LU86443A1

LU86443A1 - Nouveaux compoes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides

Info

Publication number: LU86443A1
Application number: LU86443A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1985-05-23
Filing date: 1986-05-23
Publication date: 1986-12-05
Also published as: PT82624B; DK237686A; GR861317B; DK237686D0; IL78870A0; GB8612161D0; GB2175899A; IT1203790B; FI862123A0; SE8602309L; SE8602309D0; FI862123A; ES555201A0; FR2582305A1; PT82624A; ES8802573A1; BE904802A; AU5765386A; KR860008990A; NL8601189A

Description

* f

La présente invention a pour objet de nouveaux composés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme anti-fongiques et comme fongicides.

En particulier, l'invention concerne 5 les dérivés azoliques de formule I

__N

X* Jj sr3 T ?H lA <> CB2 - Ç - 10 *1 . *2 dans laquelle 15 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, alcényle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement 2o substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur , alcényle inférieur ou alcynyle inférieur contenant éventuellement'ùn ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes carboxy, alcoxycarbonyle inférieur, 25 alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylaminoinférieur, alkylamino inférieur et dialkylamino inférieur, ou un groupe phënyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi l'es halogènes et les 30 groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur,ami no, alcanoyl amino inférieur, alcoxycarbonylami no inférieur, alkylamino inférieur , dialkylamino inférieur, 1-pipérazinyle et 4-(alcanoyl infërieur)-1-pipé- 2 razinyle, chaque reste' alkyle contenu dans pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, X représente N ou CH et 5 n représente un nombre entier de 2 à 5, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomères.

Les groupes alkyle inférieurs contiennent en particulier de 1 à 5 atomes de carbone , de préférence de 1 à 4, par exemple 1 ou 2 atomes de carbone. Ceci 10 s'applique également au reste alkyle inférieur contenu dans d'autres groupes. Les groupes alcënyle et alcynyle inférieurs contiennent en particulier de 3 à 6 atomes de carbone, spécialement 3 ou 4 atomes de carbone. Par halogène, on entend le fluor, le 15 chlore , le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Dans les composés de l'invention, les groupes cycloalkyle contiennent avantageusement de 3 à 6 chaînons, de préférence 3 chaînons (n = 2).

Les composés de formule I peuvent se prê-20 senter sous forme libre , sous forme de sels, ou sous forme de compl exes métal 1 iques . Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, ou un alcoolate . Le complexe métallique est, par exemple, un complexe avec un métal du groupe 25 Ib,IIa, 11b, VIb, V11b ou VIII du tableau périodique , tel que le cuivre et le zinc, ou avec un anion tel qu’un chlorure, sulfate ou nitrate. De tels sels et complexes métalliques peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir des formes libres 30 correspondantes, et vice-versa.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel 3 * i

a) on fait réagir un composé de formule II

CH 2-O fR3 ?- CvJ?H2)n 5 î^N.

(II) R1 «2 10 ou un composé de formule lia SR.,

OH I J I V-N

R4CH2 - <= - CJCH2)n 15 f"n (lia) ;#*· h R2 dans lesquelles , R2» R3 et n ont les significa-20 tions données précédemment et R^ représente un

groupe éliminable, avec un composé de formule III

xlj! (III)

25 M

dans laquelle X a la signification donnée précédemment et M représente l'hydrogène ou un équivalent d'un métal, ou b) on fait réagir un composé de formule IV 30 (formule IV voir page suivante) - 4 - SR-.

S U

<f-=J*2>n (IV) 5

H

R1 «2 10 dans laquelle Ri, R2, R3 et n ont les significations données précédemment, avec un composé de formule III tel que défini ci-dessus et le diméthylsulfonium-méthylure ou le diméthyloxosulfonium-méthylure ou 15 un précurseur de ces composés, tout groupe amino présent pouvant être protégé par des groupements protecteurs appropriés qui sont éliminés après la réaction, et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme libre ou sous forme de sels.

20 Le procédé a) peut être effectué par exemple en faisant réagir un composé de formule II ou Ha avec un azole de formule III tel quel (M = H) ou sous forme de sel métallique (M = métal), spécialement sous forme de sel de métal alcalin, par exemple de sel sodique, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. On 25 opère à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel.

Le procédé b) peut être effectué de manière classique, par exemple comme décrit dans J. Am. Chem. Soc. 84, 3782 (1982), Heterocycles _8, 397 (1977) et J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965).

30 Les groupements protecteurs et les groupes éliminables sont ceux utilisés habituellement pour ce type de réaction. Les groupements protecteurs peuvent être introduits et éliminés selon les méthodes classiques.

* i - 5 -

Les composés de formule I possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent exister par conséquent sous forme d'énantiomères ou de leurs mélanges qui peuvent être séparés selon les méthodes connues. Lorsqu'on utilise des produits de départ optique-5 ment actifs, on obtient des produits fi nais correspondants. L'invention concerne aussi bien les deux énantiomères substantiellement purs ainsi que leurs mélanges, l'énantiomère (+) étant préféré lorsque Ri = Cl ou Br, R2 = H, R3 = CH3 et n = 2.

Dans les composés de formule I, les substituants ont de 10 préférence les significations suivantes:

Rl et R2 = a) l'hydrogène b) un halogène R3 = un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle,

X = a) N

15 b) CH et n = 2.

Les composés de formule I préférés sont ceux contenant une combinaison de ces caractéristiques.

Les composés de formule II sont des composés nouveaux. Ils 20 peuvent être préparés à partir des composés de formule IV, de manière analogue au procédé b). Les composés de formule Ha peuvent être préparés par exemple selon les méthodes connues a partir des composés de formule II.

Les composés de formule IV sont en partie nouveaux. Ils 25 peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple a) en faisant réagir un composé de formule V

Hal 0 i 30 ΐ-Wn v R1 R2 dans laquelle Ri, R2 et n ont les significations données 35 précédemment et Hal représente un halogène, - 6 -

avec un thiol de formule VI

HS-R3 (VI) 5 dans laquelle R3 a la signification donnée précédemment, sous forme libre, avantageusement en présence d'une base, ou sous forme de sel, ou

b) en faisant réagir un composé de formule IX

10 0 1 - “»Λ.1 - “ 15 xSv R] R2 dans laquelle R]_, R2, n et Hal ont les significations données 20 précédemment,

avec un halogène, par exemple Br2 dans un mélange d'éther et de dioxanne, ce qui donne un composé de formule VIII

O Hal 25 C - CH - (CH2)n - Hal ô 0/1111 R1 R2 30 dans laquelle R]_, R2, n et Hal ont les significations données précédemment,

composé que l'on fait réagir avec un thiol de formule VI, sous forme libre avantageusement en présence d'une base ou sous 35 forme d'un sel, ce qui donne un composé de formule VII

- 7 - 0 SR3 c - CH - (CH,) - »al (Vil) 5 A: R1 R2 que l'on soumet ensuite a une cyclisation.

10 Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des procédés analogues aux procédés connus ou ceux décrits dans la présente demande.

Les produits finals et les produits de départ peuvent être 15 isolés et purifiés selon les méthodes connues.

Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier des propriétés anti-fongiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et chez l'animal. Cette acti-20 vite anti-fongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en série sur diverses familles et espèces de mycètes, telles que les levures, moisissures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,6 et environ 50 pg/ml, et aussi par des esssais in vivo, par exemple 25 systémiques, par administration par voie orale à des doses comprises entre environ 0,1 et 10 mg/kg deux fois par jour, à des rattes chez lesquelles on a provoqué une infection intravaginale avec Candida albicans.

Grâce a ces propriétés, les composés de l'invention peu-30 vent être utilisés comme anti-fongiques. Pour cette utilisation, la dose administrée dépendra du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés de l'invention sont administrés â une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 35 et 10 mg/kg, avantageusement en doses fractionnées 2 â 4 fois par - 8 - jour, ou sous une forme à libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne correspondante sera comprise entre entre 40 et 700 mg de substance active; les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale comprennent par exemple 5 entre 10 et 700 mg de substance active.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables (sels d'addition d'acides ou alcoolates). En général, les sels présentent le même ordre d'activité que les formes libres. Comme exem-10 pies de sels d'addition d'acides, on peut citer le chlorhydrate, 1'hydrogénofumarate et le naphtalène-l,5-disulfonate.

L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médica-15 ments, en particulier comme anti-fongiques.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou des diluants inertes, acceptables du point de vue 20 pharmaceutique et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables destinées a être administrées par voie orale, topique, intraveineuse ou paren-" 25 térale.

Les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sels ou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont également appropriés pour combattre les champignons phytopatogènes. Cette activité fongicide a été mise en évidence, 30 entre autres, dans des essais in vivo contre Uromyces appendicula-tus (rouille du haricot) sur des haricots a rame, contre d'autres champignons des rouilles (par exemple Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum 35 sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp.

- 9 - tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les 5 températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1: a-(4-ch1orophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-lH-l,2,4-triazol-l-éthanol [procédé b)] A une suspension de 3,2 g d'hydrure de sodium (a 50¾) dans 120 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 14,8 g 10 d'iodure de triméthylsuifoxonium et on continue d'agiter pendant 45 minutes. On prépare simultanément une solution de 3,2 g d'hydrure de sodium (à 50%), 120 ml de diméthylformamide anhydre et 4,6 g de 1,2,4-triazole ajouté par portions, que l'on agite également pendant 45 minutes et que l'on combine avec la suspension mentionnée 15 ci-dessus. A ce mélange, on ajoute ensuite goutte à goutte à la température ambiante une solution de 10,6 g de 4-chlorophényl-l-méthylthiocyclopropylcétone dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 7 jours a la température ambiante et on élimine le solvant a 50° sous un vide de 20 1 Torr, On répartit le résidu huileux entre du chloroforme et de l'eau, on lave les phases organiques réunies avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), on obtient le composé du titre sous ^ 25 forme de cristaux incolores fondant à 131-133°.

Exemple 2: ot-(4-bromophén.yl)-g-( 1-méth.ythi o) cycl opropyl-lH-l,2,4-triazol-l-éthanol [procédé b)3 En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1, on obtient le composé du titre; point de fusion = 125-127°.

- 10 - * »

Exemple 3: (+)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyc1opropyl-lH-l,2,4-triazol-l-éthanol [procédé a)]

On agite pendant 4 heures à 70° un mélange de 129 mg d'alcool (+)-4-chloro-α-(1-méthylthio)cyclopropyl-a-méthyloxyméthyl-5 benzylique, de 53 mg de 1,2,4-triazole, de 105 mg de carbonate de potassium et de 10 ml de diméthylformamide anhydre. On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. Le résidu obtenu est chromatographie sur du gel de 10 silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 112-114°; [a]20 (acétate) + 40,2°.

Exemple 4: (-)-a-[4-chlorophényl)-a-(l-méth,y1 thi o)cyclopropyl-lH-l,2,4-triazol-l-éthanol [procédé a)]

En procédant de manière analogue a celle décrite à l'exem-15 pie 3, on obtient le composé du titre; [a]20 (acétone) = - 40°.

Les produits de départ peuvent par exemple être obtenus comme suit: A) 4-chlorophényl-1-méthylthi ocyclopropylcétone (pour l'exemple 1) 20 a) 4-chlorophényl-3-chloro-l-bromopropylcétone

On dissout 65,1 g de 4-chlorophényl-3-chloropropylcétone dans un mélange de 120 ml d'éther anhydre et de 60 ml de dioxanne anhydre, on chauffe à l'ébullition et on traite par 48 g de brome. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on 25 verse le mélange réactionnel dans 300 ml de glace et on l'extrait à l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le résidu solide est cristallisé dans de l'éther de pétrole, F = 67-69°. b) 4-chlorophényl-3-chloro-l-méthylthiopropylcétone 30 A une suspension de 10,6 g de mêthanethiolate de sodium dans 200 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, on ajoute goutte à goutte sous agitation 45,25 g de 4-chlorophényl-3-chloro-l-bromopropyl-cétone dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, tout en maintenant la température en dessous de 30°. On agite le mélange réac-35 tionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on le dilue - 11 - avec précaution dans 150 ml d'eau et 250 ml d'éther. On lave la phase organique a l'eau, on la sèche et on l'évapore. Le composé du titre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (n-hexane/acétate d'éthyle = 98/2). On obtient ainsi 5 une huile incolore; Rf = 0,12 (n-hexane/acétate d'éthyle = 98/2).

c) 4-chlorophényl-l-méthylthiocyclopropylcétone

On fait réagir goutte à goutte une solution de 10,86 g d'hydroxyde de potassium dans 45 ml de mêthanol avec une solution de 24,3 g de 4-chlorophényl-3-chloro-l-méthylthiopropylcêtone dans 10 45 ml de métanol. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, on le concentre dans un évaporateur rotatif, on le répartit entre du toluène et de l'eau, on lave les phases organiques réunies à l'eau, on les sèche et on les évapore. Après cristallisation du résidu huileux dans de l'éther de pétrole, 15 on obtient des cristaux incolores fondant à 30-32°.

B) 4-bromophényl-l-méthylthiocyclopropylcétone (pour l'exemple 2)

On procède de manière analogue à celle décrite sous A).

a) 4-bromophén.yl -3-chl oro-l-bromopropyl cétone 20 F = 92-94°.

b) 4-bromophén.yl-3-chloro-l-méthylthioprop.ylcétone Rf = 0,13 (n-hexane/acétate d'éthyle = 98/2) c) 4-bromophén.yl -1-méthyl thi oc.ycl oprop.yl cétone F = 43-45°.

25 C) Al cool 4-chloro-α-(1-méthylthi o)cyclopropyl-α-mésyloxyméthyl-benzylique (pour les exemples 3 et 4) a) 1-(4-chlorophényl)-1-(1-méthylthi o)cyclopropyl-oxi ranne A une suspension de 0,73 g d'hydrure de sodium a 80% dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 5,34 g 30 d'iodure de triméthylsulfoxonium et on agite le mélange pendant 45 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5 g de 4-chlorophényl-l-méthylthiocyclopropylcétone dans 25 ml de diméthylformamide et on agite le mélange pendant 18 heures a la température ambiante. On concentre ensuite le mélange sous vide 35 (1 Torr) et on reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate - 12 - d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient ainsi une huile incolore. Spectre iH-RMN: 7,1-7,6 (m,4H); 2,76-3,0 (système AB, 2H); 1,98 (s, 3H); 0,7-1,3 (m, 4H).

5 b) Alcool 4-chloro-a-hydroxyméthyl-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-benzylique

On agite pendant 20 heures a 60° 0,2 g de l-(4-chlorophényl)-l-(l-méthylthio)cyclopropyl-oxiranne avec une solution 0,3 molaire d'hydroxyde de potassium dans un mélange 4:1 de diméthylsulfoxyde 10 et d'eau. On dilue ensuite le mélange avec 50 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on l'évapore. Le produit brut peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant 15 à 86-91°.

c) Séparation des isomères optiques A 2,65 g du produit racémique dans 50 ml de piridine, on ajoute par portions sous refroidissement avec de l'eau glacée 2,67 g de chlorure de l'acide (-) camphorique et on agite le mé-20 lange pendant 20 heures a la température ambiante. On verse le mélange sur de l'acide sulfurique dilué glacé, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On sépare le mélange d'esters diastéréo-mères par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 4:1 25 d'hexane et d'acétate d'éthyle.

Diastéréomère A: F = 122-124°, [a]20 (acétone) = +28°.

Diastéréomère B: F = 125-127°, (acétone) = -43,5°.

On agite pendant 15 heures à la température de reflux 2 g du diastéréomère A avec 3 g d'un échangeur d'ions fortement basique 30 dans un mélange de méthanol et d'eau. Après filtration et évaporation, on obtient l'énantiomère dextrogyre sous forme de cristaux incolores fondant a 60-62°; [a^O (acétone) = +79,7°.

1 » - 13 - d) AIcool (+)-4-chloro-α-(l-méthylthiο)cyclopropy1-α-mésyloxy- méthyl-benzylique A 1,27 g d'alcool (+) -4-chl oro-α- hydroxyméthyl-a-( l-méthyl -thio)cyclopropyl-benzylique dans 20 ml de pyridine anhydre, on 5 ajoute goutte à goutte sous refroidissement avec de l'eau glacée 0,68 g de chlorure de mésyle. On agite le mélange pendant 2 heures et demie a 0-5° et on le verse sur de l'acide sulfurique dilué glacé, on l'extrait a l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne une 10 huile incolore.

Spectre lH-RMN: 7,2-7,65 (m,4H); 4,5-5,22 (système AB, 2H); 3,0 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,5-1,4 (m, 4H).

[a]20 = +57,4°.

D

L'isomère (-) peut être obtenu de manière analogue.

Claims

1,- Les dérivés azoliques de formule I ΪΠι T ?H lA , CH2 " f " Cv3H2,n »J » p ^ R2 dans laquelle Rl et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène, un 15 groupe nitro, alcényle inférieur, alkylthio inférieur, alkyl- sulfinyle inférieur ou un alkylsulfonyle inférieur, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou 20 alcynyle inférieur contenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes car-boxy, alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur, alkylamino inférieur et dialkylamino inférieur, ou 25 un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, 1-pipérazinyle et 4-(alcanoyle inférieur)-l-30 pipêrazinyle, chaque reste alkyle contenu dans R3 pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, X représente N ou CH et n représente un nombre entier de 2 à 5, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomères, 35 et leurs sels. * » « - 15 -

2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Ri et R2 représentent indépendamment l'hydrogène ou un halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur et n signifie 2.

3. L'a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthi0)cyclopropyl-1H- « 5 1,2,4-triazol-l-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel.

4. L'a-(4-bromophényl)-a-(l~méthylthio)cyclopropyl-lH- 1,2,4-triazol-l-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel.

5. Le (+)-a-(4-chlorophényl)-a-[(l-méthylthio)cyclo-propyl1-1H-1,2,4-triazol-l-éthanol, sous forme libre ou sous forme 10 de sel,

6. Le (-)-a-(4-chlorophényl)-a-(l-méthylthio)cyclo-propyl-lH-l,2,4-triazol-l-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel.

7. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la 15 revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sels, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II CH,--O i 3

20 X / (II) XC<-- C <CH2)n 1 ^ M

25 R1 ou un composé de formule Ha SR, OH I I %

30 R.CH, - C - C (CH,)

42 I ^ 2 “ (lia) W! R1 R2 * t - 16 - dans lesquelles Ri, R2, R3 et n ont les significations données a la revendication 1 et R4 représente un groupe éliminable, avec un composé de formule III --N *'J! '•N-* M dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1 et M représente l'hydrogène ou un équivalent d'un métal, ou b) on fait réagir un composé de formule IV 10 SR-. ? U , c-C (CH,) I w 2 " (IV) 15 ¢3 20 dans laquelle Ri, R2, R3 et n ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule III tel que défini précédemment et le diméthylsulfonium-méthylure ou le diméthyloxosulfonium-méthylure ou un précurseur de ces composés, chaque groupe 25 ami no présent pouvant être protégé par des groupes protecteurs appropriés qui sont éliminés après la réaction, et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme libre ou sous forme de sels.

8.- Un composé selon Tune quelconque des revendications 1 30 a 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. » i # ‘ « i - 17 -

9. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme anti-fongique.

10. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce 5 qu'elle comprend un composé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 a 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.

11. Produits et procédés en substance comme ci-dessus 10 décrit avec référence aux exemples cités.