JP2885941B2 - 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸 - Google Patents

細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な光学活性化合物（−）−（3R）−３
−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ｝酪酸［以下（−）−（3R）
と略す］及びその薬理的に許容し得る塩、エステル、ア
ミド又は溶媒和物に関する。本発明は、さらにこの光学
活性化合物の製法、これを含有する医薬組成物及び細胞
付着、例えば血小板凝集を抑制するためのその使用に関
する。
有機化合物は、光学活性の形態で存在しうる。このよ
うな化合物は、平面偏光された光の平面を右旋性［接頭
語（＋）］又は左旋性［接頭語（−）］に回転させるこ
とができるという特性を有する。典型的には、光学活性
化合物は、４個の異なる原子又は基が結合している四面
体の炭素のような不斉の又はキラルな原子を有してい
る。４個の異なる原子又は基は、互いに鏡像として構造
的に関連付けられる２個のキラルな化合物を与えるよう
に、２通りの方法で不斉の炭素原子のまわりに配置させ
ることできる。これらの化合物は、立体異性体又は鏡像
体と呼ばれる。鏡像体は、それらが平面偏光された光線
の面を反対方向ではあるが、等量だけ回転させるという
ことを除き、同じ物理的又は化学的特性を有する。この
ような混合物は、平面偏光された光線の平面の回転を生
じさせない。
有機化合物の立体化学的純度は、薬剤化学及び薬理学
の分野において重要である。生命の維持に関与している
温血動物の酵素又は受容体といった多くの高分子は、キ
ラルなアミノ酸のようなキラル形ブロックから構成され
ている。薬理的に活性な化合物のラセミ混合物を共に形
成する個々の鏡像体は、酵素又は受容体のようなキラル
な高分子と異なる程度での相互作用を生じうる。それゆ
え、個々の鏡像体は、酵素抑制剤又は受容体拮抗剤とし
て異なる強さを有する。加えて、一の鏡像体が温血動物
に投与されるときに観察される吸収、分散、代謝及び排
泄の速度及び程度は、鏡像型のものが投与されるときに
観察されるものとは異なっており、即ち、鏡像体は異な
る薬力学特性を有し得る。
さらに、有機化合物の立体化学的な純度は、薬理的に
活性な化合物が投与されるときに観察されうる副作用の
性質及び程度にとって重要でありうる。従って、一の鏡
像体は、有用な化合物であるが他の鏡像体が有害な副作
用又は毒性を生じ得る。例えば、サリドマイドの鏡像体
の一方は、安全かつ有効な鎮静剤であり得たが、他方の
鏡像体はラセミ混合物の催奇性の副作用を支配した。
本発明の光学活性化合物は、国際特許出願第WO94/228
34号の実施例132及び国際特許出願第WO94/22835号の実
施例203において、トリフルオロ酢酸の塩として開示さ
れている、ラセミ混合物の（3RS）−３−メチル−４−
｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノキシ｝酪酸［以下、（3RS）−ラセミ混合物とい
う］の光学異性体である。そこでは、このような化合物
が血小板凝集に引き続き血栓を形成するような細胞付着
に関連する種々の病気の治療に有効であることが開示さ
れている。血栓は、血栓症、脳卒中、アテローム性動脈
硬化症、血栓塞栓症及び血栓崩壊治療の間又はその後の
再閉塞、心筋梗塞、不安定なアンギナを伴う血栓の発生
のような疾病を引き起こし得る。
この化合物の抗血小板凝集作用は、各血小板の膜内に
保持されているフィブリノーゲンやフォンビルブラント
因子（Von Willebrand Factor）のような付着性分子が
糖タンパク質IIb/IIIa（以下、GPIIb/IIIaと略す）に結
合するのを抑制する化合物の能力に基づくと言われてい
る。このことにより、例えば血小板運搬フィブリノーゲ
ンの必要な活性化及び二量化が起らず、血栓形成及び血
小板凝集のような過程が抑制される。
改善された治療割合を有する化合物を研究する際の可
能な助けとして、国際特許出願第WO94/22834号及びWO94
/22835号に開示された化合物よりも増大された強さを有
する化合物を見つけることが望ましいであろう。
さらに、インテグリン、セレクチン及びカドヘリンの
ような数個のクラスの付着性分子があることも知られて
いる。インテグインは白血球及び血小板上に見い出さ
れ、セレクチンは白血球及び内皮細胞上に見い出され
る。各クラスの付着性分子には、多くのメンバーがあ
る。インテグリンファミリーには、例えば、フィブリノ
ーゲンと結合するGPIIb/IIIa,ビトロネクチンと結合す
るインテグリンαvβ3及びフォブロネクチンと結合する
インテグリンα5β1が含まれる。一層有用な治療用の血
小板凝集抑制剤は、各クラスの付着分子の間で及び付着
分子の各クラスのファミリーメンバーの間で選択的な抑
制作用を有するであろうと信じられている。従って、こ
の選択性を有する又は既知の血小板凝集抑制剤よりも一
層大きな選択性を有する化合物を見い出すことが望まし
いであろう。
さらに、いくつかのクラスのGPIIb/IIIa拮抗薬が存在
することが知られている。例えば、GPIIb/IIIaに対する
モノクローナル抗体拮抗薬が挙げられている。加えて、
例えば、米国特許第5039805号及び同5084446号から、カ
ナダ特許出願第2008161号、2037153号及び2061661号か
ら、及びAligら、J.Med.Chem.,1992,35,4393から、付着
分子がGPIIb/IIIaに結合するのを抑制する小分子も知ら
れている。一般には、これらの化合物の構造は、例え
ば、フィブリノーゲン構造内のアミノ酸配列RGD（アル
ギニル グリシル アスパルテート）のような付着分子
の結合領域に基づいている。このような化合物は、血小
板の凝集及び、例えば、過剰に強力な血小板凝集過程と
いう有害な後遺症をもたらすことなく損傷を受けた組織
の治療を可能とするのに十分な時間血栓形式を抑制する
のに使用できると信じられている。血小板凝集の抑制
は、血餅形成の速度を減少させ、それゆえ出血の発生及
び時間の増大をもたらし得るということは、種々のクラ
スのGPIIb/IIIa拮抗薬に関する理論的な懸念である。出
血時間の僅かな増加は許容し得るが、或る種の治療に関
連する出血、例えば頭蓋内の出血は生命に危険である。
従って、国際特許出願第WO94/222834号の実施例132の
化合物について開示されている強力なGPIIb/IIIa拮抗薬
活性という利点を有し、既知のGPIIb/IIIa拮抗薬に関連
する増加した出血時間及び／又は有害な治療に関連する
出血という不利益を有しない又はより低い程度で有する
化合物を見つけることが望まれるであろう。
本発明により、実質的に（＋）−（3S）立体異性体を
含有しない、光学活性化合物（−）−（3R）−３−メチ
ル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］フェノキシ｝酪酸又はその薬理的に許容し得る
塩、エステル、アミド又は溶媒和物が提供される。
この（−）−（3R）化合物は、相応する（＋）−（3
S）異性体よりも、GPIIb/IIIa拮抗薬として実質的によ
りすぐれた強さを有している。（−）−（3R）化合物
は、各クラスの接着分子の間で及びこれらのクラスのフ
ァミリーメンバーの間で抑制作用の選択性も有してい
る。例えば、この化合物はフィブリノーゲンへのGPIIb/
IIIaの結合に反応する活性を有している。（pIC50＝7.6
5）がビトロネクチンへαvβ3の結合（pIC50は４以下）
又はフィブロネクチンへのα5β1の結合（pIC50は４以
下）に反対する活性は有していない。
したがって、（−）−（3R）化合物は、（3RS）−ラ
セミ混合物のような他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬
の投与に関連する過剰の出血のような副作用を生ずる傾
向又は可能性を実質的に減少させる。新規、強力かつ選
択的なフィビリノーゲン受容体拮抗薬である。（−）−
（3R）化合物の使用は、（3RS）−ラセミ混合物を構成
する治療的により劣った（＋）−（3S）化合物の投与に
伴う副作用を生ずる傾向又は可能性をも除く。（−）−
（3R）化合物の使用は、より明確な構造−活性−毒性分
析を可能とし、改善された治療率を与える。それゆえ、
国際特許出願第WO94/22834合の実施例132の（3RS）−ラ
セミ混合物よりも、本発明の（−）−（3R）化合物を使
用するのが望ましい。
本発明の（−）−（3R）化合物の特別な薬理的に許容
し得る塩には、例えば、塩酸、臭化水素のようなハロゲ
ン化水素、硫酸又は燐酸のような鉱酸との塩及び例えば
トリフルオロ酢酸のような有機酸との塩のような薬理的
に許容し得るアニオンを与える酸との塩が包含される。
他の薬理的に許容し得る塩には、無機塩基との塩例えば
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩例えば、ナトリウ
ム塩、アンモニウム塩及びメチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタノール
アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、テトラメチルアンモニウムハイドロオキシド及びベ
ンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキシドとの塩
のような薬剤学的に許容し得るカチオンを形成する有機
アミン及び第４級塩との塩が含まれる。
本発明の（−）−（3R）化合物の特別の薬剤学的に許
容し得るエステルは、例えば、（C1〜６）アルコール
（即ち、メタノール、エタノール、プロパノール及びｔ
−ブタノール）、インダノール、アダマントール、（C1
〜４）アルカノイルオキシ（C1〜４）アルコール（即
ち、ピバロイルオキシメタノール）及び（C1〜６）アル
コキシカルボニル−（C1〜４）アルコール（即ち、メト
キシカルボニルメタノール）のようなアルコールにより
形成されるエステルである、本発明の化合物のカルボキ
シル基のエステル化誘導体を含む。
本発明の（−）−（3R）化合物の特別の薬理的に許容
し得るアミドは、例えば、アンモニア、（C1〜４）アル
キルアミン（即ち、メチルアミン）、ジ−（C1〜４）ア
ルキルアミン（即ち、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルアミン及びジエチルアミン）、（C1〜４）アル
コキシ−（C2〜４）アルキルアミン（即ち、２−メトキ
シエチルアミン）、フェニル（C1〜４）アルキルアミン
（即ち、ベンジルアミン）及びアミノ酸（即ち、グリシ
ン又はそのエステル）のようなアミンとから形成される
アミドである、本発明の化合物のカルボキシル基がアミ
ド化された誘導体を含む。（−）−（3R）化合物の特定
のアミドには、Ｎ−メチル−、N,N−ジメチル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチル−及びN,N−ジエチル−ブチルアミド
が含まれる。
本発明の（−）−（3R）化合物の特別の薬剤学的に許
容し得る溶媒和物は、例えば、水和物、即ち、半水和
物、一水和物、二水和物又は三水和物又はそれの他の量
のものが含まれる。
以下において使用される“実質的に（＋）−（3S）立
体異性体を含まない”という語は、少なくとも90重量％
以上の（−）−（3R）異性体及び10重量％以下の相応す
る（＋）−（3S）異性体が存在することを意味する。好
適には、少なくとも95重量％以上の（−）−（3R）異性
体及び５重量％以下の（＋）−（3S）異性体が存在す
る。より一層好ましくは、少なくとも99重量％以上の
（−）−（3R）異性体及び１重量％以下の（＋）−（3
S）異性体が存在する。
本発明の（−）−（3R）化合物、又はその薬剤学的に
許容し得る塩、エステル、アミド又は溶媒和物は、かか
る化合物の製造に関する分野において既知である任意の
方法により製造することができる。適当な方法には、適
当なキラルな中間体の不整合成及び（3RS）−ラセミ化
合物の分割が含まれる。このような方法は、本発明の更
なる特徴を表し、以下のものを包含する： ａ）４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］又はその反応性誘導体とキラルな中間体である（3
R）−４−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はそのエステ
ル又はその反応性誘導体との反応。
この反応は、好都合には、アルカリ金属水素化物、例
えば、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で実施
される。適当な溶媒には、ジメチルホルムアミドのよう
なアミドが挙げられる。反応は、好都合には０〜100℃
の範囲の温度で実施される。
キラルな中間体（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチル
酪酸の適当なエステルには、メチル、エチル、プロピル
及びｔ−ブチルエステルが含まれる。これの適当な反応
性誘導体は、例えば、４−クロロ及び４−ブロモ誘導体
のような（3R）−４−ハロゲノ−３−メチル酪酸又はそ
のエステル（即ち、メチル又はエチルエステル）、４−
メタンスルホニルオキシ誘導体又は（3R）−４−アリー
ルスルホニルオキシ−３−メチル酪酸のようなそのエス
テル（即ち、メチル又はエチルエステル）又は４−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）誘導体のようなエステル
（即ち、メチル又はエチルエステル）が含まれる。
ｂ）次式Ｉの化合物 ［式中、Ｌは脱離性原子又は基である］とキラルな中
間体（3R）−３−メチル−４−［４−（ピペラジン−１
−イル）フェノキシ］酪酸又はその酸付加塩との反応。
Ｌとして有用なものの例には、塩素又は臭素のような
ハロゲン、及びシアノが挙げられる。
（3R）−３−メチル−４−［４−（ピペラジン−１−
イル）フェノキシ］酪酸の酸付加塩の例は、例えば、塩
化水素酸塩である。
反応は、好都合には−10〜120℃、好ましくは10〜100
℃の範囲で実施し得る。適当な溶媒は、テトラヒドロフ
ラン及びジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルム
アミドのようなアミド、アセトニトリルのようなニトリ
ル、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、エタ
ノールのようなアルコール及び水である。
或る場合には、例えば出発物質として（3R）−３−メ
チル−４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキ
シ］酪酸の酸付加塩が使用される場合には、反応は塩基
の存在下で実施するのが有利である。適当な塩基の例に
は、トリエチルアミンのような第三級アミン、及び水酸
化ナトリウム又はカリウム、炭酸塩又は重炭酸塩のよう
なアルカリ金属水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が含まれ
る。
ｃ）次式II ［式中、Ｒはカルボキシ保護基である］のエステル分
解。
Ｒは、分子の他の部分に干渉することなく除去できる
任意の慣用のカルボキシル保護基であってよい。カルボ
キシル保護基の例には、（C1〜６）アルキル基、（メチ
ル、エチル、プロピル又はｔ−ブチル基）フェニル及び
ベンジルが包含され、このフェニル基は適宜１又は二個
のハロゲン、（C1〜４）アルキル、（C1〜４）アルコキ
シ又はニトロを有していてよい。
分解は、カルボン酸エステルをカルボン酸に変換する
分野において既知の慣用の試薬及び条件の任意の１つを
使用して実施することができ得る。例えば、この分解は
水の存在下で水酸化リチウム、カリウム又はナトリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、又はトリエチルアミン
のような第三級アミンを使用して、塩基触媒による加水
分解により実施することができる。塩基触媒加水分解
は、アルコール、即ち、メタノール又はエタノール、又
はテトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル
の溶媒の存在下で実施することができる。この分解は、
例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸水溶液を使用する酸触
媒加水分解により実施することができる。温度は、好都
合には−10〜100℃、例えば、10〜50℃の範囲である。
アルコール残基がｔ−ブチルであるときは、これは80〜
150℃の範囲の温度で、単独で又はジフェニルエーテル
又はジフェニルスルホンのような適当な希釈剤の存在下
で、加熱することにより除去されうる。ベンジル基は、
例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールの
ような溶媒の存在下で、−10〜100℃の範囲の温度で、
パラジウム／炭素の存在下に水素添加することによる、
接触的水素添加により除去することができる。
ｄ）（3RS）−ラセミ混合物、（3RS）−３−メチル−４
−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシ｝酪酸の分割 （3RS）−ラセミ混合物の酪酸誘導体の分割は、慣用
の方法、例えば光学活性塩基を使用して塩を形成し、対
で、例えばこのようにして製造された２個の塩を分別結
晶により分離させ、そして分離された塩を酸性化するこ
とにより、分離された（−）−（3R）及び（＋）−（3
S）化合物を再生させることにより実施することができ
る。
（3RS）−ラセミ混合物の酪酸誘導体の分割は、ま
た、光学活性アルコールとの反応によるエステルのジア
ステレオ異性体対を形成させ、例えばクロマトグラフィ
ーによるエステルの分離、及び分離したエステルの加水
分解による（−）−（3R）と（＋）−（3S）の分離物の
再生という慣用の手段により実施することもできる。ア
ミドのジアステレオ異性体の対を製造することを含む類
似の方法も使用し得る。
（−）−（3R）化合物及びキラルな中間体の製造は、
以下の非限定的で、単に例示の目的で提示される実施例
中に記載される。
前記したキラルのある種の中間体は新規であり、それ
ゆえ、本発明の更なる態様に従い、実質的に（3S）立体
異性体を含まない、ｔ−ブチル（3R）−３−メチル−４
−ヒドロイシブチレート化合物、又はそれらの反応性誘
導体が提供される。特定の言及しうる反応性誘導体は、
ｔ−ブチル（3R）−３−メチル−４−（ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ）ブチレートである。
前記した“実質的に（3S）立体異性体を含まない”と
いう語は、本発明の（−）−（3R）化合物に関して与え
られたのと同じ意味を有する。
本発明の（−）−（3R）化合物の薬剤学的に許容し得
る塩が必要な場合には、例えば、この化合物を慣用の方
法を使用して適当な酸又は塩基と反応させることにより
得ることができる。本発明の（−）−（3R）化合物の薬
剤学的に許容し得るエステル又はアミドが必要な場合
は、これは例えば、上記化合物を慣用の方法により適当
なアルコール又はアミンと反応させて得ることができ
る。
本発明の（−）−（3R）化合物の血小板凝集抑制の及
びフィブリノーゲンがGPIIb/IIIaに結合するのを抑制す
る作用は、国際特許出願第WO94/22834号に開示された標
準試験方法（ａ）及び（ｂ）を使用して示すことがで
き、この試験方法は参考として本明細書に取り入れられ
る。
本発明の（−）−（3R）化合物は、アデノシン二燐酸
（ADP）誘引のヒト血小板凝集に対してpA2＝7.3の活性
をフィブリノーゲンのGPIIb/IIIaへの結合に対してpIC
50＝7.65の活性を有する。
前記したように、本発明の化合物は細胞付着（特に血
小板凝集）が関与する疾病、例えば静脈又は動脈血栓
（例えば、肺動脈塞栓症、脳卒中及び不安定なアンギナ
を伴う血栓発作及び一過性虚血症），心筋梗塞、アテロ
ーム性動脈硬化症、血栓塞栓症及び血栓治療の間及び後
の再閉塞の病気の治療及び予防において使用できる。こ
の化合物は、さらに、経皮的な経腔の冠状血管形成術
（PTCA）及び冠状動脈バイパス移植の後の再閉塞及びレ
ステノーシス（restenosis）の予防のために有用であり
得る。付着分子がGPIIb/IIIaに結合することにより仲介
される他の病気、例えば癌の治療において、この化合物
が有用であるということも評価し得るであろう。
本発明のもう一つの態様に従い、実質的に（＋）−
（3S）立体異性体を含まない（−）−（3R）化合物、又
はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又は
溶媒和物の薬剤としての使用が提供される。
本発明のもう一つの態様より実質的に（＋）−（3S）
立体異性体を含まない（−）−（3R）化合物、又はその
薬剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又は溶媒和
物の有効量を投与することから成る、血小板凝集を抑制
する治療を必要とする、温血動物におけるかかる凝集の
抑制方法が提供される。
本発明のもう一つの態様に従って、（＋）−（3S）立
体異性体を実質的に含まない、有効量の（−）−（3R）
化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、ア
ミド又は溶媒和物を投与することから成る、フィブリノ
ーゲンがGPIIb/IIIaへ結合するのを抑制することが必要
な温血動物におけるかかる抑制方法が提供される。
本発明のもう一つの態様に従い、実質的に（＋）−
（3S）立体異性体を含まない、有効量の（−）−（3R）
化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、ア
ミド又は溶媒和物を投与することから成る、不安定なア
ンギナを伴う血栓発生を抑制することが必要な温血動物
におけるこの発生の抑制方法が提供される。
本発明のもう一つの態様により、実質的に（＋）−
（3S）立体異性体を含まない有効量の（−）−（3R）化
合物、又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、ア
ミド又は溶媒和物を投与することから成る、（３−RS）
−ラセミ混合物の投与に関係する副作用を実質的に減少
させる間、血小板凝集の抑制を必要とする温血動物にお
けるその抑制方法が提供される。
本発明のもう一つの態様に従い、血小板凝集に関連す
る疾病を予防し又は治療するための医薬の製造目的のた
めの、実質的に（＋）−（3S）立体異性体を含まない、
（−）−（3R）化合物、その薬剤学的に許容し得る塩、
エステル、アミド又は溶媒和物の使用が提供される。
本発明のもう一つの態様により、フィブリノーゲンが
GPIIb/IIIaに結合することに関連する病気の予防又は治
療用の薬剤を製造するための、（−）−（3R）化合物、
又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又
はその溶媒和物であって、実質的に（＋）−（3S）立体
異性体を含まないものの使用が提供される。
本発明のもう一つの態様に従って、不安定なアンギナ
を伴う血栓発生を予防又は治療するための薬剤を製造す
るための、（＋）−（3S）立体異性体を実質的に含まな
い、（−）−（3R）化合物、又はその薬剤学的に許容し
得る塩、エステル、アミド又は溶媒和物の使用が提供さ
れる。
一般に、本発明の（−）−（3R）化合物は、この目的
のために、投与経路、患者の年令及び性及び治療する状
況の重さに依存して、体重kg当り0.01〜50mgの範囲の投
与量が与えられるように、経口、直腸、局所、静脈内、
経皮、筋肉内又は吸入の各経路により投与され得るであ
ろう。
本発明の（−）−（3R）化合物は、薬剤学的に許容し
得る希釈剤又は担体と混合して、実質的に（＋）−（3
S）立体異性体を含まない、（−）−（3R）化合物又は
その薬剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又は溶
媒和物を含む医薬組成物の形態にて一般に使用されるで
あろう。かかる組成物は発明の他の特徴として提供さ
れ、種々の投与形態にし得るであろう。例えば、経口投
与のための錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形態；局
所適用のためのクリーム又は軟膏又は経皮（皮膚）パッ
チの形態；直腸投与のための座剤の形態；静注又は筋肉
内注射による投与のための滅菌溶液又は懸濁液の形態；
吸入投与のためのネブライザー溶液又は懸濁液又はエア
ゾールの形態；そして通気方による投与のための、乳糖
のような薬剤学的に許容し得る不活性固体希釈剤と一緒
にした粉末の形態とすることができる。
投与経路に依存して、この組成物は、例えば0.1〜99.
9重量％の本発明の（−）−（3R）化合物を含有するこ
とができる。
医薬組成物は、本発明で既知の薬剤学的に許容し得る
希釈剤及び担体を使用する慣用の方法により得ることが
できる。経口投与のための錠剤及びカプセルは、好都合
には本発明の（−）−（3R）化合物が胃酸と接触するの
を最少にするため、例えばセルロースアセテートフタレ
ートを含む腸溶性コーティングに形成することができ
る。
本発明の化合物は、治療することが意図される病気又
は状態において有用であることが知られている１又は複
数の薬剤、例えば既知の血小板凝集抑制剤（例えば、ア
スピリン、トロンボキサン拮抗薬又はトロンボキサン合
成酵素抑制剤）、低脂血剤、抗高血圧剤、血栓崩壊剤
（ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナー
ゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター及びこれらの
誘導体）と共に投与ないしは処方することができ、心臓
又は血管の病気又は状態を治療するのに使用するための
本発明の医薬組成物中にはベーターアドレナリン性遮断
剤又は血管拡張剤を有効に存在させることができる。
治療用の医薬中で使用することに加えて、本発明の
（−）−（3R）化合物は、新規の治療剤を研究する一部
として、ネコ、犬、ウサギ、猿、ラット及びマウスのよ
うな実験用動物における付着分子の効果を評価するため
の試験システムの開発及び標準化における薬理学的手段
としても有用である。人工の体外還流、例えば四肢又は
器官の移植の間に被る温血動物（又はその一部）におけ
る血液及び血管の生存活性を維持し、血液を貯蔵するの
を補助する際の、血小板凝集抑制特性のために使用する
こともできる。この目的で使用する際には、本発明の
（−）−（3R）化合物、一般には１当たり、例えば0.
1〜10mgの範囲の安定した状態の濃度が血液中で達成さ
れるように投与されるであろう。
ここで、本発明を、次の非限定的な実施例により説明
するが、他に記載のない場合には、これは次のとおりで
ある： ｉ）濃縮及び蒸発は、真空中で回転蒸発器により実施さ
れた； ii）操作は室温で（これは18〜26℃の範囲である）実施
された； iii）カラムクロマトグラフィーは、ＥメルクアンドC
o.,ダルムシュタット、ドイツから入手できるシリカゲ
ル（メルク7736）上で実施された； iv）収量は例示のためにのみ与えられ、必ずしも勤勉な
プロセス開発で達成される最大ではない； ｖ）プロトンNMRスペクトルは、通常内部標準としてテ
トラメチルシラン（TMS）を使用して200MHz又は250MHz
で測定され、主要なピークを指示する慣用の略語:S,sin
glet;d,m,multiplet:t.triplet;br,broad;d,doubletを
使用して、TMSに対する化学シフト（デルタ値）がppmで
表示されている；そして vi）以下の略語は特定の有機溶媒に対して使用される：
テトラヒドロフランに対してTHF、N,N−ジメチルホルム
アミドに対してDMF及びジメチルスルホキシドに対してD
MSO。
実施例１ （−）−（3R）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸塩
酸塩 無水DMF（120ml）中の４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］フェノール（15.5g）攪拌懸濁物
に水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液、2.44g）を
添加し、この混合物を45分間攪拌した。ｔ−ブチル（3
R）−３−メチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）ブチレート（20g）を添加し、混合物を20時間攪拌
した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水
の間に分配させた。有機層を水で洗い、相分離紙（What
man IPS）を通して濾過し、そして蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテル下で磨砕した。こうして得られた固体
を酢酸エチルから再結晶させると、ｔ−ブチル（−）−
（3R）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝ブチレート
（10.6g）が得られた。
融点 112〜113℃； ［α］D＝−5.5°（濃度＝1g/100mlメタノール;20
℃）； NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）,6.89（4H,m）,6.7
（2H,m）,3.79（2H,d）,3.46（4H,m）,3.28（4H,m）,2.
32−2.53（2H,m）,2.08−2.21（1H,m）,1.44（9H,s）,
1.07（3H,d）． ｔ−ブチル（−）−（3R）−３−メチル−４−｛４−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ
キシ｝ブチレート（10.53g）と1Nの塩酸水溶液（250m
l）の混合物を44時間攪拌した。1Nの水酸化ナトリウム
水溶液（250ml）を添加し、そして混合物を５℃に冷却
した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。
水（150ml）を添加し、得られた沈殿を分離し、順
次、水、アセトン及びジエチルエーテルで洗った。こう
して得られた物質を1Nの塩化水素水溶液（25ml）ととも
に16時間攪拌した。混合物を５℃に冷却し、濾過した。
このようにして生成された固体を順次、水、アセトン及
びジエチルエーテルで洗い、そして乾燥すると、（−）
−（3R）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸塩酸塩
（7.9g）が得られた。
融点 203〜205℃； ［α］D＝−6.2°（濃度＝1g/100mlのメタノール;20
℃）； NMR（d6DMSO）δ13.8（1H,br）,12.1（1H,b
r）,8.27（2H,d）,7.28（2H,d）,6.9（4H,m）,3.8（6H,
m）,3.18（4H,t）,2.45（1H,m）,2.23（1H,m）,2.12（1
H,m）,1.0（3H,d）； m/e356（Ｍ＋Ｈ）+； C20H25N3O3・HCl・H2Oに対する； 計算値:C 58.5:H 6.8;N 10.2; 実測値:C 58.3:H 6.9;N 10.2％； 必要なキラルな出発物質を、以下のようにして製造し
た： 無水THF（500ml）中の（4S）−４−イソプロピル−３
−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（J.Am.Chem.
Soc.,1981,103,2127;28.4g）の溶液に、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（THF中1M,170ml）を滴加
し、これを−70℃に冷却し、アルゴン気下に置いた。添
加速度は、反応混合物の温度が−70℃以上に上昇しない
ように調節した。生じた溶液を−70℃で30分間攪拌し
た。ｔ−ブチルブロモアセテート（42.3g）を滴加し、
溶液を−70℃で３時間攪拌した。この溶液を放置して室
温まで暖めた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ル及び水の間に分配させた。有機相を分離し、相分離紙
（Whatman IPD）を通して濾過し、そして蒸発させた。
残渣を−40℃でヘキサン下に磨砕すると固体が得られた
（21.6g）二番目の固体の収穫物（4.4g）は、ヘキサン
溶液を蒸発させ、そして最初にヘキサンで、対で1/10の
酢酸エチル／ヘキサンで処理するシルカゲル上でのクロ
マトグラフィー濾過による残渣の精製により得られた。
２つの固体のバッチを集め、そしてヘキサンから再結晶
させると、（4S）−３−［（2R）−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−メチルプロピオニル］−４−イソプロピ
ルオキサゾリジン−２−オン（22.5g）が得られた。
融点 64〜65℃ NMR（CDCl3）δ4.41（1H,m）,4.21（2H.m）,4.12（1H.
m）,2.79（1H,m）,2.28−2.4（2H,m）,1.41（9H,s）,1.
16（3H,d）,0.9（6H.m）． （4S）−３−［（2R）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−メチルプロピオニル］−４−イソプロピルオキサゾ
リジン−２−オン（22.5g）、水（280ml）及びTHF（800
ml）の混合物を攪拌しつつ、過酸化水素（30％、44ml）
及び水酸化リチウム−水和物（6.38g）を順次加え、こ
れを５℃に冷却した。得られた混合物を５℃で３時間攪
拌した。飽和したメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加
して過剰の過酸化水素を破壊させ、そして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタンで抽出した。この水溶液を
クエン酸水溶液を添加して酸性化し、そしてジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を集め、水で洗い、そして相分
離紙により濾過した。濾液を蒸発させると、１−ｔ−ブ
チル（3R）−３−メチルスクシネートが油状物として得
られた（12.9g）。
NMR（CDCl3）δ2.9（1H,m）,2.64（1H,m）,2.37（1H,
m）,1.4（9H,s）,1.23（3H,d）． １−ｔ−ブチル（3R）−３−メチルスクシネート（1
2.9g）とTHF（200ml）の攪拌混合物に、15分かけてボラ
ン−ジメチルスルフィド錯体（10M,10.3ml）を添加し、
これを−10℃に冷却し、そしてアルゴン気下に置いた。
この混合物を−10℃で３分間攪拌した。混合物を暖めて
室温に戻し、１時間攪拌した。この混合物を再び５℃に
冷却しメタノール（50ml）を少量ずつ添加した。この混
合物を暖めて室温にし、そして30分間攪拌した。この混
合物を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン（100m
l）と水（100ml）の間に分配させた。有機相を相分離紙
を通して濾過し、そして蒸発させるとｔ−ブチル（3R）
−４−ヒドロキシ−３−メチルブチレートが油状物とし
て得られた（11g）。
NMR（CDCl3）δ3.55（2H,m）,2.1−2.4（3H,m）,1.46
（9H,s）,0.98（3H,d）． １−ｔ−ブチル（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチル
ブチレート（11g）、トリエチルアミン（21ml）及びジ
クロロメタン（120ml）の混合物を攪拌したものに、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド（13.2g）を少部ずつ添
加し、そして混合物を20時間攪拌した。この混合物を、
順次、水、希釈炭酸ナトリウム水溶液で洗った。この有
機溶液を相分離紙を通して濾過し、そして蒸発させると
ｔ−ブチル−（3R）−３−メチル−４−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）ブチレートが油状物として得られた
（20g）。
NMR（CDCl3）δ7.6（2H,m）,7.33（2H,d）,3.92（2H,
d）,2.45（3H,s）,2.18−2.47（2H,m）,2.0−2.15（1H,
m）,1.42（9H,s）,0.95（3H,d）． 実施例２ 治療又は予防的使用のための本発明の化合物を投与す
るのに適した例示的な薬剤投与形態は、以下のものも含
有しており、本分野で既知の慣用の方法により得られ
る： ａ）錠剤I mg/錠 活性成分 1.0 乳糖（Ph.Eur.） 93.25 クロスカルメロース（Corscarmellose） 4.0 ナトリウム トウモロコシ澱粉ペースト 0.75 （５％ W/V水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 1.0 ｂ）錠剤II mg/錠 活性成分 50 乳糖（Ph.Eur.） 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシ澱粉 15.0 ポリビニルピロリドン 2.25 （５％ W/V水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 3.0 ｃ）錠剤III mg/錠 活性成分 100 乳糖（Ph.Eur.） 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 トウモロコシ澱粉ペースト 2.25 （５％ W/V水性ペースト） ステアリン酸マグネシウム 3.0 ｄ）カプセル mg/カプセル 活性成分 10 乳糖（Ph.Eur.） 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ｅ）注射 mg/錠 活性成分（酸付加塩） 1.0 塩化ナトリウム 9.0 精製水で1.0mlにした。
実施例３ 以下は、本発明の（−）−（3R）化合物及び相応の
（3RS）−ラセミ混合物のラットにおける作用の検討に
関する記載である。10匹のアルダーリパークウイスター
ラット（Alderley Park Wistar rats）から成る４個の
群（各群は５匹の雄及び５匹の雌ラットから成る）に、
１日当り0.25、100又は500mg/kgの投与量で（3RS）−ラ
セミ混合物を経口投与した。投与は、合計７日間続け
た。動物を殺し、そして検査を行った。500mg/kg/日で
投与した10匹のラットの群の６匹の肝臓で不利な作用が
観察された。
10匹のアルダーリパークウイスターラットから成る４
個の群（各群は５匹の雄及び５匹の雌ラットから成る）
に、１日当り0.50、250及び1000mg/kgの投与量で本発明
の（−）−（3R）化合物を経口投与した。最大の投与量
は、許容できなかった。４又は５日後、この群から４匹
の動物を殺した。残りの６匹の動物は、研究の残りの期
間500mg/kg/日を投与した。投与は、合計14日続けた。
この動物を殺し、そして検査した。250mg/kg/日で投与
した一群のラットの肝臓には、不利な作用が観察されな
かった。1000mg/kg/日で３又は４日間、そして500mg/kg
/日で10又は11日間投与した６匹の動物には、肝臓に不
利な作用が見られなかった。
これらの観察に基づいて、本発明の（−）−（3R）化
合物は、500mg/kg/日ではラット肝臓において重大な不
利な作用が生じさせないことがわかった。
暗に、（−）−（3R）化合物は（3RS）−ラセミ混合
物よりも低い毒性である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 C07C 69/00 - 69/675 C07C 309/00 - 309/73 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】実質的に（＋）−（3S）立体異性体を含有
    しない、光学活性化合物（−）−（3R）−３−メチル−
    ４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
    ル］フェノキシ｝酪酸又はその薬剤学的に許容し得る
    塩、エステル、アミド又は溶媒和物。
  2. 【請求項２】少なくとも90重量％の（−）−（3R）異性
    体及び10重量％以下の相応する（＋）−（3S）異性体が
    存在する、請求項１に記載の光学活性化合物。
  3. 【請求項３】少なくとも95重量％の（−）−（3R）異性
    体及び５重量％以下の相応する（＋）−（3S）異性体が
    存在する、請求項１に記載の光学活性化合物。
  4. 【請求項４】少なくとも99重量％の（−）−（3R）異性
    体及び１重量％以下の相応する（＋）−（3S）異性体が
    存在する、請求項１に記載の光学活性化合物。
  5. 【請求項５】薬剤学的に許容し得る塩が塩酸塩の形態で
    ある、請求項１から４のいずれか１項に記載の光学活性
    化合物。
  6. 【請求項６】薬剤学的に許容し得るエステルがメチル、
    エチル、プロピル又はｔ−ブチルエステルの形態であ
    る、請求項１から４のいずれか１項に記載の光学活性化
    合物。
  7. 【請求項７】薬剤学的に許容し得るアミドがＮ−メチ
    ル、N,N−ジメチル−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−又は
    N,N−ジエチル−ブチルアミドの形態である、請求項１
    から４のいずれか１項に記載の光学活性化合物。
  8. 【請求項８】薬剤学的に許容し得る溶媒和物が水和物の
    形態である、請求項１から４のいずれか１項に記載の光
    学活性化合物。
  9. 【請求項９】４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−
    １−イル］フェノール又はその反応性誘導とキラルな中
    間体（3R）−４−ヒドロキシ−３−メチル酪酸又はその
    エステル、又はその反応性誘導体とを反応させることを
    特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の光
    学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステ
    ル、アミド又は溶媒和物を製造する方法。
  10. 【請求項１０】一般式Ｉの化合物 ［式中、Ｌは脱離しうる原子又は基である］とキラルな
    中間体（3R）−３−メチル−４−［４−（ピペラジン−
    １−イル）−フェノキシ］酪酸又はその酸付加塩とを反
    応させることを特徴とする、請求項１から８のいずれか
    １項に記載の光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し
    得る塩、エステル、アミド又は溶媒和物を製造する方
    法。
  11. 【請求項１１】式IIのエステル ［式中、Ｒはカルボキシル保護基である］を分解するこ
    とを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載
    の光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エ
    ステル、アミド又は溶媒和物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】（3RS）−ラセミ混合物、（3RS）−３−
    メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
    −１−イル］フェノキシ｝酪酸を分割することを特徴と
    する、請求項１から８のいずれか１項に記載の光学活性
    化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、ア
    ミド又は溶媒和物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】実質的に（3S）立体異性体を含まない、
    光学活性化合物ｔ−ブチル（3R）−３−メチル−４−ヒ
    ドロキシブチレート又はその４−メタンスルホニルオキ
    シー、４−アリールスルホニルオキシ−もしくは４−
    （ｐ−トルエンスルフェニルオキシ）−誘導体。
  14. 【請求項１４】請求項１から８のいずれか１項に記載の
    光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エス
    テル、アミド又は溶媒和物を薬剤学的に許容し得る希釈
    剤又は担持剤と混合して含有している、医薬組成物。
  15. 【請求項１５】請求項１から８のいずれか１項に記載の
    光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エス
    テル、アミド又は溶媒和物を薬剤学的に許容し得る希釈
    剤又は担持剤と混合して含有している血小板凝集を伴う
    疾病の予防又は治療のための医薬組成物。
  16. 【請求項１６】請求項１から８のいずれか１項に記載の
    光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エス
    テル、アミド又は溶媒和物を薬剤学的に許容し得る希釈
    剤又は担持剤と混合して含有する、GPIIb/IIIaへのフィ
    ブリノーゲンの結合を伴う疾病の予防又は治療のための
    医薬組成物。
  17. 【請求項１７】請求項１から８のいずれか１項に記載の
    光学活性化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エス
    テル、アミド又は溶媒和物を薬剤学的に許容し得る希釈
    剤又は担持剤と混合して含有する、不安定なアンギナを
    伴う血栓発生の予防又は治療のための医薬組成物。
  18. 【請求項１８】医学的治療で使用するための請求項１か
    ら８のいずれか１項に記載の光学活性化合物又はその薬
    剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又は溶媒和
    物。
  19. 【請求項１９】血小板凝集を伴う疾病の予防又は治療の
    ための医薬を製造するための、請求項１から８のいずれ
    か１項に記載の光学活性化合物又はその薬剤学的に許容
    し得る塩、エステル、アミド又は溶媒和物の使用。
  20. 【請求項２０】GPIIb/IIIaへのフィブリノーゲンの結合
    を伴う疾病の予防又は治療のための医薬を製造するため
    の、請求項１から８のいずれか１項に記載の光学活性化
    合物又はその薬剤学的に許容し得る塩、エステル、アミ
    ド又は溶媒和物の使用。
  21. 【請求項２１】不安定なアンギナを伴う血栓発生を予防
    又は治療するための医薬を製造するための、請求項１か
    ら８のいずれか１項に記載の光学活性化合物又はその薬
    剤学的に許容し得る塩、エステル、アミド又は溶媒和物
    の使用。
JP8536281A 1995-06-01 1996-05-28 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸 Expired - Fee Related JP2885941B2 (ja)

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GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
AU692439B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
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