanc (1,09 g). La FCC, en procédant à l'élution avec le système A (1:1), a donné les composés indiqués dans le titre sous la forme d'un solide blanc (709,6 mg).

CDCl^ 7,35-7,45 et 7,20-7,29 (2m, 4H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophênyle), 7,10 et 6,90 (2t, 4H, protons C-3 et C-5 de 4-f luorophênyle, J = 9Hz), 6,70 (d, 1H, NCH=CHCH, J = 13,7Hz), 5,26 (dd, 1H, NCH=CHCH, J = 13,7Hz, 6,3Hz), 4,58 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,15 (m, 2H, CH(CH3)2 et OH), 2,50 (m, 2H, CH(0H)CH2C(0) ) , 2,15 (s, 3H, CH2C(0)CH3), 1,40 (d, 6H, CH(CH3)2, J = 7,5Hz).

Exemple 1 Méthyl (+_) -érythro- ( E) -3,5-dihydroxy- 7-^5- ( 4-f luorophényl )-2-( 1-méthyléthyl ) -4-phényl-lH-imidazol- l-y]J-6-hepténoate et méthyl (+)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-/4-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-5-phényl-lH-imidazol-1-ylJ-6-hepténoate A une solution de triéthylborane (IM dans le THF, 0,14 ml), dans du THF (0,7 ml) on a ajouté du méthanol sec (0,26 ml) à la température ambiante et sous atmosphère d'azote et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant une heure à la température ambiante et on l'a ensuite refroidi jusqu'à -78°. On a ajouté du méthyl ( ± )-( E)-7-£5 ( 4 )-( 4-f luorophényl) -2-1-méthyléthyl) -4 (5)-phényl-lH-imidazol-l-y!7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (0,050 g) dans du THF (6 ml) et on a agité le mélange pendant une heure. On a ajouté du borohydrure de sodium (0,005 g) et, après 5 heures d'agitation à -78°, on a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (5 ml) et on a laissé le mélange ainsi obtenu se réchauffer jusqu'-à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a dilué le mélange avec de l'eau (20 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (5x20ml). On a séché les extraits et on les a évaporés de façon à obtenir une pellicule incolore que l'on a distillée azéotropiquement à 4 reprises à partir de mêthanol (30 ml), de façon à obtenir les composés indiqués dans le titre (0,058 g) sous forme de film incolore.

Rf (système A 2:1) 0,32; v (CDCl^), 1,3-1,6 (m, CH(OH)CH2CH(OH), 1,38 (d, J = 7Hz, (CH^CH) ,2,37-2,47 (m, CH2C02CH3) ,3,13 (septet, J = 7Hz, (CH^CH), 3,71 (s, CH2C02CH3), 4,03-4,20 (m, CH2CH(OH)CH2C02CH3), 4,30-4,43 (m, CH=CHCH), 5,23-5,36 (m, CH=CHCH), 6,62 (d, J = 14Hz, CH=CHCH), 6,88, 7,06 et 7,11-7,46 (2t, J = 9Hz, et m, protons aromatiques).

Exemple 2

Sodium ( + ) -érythro- ( E ) -3,5-dihydroxy-7-_£5- ( 4-f luorophé-nyl )-2-( 1-méthylét hyl ) -4 -phényl-lH-imidazol- l-yJJ -6-hepténoate et sodium (±)-(E)-3,5-dihydroxy-7-Z4-(4-fluo-rophényl)-2-(l-méthyléthyl)-5-phényl-lH-imidazol-l-yl7- 6-hepténoate A une solution agitée de méthyl (t)-érythro-(E)- 3,5-dihydroxy-7-£5(4)-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-4(5)-phényl-lH-imidazol-l-yl7-6-hepténoate (0,0137 g) dans du THF (1 ml) on a ajouté, sous atmosphère d'azote, de 1'hydroxyde de sodium aqueux (0,1M, 0,29 ml). Après 0,5 heure, on a dilué le mélange avec de l'eau (20 ml et on a extrait la solution ainsi obtenue avec de l'éther (20mlx2). On a filtré la phase aqueuse et on l'a ensuite lyophilisée de façon à obtenir les composés indiqués dans le titre (0,014 g) sous la forme d'un solide brun.

V (D20) 1,2-1,8 (m, CH(OH)CH2CH(OH), 1,35 (d, J = 7Hz, (CH3)2CH), 2,17-2,30 (m, CH2C02Na), 3,27 (septet, J = 7Hz, (CH3)2CH), 3,49-3,75 (m, CH2CH2C02Na), 4,26-4,41 (m, CH=CHCH), 5,43-5,58 (m, CH=CHCH), 6,74 (d, J = 14Hz, CH=CHCH), 6,98, 7,14 et 7,16-7,47 (2t, J = 9Hz, et m, protons aromatiques).

Exemple 3 Méthyl (±J-érythro-(E)-7-/5,5-bis ( 4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y!7-3,5-dihydroxy-6-hepténoa- te.

A une solution de triéthylborane (IM dans le THF, 0,36 ml) dans du THF (1,7 ml), on a ajouté du méthanol (séché, 0,35 ml), à la température mabiante et sous atmosphère d'azote et on a agité le tout pendant une heure. On a ensuite refroidi la solution jusqu'à -78° et on y a ajouté du méthyl ( ±.)-( E)-7-/5,5-bis ( 4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (0,052 g)dans du THF (4 ml). On a agité le mélange pendant une heure, période au bout de laquelle on a ajouté du borohydrure de sodium (0,005 g). Après 6 heures d'agitation à -78°, on a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on a traité le tout par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (10 ml) à -78°. On a laissé revenir le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (5x20ml) et on l'a séché. L'évaporation à 1'évaporateur rotatif a permis d'obtenir un résidu que l'on a soumis à une distillation azéotropique avec du méthanol (4x30 ml), de façon à receuillir le produit brut sous la forme d'une pellicule orange. La purification par FCC en procédant à l'élution avec le système A (2:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,046 g), sous la forme d'une pellicule incolore claire.

Rf (système A 2:1) 0,20; δ (CDCl^) 1,3-1,8 (m, CH(OH)CH2CH(OH), 1,40 (d, J = 7Hz, (CH^CH), 2,44 (d, J = 5Hz, CH2C02Me), 3,13 (septet, J = 7Hz, (CH^CH), 3,73 (s, C02Me), 3,8-4,0 (bs, CH(OH)CH2CH(OH)), 4,10-4,21 (m, CH(0H)CH2C02Me),4,37-4,46 (m, CH=CHCH(OH))), 5,31 (dd, J = 15 et 5Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,66 (dd, J = 15 et 2Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,90 et 7,09 (2t, J = 9Hz, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), 7,03-7,12 et 7,35-7,44 (2m, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényles).

Exemple 4

Sodium (±)-érythro-(E)-7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl/-3,5-dihydroxy-6-hepténoa-te.

A une solution agitée de méthyl (±)-érythro-(E)- 3,5-dihydroxy-7-£4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl)-lH-imidazol-l-yï7-6-hepténoate (0,044 g) dans du THF (0,5 ml), sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,1M, 0,84 ml).

Après 0,6 heure, on a soumis la solution à une évaporation rotative de façon à chasser la totalité du solvant organique. On a dilué la solution aqueuse résiduelle avec de l'eau (10 ml) et on l'a extraite par de l'éther (4x20ml). On a filtré la solution aqueuse, on l'a concentrée (environ 5 ml) et on l'a soumise à une lyophilisation jusqu'au lendemain de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide beige (0,037 g).

^max (tamPon à PH6) 249,8nm (ε11,950); δ (DMSO-dg) 1,ΟΙ,50 (m, CH(OH)CH2ch(OH) ) ) , 1,30 (d, J = 7Hz, (CH^CH), 1,70-1,82 et 1,94-2,03 (*2m, CH2C02Na), 3,16 (septet, J

= 7Hz, (CH3)2CH), 3,47-3,60 (m, CH(0H)CH2C02Na), 4,13- 4,23 (m, CH=CHCH(OH)), 5,15-5,28 (bs, OH), 5,48 (dd, J=15 et 5Hz, NCH-CHCH(OH)), 6,5( (d, J = 15Hz, NCH=CH(OH)), 7,06 et 7,22-7,42 (t, J = 9Hz et m, protons aromatiques ).

Exemple 5 1,1-Diméthyléth-l-yl (3R,5S,E)-7-/4,5-bis( 4-fluorophé-nyl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

On a traité une solution de THF sec (16 ml) et de méthanol sec (4 ml) sous atmosphère d'azote à la température ambiante par une solution de triéthylborane (1,0M dans le THF, 2,32 ml). Après une heure, on a refroidi le mélange jusqu'à -78° et on l'a traité par une solution de 1,1-diméthyléth-l-yl (5S,E)-7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-ylJ-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (1,075 g) dans le THF (4:1) (15 ml) plus les liqueurs de lavage (5 ml). Après une heure supplémentaire à -75°, on a traité le mélange par du borohydrure de sodium (88 ml). Après 2,5 heures, on a traité le mélange par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (2 ml) et on l'a laissé se réchauffer. On a ensuite dilué le mélange à l'eau (100 ml) et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés et on a soumis le résidu à une distillation azéotropique avec du méthanol (3x30ml). Ceci a donné un solide jaune pâle (1,076 g) que l'on a cristallisé dans un mélange d'éther et de cyclohexane de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (739 mg), sous la forme de cristaux pelucheux.

δ (CDC13)1,3-1,65 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,40 (d, J

7Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1,46 (s, 9H, -C(CH3)3), 2,35 (d, J 7Hz, 2H, CH2C02R), 3,15 (septet, J 7Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,77, 3,81 (2s, 2H, CH(OH)CH2CH(OH), 4,12 (m, 1H,

CH(0H)CH2C02), 4,42 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2-), 5,30 (dd, J

14 et 7Hz, 1H, N-CH=CH-), 6,67 (d, J 14Hz, 1H, N-CH=CH-) , 6,90 et 7,09 (2t, J 9Hz chacun 2H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), 7,2-7,43 (m, 4H, protons C-2 et C-4 de 4-fluorophényles).

Exemple 6

Sodium ( 3R, 5S, E ) -7-£4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2- ( 1-méthyl-éthyl ) -lH-imidazol-l-yl7'-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

Une solution de 1,1-diméthyléth-l-yl (3R,5S,E)-7-[h, 5-bis ( 4-f luorophényl )-2-( l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate (51 mg) dans de l'éthanol (5 ml) a été traitée par uhne solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,1M, 1 ml) et on a agité la solution limpide à la température ambiante. Après 18 heures, on a concentré la solution jusqu'à environ 1 ml et on l'a ensuite diluée à l'eau (20 ml) et on a lavé la solution par de l'éther (2x7ml). On a brièvement évaporé la solution et on l'a ensuite séchée par congélation (lyophilisée), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (52 mg), sous la forme d'un solide pelucheux blanc.

/a/D20 + 19,5° (c 0,41, H20); δ (D2Q) 1,20-1,55, 1,55- 1,82 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,35 (d, J 7Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J 7Hz, 2H, CH2C02Na), 3,28 (septet, J 7Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J 14 et 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J 14Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J 9Hz, 2H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), 6,91-7,41 (m, 6H, aromatiques).

(RS:SR = 93:7 comme déterminé par HPLC chirale).

Exemple 7 Méthyl (3R, 5S,E)-7- β.,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

On a traité un mélange de THF sec (4 ml) et de méthanol sec (1 ml), sous atmosphère d'azote et à la température ambiante, par une solution de triéthylborane (1,0M dans le THF, 0,6 ml). Après une heure, on a refroidi le mélange jusqu'à -78° et on a ajouté une fraction de cette solution de diéthylméthoxyborane (1,93 ml) à du méthyl (5S,E)-7-/¾,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate (73,8 mg) sous agitation magnétique. On a agité la solution homogène pendant une heure, puis on l'a traitée par du borohydrure de sodium pulvérulent (98%, 6,4 mg) à -78°. Après 4,5 heures, on a dilué le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, on l'a traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a séparé la solution organique et on a lavé la solution aqueuse à l'éther (3k). On a séché les solutions organiques réunies et on les a évaporées. On a soumis le résidu à une distillation azêotropique avec du méthanol (2x) de manière à recueillir une gomme brune. On a soumis cette gomme à une t.l.c. de préparation en procédant à l'élution avec le système A (3:2), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (36,1 mg) sous la forme d'une gomme brune Za7d +5,38° (c 1,86 acétate d'éthyle), δ (CDC13) 1,40 (d, J 7Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1,4-1,8 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 2,44 (d, J 5Hz, 2H, CH2C02CH3), 3,13 (septet, J 7Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,73 (s, 3H, 0CH3), 3,85 (large s, 2H, CH(OH)CH2CH(0H)), 4,15 (m, CH(0H)CH2C02CH3), 4,42 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2), 5,31 (dd, J 15 et 5Hz, 1H, NCH=CH-), 6,66 (dd, J 15 et 2Hz, 1H, NCH=CH- ), 6,90 (t, J 9Hz, 2H, protons 03 et 05 de 4-(4-fluorophényle)), 7,09 (t, J 9Hz, 2H, protons 03 et 05 de 5-(4-fluorophényle)), 7,23 et 7,39 (2dd, J 9 et 6Hz, 4H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényles).

Exemple 8

Sodium (3R,5S,E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

Une solution de mêthyl (3R,5S,E)-7-Z*4,5-bis(4- fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5- dihydroxy-6-hepténoate (34,4 mg) dans du THF sec (2 ml) a été traitée par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,1M, 0,660 ml). Après 5 minutes, on a concentré la solution et on a dilué le résidu aqueux à l'eau (9 ml) et on a lavé la solution à l'acétate d'éthyle (4x). On a brièvement évaporé la solution et on l'a ensuite lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (29,2 mg) sous la forme d'un solide pelucheux blanc.

20 £0/ +16,7° (c 0,4, H20); 1,20-1,55, 1,55-1,85 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH), 1,34 (d, J 7Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J 7Hz, 2H, CH2C02Na), 3,30 (septet, J 7Hz, 1H, (CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m; 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J 14 et 7Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J 14Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J 9Hz, 2H, protons C-3 et C-5 de 4-(4-fluorophényle)), 7,1-7,4 (m, 6H, aromatiques).

Exemple 9

Acide ( + ) -érythro- ( E ), 5-bis ( 4-f luorophényl )-2-(1- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-ylJ-3,5-dihydroxy-6-hepténoîque A une solution agitée de méthyl ( + )-érythro-(E)-7- i4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2- ( 1-méthyléthyl ) -lH-imidazol-1-γΓ7_3,5-dihydroxy-6-hepténoate impur (3,10 g) dans du THF sec (180 ml), on a ajouté de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (0,1M, 66 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 0,5 heure à la température ambiante et on l'a ensuite concentrée jusqu'à environ le tiers de son volume. On a dilué la solution avec de l'eau (300 ml) et on en a ajusté le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique (2M). On a ajouté du sulfate d'ammonium et on a extrait la solution brouillée par de l'acétate d'éthyle (7x100ml). On a réuni les extraits, on les a séchés et évaporés de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (3,13g) sous la forme d'un solide jaune.

y (CH„CN) 273,Onm (ell,595); δ (CDC1„) 1,42 (d, J

ΊΠαΧ «j -j 7Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,51 (d, J 6Hz, 2H, CH2C02H), 3,16 (septet, J 7 Hz, 1H, (CH^CH), 4,05-4,26 (m, 1H, CH(0H)CH2C02Me),4,40-4,51 (m; 1H, CH=CHCH(OH)), 5,32 (dd, J 15 et 5Hz, 1H, NCH=CHCH(OH ) ), 6,68 (dd, J 15 et· 2Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,90 et 7,09 (2t, J 9Hz, chacun 2H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), 7,18-7,32 et 7,32-7,45 (2m, chacun 2H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényles).

Exemple 10

Trans- ( E )-6-/2-/4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2- ( 1-méthyl- éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-éthényl7-4-hydroxy-tétrahydro- 2H-pyran-2-one

On a traité une supension agitée d'acide (±.)-érythro-( E )-7-/4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2-( 1-méthyl-éthyl) -lH-imidazol-l-yr7-3,5-dihydroxy-6-hepténoîque impur (3,13 g) dans du dichlorornéthane sec (130 ml) par du l-cyclohexyl-3-( 2-morpholinoéthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate (5,59 g). Après 20 heures, on a versé la solution sur une saumure saturée (200 ml) et on a séparé la phase aqueuse et on l'a extraite par du dichlorométhane (2x100ml). On a réuni les phases organiques, on les a séchées et évaporées de façon à obtenir le produit brut sous-la forme d'une mousse brune. La purification par FCC en procédant à l'élution avec le système A (2:1) a permis d'obtenir le produit indiqué dans le titre (1,49 g) sous la forme d'un solide cristallin blanchâtre.

λ v (CH-.CN) 274,4nm U13.373); S (CDC1,) 1,59 (m, 2H, luaX «5 o CHCH2CH(OH)), 1,41 (d, J 7Hz, 2H, CH(CH3)2), 2,08 (bs, 1H, OH), 2,56-2,78 (m, 2H, CH2C(=0), 3,13 (septet, J 7Hz, 1H, CH(CH3)2), 4,33 (m, 1H, CH2CH(OH)), 5,13-5,28 (m, 1H, OCHCH2), 5,27 (dd, J 14 et 7Hz, 1H, CH=CHN), 6,75 (d, J 14Hz, 1H, CH=CHN), 6,90 et 7,11 (2t, J 9Hz, chacun 2H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényles), 7,18-7,45 (m, 4H, protons C-2 et C-6 de 4- fluorophényles).

Exemple 11 (4R,6S,E)-6-£2-,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl) -lH-imidazol-l-yl7-éthény]T7-4-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-2-one

On a traité une solution de 1,1-diméthyléth-l-yl (3R,5S,E)-7-/3 f5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)- lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate (25,6 mg) dans du THF redistillé (1,4 ml) par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. (0,1M, 0,5 ml) et on a agité la solution incolore limpide à la température ambiante. Après 3,5 heures, on a concentré le mélange réactionnel jusqu'à environ 0,5 ml. On a dilué le résidu à l'eau (3 ml), on l'a acidifié jusqu'à un pH de 4 avec de l'acide chlorhydrique (2M), on a ajouté du sulfate d'ammonium et on l'a ensuite extrait par de l'acétate d'éthyle (4x3ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés jusqu'à obtenir un solide gommeux blanc (25 mg). On a dissous ce solide dans du dichlorométhane sec (1,4 ml) et on l'a traité par du l-cyclohexyl-3-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate (42,4 mg). On a agité la solution ainsi obtenue à la température ambiante. Après 18,5 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (5 ml) et on l'a ensuite extrait par du dichlorométhane (3x5ml). On a lavé les extraits réunis avec une saumure (5 ml), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une solide de teinte crème (23 mg). On a filtré le solide à travers une courte colonne de silice de 70-230 mesh en procédant au développement et à l'élution avec le système A (3:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide de teinte crème (18 mg).

V (CHBr_) 1735 cm ^ (lactone), valeurs δ (CDC1_) max ô «j comme pour celles décrites à propos du racémate obtenu à l'exemple 10.

Exemple 12 Méthyl ( + ) -érythro- ( E ) -3,5-dihydroxy-7-/5-( 4-f luorophé-nyl )-2-( 1-méthyléthyl) -4- ( 3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-ylj-ô-hepténoate, 11-oxyde

Du méthyl (+)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-£5-(4-f luorophény 1 )-2-( 1-méthy 1 )-4-( 3-pyridiny 1 ) - 1H-imidazol-l-yl7-6-hepténoate (4 mg) dans du chloroforme (0,1 ml) a été traité à 3° par de l'acide m-chloroperbenzoique (50%, 3 mg). On a laissé le mélange revenir à 20° et on l'a agité pendant 2 heures à cette température. On l'a ensuite soumis à une CC en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle, d'éther de pétrole (P.E. 40-40°) et du méthanol (5:5:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,5 mg).

δ (CDClg) 8,40 (s, 1H, proton C-2 de pyridine), 7,99 (d, 1H, J 6Hz, proton C-6 de pyridine), 6,64 (d, 1H, J 15Hz, NCH=CH ), 5,35 (dd, 1H, J 15 et 6Hz, NCH=CH), 4,53 (m, 1H, =CHCHOH), 4,16 (m, 1H, CH0HCH2C02Me), 3,12 (septet, 1H, CH(CH3)2), 2,45 (m, 2H, CH2C02Me), 1,38 (d, 6H, ch(ch3)2).

Exemple 13

Acide (3R,5S,E)-7-/4,5-Bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl) -lH-imidazol-l~yr7*-3,5-dihydroxy-6-hepténoîque

Une solution de 1,1-diméthyléth-l-yl (3R,5S,E)-7-/5,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-mêthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl^-S^-dihydroxy-ô-hepténoate ( 726 mg) dans du THF redistillé (40 ml) a été traitée par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1M (14,5 ml). Après une demi-heure, on a concentré le mélange jusqu'à environ 10 ml et on l'a ensuite dilué à l'eau (50 ml). On a acidifié le mélange jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on l'a ramené à un pH de 4 avec une solution aqueuse de carbonate hydrogéné de sodium, on a ajouté du sulfate d'ammonium et on a ensuite extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (3x50ml). On a séché les extraits réunis et on les a concentrés jusqu'à environ 4 ml, moment auquel un solide cristallisa. On a recueilli les cristaux et on les a séchés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (500 mg).

P.F. 172-3°C, βϋΌ +15,7° (c 1,02 DMSO), (RS:SR = 99,5:0,5).

Exemple 14

Sodium (3R,5S,E)-7-£4,5-bis-(4-fluorophényl)-2-(1-mé- thyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate On a agité une suspension d'acide (3R,5S,E)-7-/4,5-bis- ( 4-f luorophényl )-2-( 1-mét hylét hyl ) -1H- imidazol-1-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoîque (200 mg) dans de l'hydrogénocarbonate de sodium (36,8 mg) dans de l'eau (80 ml) à la température ambiante. Après 19 heures, on a ajouté de l'éthanol (20 ml) et on a agité la solution limpide ainsi obtenue à la température ambiante. Après 15 minutes, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité, on a dissous le résidu dans de l'eau (50 ml), on a filtré la solution et on l'a ensuite -lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (219 mg), sous la forme d'un solide pelucheux blanc.

£Ô7D +22,6° (C 0,53, H20), 1 (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,78 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,33 (d, J 7Hz, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J 7Hz, 2H, CH2C02Na), 3,28 (septet, J 7Hz, 1H, -CH(CH3)2, 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,49 (dd, J 14Hz et 7Hz, 1H, NCH=CH), 6,72 (d, J 14Hz, 1H, NCH=CH), 6,97 (t, 9Hz, 2H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényle), 6,90-7,40 (m, 6H, aromatiques).

Exemple 15 Méthyl (+)-érythro/thréo-(E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

De l'acide (+J-érythro/thréo-(E)-l-il,5-bis(4-fluorophényl)-2-(méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yI7-4-(4,5-dihydro-3-méthoxy-5-isoxazolyl)-l-butén-3-ol (37,7 mg) dans un mélange de methanol et d'eau (5:1, 2 ml) a été ajouté à un mélange contenant du nickel de Raney (suspension à 50% dans de l'eau, 304 mg), de l'acide acétique (une goutte) et de l'acide borique (25 mg) dans un mélange de méthanol et d'eau (5:1, 2 ml). On a agité le mélange à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures, puis on l'a dilué à l'eau (20 ml), on l'a extrait à l'éther (4x10ml), on l'a séché et filtré. L'élimination du solvant a permis d'obtenir un résidu (36 mg). La t.l.c. de préparation en procédant à une double élution avec le système A (60%) a permis d'obtenir les composés indiqués dans le titre (12,6 mg), sous la forme de gomme claire dans le rapport des diastéréoisomères de 3:2.

Rf 0,25 (système A 70%); v (CHBr-) 3587 et 3490 (OH), - max j 1719 (C02CH3), 1224 cm"1 (C-F).

Exemple 16

Acide (3R,5S,(E))-7-£4,5-bis ( 4-fluorophényl)-2-(1-mê-thyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoî-que, ( IR)-7,7-diméthyl-2-oxobicyclo£2.2.I7heptane-1- méthane sulfonate A une solution de l'acide ( + )-érythro-(E)-7-/3,5-bis ( 4-f luorophényl )-2-( l-méthyléthylJ-lH-imidazol-l-ylJ- 3.5- dihydroxy-6-hepténoîque (2,5 g) dans de l'acétonitrile chaud (500 ml), on a ajouté de l'acide ( IR) -7,7-âiméthyl-2-oxobicyclo£2.2.IJheptane-l-méthane sulfonique (636 mg). On a filtré la solution et on a laissé reposer le filtrat à 21° en présence de quelques cristaux du sel indiqué dans le titre, pendant une période de 3 jours. Après un jour supplémentaire à 2°, on a séparé les cristaux bruns par filtration et on les a broyés à l'aide d'un pilon et d'un mortier avant de procéder au séchage, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (1,11 g) sous la forme d'un solide brun clair contenant environ 17% du sel correspondant de l'acide (3S,5R) par analyse par HPLC chirale.

(Nujol) 1750 et 1725 (C=0), 845 cm-1 (CH

aromatique; valeurs δ (dg-DMSO) englobent 0,76 (s, CH^), 1,08 (s, CH3), 1,46 (d, J 8Hz, (CH^CH), 3,48 (septet, J 6Hz, (CH3)2CH), 3,80 (m, CH(OH)CH2CC>2H), 4,20 (m, CH=CHCH(OH)), 6,10 (dd, J 6 et 14Hz, NCH=CH), 6,66 (d, J 14Hz, NCH=CH), 7,2-7,6 (m, protons aromatiques).

Exemple 17 (±)-Cis et trans-(E)-6-£2-/3,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7éthényl7-4-hydroxy-tétra- hydro-2H-pyran-2-one A une solution agitée de (+)-érythro-(E)-7-^4,5-bis ( 4-f luorophényl) -2-( 1-méthyléthyl) -lH-imidazol-l-ylJ- 3.5- dihydroxy-6-hepténoate de méthyle contenant environ 10% de ( £)-thréo-(E)-7-£?,5-bis(4-fluorophényl)-2-(5- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yI7-3,5-dihydroxy-6-hepté-noate de méthyle (0,50 g) dans du THF distillé (90 ml), on a ajouté de 1'hydroxyde de sodium aqueux 0,1N (10,60 ml). Après 0,5 heure, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'eau (100 ml). On a ajusté le pH de la solution ainsi obtenue à 4 avec de l'acide chlorhydrique 2N, si bien que se forma un précipité jaune que l'on a extrait par de l'acétate d'éthyle (4x100ml). On a réuni les extraits, on les a séchés et évaporés de façon à engendrer une mousse jaune pâle. Sous agitation, on a ajouté du dichlorométhane (100 ml), cette addition étant suivie de celle de 1-cyclohexy1-3-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide métho-p- toluène sulfonate (0,63 g). Après 3,5 heures, on a versé le mélange sur une saumure saturée (100 ml) et on a secoué les couches. On a séparé la couche aqueuse et on l'a extraite par du dichlorométhane (100 ml). On a réuni les phases organiques, on les a séchées et évaporées de manière à obtenir une mousse jaune que l'on a purifiée par CC en procédant à l'élution avec le système A (2:1). On a réuni des fractions précoces et on les a évaporées de façon à obtenir de la (+)-trans-(E)-6-/2-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-éthé-nyl7-4-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-2-one (0,27 g) sous forme d'un solide cristallin blanchâtre (détails spectroscopiques identiques à ceux obtenus lors de la mise en oeuvre de l'exemple 10).

On a réuni des fractions ultérieures et on les a évaporées de façon à recueillir un solide cristallin blanchâtre (0,060 g) que l'on a purifié par t.l.c. de préparation en procédant à une triple élution avec le système A (3:1). On a séparé la bande inférieure de deux bandes de la plaque et on a lavé le gel de silice au chloroforme et on a évaporé le solvant de façon à obtenir un mélange 1:1 (0,020g) de (±.)-cis-(E)-6-/2- .£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl-lH-imidazol-l-y!7-éthényl7-4-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-2-one, R„ Γ

0,32 (système A 3:1) et de (+)-thréo-(E)-7-/¾,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate d'éthyle, 0,54 (système A

3:1), valeurs δ (CDCl^) englobent, 1,29 (t, J 8Hz, C02CH2CH3), 1,41 (d, J 6Hz, (CH3)2CH), 2,30-2,56 (m, CH2C02Et et CH2C02CH), 3,14 et 3,15 (septets, J 6Hz, (CH3)2CH), 3,96-4,10, 4,12-4,54 et 4,63-4,73 (4m, CH=CHCH(OH), CH(0H)CH2C02Et, CHOCO et CH(OH)CH2C02CH), 4,21 (q, J 8Hz, C02CH2CH3), 5,33 et 5,39 (2dd, J 14Hz, et 7Hz, NCH=CH), 6,71 et 6,74 (2d, J 14Hz, NCH=CH), 6,89, 6,90, 7,10, 7,18-7,31 et 7,32-7,44 (t, J 9Hz, t, 9Hz, q, J 9Hz, m, protons aromatiques). - "

Exemple 18

Acide (+)-Thréo-(E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y!7-3,5-dihydroxy-6-hepté-noîque , sel de sodium A une solution agitée d'un mélange 1:1 de (±)-cis-( E ) -6-Ζ2-ΖΓ4,5-bis ( 4-f luorophényl ) -2- ( 1-méthyléthyl ) -1H-imidazol-l-y!7'-éthényl7-4-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-2-one et de (+J-thréo-(E)-7-/5',5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7~3,5-dihydroxy-6-hepté-noate d'éthyle (0,008 g) on a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1N (0,16 ml). Après 0,5 heure, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a reparti le résidu entre de l'eau (10 ml) et de l'éther (10 ml). On a séparé la phase aqueuse, on l'a filtrée et on l'a finalement lyophilisée de façon à obtenir le produit indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune pâle.

Valeurs δ (D20) englobent 1,28 (d, J 7Hz, CH3CH), 2,24 (d, J 6hz, CH2C02Na), 3,21 (septet, J 7Hz, (CH^CH), 3,86-4,00 (m, CH(0H)CH2C02Na), -4,42-4,38 (m, NCH=CHCH), 6,69 (d, J 14Hzf NCH=CH), 6,96, 7,11 et 7,16-7,36 (t, J 9Hz, m, protons aromatiques).

Exemple 19 (±)-Cis et trans-(E)-6-Z2-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-mét hy lé t hy 1 ) - 1H- imidazol-1-y Γ7 ét hény 17 -4 -hydroxy-4-mé-thyl-tétrahydro-2H-pyran-2-one et méthyl (±) -érythro/thréo-(E)-7-/5,5-bis(4-fluorophényl)-2-( l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-ylJ-3,5-dihydroxy-3-méthyl-6-hepténoate A une solution de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (5,6 ml, solution IM dans du THF) dans du THF sec (20 ml) on a ajouté, à -78°C, sous azote et goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, de l'acétate de méthyle sec (410 μΐ). Après 20 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution de (+.)-(E)-/5,5-bis(4-f luorophényl)-2-( l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y 17-3-hydroxy-l-héxèn-5-one (706 mg) dans du THF sec (25 ml), l'addition s'étendant sur 20 minutes. On a poursuivi l'agitation pendant 5 minutes à -78°. On a traité le mélange réactionnel par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (25 ml), on l'a laissé se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on l'a dilué à l'acétate d'éthyle (50 ml) et avec une solution aqueuse saturée à 50% de chlorure d'ammonium (50 ml). On a séparé les couches et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle (2x50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de façon à recueillir une gomme jaune (803 mg). La FCC en procédant à l'élution avec le système A (1:1) a donné le méthyl (+.)-érythro/thréo- ( E )-1-J3,5-bis- ( 4-f luorophényl) -2- ( 1-méthyléthyl)-lH-imidazol-1-y 17-3,5-dihydroxy-3-méthy 1-6-hepténoate (0,298 g) sous la forme d'un solide jaune; Valeurs δ (CDCl^) englobent 6,90 et 7,0-7,4 (t, J 9Hz, et m, protons aromatiques), 6,68 (d, J 14Hz, NCH=CH), 5,20-5,32 (m, NCH=CH), 4,4-4,62 (m, NCH=CH.CH), 3,72 (S, C02CH3), 3,0-3,2 (m, CHiCH^), 1,39 (d, J 6Hz, CH(CH3)2), 1,28 (s, CH3). Des fractions ultérieures ont donné (_+) trans-(E)-6-£2-2T4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yI7-éthényï7“4-hydroxy-4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-2-one sous forme d'un verre jaune (59 mg).

δ (CDC13) 7,30-7,45 et 7,2-7," (2m, 4H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényle), 6,90 et 7,11 (2t, 4H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényle, J = 9Hz), 6,75 (d, 1H, NCH=CH, J = 14,3Hz), 5,29 (dd, 1H, NCH=CH, J = 14,3Hz, 6,8Hz), 5,15 (m, 1H, proton C-6 de pyranone), 3,14 (septet, 1H, CH(CH3)2), J = 6,3Hz), 2,66 (dd, 1H, proton C-3 équatorial de pyranone, J = 17,5Hz, 2,5Hz), 2,45 (d, 1H, proton C-3 axial de pyranone, J = 17,5Hz), 1,78 (2m, 1H, proton C-5 de pyranone), 1,50 (2m, 1H, proton C-5 de pyranone), 1,41 (d, 6H, CH(CH3)2, J = 6,3Hz), 1,40 (protons de méthyle C-4 de pyranone). Des fractions ultérieures ont donné de la (±.)-cis-(E)-6-yC2-[Ά,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y!7 éthény 17-4-hydroxy-4-méthyltétrahydro-2H-pyr anyone sous forme d'un verre jaune (33 mg).

Valeurs δ (CDC13) englobent 7,30-7,45 et 7,2-7,30 (2m, 4H, protons C-2 et C-6 de 4-fluorophényle), 6,90 et 7,11 (2t, 4H, protons C-3 et C-5 de 4-fluorophényle), 6,72 (d, 1H, NCH=CH, J = 14Hz), 5,40 (dd, 1H, NCH=CH, J = 14Hz, 7,5Hz), 4,74 (m, 1H, proton C-6 de pyranone), 3,14 septet, 1H, CH(CH3)2, J = 6,2Hz), 2,59 (s, 2H, protons C-3 de pyranone), 1,93 (dd, 1H, un proton C-5 de pyranone, J = 14,7Hz, 5Hz), 1,52 (dd, 1H, un proton C-5 de pyranone, J = 14,7Hz, 10Hz).

Exemple 20

Sodium (±)-érythro-(E)-7-[Ά,5-b is(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yI7-3v 5-dihydroxy-3-méthyl-6- hepténoate A une solution de (+)-trans-(E)-6-£2-/3,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7éthé-nyl7-4-hydroxy-4-méthyl-l-tétrahydro-2H-pyran-2-one (57,4 mg) dans de l'éthanol (5 ml), on a ajouté une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium (121 μΐ). Après 2,5 heures, on a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité, on a redissous le produit dans de l'eau (20 ml) et on l'a lavé à l'éther (6x5ml). On a ; lyophilisé la phase aqueuse pour recueillir le composé indiqué dans le titre (49 mg), sous la forme d'une poudre blanche.

£RH7 + 493,7, δ (D20) 7,10-6,93 (m, 8H, aromatiques), 6,65 (d, 2H, NCH=CHCH, J = 16,3Hz), 5,49 (dd, 1H, NCH=CHCH, J = 16,3Hz, 7,5Hz), 4,38 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,21 (septet, 1H, CH(CH3)2, J = 6,3Hz), 2,28-2,38 (m, 2H, CH2C02Na), 1,8-1,17 (m, 2H, CH(OH)CH2), 1,27 (d, 6H, J = 6,3Hz), 1,13 (s, 3H, CH3).

Exemple 21

Sodium (3R,5S,E)-7-/¾,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate et sodium (3S,5R,E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-éthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate

La résolution du sodium (±.)-érythro-(E)-/^,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yI7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate a été mise en oeuvre en respectant le mode opératoire décrit ci-dessous :

Colonne : cartouche Enantiopac 4,0x100mm (LKB C°) contenant de 1'a-glycoprotéine (AGP); phase mobile : dihydrogénophosphate de sodium 0,02M et chlorure de sodium 0,1M dans de l'eau désionisée, ajustée à un pH de 4,0 avec de l'acide phosphorique et contenant 3% v/v d'isopropanol; débit : 0,3 ml min-^; conditionnement de la colonne ; en plus de la mise en oeuvre du procédé de conditionnement prescrit par le fabricant, on a équilibré la colonne par passage de phase mobile (0,3 ml min ^) pendant au moins 12 heures; instrument : Hewlett

Packard Model 1090M; préparation de l'échantillon : on a dissous du sodium (.±)-érythro-(E)-jC4,5-bis(4-f luorophé-nyl ) -2- ( 1-méthyléthyl ) -lH-imidazol-l-yÎ7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate (0,78 mg) dans de la phase mobile (1 ml); injection de l'échantillon : boucle de 10 μΐ par soupape Rhéodyne; détection : UV, 254nm (détecteur à diodes); collecte de l'échantillon : on a dévié l'éluant provenant du détecteur dans des tubes à échantillon de 3,5 ml qui avaient été lavés avec de la phase mobile.

On a soumis du sodium (_+)-érythro-(E)-7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate (des échantillons 3χ10μ1 d'une solution à 0,78 mg/ml) au mode opératoire décrit ci-r dessus. On a recueilli les fractions rassemblées pertinentes totalisant 2,51 ml et 1,01 ml au cours de l'élution de 2 pics principaux qui possédaient des maximas de durée de rétention moyenne respectifs de 9,6 et de 12,2 min. On a introduit des fractions aliquotes (50 μΐ) des fractions réunies dans des fioles en polypropylène de 100 μΐ garnies de verre propre et on a analysé des échantillons de 10 μΐ par HPLC, comme décrit plus haut. Des fractions à durée de rétention plus courte ont donné le sodium (3R,5S,E)-7-Zj4,5-bis(4-fluorophényl)-2-( 1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-y 17-3,5- . dihydroxy-6-hepténoate (5μg, 85-90% énantiomériquement pur) (comme confirmé en piquant l'échantillon du produit obtenu à l'exemple 8) et les fractions à durée de rétention plus longue ont donné le sodium (3S,5R,E)-7-/3,5-bis ( 4-f luorophényl) -2-( 1-méthyléthyl) -lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoate (1,7 ug, énantiomériquement pur} ^ 90%).

Exemple 22 Méthyl ( +.) -érythro- ( E ) -3,5-dihydroxy-7-£5- ( 4-f luorophé-nyl)-4-(4-hydroxyphényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yr7-6-hepténoate

Du méthyl (+)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-£5-(4-fluorophényl)-4-(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyléthyl)-1H-imidazol-l-yl7-6-hepténoate (200 mg) a été dissous dans du dichlorométhane et refroidi jusqu'à -78° sous atmosphère d'azote. On a ajouté du tribromure de bore (2f4 ml, solution IM dans le dichlorométhane) et on a agité la solution à -78° pendant 20 minutes. On a augmenté le débit d'azote et on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et l'évaporation sous siccité s'opéra. On a ajouté de l'ammoniac (1 ml de produit d'une densité de 0,88 dans 9 ml d'eau), puis on a ajouté du méthanol (15 ml). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes et on l'a extrait au dichlorométhane de façon à obtenir un produit brut (108 mg). La purification par t.l.c. de préparation en procédant à l'élution avec de l'acétate d'éthyle a donné le composé indiqué dans le titre (38 mg).

Valeurs δ (CDCl^) englobent 1,4 (d, J=7Hz, CH(CH3)2, 2,4 (m, CH2C02Me), 3,11 (m, CH(CH3)2), 3,71 (s, C02CH3), 4,2 (m, CHOH), 4,42 (m, CHOH), 5,3 (dd, NCH=CH), 6,5 (d, J = 14Hz, NCH=CH), 6,7-7,3 (m, protons aromatiques).

Exemple 23 Méthyl ( + ) -érythro- ( E) -3,5-dihydroxy-7- £5-( 4-f luorophényl )-4-(3-hydroxyphényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-1-y17-6-hepténoate

Du méthyl ( + )-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-£5-( 4-fluorophényl)-4-(3-méthoxyphényl)-2-(1-méthyléthyl)-1H-imidazol-l-yl7-6-hepténoate (120 mg) a été dissous dans du dichlorométhane (10 ml, séché) et refroidi à -78° sous atmosphère d'azote. On a ajouté du tribromure de bore (1 ml, lM dans le dichlorométhane) et on a agité le mélange ,réactionnel sous atmosphère d'azote à -78° pendant une heure. On a ajouté du bicarbonate de sodium (420 mg) et on a laissé revenir la solution à -5°. On a ajouté du méthanol (5 ml) et on a agité le mélange réactionnel pendant 5 minutes.

On a ajouté du dichlorométhane (100 ml) et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à obtenir un produit brut (90 mg). La purification par t.l.c. de préparation en procédant à l'élution avec de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (12 mg).

Valeurs δ (CDC13) englobent 1,4 (d, J = 7Hz (CH^CH), 2,45 (m, CH2C02Me), 3,16 (m, CH(CH3)2), 3,75 (s, C02CH3), 4,15 (m, CHOH), 4,43 (m, CHOH), 5,35 (dd, NCH=CH), 6,6-7,3 (m, CCH=CH, protons aromatiques).

A titre d'illustration supplémentaire de la présente invention, on a préparé les composés qui suivent selon les procédés généraux décrits ci-dessous :

Schéma de réaction

Conditions réactionnelles i. On a chauffé au reflux un mélange de la dione appropriée (1 équiv.), d'acétate d'ammonium (7 équiv.) et de l'aldéhyde convenable (1,3 équiv.) dans de l'acide acétique. On a traité le mélange réactionnel, par exemple, par évaporation et dissolution du résidu dans de l'acétate d'éthyle et lavage à l'eau, au bicarbonate de sodium (aqueux) et à l'aide d'une saumure avant de procéder au séchage et à l'évaporation. Une plus ample purification par chromatographie sur colonne ou cristallisation fut quelquefois nécessaire.

ii. On a chauffé une solution de l'intermédiaire A dans du THF et du propylate de méthyle (en excès) au reflux et sous atmosphère d'azote, en procédant à des additions comlplémentaires de propylate de méthyle si cela se révélait nécessaire. On a purifié le mélange réactionnel par CC.

iii. On a ajouté de l'hydrure de disiobutylaluminium (2,2 équiv, solution IM dans le dichlorométhane) à une solution de l'intermédiaire B dans le dichlorométhane, sous atmosphère d'azote et à une température variant de -70 à -78°. On a agité le mélange à cette température en recourant à l'addition d'hydrure de diisobutylaluminium si cela se révélait nécessaire. On a amené le mélange à la température ambiante et on l'a traité par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On a ajouté de l'eau et du dichlorométhane et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes avant de le filtrer et de séparer la phase organique. On a lavé la phase organique à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à recueillir le produit.

iv. On a chauffé une solution de l'intermédiaire A et de propionaldéhyde (un excès de solution à 75% p/v dans le toluène) dans du THF au reflux, en recourant à des additions complémentaires de propionaldéhyde si cela se révélait nécessaire. On a évaporé le mélange et on l'a purifié par CC.

va. On a ajouté de l'oxyde de manganèse (IV) (environ 30 équiv.) à une solution de l'intermédiaire C dans le dichlorométhane et on a agité le mélange à la température ambiante avant de procéder à la filtration.

On a évaporé le filtrat de façon à obtenir le produit.

vb. On a irradié une solution de l'intermédiaire D dans le tétrachlorure de carbone avec une lampe à tungstène de 200W, en présence d'iode. On a filtré le mélange et on l'a évaporé. Une purification plus poussée par CC fut quelquefois nécessaire.

vi. On a ajouté de 1'acétoacétate de méthyle (1,2 équiv.) à de l'hydrure de sodium (60% d'une dispersion ' dans de l'huile, 2,9 équiv.) dans du THF à -3° et sous atmosphère d'azote. Après 5 minutes, on a ajouté du n-butyllithium (1,6 M dans des hexanes, 1,35 équiv.) et on a agité le mélange à -3° pendant 10 minutes avant de procéder à l'addition de l'intermédiaire E (1 équiv.), dans du THF, l'addition s'effectuant goutte à goutte. On a agité le mélange réactionnel à -3° avant le traitement par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.

On a extrait la solution aqueuse (par exemple dichlorométhane ou acétate d'éthyle et on a purifié le résidu par CC.

vii. On a ajouté du méthanol sec à une solution de triéthylborane (1,1 à 1,5 équiv. e.g. 1,27 équiv.) dans du THF sec et on a agité le mélange.ainsi obtenu à la température ambiante pendant une heure, puis on l'a refroidi jusqu'à une température de -70 à -78°. On a lentement ajouté de l'intermédiaire F (1 équiv.) dans du THF sec et on a agité la solution sous atmoshère d'azote pendant une heure. On a ajouté du borohydrure de sodium (1 à 1,38 équiv. e.g. 1,2 équiv.) et on a agité le mélange réactionnel à une température de -70 à -78° avant de procéder au refroidissement avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium. On a laissé le mélange revenir à la température ambiante, on l'a dilué par de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits, on les a séchés et évaporés et on les a distillés à 4 reprises par voie azéotropique avec du méthanol. On a purifié le résidu par CC ou FCC.

viii. On a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (0,1N) à une solution de l'exemple A dans du THF à la température ambiante et on a agité le mélange pendant 5 minutes à 1,5 heure (e.g. 30 min). On a dilué la solution avec de l'eau et on l'a lavée avec de l'éther avant de procéder à la lyophilisation de la couche aqueuse pour recueillir le produit.

m.p. = point de fusion; D. de r. = durée de réaction; A p. de = à partir de 1'

* hémiacétal (3 x 1,2 équiv.) utilisé au lieu d’aldéhyde **5,2 équiv. aldéhyde employés en même temps que la forme tautomère

Isomère Z ·** Isomère E

*** Mélange d'isomères E et Z

note B26a et B26b préparés à partir de 4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propénoate (Intermédiaire 6) avec séparation par CC.

y

*Λ A

Note - B19 préparé à partir d'acide (E) et (2)-3-/¾,5-bis(3-chlorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yV-2-propànoîque, ester méthylique (intermédiaire 23).

* isomère Z

Note - El préparé à p. de ( E ) - 3- /5- ( 4-fluorophényl)-2-(1-mêthyléthyl)-4-(4-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-2-propênol -Intermédiaire 21 E2 préparé à p. de (E)-3£5-(4-fluorophényl)-2-( 1-mèthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lll-imidazol-l-yl/-2-propénol-

Intermédiaire 22

* Isomère Z

Notes pour le tableau 8 1. Mélange réactionnel, purifié par CC de façon à obtenir un mélange de l'exemple A 4a + 4b (228 mg). Une fraction de celui-ci (100 mg) fut davantage purifiée par HPLC de préparation pour obtenir les isomères séparés.

2. Comme pour la note 1, une fraction (100 mg) du mélange d'isomères (304 mg) fut purifiée par HPLC.

3. Comme pour la note 1 ci-dessus, une fraction (100 mg) du mélange d'isomères (175 mg) fut purifiée par HPLC.

4. Comme pour la note 1 ci-dessus, une fraction (100 mg) du mélange d'isomères (240 mg) fut purifiée par HPLC..

5. Comme pour la note 1 ci-dessus, une fraction (100. mg) du mélange d'isomères (374 mg) fut purifiée par HPLC.

6. Réaction répétée étant donné que le premier produit brut contenait une important proportion de matière de départ non entrée en réaction.

7. On a obtenu un mélange d'isomères érythro et thréo (78:22).

8. On a obtenu un mélange d'isomères érythroet thréo (3:1).

9. Comme à propos de la note E, une fraction (80 mg) du mélange d'isomères (600 mg) fut purifiée par HPLC.

10. On a produit un mélange de 23a et de 23b (112 mg) dont on a séparé une fraction par HPLC.

11. Isomère Z.

12. Préparé à partir de (+)-(E)-7-/5(4)-(4-fluorophé-nyl)-4(5)-phényl-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl/-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate - Intermédiaire 10c.

13. Préparé à partir de méthyl (+)-(E)-7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-trifluorométhyl-lH-imidazol-l-yl/-5-hydroxy-3-oxo-6-hepténoate - Intermédiaire lOd.

Caractérisation pour les exemples A

Exemple A

ô(CDC13) 1. 1.42(d), 2.45(m), 3.16(septet), 3.75(s), 4.18(m), 4.45(m), 5.35(dd), 6.66(d), 8.40(tn) 2. 1.42(d), 2.45(m), 3.17(septet), 4.18(m), 5.34(dd), 6.70(d), 7.32(m), 8.36(m), 8.60(tn) 3b 1.3-1.65(m), 1.4(d), 2.2(s), 2.45(m), 3.15(septet), 3.7(s), 4.15(m), 4.42(m), 5.29 (dd), 6.68 (d), 6.8(m), 7.05-7.30(m) 4a 1.40(d), 1.45-1.60(m), 2.43(d), 3.13(septet), 3.73(s), 4.18-4.20(m), 4.40-4.43(m), 5.32(dd), 6.65(d), 7.03-7.27(m), 7.53(s) 5a 1.39(d), 1.43-1.67(m), 2.44(d), 3.12(septet), 3.72(s), 4.08-4.22(m), 4.36-4.48(ni), 5.34(dd), 6.64(dd), 7.07-7.29(m), 7.32(d) 6a 1.40(2d), 1.40-1.62(m), 2.50(d), 3.14(septet), 3.74(s), 4.16-4.30(m), 4.56-4.45(m), 5.32(dd), 6.71(dd), 7.02-7.37(m), 7.76(m) 7a 1.40(d),2.15(s),2.45(m), 3.13(m) , 3.73(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.3(m), 6.65(m;, 7.05-7.3(m)

Bb 1.40(d), 2.24 (s), 2.47(m), 3.13(m), 3.75(a), 4.15(n>), 4.44(m), 5.30(dd),6.65(d), 6.90-7.90(m) 9b 1.4(d), 2.1(s), 2.41(m), 3.14(m), 3.75(s), 4.11(m), 4.45(m), 5.29(dd), 6.7(d), 7.05-7.40(m) 10a 1.35-1.60(m), 1.40(d), 2.25(e), 2.45(m), 3.15(septet), 3.70(e), 4.15(m), 4.40(tn), 5.30(m), 6.70(d), 7.05-7.35(m) lia 1.05(t), 1.10-1.65(m), 1.40(d), 2.45-2.50(m), 2.55(q), 3.15(septet), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.30 (dd), 6.68 (m), 7.05-7.30(m) 12a 1.32-1.66(m), 1.42(d), 2.45(d), 3.14(septet), 3.74(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.33(dd), 6.67(d), 6.99-7.29(m), 7.7l(m) 13b 1.35-1.55(m), 1.40(d), 2.24(a), 2.47(d), 3.15(aeptet), 3.73(a), 4.17(m), 4.43(m), 5.30(dd), 6.68(d), 7.03-7.30(tn) \ δ (CDC13) 14b 1.05-1.58(m), 1.30(d), 1.97(s), 2.37(d), 3.09(septet), 3.65(s), 4.30(m), 5.33(dd), 6.59-7.06(m) 15b 1.13-1.64(m), 1.32(d), 1.90(s), 2.40(d), 3.08(septet), 3.67(s), 4.13(m), 4.37(m), 5.35(dd), 6.68(d), 6.84-7.15(m) 16b 1.40(d), 1.55(m), 2.45(m), 3.12(m), 3.72(s), 3.74(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.30(dd),6.7-7.40(m) 17b 1.30(d), 1.50(m),-2.46(m), 3.13(m), 3.70(s), 3.76(s), 5.30(m), 6.68(dd),6.90-7.30(m) 21a 1.40(d), 1.30-1.70(m), 2.45(d), 3.15(septet), 3.73(s), 4.09- 4.23(m), 4.37-4.49(m), 5.31(dd), 6.66(dd), 7.03-7.29(m), 7.36(d) 22a 1.40(d), 1.45-1.82(m), 2.47(d), 3.13(septet), 3.71(s), 4.10- 4.23(ra), 4.38-4.49(m), 5.35(dd), 6.65(d), 7.13(t), 7.19-7.60(m) 23a 1.41(d), 1.10-1.60(m), 2.42(d), 3.15(septet) 3.73(s), 4.15-4.25(ra), 4.38-4.49(m), 5.29(dd), 6.71(dd), 6.92(t), 7.3-7.7(m) 24 1.20-1.80(m), 2.45(m), 2.50(s), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.42(dd), 6.60(d), 6.80-7.50(m) 25 1.20-1.80(m), 1.50(s), 2.40(m), 3.73(s), 4.10(m), 4.40(m), 5.65 (dd), 6.90(d), 6.81-7.50(m) 28 1.40-1.62(m), 2.47(d), 3.8(s), 3.7(s), 4.10-4.23(ra), 4.41-4.51(m), 5.66(dd), 6.7(d), 7.13(t), 7.20-7.35(m), 7.40-7.48(m).

\

* NaOH 0.1N ajouté jusqu'à ce que l'on ne pût plus observer qu'une trace de. matière de départ par t.l.c.

1. On a obtenu le mélange d'isomères érythro et thréo.

2. Isomère Z

3. Préparé à partir de méthyl (+)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-/B-(4-fluorophényl)-4-(4-hydroxyphényl)-2-(1-méthyléthyl)-1H-imidazol-l-yl7'-6-hepténoate ~ Exemple 22.

4. Préparé à partir de méthyl ( + )-érythro- (E)-3,5-dihydroxy-/5- ( 4-f luorophényl ) -4-( 3-hydroxyphényl )-2- {1-méthyléthyl )-lH-imidazol-l-yl7-6-hepténoate - Exemple 23.

5. Préparé à partir de méthyl (+)-érythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-Z5-(4-fluorophényl)-2-(méthyléthyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl7-6-hepténoate, 1'-oxyde - Exeirple 12.

/

. Caractérisation pour les exemples B

Exemple B

6(D20) 1. 1.35(d), 2.26(m), 3.30(septet), 3.65(m), 4.37(m), 5.6l(dd), 6.73(d), 8.32(m)« 2. 1.48(d), 2.40(m), 3;41(septet), 3.79(m), 4.48(m), 5.72(dd), 6.92(d), 7.9Q(m), 8.48(m), 8.60(m).

3b 1.2-1.85(m), 1.35(d), 2.05(s), 2.25(m), 3.20(septet), 3.70(m), 4.35(m), 5^48 (dd), 6.66 (d), 6.80-7.15(m).

4a 1.33(d), 1.35-1.52(m), 1.58-1.84(m), 2.25(d), 3.26(septet), 3.58-3.73(m), 4.28-4.41(m), 5.54(dd), 6.74(d), 7.11-7.37(m).

5a 1.33(d), 1.40-1.83(m), 2.26(d), 3.24(septet), 3.60-3.76(m), 4.27-4.42(m), 5.51(dd), 6.71(d), 7.08-7.33(m).

6a 1.31(d), 1.58-1.85(m), 2.16-2.40(m), 3.14-3.33(m), 3.68-3.82(m), 4.29-4.43(m), 5.50(dd), 6.70(d), 6.93-7.53(m).

7a 1.31(d), 1.92(s), 2.25(m), 3.26(m), 3.75(m), 4.31(m), 5.45(dd), 6.65(m), 6.81-7.02(m).

8b 1.31(d), 1.6-1.85(m), 2.2(.8), 2.22(m), 3.25(m),- 3.55(m), 4.31 (m), 5.5(dd), 6.7(d), 6.8-7.5(m).

9b 1.31(d), 1.15-1.75(m), 2.0(s), 2.2(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.30 (m), 4.95(m), 5,45(dd), 6.75(d), 6.90-7.40(m).

’10a 1.40-1.80(m), 1.30(d), 2.20(m), 2.25(s), 3.25(septet), 3.65(m), 4.32(m), 5.60(dd), 6.75(d), 7.05-7.40(m).

lia 1.00-1.85(m), 1.10(t), 1.35(d), 2.20-2.25(m), 2.45(q), 2.35(septet), 3.70(m), 4.30(m), 5.50(dd), 6.75(d), 7.00-7.30(m).

12a 1.20-1.87(m), 1.34(d), 2.27(d), 3.26(septet), 3.68(m), 4.33(m), 5.49(dd), 6.71(d), 7.03-7.50(m).

13b 1.30-1.86(m), 1.33(d), 2.05(s), 2.26(m), 3.25(septet), 3.73(m), 4.33(m), 5.48(dd), 6.68(d), 6.87-7.08(m).

\ à (D20) 14b 1.34(d), 1.43-1.86(m), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(8eptet), 3.77(ro), 4.40(m), 5.57(dd), 6.81-7.33(m).

15b 1.43-1.87(m), 1.34(d), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(septet), 3.77(m), 4.39(m), 5.57(dd), 6.87(d).

16b 1.35(d), 1.3-1.8(m), 2.25(m), 3.28(m), 3.65(iu), 3.37(s), 4.35(m), 5.5Ï(dd),6.75(d), 6.85-7.30(m).

17b 1.35(d), 1.2-1.8(m), 2.24(m), 3.25(m), 3.65( s), 3.75(m), 4.32(m), 5.50(dd),6.72(d), 6.75-7.30(m) 21a 1.32(d), 1.40-1.84(m), 2.25(d), 3.26(septet), 3.57-3.74(m), 4.27-4.41 (m), 5.52(dd), 6.73(d), 7.08-7.35(m).

22a 1.30(d), 1.35-1.85(m), 2.13-2.36(m), 3.19(septet), 3.70-3.85(m), 4.23-4.38(m), 5.47(dd), 6.61(d), '6.92-7.14(m), 7.24-7.54(m), 7.67(d).

23a* 0.80-1.50(m), 1.30(d), 1.72(dd), 1.94(dd), 3.16(septet), 3.40-3.60(m), 4.10-4.25(m), 5.53(dd), 6.58(d), ' 7.25-7.7(m), 24 1.40-1.80(m), 2.28(m), 2.45(s), 3.73(m), 4.32(m), 5.55(d), 6.60(d), 6.90-7.40(m).

25 1.10-1.60(m), 1.45(s), 2.20(m), 3.45-3.55(m), 4.30-4.40(m), 5.45 (dd), 6.92(d), 6.90-7.40(m) 28 1.36-1.50(m), 1.60-1.73(m), 2.24(d), 3.58-3.70(m), 4.33(q), 5.74(dd), 6.73(d), 7.10-7.40(m).

29 1.37-1.50(m), 1.59-1.84(m), 2.24(d), 3.56-3.69(m), 4.35(q), 5.78(dd), 6.79(d), 6.97-7.09(m), 7.15-7.40(m).

30 1.48(d), 1.45-1.90(m), 2.41(m), 3.45(m), 3.85(m), 4.50(m), 5.68(m), 6.88(d), 7.25-7.50(m).

31 1.32(d), 1-1-1.9(m), 2.25(m), 3.25(m), 3.65(m), 4.35(m), 5.51(dd), 6.68-7.30(m).

32 1.35(d), 2.28(m), 3.29(septet), 3.65(m), 4.38(m), 5.63(dd), 6.75(d), 7.67(m), 8.13(m), 8.26(s).

* (DMS0-d6)

Exemples pharmaceutiques Exemple 1 - Comprimés a) Composé de l'exemple 6 5,0 mg

Lactose 95,0 mg

Cellulose microcristalline 90,0 mg

Polyvinylpyrrolidone réticulée 8,0 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Poids après compression 200,0 mg

On a tamisé le composé de l'exemple 6, la cellulose microcristalline, le lactose et la polyvinylpyrrolidone réticulée à travers un tamis de 500 microns et on a mélangé le produit tamisé dans un malaxeur approprié. On / a tamisé le stéarate de magnésium à travers un tamis de 250 microns et on a mélangé le produit ainsi obtenu au mélange actif. On a comprimé le mélange en comprimés en se servant de poinçons appropriés.

b) Composés de l'exemple 6 5,0 mg

Lactose 165,0 mg

Amidon prégélatinisé 20,0 mg

Polyvinylpyrrolidone réticulée 8,0 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Poids après compression 200,0 mg

On a mélangé le composé de l'exemple 6, le lactose et l'amidon prégélatinisé et on a procédé à la granulation du mélange obtenu avec de l'eau. On a séché la masse humide et on l'a broyée. On a tamisé le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone réticulée à travers un tamis de 250 microns et on a mélangé le mélange ainsi obtenu aux granules. On a comprimé le mélange résultant en comprimés en se servant de poinçons convenables.

Exemple 2 - Gélules a) Composé de l’exemple 6 5,0 mg

Amidon prégélatinisé 193,0 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Poids après remplissage 200,0 mg

On a tamisé le composé de l'exemple 6 et l'amidon prégélatinisé à travers un tamis à mailles de 500 microns, on a mélangé le produit et on l'a lubrifié à l'aide de stéarate de magnésium (tamisé à travers un tamis de 250 microns). On a introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure du calibre voulu.

b) Composé de l'exemple 6 5,0 mg

Lactose 177,0 mg

Polyvinylpyrrolidone 8,0 mg

Polyvinylpyrrolidone réticulée 8,0 mg

Stéarate de magnésium 2,0 mg

Poids après remplissage 200,0 mg

On a mélangé le composé de l'exemple 6 et le lactose et on a granulé le mélange avec une solution de polyvinylpyrrolidone. On a séché la masse humide et on l'a broyée. On a tamisé le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone réticulée à travers un tamis de 250 microns et on a mélangé le produit ainsi obtenu aux granules. On a introduit le mélange résultant dans des gélules en gélatine dure du calibre voulu.

Exemple 3 - Sirop a) Composé de l'exemple 6 5,0 mg

Hydroxypropylméthylcellulose 45,0 mg

Propylhydroxybenzoate 1,5 mg

Butylhydroxybenzoate 0,75 mg

Saccharine sodique 5,0 mg

Solution de sorbitol 1,0 ml

Tampons convenables qs

Arômes appropriés qs

Eau purifiée jusqu'à 10 ml

On a dispersé 1'hydroxypropylméthylcellulose dans une fraction d'eau purifiée chaude en même temps que les hydroxybenzoates et on a laissé refroidir la solution jusqu'à la température ambiante. On a ensuite ajouté la saccharine sodique, les arômes et la solution de sorbitol à la solution globale. On a dissous le composé de l'exemple 6 dans une fraction de l'eau résiduelle et on a ajouté la solution à la solution globale. Des tampons appropriés peuvent être ajoutés pour régler le pH dans la région de la stabilité maximale. On amène la solution au volume voulu, on la filtre et on l'introduit dans des récipients appropriés.

Claims (20)

1. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés 4 en ce que R représente un cation physiologiquement acceptable, ou un radical ester physiologiquement acceptable et métaboliquement labile.
2. 3. Composés suivant la revendication 1 ou la 5 revendication 2, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.
3. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Z représente un radical (a) en configuration érythro.
4. 5. Composés suivant la revendication 4, caractérisés en ce que ce sont des énantiomères 3R,5S sensiblement exempts des énantiomères.3S,5R correspondants.
5. 6. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Z représente un radical (b) en configuration trans.
6. 7. Composés suivant la revendication 6, caractérisés en ce que ce sont des énantiomères 4R,6S, sensiblement exempts des énantiomères 4S,6R correspondants.
7. 8. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que le radical X se trouve en configuration (E).
8. 9. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que R^ représente un radical alkyle en C^-Cg, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogènes.
9. 10. Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R représente un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle ramifié en C^-C^.
10. 11. Composés suivant la revendication 9 ou la 2 revendication 10, caractérisés en ce que R représente . 3 un radical phényle ou phényle substitué et R représente un radical pyridyle ou un N-oxyde de celui-ci, ou un radical phényle ou phényle substitué.
11. 12. Composés suivant la revendication 11, caractérisés en ce que les radicaux phényle substitués précités sont des radicaux halophényle, alkylhalophényle, alkylphény-le, hydroxyphényle, méthoxyphényle ou trifluorométhyl-phényle.
12. 13. Composés suivant la revendication 11, caractérisés 2 en ce que R représente un radical phényle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-fluoro-2-méthylphényle, 3,5-diéthyl-4-fluorophényle, ou 3 3,5-diméthyl-4-fluorophényle, R représente un radical phényle, 3-chlorophényle, 3-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 3,5-dibromophényle, 3,5-dichloro-phényle, 5-chloro-2-méthylphényle, 4-fluoro-2-méthylphé-nyle, 3,5-diméthyl-4-fluorophényle, 4-chloro-3,5-dimé-thylphényle, 4-méthylphényle, 3,5-diméthylphényle, 3- hydroxyphényle, 4-hydroxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 3-trifluorométhylphényle, 3-pyridinyle 5 ou 4-pyridinyle et R représente un atome d'hydrogène.
13. 14. Composés suivant la revendication 13, caractérisés en ce que R^ représente un radical isopropyle.
14. 15. Composés suivant la revendication 14, caractérisés 2 en ce que R représente un radical 4-fluorophényle.
15. 16. Acide (+)-érythro-(E)-7-/4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthylêthyl)-lH-imidazol-l-yl7-3,5-dihydroxy-6-hepténoîque et ses sels, esters et solvates, physiologiquement acceptables.
16. 17. Les énantiomères 3R,5S des composés suivant la revendication 16.
17. 18. Sodium (3R,5S,E)-7-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyléthyl)-lH-imidazol-l-yl73,5-dihydroxy-6-hepté-noate. 19. ( + )-Trans-(E)-6-£2-£5,5-bis ( 4-fluorophényl)-2-(1-méthyléthyl) -lH-imidazol-l-yl7éthényl7-4-hydroxy-tétra-hydro-2H-pyran-2-one et ses sels d'addition d'acides et solvates physiologiquement acceptables. 20. (4R,6S,E )-6-£2-£4,5-bis(4-fluorophényl)-2-(1-mé-thyléthyl) -lH-imidazol-l-yl7éthényl7-4-hydroxy-tétrahy-dro-2H-pyran-2-one.
18. 21. Procédé de préparation d'un composé de la formule I (telle que définie dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'on le choisit parmi : A) la réduction d'un composé de la formule

    

    12 3 4 (dans laquelle R , R , R , R et X possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1), B) la réaction d'un composé de la formule

    

    12 3 (dans laquelle R , R , R et X possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la 5 revendication 1 et R représente un radical alkyle en Cl-<"3^' manière à effectuer· l'addition nucléophile d'un anion du type acétate d'alkyle, C) la soumission d'un composé de la formule

    

    12 3 4 (dans laquelle R , R , R , R et X possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1) à une scission réductrice et une hydrolyse du composé du type imino résultant, D) la soumission d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication (I) à des réactions de protection, de déprotection, de lactonisation, de scission catalysée par une base, d'oxydation, ou d'hydrolyse, ou à une résolution d'isomères optiques pour engendrer un autre composé de la formule (I) et E) la réaction d'un composé de la formule

    

    12 3 (dans laquelle R , R et R possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1), en une ou plusieurs étapes, sur des réactifs servant à remplacer l'atome d'hydrogène lié à l'azote par un radical -X-Z (où X et Z possèdent les significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1).
19. 22. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé physiologiquement acceptable suivant la revendication 1, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire.
20. 23. Procédé de traitement et/ou de prévention de maladies associées à l'hypercholestérolémie et 1'hyperlipoprotéinémie, comprenant l'administration d'un composé physiologiquement acceptable de la formule I (telle que définie dans la revendication 1) ou d'un solvate ou sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable d'un tel composé.