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Acide (-)-r3R)-3-méthvl-4-f4-r4- (4-pvridyl)DiDérazin-1-vllDhénoxvbutvrique.
La présente invention concerne le nouveau composé optiquement actif, l'acide (-)- (3R)-3-méthyl-4- {4- [4- (4- pyridyl) pipérazin-l-yl] phénoxy} butyrique [ci-après, le (-)- (3R)], et les sels, esters, amides ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. L'invention concerne également, les procédés de préparation du composé optiquement actif, des compositions pharmaceutiques le contenant et son utilisation comme inhibiteur de l'adhésion cellulaire, par exemple dans l'agrégation des plaquettes.
Les composés organiques peuvent exister sous formes optiquement actives. De tels composés possèdent la propriété d'être capables de faire tourner le plan de la lumière polarisée de manière dextrorotatoire [préfixe (+)] ou lévorotatoire [préfixe (-)]. Typiquement, un composé optiquement actif possède un atome asymétrique ou chiral comme un atome de carbone tétraédrique qui est lié à quatre atomes ou radicaux différents. Les quatre atomes ou radicaux différents peuvent être arrangés autour de l'atome de carbone asymétrique de deux manières, pour donner deux composés chiraux qui sont reliés structurellement comme les images dans un miroir l'un de l'autre. De tels composés sont appelés stéréoisomères ou énantiomères.
Les énantiomères ont des propriétés physiques et chimiques identiques, excepté qu'ils font tourner le plan de la lumière polarisée d'une quantité égale mais en directions opposées. Un mélange racémique est un mélange de quantités égales d'une paire d'énantiomères. Un tel mélange ne provoque pas la rotation du plan de la lumière polarisée.
La pureté stéréochimique d'un composé organique peut être de grande importance dans les domaines de la chimie pharmaceutique et de la pharmacologie. Beaucoup de macromolécules comme les enzymes et récepteurs, chez les animaux à sang chaud, qui sont impliquées dans le maintien
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de la vie, sont construites à partir de blocs chiraux comme les acides aminés chiraux. Les énantiomères individuels, qui composent ensemble un mélange racémique d'un composé pharmacologiquement actif, peuvent interagir de manière différente avec une macromolécule chirale comme une enzyme ou un récepteur. Les énantiomères individuels peuvent, par conséquent, posséder différentes efficacités comme inhibiteurs enzymatiques ou antagonistes de récepteur.
En outre, la vitesse et l'importance de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion observées lorsque l'un des énantiomères est administré à un animal à sang chaud peut différer de celles observées lorsque la forme image dans un miroir est ainsi administrée, à savoir, les énantiomères peuvent posséder des propriétés pharmacocinétiques différentes.
En outre, la pureté stéréochimique d'un composé organique peut également être importante concernant la nature et l'importance des effets secondaires que l'on peut observer lorsque l'on administre un composé pharmacologiquement actif. Ainsi, l'un des énantiomères peut être un composé utile, alors que l'autre énantiomère peut conduire à des effets secondaires nuisibles ou à une toxicité. Il a, par exemple, été suggéré que l'un des énantiomères de la thalidomide est un sédatif sûr et efficace, alors que l'autre énantiomère contrôle l'effet secondaire tératogène du mélange racémique.
Le composé optiquement actif de la présente invention est un isomère optique du mélange racémique de
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l'acide (3RS)-3-méthyl-4- {4- [4- (4-pyridyl) pipêrazin-l-yl]phénoxy} butyrique [ci-après, le mélange racémique (3RS)], qui est décrit, sous forme du sel de l'acide trifluoroacétique, dans l'exemple 132 de la demande de brevet international nO WO 94/22834 et l'exemple 203 de la demande du brevet international n WO 94/22835. Il est décrit, dans ces documents, que de tels composés sont efficaces dans le traitement d'une variété de maladies
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impliquant l'adhésion cellulaire, comme la formation de thrombi sanguins par agrégation des plaquettes.
Les thrombi sanguins peuvent conduire à des maladies comme les thrombose, attaque, phénomènes thrombotiques accompagnant un angor instable, infarctus du myocarde, athérosclérose, maladie thromboembolique et réocclusion pendant ou après une thérapie thrombolytique.
L'effet d'anti-agrégation des plaquettes du composé est établi sur base de la capacité du composé à inhiber la fixation des molécules d'adhésion comme fibrinogène et facteur de von Willebrand à la glycoprotéine IIb/IIIa (ci-après, GPIIb/IIIa), qui se trouve dans la membrane des plaquettes. Par conséquent, l'activation et la dimérisation nécessaires de, par exemple, le fibrinogène fixé aux plaquettes ne se produit pas et des processus tels que formation de thrombus et agrégation des plaquettes sont inhibés.
Comme aide possible dans la recherche de composés avec un indice thérapeutique amélioré, il peut être souhaitable de trouver un composé avec une efficacité accrue par rapport aux composés décrits dans les demandes de brevet international nO WO 94/22834 et WO 94/22835.
Il est également bien connu qu'il existe plusieurs classes de molécules d'adhésion telles que les intégrines, sélectines et cadhérines. On trouve les intégrines sur les leucocytes et plaquettes et les sélectines sur les leucocytes et les cellules endothéliales.
Dans chaque classe de molécule d'adhésion, il existe de nombreux membres. La famille des intégrines comprend, par exemple, le GPIIb/IIIa qui fixe le fibrinogène, l'intégrine Qyss3 qui fixe la vitronectine et l'intégrine asss, qui fixe la fibronectine. On pense que les inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes les plus efficaces d'un point de vue thérapeutique possèdent une sélectivité de l'effet inhibiteur entre les classes de molécules d'adhésion et entre les membres d'une famille de chaque classe de
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molécules d'adhésion. Ainsi, il serait également souhaitable de trouver un composé qui possède cette sélectivité ou qui possède une sélectivité plus grande que les inhibiteurs connus d'agrégation des plaquettes.
En outre, il est connu qu'il existe plusieurs classes d'antagonistes du GPIIb/IIIa. Par exemple, les antagonistes de type anticorps monoclonal du GPIIb/IIIa ont été traités. De plus, des petites molécules qui inhibent la fixation des molécules d'adhésion au GPIIb/IIIa sont également décrites, par exemple dans les brevets U. S. nO 5 039 805 et 5 084 446, les demandes de brevet canadien nO 2 008 161,2 037 153 et 2 061 661 et dans Alig et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4393. Habituellement, les structures de ces composés sont basées sur les régions de fixation des molécules d'adhésion, par exemple, la séquence en acides aminés RGD (arginyl-glycyl-aspartate) dans la structure du fibrinogène.
On pense que de tels composés peuvent être utilisés pour inhiber l'agrégation des plaquettes et, par exemple, la formation de thrombus pendant une période suffisante pour permettre la guérison du tissu endommagé sans les séquelles nuisibles des processus trop vigoureux d'agrégation des plaquettes. Un souci théorique concernant ls différentes classes d'antagonistes du GPIIb/IIIa, consiste en ce que l'inhibition de l'agrégation des plaquettes peut conduire à une diminution de la vitesse de coagulation du sang et donc, une augmentation des phénomènes et périodes de saignement. Bien qu'une petite augmentation des périodes de saignement puisse être acceptable, certains phénomènes de saignement cliniquement importants comme une hémorragie intracrânienne, peuvent être mortels.
Par conséquent, il serait souhaitable de trouver un composé ayant comme avantage une activité antagoniste du GPIIb/IIIa efficace décrite pour le composé de l'exemple 132 de la demande de brevet international nO WO 94/22834, et qui ne possède pas, ou qui possède de manière plus faible, les désavantages des périodes de saignement accrues et/ou des
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phénomènes nuisibles de saignement cliniquement importants associés aux antagonistes connus du GPIIb/IIIa.
Conformément, la présente invention a pour objet le composé optiquement actif acide (-) - (3R) -3-méthyl-4- {4- [4- (4-pyridyl) pipérazin-l-yl]phénoxy} butyrique, ou un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S).
Le composé (-)- (3R) possède une efficacité sensiblement meilleure comme antagoniste de GPIIb/IIIa par rapport à l'isomère (+)- (3S) correspondant (plus de 10 fois plus efficace). Le composé (-)- (3R) possède également une sélectivité de l'effet d'inhibition entre les classes de molécules d'adhésion et entre les membres de la famille au sein de ces classes. Par exemple, le composé possède une activité vis-à-vis de la fixation du GPIIb/IIIa au fibrinogène (pIC50 = 7,65), mais pas vis-à-vis de la fixation de la Qvss3 à la vitronectine (pIC50 inférieur à 4) ou de la fixation de la a, à la fibronectine (pIC50 inférieur à 4).
Conformément, le composé (-)- (3R) est un nouvel antagoniste, efficace et sélectif du récepteur du fibrinogène, qui réduit sensiblement la tendance ou la possibilité d'obtenir des effets défavorables, comme un saignement excessif, associés à l'administration d'autres antagonistes du récepteur du fibrinogène tel que le mélange racémique (3RS). L'utilisation du composé (-)- (3R) élimine également la tendance ou la possibilité d'obtenir des effets défavorables associés à l'administration du composé (+)- (3S) thérapeutiquement moins efficace, qui est l'un des constituants du mélange racémique (3RS). L'utilisation du composé (-)- (3R) permet une analyse plus claire de la structure-activité-toxicité et fournit un indice thérapeutique amélioré.
Il est, par conséquent, souhaitable d'utiliser le composé (-)- (3R) de la présente invention plutôt que le mélange racémique (3RS) de l'exemple 132 de la demande de brevet international no WO 94/22834.
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Les sels pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)- (3R) de l'invention, comprennent, par exemple, les sels d'acides conduisant à des anions physiologiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux, par exemple, un halogénure d'hydrogène comme le chlorure d'hydrogène ou le bromure d'hydrogène, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, et les sels d'acides organiques, par exemple l'acide trifluoroacétique.
D'autres sels pharmaceutiquement acceptables incluent, par exemple, les sels de bases inorganiques comme les sels de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, les sels d'ammonium et les sels d'amines organiques et de bases quaternaires formant des cations physiologiquement acceptables tels que les sels de la méthylamine, de la diméthylamine, de la triméthylamine, de l'éthylènediamine, de la pipéridine, de la morpholine, de la pyrrolidine, de la pipérazine, de l'éthanolamine, de la triéthanolamine, de la N-méthylglucamine, de l'hydroxyde de tétraméthylammonium et de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.
Les esters pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)- (3R) de l'invention, comprennent, par compte, les dérivés esters du groupe acide carboxylique dans le composé de l'invention, par exemple les esters formés avec des alcools tels que les alcools (1-6 C) (par exemple, méthanol, éthanol, propanol et t-butanol), l'indanol, l'adamantanol, les (1-6 C) alcanoyloxyalcools (1-4 C) (par exemple, pivaloyloxyméthanol) et les (1-4 C) alcoxycarbonylalcools (1-4 C) (par exemple, méthoxycarbonylméthanol).
Les amides pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)- (3R) de l'invention, comprennent, par exemple, les dérivés amides du groupe acide carboxylique dans le composé de l'invention, par exemple les amides formés avec des amines telles que l'ammoniac, les (1-4 C) alcoylamines (par exemple, méthylamine), les
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di (l-4 C) alcoylamines (par exemple, diméthylamine, N-éthylN-méthylamine et diéthylamine), les (1-4 C) alcoxy- (2-4 C) alcoylamines (par exemple, 2-méthoxyéthylamine), les phényl (1-4 C) alcoylamines (par exemple, benzylamine) et les acides aminés (par exemple, glycine ou un ester de celleci). Les amides particuliers du composé (-)- (3R) de l'invention comprennent les N-méthyl-, N, N-diméthyl-, N- éthyl-N-méthyl-et N, N-diéthylbutyramides.
Les solvates pharmaceutiquement acceptables particuliers du composé (-)- (3R) de l'invention, comprennent, par exemple, les hydrates, par exemple un hémihydrate, monohydrate, dihydrate ou trihydrate ou une autre quantité de celui-ci.
L'expression"sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S)", telle qu'utilisée ici signifie qu'il y a au moins 90% en poids de l'isomère (-)- (3R) et 10% en poids ou moins de l'isomère correspondant (+)- (3S). De préférence, il y a au moins 95% en poids de l'isomère (-)- (3R) et 5% en poids ou moins de l'isomère (+) - (3S). Avec avantage, il y a au moins 99% en poids de l'isomère (-) - (3R) et 1% en poids ou moins de l'isomère (+)- (3S).
Le composé (-)- (3R) de l'invention, ou un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut être préparé par un procédé quelconque connu dans la spécialité pour la préparation d'un tel composé. Les procédures appropriées comprennent la synthèse asymétrique impliquant un intermédiaire chiral approprié, et la résolution du mélange racémique (3RS). Ces procédures représentent une autre caractéristique de l'invention et comprennent : (a) la réaction du 4-[4- (4-pyridyl) pipérazin-l- yl] phénol, ou d'un dérivé réactif de celui-ci, avec l'intermédiaire chiral acide (3R)-4-hydroxy-3méthylbutyrique ou un ester de celui-ci, ou un dérivé réactif de celui-ci.
La réaction est réalisée, de manière appropriée,
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en présence d'une base forte comme un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium. Les solvants appropriés comprennent les amides comme le diméthylformamide. La réaction est réalisée, de manière appropriée, à une température située dans l'intervalle de 0 à 100 C.
Les esters appropriés de l'intermédiaire chiral acide (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrique comprennent, par exemple, les esters méthylique, éthylique, propylique et t-butylique. Les dérivés réactifs appropriés de ceux-ci comprennent, par exemple, l'acide (3R)-4-halogéno-3- méthylbutyrique ou un ester de celui-ci (par exemple, un ester méthylique ou éthylique) comme les dérivés 4-chloro et 4-bromo, l'acide (3R)-4-alcanesulfonyloxy-3méthylbutyrique ou un ester de celui-ci (par exemple, un ester méthylique ou éthylique) comme le dérivé 4-méthanesulfonyloxy ou, l'acide (3R)-4-arylsulfonyloxy-3méthylbutyrique ou un ester de celui-ci (par exemple, un ester méthylique ou éthylique) comme le dérivé 4- (p-toluènesulfonyloxy).
(b) La réaction d'un composé de formule (I) : "G-L (i) dans lequel L est un atome ou groupe partant, avec l'intermédiaire chiral acide (3R)-3-méthyl-4- [4- (pipérazin- l-yl) phénoxy] butyrique, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci.
Les exemples de valeurs pour L comprennent halogène, comme chlore ou brome, et cyano.
Les exemples de sels d'addition d'acide de l'acide (3R)-3-méthyl-4- [4- (pipérazin-l-yl) phénoxy] butyrique comprennent, par exemple, les chlorhydrates.
La réaction peut être réalisée, de manière appropriée, à une température située dans l'intervalle de - 10 à 120OC, de préférence de 10 à 100 C. Les solvants
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appropriés comprennent, par exemple, les éthers comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne, les amides comme le diméthylformamide, les nitriles comme l'acétonitrile, les hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane, les alcools comme l'éthanol et l'eau.
Dans certaines circonstances, par exemple
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lorsqu'un sel d'addition d'acide de l'acide (3R)-3-méthyl-4- [4- (pipérazin-l-yl) phénoxy] butyrique est utilisé comme matériau de départ, on peut avantageusement réaliser la réaction en présence d'une base. Les exemples de bases appropriées comprennent les amines tertiaires comme la triéthylamine, et les hydroxydes, carbonates et bicarbonates de métaux alcalins comme l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium.
(c) La décomposition d'un ester de formule (II) :
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où R est'un groupe protecteur de carbonyle.
R peut être tout groupe protecteur de carbonyle classique, qui peut être éliminé sans interférer avec les autres parties de la molécule. Les exemples de groupes protecteurs de carbonyle comprennent les radicaux alcoyle (1-6 C) (comme méthyle, éthyle, propyle ou t-butyle), phényle et benzyle, la partie phényle de l'un de ceux-ci pouvant facultativement porter 1 ou 2 halogéno, alcoyle (1-4 C), alcoxy (1-4 C) ou nitro.
On peut réaliser la décomposition au moyen de l'un quelconque des réactifs et conditions classiques connus dans la spécialité pour convertir les esters carboxyliques
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en acides carboxyliques. Ainsi par exemple, la décomposition peut être réalisée par hydrolyse à catalyse basique, par exemple au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de lithium, potassium ou sodium, ou une amine tertiaire comme la triéthylamine, en présence d'eau. On peut réaliser l'hydrolyse à catalyse basique en présence d'un solvant comme un alcool, par exemple méthanol ou éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. En variante, la décomposition peut se passer par hydrolyse à catalyse acide, par exemple au moyen d'acide acétique ou d'acide trifluoroacétique aqueux.
La température est située,
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de manière appropriée, dans l'intervalle de-10 à 100 C, par exemple de 10 à 50 oC. Lorsque le résidu alcoolique est t-butyle, celui-ci peut être éliminé par chauffage, par exemple à une température située dans l'intervalle de 80 à 150 C, seul ou en présence d'un diluant approprié comme le diphényléther ou la diphénylsulfone. Un radical benzyle peut être éliminé par hydrogénation catalytique, par exemple par hydrogénation en présence de palladium sur carbone à une température située dans l'intervalle de-10 à 1000C en présence d'un solvant comme un alcool, par exemple, méthanol ou éthanol.
(d) La résolution du mélange racémique (3RS), acide (3R8) -3-méthyl-4- {4-[4- (4-pyridyl) pipérazin-l- yl] phênoxy} butyrique.
La résolution du dérivé de l'acide butyrique du mélange racémique (3RS) peut être réalisée par un moyen classique, par exemple par formation d'un sel au moyen d'une base optiquement active, puis séparation, par exemple par cristallisation fractionnée des deux sels ainsi produits et régénération des composés (-)- (3R) et (+)- (3S) séparés, par acidification des sels séparés.
La résolution du dérivé de l'acide butyrique du mélange racémique (3RS) peut également être réalisée par le moyen classique de formation d'une paire diastéréoisomérique d'esters par réaction avec un alcool optiquement actif,
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séparation des esters, par exemple par chromatographie, et régénération des composés (-)- (3R) et (+)- (3S) séparés par hydrolyse des esters séparés. Une voie analogue impliquant la préparation d'une paire diastéréoisomérique d'amides peut aussi être utilisée.
La préparation du composé (-)- (3R) et des intermédiaires chiraux est décrite dans les exemples non limitatifs annexés, qui sont fournis à titre illustratif seulement.
Certains des intermédiaires chiraux définis précédemment sont nouveaux, ainsi, conformément à un autre aspect de l'invention, on procure le composé (3R)-3-méthyl- 4-hydroxybutyrate de t-butyle, ou un dérivé réactif de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (3S). Un dérivé réactif particulier que l'on peut mentionner est le (3R) -3-méthyl-4- (p-toluènesulfonyloxy) butyrate de t-buty le.
L'expression"sensiblement exempt du stéréoisomère (3S)"telle qu'utilisée ici a la même signification que celle donnée concernant le composé (-)- (3R) de l'invention.
Lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un sel pharmaceutiquement acceptable du composé (-)- (3R) de l'invention, celui-ci peut être obtenu, par exemple, par réaction du composé avec un acide ou une base appropriée, par une procédure classique. Lorsqu'il est nécessaire de disposer d'un ester ou d'un amide pharmaceutiquement acceptable du composé (-)- (3R) de l'invention, celui-ci peut être obtenu, par exemple, par réaction du composé avec un alcool ou une amine appropriée, par une procédure classique.
La capacité du composé (-)- (3R) de l'invention à inhiber l'agrégation des plaquettes et à inhiber la fixation du fibrinogène au GPIIb/IIIa peut être démontrée par les procédures (a) et (b) standards de test, décrites dans la demande de brevet international nO WO 94/22834, lesquelles procédures de tests sont incorporées ici à titre de référence.
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Le composé (-)- (3R) de l'invention possède une activité vis-à-vis de l'agrégation induite par l'adénosine diphosphate (ADP) des plaquettes humaines avec un pA2 = 7,3, et vis-à-vis de la fixation du fibrinogène au GPIIb/IIIa avec un pIC,, = 7,65.
Comme décrit précédemment, on peut utiliser le composé (-)- (3R) de l'invention dans la thérapie ou prévention de maladies dans lesquelles l'adhésion cellulaire (en particulier, l'agrégation des plaquettes) est impliquée, par exemple, thrombose artérielle ou veineuse (par exemple, embolie pulmonaire, attaque et phénomènes thrombotiques accompagnant un angor instable et un accident ischémique transitoire), infarctus du myocarde, athérosclérose, thromboembolie et réocclusion pendant et après une thérapie thrombolytique. Les composés peuvent également être utiles dans la prévention de la réocclusion et de la resténose suivant une angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA) et un pontage d'artère coronaire.
Il convient également de noter que les composés peuvent être utiles dans le traitement d'autres maladies dépendant de la fixation de molécules d'adhésion au GPIIb/IIIa, par exemple un cancer.
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet l'utilisation du composé (-)- (3R) de l'invention, ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S), comme produit pharmaceutique.
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet un procédé d'inhibition de l'agrégation des plaquettes chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréo isomère (+) - (3S).
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet un procédé d'inhibition de la fixation du fibrinogène au GPIIb/IIIa chez un animal à sang chaud
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nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S).
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet un procédé d'inhibition des phénomènes thrombotiques accompagnant un angor instable chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S).
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet un procédé d'inhibition de l'agrégation des plaquettes chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement, tout en réduisant sensiblement les effets nuisibles associés à l'administration du mélange racémique (3RS), qui comprend l'administration d'une quantité efficace du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréo isomère (+) - (38).
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet l'utilisation du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréo isomère (+) - (35), dans la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'une maladie impliquant l'agrégation des plaquettes.
Conformément, un autre aspect de l'invention a pour objet l'utilisation du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S), dans la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement d'une maladie impliquant la fixation du fibrinogène au GPIIb/IIIa.
Conformément, un autre aspect de l'invention a
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pour objet l'utilisation du composé (-)- (3R), ou d'un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S), dans la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement des phénomènes thrombotiques accompagnant un angor instable.
D'une manière générale, le composé (-)- (3R) de l'invention peut être administré dans ce but, par une voie orale, rectale, topique, intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ou par inhalation, de sorte que l'on donne une dose située dans l'intervalle de 0,01 à 50 mg/kg de poids de corps, suivant la voie d'administration, l'âge et le sexe du patient et la sévérité de l'état à traiter.
D'une manière générale, le composé (-)- (3R) de l'invention peut être utilisé sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant le composé (-)- (3R), ou un sel, ester, amide ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sensiblement exempt du stéréoisomère (+)- (3S), en mélange avec un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Une telle composition est fournie en tant que caractéristique supplémentaire de l'invention et peut se présenter sous une variété de formes dosées.
Par exemple, elle peut se présenter sous la forme de comprimés, capsules, solutions ou suspensions pour l'administration orale ; sous la forme de crème ou onguents ou d'un timbre transdermique (peau) pour l'administration topique ; sous la forme d'un suppositoire pour l'administration rectale ; sous la forme d'une solution ou suspension stérile pour l'administration par injection intraveineuse ou intramusculaire ; sous la forme d'un aérosol ou d'une solution ou suspension à nébuliser pour l'administration par inhalation, et sous la forme d'une poudre, avec des diluants solides inertes pharmaceutiquement acceptables, tels que le lactose, pour l'administration par insufflation.
Suivant la voie d'administration, la composition peut comprendre, par exemple, de 0,1 à 99,9% en poids du
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composé (-)- (3R) de l'invention.
On peut préparer les compositions pharmaceutiques par des procédures classiques au moyen de diluants et excipients pharmaceutiquement acceptables, bien connus dans la spécialité. Les comprimés et capsules pour l'administration orale peuvent être préparés, de manière appropriée, avec un revêtement kératinisé, par exemple composé d'acétophtalate de cellulose, pour minimiser le contact du composé (-)- (3R) de l'invention avec les acides gastriques.
Le composé (-)- (3R) de l'invention peut être coadministré ou coformulé avec un ou plusieurs agents connus comme étant utiles dans les maladies ou états supposés être traités, par exemple, un inhibiteur connu de l'agrégation des plaquettes (par exemple, aspirine, un antagoniste du thromboxane ou un inhibiteur de la thromboxane synthétase), un agent hypolipidémiant, un agent antihypertenseur, un agent thrombolytique (comme une streptokinase, urokinase, prourokinase, un activateur du plasminogène tissulaire et des dérivés de ceux-ci), un bêtabloquant adrénergique ou un vasodilatateur peut également être présent utilement dans une composition pharmaceutique de l'invention à utiliser dans le traitement d'une maladie ou d'un état cardiaque ou vasculaire.
En plus de son utilisation en médecine thérapeutique, le composé (-)- (3R) de l'invention est également utile comme outil pharmacologique dans le développement et la standardisation de systèmes d'épreuve pour évaluer les effets des molécules d'adhésion sur des animaux de laboratoire comme les chats, chiens, lapins, singes, rats et souris, comme faisant partie de la recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Le composé (-)- (3R) de l'invention peut également être utilisé sur base de ses propriétés d'inhibition de l'agrégation des plaquettes, pour aider à stocker le sang et à maintenir la viabilité du sang et des vaisseaux sanguins chez les animaux à sang chaud (ou
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une partie de ceux-ci) subissant une circulation extracorporelle artificielle, par exemple pendant une transplantation de membre ou d'organe.
Quand il est utilisé pour cet objet, le composé (-)- (3R) de l'invention peut être administré, d'une manière générale, de sorte qu'une concentration stationnaire située dans l'intervalle de, par exemple, 0,1 à 10 mg/litre, soit atteinte dans le sang.
L'invention est à présent illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels, sauf indication contraire : (i) les concentrations et évaporations sont réalisées par évaporation rotative sous vide ; (ii) les opérations sont réalisées à température ambiante, à savoir dans l'intervalle de 18 à 26 C ; (iii) la chromatographie sur colonne est réalisée sur gel de silice (Merck 7736), disponible chez E.
Merck and Co., Darmstadt, Allemangne ; (iv) les rendements sont donnés à titre illustratif seulement et ne sont pas nécessairement le maximum pouvant être atteint par le développement diligent du processus ; (v) les spectres de RMN du proton sont normalement déterminés à 200 MHz ou 250 MHz, avec du tétraméthylsilane (TMS) comme standard interne et sont exprimés sous forme de déplacements chimiques (valeurs delta) en parties par million par rapport au TMS, au moyen des abréviations classiques pour désigner les pics majeurs : s, singulet ; m, multiplet ; t, triplet ; él, large ; d, doublet, et (vi) les abréviations suivantes ont été utilisées pour les solvants organiques particuliers : THF pour tétrahydrofuranne, DMF pour N, N-diméthylformamide et DMSO pour diméthylsulfoxyde.
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EXEMPLE 1.Chlorhydrate de l'acide (-)- (3R-3-méthyl-4-f4-r4- (4pvridvDDiDérazin-l-vnDhénoxvtbutvricrue.
On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans de l'huile minérale, 2,44 g) à une suspension agitée de 4-[4- (4-pyridyl) pipérazin-l-yl]phénol (15,5 g) dans du DMF sec (120 ml) et on agite le mélange pendant 45 minutes. On ajute du (3R)-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy) butyrate de t-butyle (20 g) et on agite le mélange pendant 20 heures. On évapore le mélange et on partionne le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on filtre sur papier de séparation de phases (Whatman IPS) et on évapore. On triture le résidu dans l'éther diéthylique. On recristallise le solide ainsi obtenu à partir d'acétate d'éthyle pour donner le (-)- (3R)- 3-méthyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)pipérazin-1-yl]phénoxy}butyrate de t-butyle (10,6 g).
P. F. 112-113OC ; [a] o =-5, 5 (cône. = 1 g/100 ml de méthanol ; 20 C) ; RMN (CDCl) s 8,3 (2H, d), 6,89 (4H, m), 6,7 (2H, m), 3,79 (2H, d), 3,46 (4H, m), 3,28 (4H, m), 2,31-2, 53 (2H, m), 2,08-2, 21 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,07 (3H, d).
On agite un mélange du (-)- (3R)-3-méthyl-4- {4- [4- (4-pyridyl) pipérazin-1-yl]phénoxy}butyrate de t-butyle (10,53 g) et d'acide chlorhydrique aqueux 1 N (250 ml) pendant 44 heures. On ajoute une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium (250 ml) et on refroidit le mélange à Soc. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On ajoute de l'eau (150 ml) et on isole le précipité résultant, on le lave successivement à l'eau, à l'acétone et à l'éther diéthylique. On agite la matière ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N (25 ml) pendant 16 heures. On refroidit le mélange à 5 C et on filtre.
On lave le solide ainsi obtenu successivement à l'eau, à l'acétone et à l'éther diéthylique et on sèche pour donner le chlorhydrate de l'acide (-)-(3R)-3-méthyl-4-{4-[4-(4-
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pyridyl) pipérazin-l-yl] phénoxy} butyrique (7,9 g).
P. F. 203-205OC ; [α]D = -6,2 (conc. = 1 g/100 ml de méthanol ; 200C) ; RMN (DMSO-d6) 8 13,8 (1H, s él), 12, 1 (1H, s él), 8,27 (2H, d), 7,28 (2H, d), 6,9 (4H, m), 3,8 (6H, m), 3,18 (4H, t), 2,45 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,0 (3H, d) ; m/e 356 (M+H) + ; CoHN. HCl. HO : calculé : C, 58,5 ; H, 6,8 ; N, 10,2 ; trouvé : C, 58,3 ; H, 6,9 ; N, 10,2%.
La matériau chiral de départ nécessaire est préparé comme suit : on ajoute goutte à goutte du bis (triméthylsilyl) amide de sodium (1 M dans le THF, 170 ml) à une solution de (4S)-4-isopropyl-3-propionyloxazolidin-2-one (J.
Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127 ; 28,4 g) dans le THF sec (500 ml) que l'on a refroidi à-70 C et placé sous une atmosphère d'argon. La vitesse d'addition est ajustée de telle sorte que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas-67 C. On agite la solution résultante à-70 C pendant 30 minutes. On ajoute goutte à goutte du bromoacétate de t-butyle (42,3 g) et on agite la solution à-70 C pendant 3 heures. On laisse alors la solution se réchauffer jusqu'à température ambiante. On évapore le solvant et on partitionne le résidu entre le diéthyléther et l'eau. On sépare la phase organique, on filtre sur papier de séparation de phases (Whatman IPD) et on évapore. On triture le résidu au moyen d'hexane à-40 C pour donner un solide (21,6 g).
On obtient une deuxième récolte de solide (4,4 g) par évaporation de la solution d'hexane et purification du résidu par chromatographie de filtration sur gel de silice en commençant avec de l'hexane et en progressant vers acétate d'éthyle/hexane 1/10. On combine les deux lots de solide et on recristallise à partir d'hexane pour donner la (4S)-3- [ (2R)-3-t-butoxycarbonyl-2-
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méthylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2-one (22,5 g).
P. F. = 64-65 C ; RMN (CDC13) Ô 4,41 (1H, m), 4,21 (2H, m), 4,12 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,28-2, 4 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,16 (3H, d), 0,9 (6H, m).
On ajoute, l'un après l'autre, du peroxyde d'hydrogène (30%, 44 ml) et de l'hydroxyde de lithium
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monohydraté (6, 38 g) à un mélange agité de (4S)-3- [ (2R)-3-tbutoxycarbonyl-2-méthylpropionyl]-4-isopropyloxazolidin-2- one (22,5 g), d'eau (280 ml) et de THF (800 ml), qui a été refroidi à 5OC. On agite le mélange résultant à 50C pendant 3 heures. On ajoute une solution saturée aqueuse de métabisulfite de sodium pour détruire l'excès de peroxyde d'hydrogène et on évapore le solvant. On extrait le résidu au dichlorométhane. On acidifie la solution aqueuse par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique et on extrait au dichlorométhane. On combine les extraits, on lave à l'eau et on filtre sur papier de séparation de phases.
On évapore le filtrat pour donner le (3R)-3-méthylsuccinate de 1-t-butyle sous forme d'une huile (12,9 g).
RMN (CDCl) ô 2,9 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,4 (9H, s), 1,23 (3H, d).
On ajoute le complexe borane-diméthylsulfure (10 M, 10,3 ml), en 15 minutes, à un mélange agité du
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(3R)-3-méthylsuccinate de l-t-butyle (12, 9 g) et de THF (200 ml), qui a été refroidi à-10 C et placé sous atmosphère d'argon. On agite le mélange à-10 C pendant 30 minutes. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante et on agite pendant 1 heure. On refroidit le mélange à 50C et on ajoute du méthanol (50 ml) par fractions. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante et on agite pendant 30 minutes. On évapore le mélange et on partitionne le résidu entre du dichlorométhane (100 ml) et de l'eau (100 ml).
On filtre la
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phase organique sur papier de séparation de phases et on évapore pour donner le (3R)-4-hydroxy-3-méthylbutyrate de t-butyle sous forme d'une huile (11 g).
RMN (CDCl3) # 3,55 (2H, m), 2,1-2, 4 (3H, m), 1,46 (9H, s), 0,98 (3H, d).
On ajoute par fractions, du chlorure de p-toluènesulfonyle (13,2 g) à un mélange agité de (3R)-4hydroxy-3-méthylbutyrate de t-butyle (11 g), de triéthylamine (21 ml) et de dichlorométhane (120 ml) et on agite le mélange pendant 20 heures. On lave le mélange à l'eau et ensuite, avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium. On filtre la solution organique sur papier de séparation de phases et on évapore pour donner le (#R)-3-méthyl-4-(p-toluènesulfonyloxy) butyrate de t-butyle sous forme d'une huile (20 g).
RMN (CDCl) < ! T 7,6 (2H, d), 7, 33 (2H, d), 3,92 (2H, d), 2, 45 (3H, s), 2,18-2, 47 (2H, m), 2,0-2, 15 (1H, m), 1,42 (9H, s), 0,95 (3H, d).
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EXEMPLE 2.-
On présente dans ce qui suit, des formes dosées pharmaceutiques illustratives, appropriées pour présenter le composé de l'invention pour une utilisation prophylactique ou thérapeutique, que l'on peut préparer par des procédures bien connues dans la spécialité :
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<tb>
<tb> a) <SEP> Comprimé <SEP> I <SEP> mq/comDrimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 1,0
<tb> Lactose, <SEP> pharmacopée <SEP> européenne <SEP> 93,25
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 4,0
<tb> Pâte <SEP> d'amidon <SEP> de <SEP> maïs
<tb> (pâte <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> p/v) <SEP> 0,75
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0
<tb> b) <SEP> Comprimé <SEP> II <SEP> mcf/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 50
<tb> Lactose, <SEP> pharmacopée <SEP> européenne <SEP> 223,75
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 6,
0
<tb>
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<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 15,0
<tb> Polyvinylpyrrolidone
<tb> (pâte <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> p/v) <SEP> 2,25
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0
<tb> c) <SEP> Comprimé <SEP> III <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 100
<tb> Lactose, <SEP> pharmacopée <SEP> européenne <SEP> 182,75
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 12,0
<tb> Pâte <SEP> d'amidon <SEP> de <SEP> maïs
<tb> (pâte <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> p/v) <SEP> 2,25
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0
<tb> d) <SEP> Capsule <SEP> mqlcomprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> 10
<tb> Lactose, <SEP> pharmacopée <SEP> européenne <SEP> 488,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,5
<tb> e)
<SEP> Imection <SEP> mo/ml
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> (sel <SEP> d'addition <SEP> d'acide) <SEP> 1,0
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9, <SEP> 0
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb>
EXEMPLE 3.-
Ce qui suit est une description d'une étude des effets du composé (-)- (3R) de l'invention et du mélange racémique (3RS) correspondant chez le rat. On administre oralement à 4 groupes de 10 rats Alderley Park Wistar (chaque groupe comprend 5 mâles et 5 femelles), le mélange racémique (3RS), à des doses quotidiennes de 0,25, 100 ou 500 mg/kg. On poursuit l'administration pour un total de 7 jours. On tue les animaux et on les examine. On note les effets nuisibles dans le foie de six individus du groupe de 10 rats ayant reçu une dose de 500 mg/kg/jour.
On administre oralement à 4 groupes de 10 rats Alderley Park Wistar (chaque groupe comprend 5 mâles et 5 femelles), le composé (-)- (3R) de l'invention, à des doses quotidiennes de 0,50, 250 et 1000 mg/kg. La dose la plus élevée n'est pas tolérée. Après 4 ou 5 jours, on tue 4 des animaux de ce groupe. On administre aux 6 animaux restants, 500 mg/kg/jour, pour le reste de l'étude. On poursuit
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l'administration pour un total de 14 jours. On tue les animaux-et on les examine. On ne note aucun effet nuisible dans les foies du groupe de rats ayant reçu 250 mg/kg/jour.
Les six animaux ayant reçu 1000 mg/kg/jour pendant 3 ou 4 jours et ensuite, 500 mg/kg/jour pendant 10 ou 11 jours ne montrent également aucun effet nuisible sur le foie.
Sur base de telles observations, on voit que le composé (-)- (3R) de l'invention ne provoque aucun effet nuisible sur le foie de rat à 500 mg/kg/jour.
Par conséquent, le composé (-)- (3R) est moins toxique que le mélange racémique (3RS).