KR100245957B1

KR100245957B1 - (-)-(3r)-3-메틸-4-(4-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일)페녹시)부티르산 세포부착 저해제

Info

Publication number: KR100245957B1
Application number: KR1019970700532A
Authority: KR
Inventors: 데네트 밀스 스튜어트
Original assignee: 돈 리사 로얄; 제네카 리미티드
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2000-04-01
Also published as: NO307460B1; SK13097A3; AU710105B2; SE9700203D0; IT1290839B1; JPH09512836A; PL318440A1; CA2194397A1; NO970437L; GB2304340B; NO970437D0; AT406675B; NZ308597A; ES2137886A1; JP2885941B2; ITMI961113A0; EP0796247A1; GB2304340A; HUP9700274A3; ES2137886B1

Abstract

본 발명은 일반식(I)을 갖는 플루오로 퀴놀린 카르복시 -3 산의 새로운 유도체(이때 R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이고 Hal은 수소원자일)뿐만 아니라 존재하는 경우에 그의 염, 그의 제조 방법 및 합성 중간체로서의 이용에 관한 것이다.

Description

(-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산 세포부착 저해제

본 발명은 신규의 광학 활성 화합물 (-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산(이하에서는 (-)-(3R)로 지칭함)과 그 약학적-허용염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 광학 활성 화합물의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 약학 조성물, 혈소판 응집과 같은 세포 부착(cellular adhesion)을 억제하기 위한 용도에 관한 것이다.

유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 그러한 화합물은 면-편광된 빛의 면을 우선성(접두어(+)) 또는 좌선성(접두어(-))방식으로 회전시킬 수 있는 특성을 가진다. 일반적으로 광학 활성 화합물은, 네 개의 서로 다른 원자 또는 기에 결합되는 4면체 탄소 원자 같은 비대칭 또는 키랄 원자를 가진다. 네 개의 서로 다른 원자 또는 기는, 서로의 거울상으로서 구조적으로 관련되는 두 키랄 화합물을 형성하는 두 가지 방식으로 비대칭 탄소 원자 주위에 배열될 수 있다. 그러한 화합물을 입체 이성체(stereoisomer) 또는 에난티오머(enantiomer)라고 한다. 에난티오머는 그들이면-편광된 빛의 면을 동량만큼 그러나 반대 방향으로 회전시킨다는 것을 제외하고는 똑같은 물리적 및 화학적 특성을 가진다. 라세미 혼합물은 에난티오머쌍의 동량의 혼합물이다. 그러한 혼합물은 면-편광된 빛의 면을 회전시키지 않는다.

유기 화합물의 입체 화학적 순도는 제약 화학과 약리학 분야에서 중요할 수 있다. 생명의 유지에 관여하는, 온혈동물내의 효소와 수용체(receptor) 같은 많은 거대분자는 키랄 아미노산과 같은 키랄 단위체로부터 만들어진다. 함께 약학적으로 활성을 가지는 화합물의 라세미 혼합물을 구성하는 각각의 에난티오머는 효소 또는 수용체와 같은 키랄 거대분자와 서로 다른 정도로 상호작용할 수 있다. 따라서 각각의 에난티오머는 효소 저해제 또는 수용체 길항제로서 다른 효능을 가질 수 있다. 또한 한 에난티오머가 온혈동물에 투여될 때 관찰되는 흡수, 분배, 대사 및 분비의 속도와 정도는 거울상 형태가 그렇게 투여될 때 관찰되는 것과 다를 수 있으며, 예를 들어 에난티오머는 다른 약리역학적 특성을 가질 수 있다.

더욱이 유기 화합물의 입체 화학적 순도는 또한 약리학적-활성 화합물이 투여될 때 얻어질 수 있는 부작용의 특성과 정도에 중요할 수 있다. 따라서 한 에난티오머는 유용한 화합물일 수 있는 반면, 또 하나의 에난티오머는 해로운 부작용 또는 독성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 탈리도미드(thalidomide)의 에난티오머의 하나는 안전하고 효과적인 진정제인 반면 다른 에난티오머는 라세미 혼합물의 기형발생 부작용을 조절하는 것으로 알려져 있다.

본 발명의 광학 활성 화합물은, 국제 특허 출원 번호 WO94/22834의 실시예 132와 국제 특허 출원 번호 WO94/22835의 실시예 203에서 삼불화초산염으로 개시된, 라세미 혼합물(3RS)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산(이하에서는 (3RS)-라세미 혼합물로 지칭함)의 광학 이성체이다. 그러한 화합물이, 혈소판 응집에 이어지는 혈전 형성과 같은 세포 부착에 관련되는 다양한 질병의 치료에 유용함이 상기 문헌에서 개시되어 있다. 혈전은 혈전증, 발작, 불안정한 협심증을 수반하는 혈전증상, 심근 경색증, 동맥 경화증, 혈전색전증 및, 혈전 융해성 치료동안 또는 후의 재폐색과 같은 병으로 이끌 수 있다.

화합물의 항-혈소판 응집 효과는, 피브리노겐과 폰 빌레브란트 팩터(von Willebrand Factor)같은 부착(adhesion) 분자가 각 혈소판 막내에 존재하는 당 단백질 IIb/IIIa(이하에서는 GPIIb/IIIa)에 결합하는 것을 저해하는 화합물의 능력에 기초하는 것으로 설명된다. 그로 인해, 예를 들어, 혈소판-운반 피브리노겐의 필수적인 활성화와 이량체화가 일어나지 않고 혈정 형성과 혈소판 응집과 같은 과정이 저해된다.

개선된 치료율을 가지는 화합물을 찾는 데 있어서 가능한 도움으로써, 국제 특허 출원 번호 WO94/22834와 WO94/22835에서 개시된 화합물에 대해 증가된 효능을 가진 화합물을 찾는 것이 바람직할 것이다.

또한 인테그린, 셀렉틴, 및 카드헤린과 같은 몇 부류의 부착 분자가 존재함이 공지되어 있다. 인테그린(integrin)은 백혈구와 혈소판에서 발견되며 셀렉틴(selectin)은 백혈구와 내피세포에서 발견된다. 부착 분자 각 부류내에 많은 구성요소가 있다. 인테그린군은 예를 들어, 피브리노겐에 결합하는 GPIIb/IIIa, 비트로넥틴에 결합하는 인테그린 α_vβ₃및 피브로넥틴에 결합하는 인테그린 α₅β₁을 들 수 있다. 더 유용한 치료학적 혈소판 응집 저해제는 부착분자 부류사이 및 각 부착분자 부류의 구성요소사이에서 저해효과의 선택성을 가질 것으로 생각된다. 따라서 이러한 선택성을 가지거나 또는 공지된 혈소판 응집 저해제보다 큰 선택성을 가지는 화합물을 찾는 것이 또한 바람직할 것이다.

더욱이 몇 가지 부류의 GPIIb/IIIa 길항제가 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, GPIIb/IIIa에 대한 단일클론 항체 길항제가 생성되었다. 게다가, GPIIb/IIIa에의 부착분자의 결합을 저해하는 소분자가 예를 들어, 미국 특허 번호 5,039,805와 5,084,446 캐나다 특허 출원 번호 2,008,161, 2,037,153 및 2,061,661 그리고 문헌[Alig et al, J.Med.Chem., 1992,35,4393]로부터 공지되어 있다. 일반적으로 이들 화합물의 구조는 부착분자의 결합부위, 에를 들어 피브리노겐 구조내의 아미노산 서열 RGD(아르기닐 글리실 아스파테이트)에 기초한다. 그러한 화합물은 혈소판 응집을 억제하고, 그리고 예를 들어, 오버-로버스트(over-robust)혈소판 응집 과정의 유해한 후유증없이 손상된 조직을 치료하도록 하는데 충분한 시간동안 혈전형성을 저해하는데 이용될 수 있다. 혈소판 응집의 저해가 혈액 응고 속도의 감소와 이어서 출혈증상과 시간의 증가로 이끌 수 있다는 것은 다양한 부류의 GRIIb/IIIa 길항제에 관련된 이론상의 관계이다. 출혈 시간의 적은 증가는 허용가능함에도 불구하고, 두개내 출혈과 같은 특정 임상 관련 출혈증상은 생명을 위협할 수도 있다.

따라서 공지된 GPIIb/IIIa 길항제와 관련된 증가된 출혈 시간 및/또는 유해한 임상 관련 출혈 증상의 단점을 가지지 않거나 또는 적게 가지는, 국제 특허 출원 번호 WO94/22834의 실시예 132의 화합물에 대해 개시된 잠재적인 GPIIb/IIIa 길항제 활성의 잇점을 가진 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다.

본 발명에 의하면, (+)-(3S)입체이성체가 거의 없는, 광학 활성 화합물 (-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물이 제공된다.

(-)-(3R)화합물은 상응하는 (+)-(3S)이성체보다 GPIIb/IIIa 길항제로서 훨씬 더 나은 효능을 가진다(10배 이상 효능이 있다). (-)-(3R)화합물은 또한 부착분자 부류사이 및 그들 부류의 구성요소사이에서 저해효과의 선택성을 가진다. 예를 들면, 그 화합물은 GPIIb/IIIa의 피브리노겐에의 결합(pIC₅₀=7.65)을 방해하는 활성을 가지나, α_vβ₃의 비트로넥틴에의 결합(4미만의 pIC₅₀) 또는 α₅β₁의 피브로넥틴에의 결합(4미만의 pIC₅₀)을 방해하는 활성을 가지지 않는다.

따라서 (-)-(3R) 화합물은 (3RS)-라세미 혼합물같은 다른 피브리노겐 수용체 길항제의 투여와 연관된 과다 출혈과 같은 부작용을 얻을 가능성 또는 불이익을 크게 감소시키는 신규의, 효능있고 선택적인 피브리노겐 수용체 길항제이다. (-)-(3R) 화합물의 이용은 또한 (3RS)-라세미 혼합물의 구성성분인 치료학적으로 덜 효과적인 (+)-(3S) 화합물의 투여와 연관된 부작용을 얻을 가능성 또는 불이익을 제거한다. (-)-(3R)화합물의 이용은 좀 더 명확한 구조-활성-독성 분석을 가능하게 하고 개선된 치료율을 제공한다. 따라서 국제 출원 번호 WO94/22834의 실시예 132의 (3RS)-라세미 혼합물보다 본 발명의 (-)-(3R) 화합물을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 특정 약학적-허용 염은 예를 들어, 염화수소 또는 브롬화수소같은 할로겐화수소, 황산 또는 인산같은 무기산과의 염, 및 삼불화 초산같은 유기산과의 염과 같은 생리학적-허용 음이온을 제공하는 산과의 염을 들 수 있다. 다른 약학적-허용염은, 예를 들어, 나트륨염, 암모늄염같은 알칼리 금속염 및 알칼리 토류 금속염같은 무기 염과의 염, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 수산화 테트라메틸암모늄 및 수산화 벤질트리메틸암모늄을 가진 염과 같은 생리학적-허용 양이온을 형성하는 유기 아민과 4가 염기와의 염을 들 수 있다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 특정 약학적-허용 에스테르는, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 카르복실산기의 에스테르 유도체, 예를 들어 (1-6C) 알콜(예로써 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 t-부탄올), 인단올, 아다만톨, (1-6C) 알카노일옥시-(1-4C) 알콜(예로써 피발오일옥시메탄올) 및 (1-4C) 알콕시카르보닐-(1-4C)알콜(예로써 메톡시카르보닐메탄올)같은 알콜로 형성되는 에스테르를 들 수 있다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 특정 약학적-허용 아미드는, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 카르복실산기의 아미드 유도체, 예를 들어 암모니아, (1-4C)알킬아민(예로써 메틸아민), 디-(1-4C) 알킬아민(예로써 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 및 디에틸아민), (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민(예로써 2-메톡시에틸아민), 페닐-(1-4C)알킬아민(예로써 벤질아민) 및 아미노산(예로써 글리신 또는 이들의 에스테르)같은 아민으로 형성되는 아미드를 들 수 있다. 따라서 본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 특정 아미드는 N-메틸-, N,N-디메틸-, N-에틸-N-메틸- 및 N, N-디에틸-부틸아미드를 들 수 있다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 특정 약학적-허용 용매화합물은, 예를 들어 수화물, 예로써 반-수화물, 일-수화물, 이-수화물, 또는 삼-수화물 또는 이들의 대체량을 들 수 있다.

상기에서 사용된 "(+)-(3S)입체이성체가 거의 없는"이라는 어구는 (-)-(3R)이성체가 90중량% 이상이고 상응하는 (+)-(3S)이성체가 10중량% 이하인 것을 의미한다. 바람직하게는 (-)-(3R) 이성체가 95중량%이상이고 (+)-(3S) 이성체가 5중량%이하인 것이다. 더욱 바람직하게는, (-)-(3R) 이성체가 99중량%이상이고 (+)-(3S) 이성체가 1중량%이하인 것이다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물은 그러한 화합물의 제조를 위해 당업계에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 방법은 적절한 키랄 중간물에 관련되는 비대칭적 합성과 (3RS)-라세미 혼합물의 분해를 들 수 있다. 그러한 방법들은 본 발명의 추가적 특징을 나타내는 것으로서, 하기와 같은 예를 들 수 있다.

a) 4-{4-[4-피리딜]피페라진-1-일}페놀, 또는 그들의 반응성 유도체와 키랄중간체(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸산 또는 그들의 에스테르, 또는 그들의 반응성 유도체와의 반응

이 반응은 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어, 나트륨 수소화물같은 강염기 존재하에서 편리하게 수행된다. 적합한 용매는 디메틸포름아미드같은 아미드를 들 수 있다. 이 반응은 0 내지 100℃범위의 온도에서 편리하게 수행된다.

키랄 중간물(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸산의 적합한 에스테르는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 t-부틸 에스테르를 들 수 있다. 그들의 적합한 반응 유도체는, 예를 들어, 4-클로로 및 4-브로모 유도체같은 (3R)-4-할로게노-3-메틸부틸산 또는 이들의 에스테르(예로 메틸 또는 에틸 에스테르), 4-메탄설포닐옥시 유도체같은 (3R)-4-알칸설포닐옥시-3-메틸부틸산 또는 이들의 에스테르(메틸 또는 에틸 에스테르), 또는 4-(p-톨루엔설포닐옥시)유도체같은 (3R)-4-아릴설포닐옥시-3-메틸부틸산 또는 이들의 에스테르(예로 메틸 또는 에틸 에스테르)를 들 수 있다.

b) 화학식 I의 화합물과 키랄 중간물(3R)-3-메틸-4-{4-[피페라진-1-일]페녹시} 부틸산, 또는 그들의 산부가염의 반응;

[화학식 I]

상기 식에서 L은 분리될 원자 또는 기.

L기의 예는 염소 또는 브롬같은 할로겐, 및 시아노기를 들 수 있다.

(3R)-3-메틸-4-{4-[피페라진-1-일]-페녹시} 부티르산의 산부가염의 예는, 예를 들어, 염화수소산염을 들 수 있다.

상기 반응은 -10 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예로써 테트라하이드로퓨란과 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드같은 아미드, 아세토나이트릴같은 나이트릴, 이염화메탄같은 할로겐화된 탄화수소, 에탄올같은 알콜 및 물을 들 수 있다.

어떤 환경에서는, 예를 들어 (3R)-3-메틸-4-{4-[피페라진-1-일]페녹시} 부티르산의 산부가염이 개시 물질로 사용될 때, 상기 반응은 염기 존재하에서 편리하게 수행될 수 있다. 적절한 염기의 예는 트리에틸아민같은 제3급 아민, 그리고 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산염과 중탄산염을 들 수 있다.

c) 화학식 II의 에스테르의 분해;

[화학식 II]

상기 식에서 R은 카르복실 보호기이다.

R은 상기 분자의 다른 부분에 간섭하지 않고 제거될 수 있는 임의의 일반적인 카르복실 보호기일 수 있다. 카르복실 보호기의 예는 (1-6C)알킬기(메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸같은), 페닐과 벤질, 1 또는 2의 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 니트로를 선택적으로 함유할 수 있는 페닐 부분을 들 수 있다.

분해는 카르복실산 에스테르를 카르복실산으로 전환하기 위해 당업계에서 공지된 일반적인 시약과 조건중 임의의 하나를 이용하여 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 분해는 염기 촉매 가수분해에 의해, 예를 들어 물의 존재하에서 리튬, 칼륨 또는 나트륨 수산화물과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 트리에틸아민같은 3차 아민을 이용하여 수행될 수 있다. 염기 촉매 가수분해는 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 또는 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산같은 에테르와 같은 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 한편으론 분해는 산 촉매 가수분해에 의해, 예를 들어 수성 초산 또는 삼불화초산을 이용하여 수행될 수 있다. 온도는 일반적으로 -10 내지 100℃, 예를 들어 10 내지 50℃범위내이다. 알콜기가 t-부틸일 때, 이 알콜기는 가열, 예로써 80 내지 150℃ 범위 온도에서, 단독으로 또는 디페닐에테르 또는 디페닐설폰같은 적절한 희석제 존재하에서 가열함으로써, 제거될 수 있다. 벤질기는 촉매적 수소첨가에 의해, 예로써 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올같은 용매 존재하에서 -10 내지 100℃ 범위의 온도에서 탄소상 팔라듐의 존재하에서의 수소첨가에 의해 제거될 수 있다.

d) (3RS)- 라세미 혼합물, (3RS)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)-피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산의 분해.

(3RS)-라세미 혼합물의 부티르산 유도체의 분해는 일반적인 방법, 예를 들어 광학 활성 염기를 이용한 형성과 이에 이어지는 분리, 예를 들어 형성된 두 염의 분별결정에 의한 분리, 및 분리된 염의 산성화에 의한 분리된 (-)-(3R)과 (+)-(3S) 화합물의 재생에 의하여 수행될 수 있다.

(3RS)-라세미 혼합물의 부티르산 유도체의 분해는 또한, 광학 활성 알콜과의 반응, 에스테르의 분리, 예를 들어 크로마토그래피에 의해, 그리고 분리된 에스테르의 가수분해에 의한 분리된 (-)-(3R)과 (+)-(3S) 화합물의 재생에 의해 에스테르의 디아스테레오이소머(diastereoisomer) 쌍을 형성하는 일반적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 아미드의 디아스테레오이소머 쌍의 제조에 관련되는 유사한 경로가 또한 이용될 수 있다.

(-)-(3R)-화합물과 키랄 중간물의 제조방법은 단지 예시의 목적으로 첨부되는 비-제한적 실시예에서 개시된다.

상기에서 정의된 특정 키랄 중간물은 신규한 것이고, 따라서 본 발명의 다른 양태에 따라, (3S)입체이성체가 거의 없는, 화합물 t-부틸 (3R)-3-메틸-4-하이드록시부티레이트, 또는 이들의 활성 유도체가 제공된다. 언급될 수 있는 특정 반응성 유도체는 t-부틸 (3R)-3-메틸-4-(p-톨루엔설포닐옥시)부티레이트이다.

상기에서 사용된 "(3S) 입체이성체가 거의 없는"어구는 본 발명의 (-)-(3R) 화합물에 대한 관계에서 주어진 것과 같은 의미를 가진다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 약학적-허용 염이 요구될 때, 그 염은 예를 들어, 상기 화합물을 일반적인 과정을 이용하여 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 (-)-(3R) 화합물의 약학적-허용 에스테르 또는 아미드가 요구될 때, 그들은 예를 들어, 통상적인 방법을 이용해 상기 화합물을 적절한 알콜 또는 아민과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물이 혈소판 응집을 저해하고 피브리노겐이 GPIIb/IIIa에 결합하는 것을 저해하는 능력은 국제 특허 출원 번호 WO94/22384에 개시된 표준 시험 방법(a)와 (b)를 이용해 입증될 수 있으며, 이들 시험 방법은 참고문으로 본 명세서에 인용된다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 pA₂=7.3인 인간 혈소판의 아데노신 이인산( ADP)유도된 응집과 pIC₅₀=7.65인 GPIIb/IIIa에의 피브리노겐의 결합을 방해하는 활성을 보유한다.

이전에 설명되었던 것처럼, 본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 세포 부착(특히 혈소판 응집)이 관련되는 질병, 예를 들어 정맥 또는 동맥의 혈전증(예로 폐동맥 색전증, 발작 및 불안정한 협심증과 일과성 허혈성 발작을 수반하는 혈전증), 심근경색증, 아테롬성 동맥경화증, 혈전색전증 및 혈전 융해성 치료동안 또는 그후의 재폐색의 치료 또는 방지에 이용될 수 있다. 또한 상기 화합물들은 경피경관혈관성형수술(PTCA)와 관상 동맥 바이패스 이식에 이어지는 재폐색과 재발협착증의 방지에 유용할 수 있다. 또한 상기 화합물이 부착 분자의 GPIIb/IIIa에의 결합에 의해 매개되는 기타 질병, 예를 들어 암의 치료에 유용할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물의 약제로의 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료를 요구하는 온혈 동물에서 혈소판 응집을 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 치료를 요구하는 온혈 동물에서 GPIIb/IIIa에 대한 피브리노겐의 결합을 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 의하면, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는 치료를 요구하는 온혈 동물에서 불안정한 협심증을 수반하는 혈전증 증상을 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, (3-RS)-라세미 혼합물의 투여와 관련된 부작용을 크게 감소시키는 치료를 요구하는 온혈동물에서 혈소판 응집을 저해하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, 혈소판 응집에 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물을 사용하는 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, 피브리노겐의 GPIIb/IIIa에의 결합에 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물을 사용하는 용도가 제공된다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, 불안정한 협심증을 수반하는 혈전증 증상의 방지 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용해화합물을 사용하는 용도가 제공된다.

일반적으로, 본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 이 목적을 위하여 경구, 직장, 국소적, 정맥주사, 피하주사, 근육내 주사 또는 흡입경로에 의해 투여될 것이며, 투여경로, 환자의 연령과 성별, 및 치료되어야할 상태의 심각성에 따라, 0.01 내지 50 mg/kg 체중의 범위내의 투여량으로 투여될 것이다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 일반적으로 약학적-허용 희석제 또는 담체와의 혼합물 상태로, (+)-(3S) 입체이성체가 거의 없는, (-)-(3R) 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드, 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 이용될 것이다. 그러한 조성물은 본 발명의 다른 특징으로 제공되며, 다양한 투여형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위해 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고; 국소 투여를 위해 크림 또는 연고 또는 경피패취의 형태일 수 있으며; 직장 투여를 위해 좌약형태일 수도 있으며; 정맥주사 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위해 멸균 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 흡입에 의한 투여를 위해, 에어로졸 또는 분무용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 통기법에 의한 투여를 위해, 유당과 같은 약학적-허용 불활성 고체 희석제와 함께 분말가루의 형태일 수도 있다.

투여 경로에 따라, 조성물은 예를 들어, 본 발명의 (-)-(3R) 화합물을 0.1 내지 99.9중량% 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 당업계에서 공지된 약학적-허용 희석제와 담체를 이용하는 일반적인 방법을 이용하여 얻을 수 있다. 경구 투여를 위한 정제와 캡슐은 본 발명의 (-)-(3R) 화합물과 위산의 접촉을 최소화하기 위해, 예를 들어 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 포함하는 장용피로 편리하게 형성될 수 있다.

본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 치료되어야 할 병 또는 상태에 유용한 것으로 공지된 하나 또는 그 이상의 제제와 함께 투여되거나 또는 함께 제제화될 수 있으며, 예를 들어 공지된 혈소판 응집 저해제(예로 아스피린, 트롬복산 길항제 또는 트롬복산 신타제 저해제), 혈중지질저하제, 항 고혈압제, 혈전융해제(예; 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 프로유키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제 및 이들의 유도체), 베타-아드레날린 작동성 차단제 또는 혈관 확장제는 심장 또는 혈관 질병 또는 상태를 치료하기 위한 용도를 위해 본 발명의 약학적 조성물에 유용하게 존재할 수 있다.

치료용 의약으로의 용도외에도, 본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 또한 신규 치료제를 위한 조사의 일부로써, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 생쥐와 같은 실험동물에서 부착 분자의 효과의 평가를 위한 시험 체계의 개발과 표준화에서 약학적 도구로 유용하다. 또한 본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 그들의 혈소판 응집 저해 특성때문에, 인공적인 체외 순환을 하고 있는, 예를 들어 수족 또는 기관 이식중인 온혈동물(또는 그들의 일부)에서 혈액을 저장하고 혈액과 혈관의 생존능력을 유지하는 것을 돕는데 이용될 수도 있다. 이러한 목적을 위해 이용될 때 본 발명의 (-)-(3R) 화합물은 일반적으로, 예를 들어, 0.1 내지 10 mg/1의 범위에서 정상상태 농도가 혈액에서 이루어지도록 투여될 것이다.

본 발명은 이제 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명될 것이며 실시예에서는 달리 언급되지 않으면;

i) 농축과 증발은 진공에서 회전 증발에 의해 수행된다;

ii) 조작은 환경기온, 즉 18-26℃ 범위에서 수행된다;

iii) 칼럼 크로마토그래피는 E Merck and Co., Darmstadt, Germany로부터 구입할 수 있는 실리카겔(Merck7736)에서 수행된다.

iv) 수율은 단지 예시용으로 제시한 것이며 면밀한 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 최대치는 아니다;

v) 양성자 NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용해 200MHz 또는 250 MHz에서 측정되며, 주된 최고점의 명시를 위한 일반적인 약자를 이용해 TMS 에 대한 ppm의 화학적 이동으로 표현된다: s, 일중선; m, 다중선; t, 삼중선; br, 광범위한; d, 이중선; 및

vi) 하기 약자는 특정 유기 용매에 대해 사용되었다: 테트라하이드로퓨란은 THF, N,N-디메틸포름아미드를 위해 DMF 및 디메틸설폭사이드를 위해 DMSO.

[실시예 1]

(-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피레라진-1-일〕페녹시} 부티르산 염화수소

수소화 나트륨(광유내에 60% 분산, 2.44g)을 건조 DMF(120ml)내의 4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀(15.5g)의 교반 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 45분동안 교반하였다. t-부틸(3R)-3-메틸-4-(p-톨루엔설포닐옥시)부티레이트(20g)을 첨가하고 혼합액을 20시간 동안 교반하였다. 혼합액을 증발시키고 잔여물을 디클로로 메탄과 물사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 상 분리 종이(Whatman IPS)를 통해 여과시키고 증발시켰다. 잔여물은 디에틸 에테르하에서 분쇄하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 t-부틸(-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시}-부티레이트(10.6g)을 얻었다.

융점 112-113℃

(알파)_D=-5.5°(농도=1g/100ml 메탄올; 20℃);

NMR(CDCl₃) δ8.3(2H, d), 6.89(4H, m), 6.7(2H, m), 3.79(2H, d), 3.46(4H, m), 3.28(4H, m), 2.31-2.53(2H, m), 2.08-2.21(1H, m), 1.44(9H, s), 1.07(3H, d).

t-부틸(-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티레이트(10.53g)과 1N 수성 염산(250ml)의 혼합물을 44시간동안 교반하였다. 1N 수성 수산화 나트륨 용액(250ml)을 가하고 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 물(150ml)을 가하고 그 결과 생기는 침전물을 분리하고 물, 아세톤 및 디에틸 에테르로 교대로 세척하였다. 수득한 물질을 1N 수성염산(25ml)과 함께 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 여과하였다. 수득한 고체를 물, 아세톤, 디에틸 에테르로 교대로 세척하고 건조시켜 (-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피레라진-1-일〕페녹시} 부티르산 염화수소(7.9g)을 생성하였다.

융점 203-205℃;

(알파)_D=-6.2°(농도=1g/100ml 메탄올; 20℃);

NMR(d₆DMSO) δ13.8(1H, br), 12.1(1H, br), 8.27(2H, d), 7.28(2H, d), 6.9(4H, m), 3.8(6H, m), 3.18(4H, t), 2.45(1H, m), 2.23(1H, m), 2.12(1H, m), 1.0(3H, d);

m/e 356 (M+H)⁺;

C₂₀H₂₅N₃O₃, HCl.H₂O에 대한 계산치 : C, 58.5; H, 6.8; N, 10.2; 실측치: C, 58.3; H, 6.9; N, 10.2%;

필요한 키랄 개시 물질은 다음과 같이 준비된다:

나트륨 비스 (트리메틸실릴)아미드(THF중 1M, 170ml)를, -70℃까지 냉각시켜 아르곤 기압하에 놓여진 건조 THF(500ml)내의 (4S)-4-이소프로필-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 용액 (J.Am, Chem.Soc., 1981, 103, 2127; 28.4g)에 적가하였다. 적가속도는 반응 혼합물의 온도가 -67℃이상으로 오르지 않도록 조정하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. t-부틸 브로모아세테이트(42.3g)적가하고 용액을 -70℃에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 상온까지 가온시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 상 분리 종이(Whatman IPD)를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 -40℃에서 헥산하에서 분쇄시켜 고체(21.6g)를 수득하였다. 헥산 용액의 증발과, 헥산으로 시작하여 1/10에틸 아세테이트/헥산까지 진행되는 실리카겔상에서의 여과 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제에 의하여 두 번째 고체 수득물(4.4g)을 얻었다. 두 고체군을 결합하고 헥산으로부터 재결정하여 (4S)-3-[(2R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메틸프로피오닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(22.5g)을 얻었다.

융점 64-65℃

NMR(CDCl₃) δ4.41(1H, m), 4.21(2H, m), 4.12(1H, m), 2.79(1H, m), 2.28-2.4(2H, m), 1.41(9H, s), 1.16(3H, d), 0.9(6H, m).

과산화수소(30%, 44ml)와 수산화리튬일수화물(6.38g)을 (4S)-3-[(2R)-3-t-부톡시카르보닐-2-메틸프로피오닐]-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온(22.5g), 물(280ml)과 5℃까지 냉각시킨 THF(800ml)의 교반된 혼합물에 교대로 첨가하였다. 생성된 혼합물은 5℃에서 3시간동안 교반하였다. 과다한 과산화수소를 파괴하기위해 포화된 수성 나트륨 메타비설페이트 용액을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 용액을 수성 구연산용액을 첨가해 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 합치고, 물로 세척하고 상 분리 종이를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 1-t-부틸(3R)-3-메틸숙시네이트를 오일로 얻었다(12.9g).

NMR(CDCl₃) δ2.9(1H,m), 2.64(1H,m), 2.37(1H,m), 1.4(9H,S), 1.23(3H,d).

보란-디메틸 설파이드 복합체(10M, 10.3ml)를 15분에 걸쳐 1-t-부틸(3R)-3-메틸숙시네이트(12.9g)과 THF(200ml)의 교반된 혼합물에 첨가하고, -10℃까지 냉각시킨 뒤 아르곤 기압하에 유지하였다. 그 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 상온까지 가온되도록 한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 다시 냉각시킨 뒤 메탄올(50ml)을 나누어 적가하였다. 혼합물을 상온까지 가온한 뒤 30분동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔여물을 디클로로 메탄(100ml)과 물(100ml)사이에서 분배하였다. 유기상을 상 분리 종이를 통해 여과시키고 증발시켜 t-부틸(3R)-4-하이드록시-3-메틸부티레이트를 오일(11g)로 얻었다.

NMR(CDCl₃) δ3.55(2H,m), 2.1-2.4(3H,m), 1.46(9H,s), 0.98(3H,d).

p-톨루엔설포닐 클로라이드(13.2g)을 t-부틸(3R)-4-하이드록시-3-메틸부티레이트(11g), 트리에틸아민(21ml)과 디클로로메탄(120ml)의 교반된 혼합물에 나누어 첨가하고 혼합물을 20시간동안 교반했다. 혼합물을 물 및 희석된 수성 탄산나트륨 용액으로 교대로 세척하였다. 유기 용액을 상 분리 종이를 통해 여과하고 증발시켜 t-부틸(3R)-3-메틸-4-(p-톨루엔설포닐옥시)부티레이트를 오일(20g)로 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ7.6(2H,d), 7.33(2H,d), 3.92(2H,d), 2.45(3H,s), 2.18-2.47(2H,m), 2.0-2.15(1H,m), 1.42(9H,s), 0.95(3H,d).

[실시예 2]

본 발명의 화합물을 치료 또는 예방적 용도로 제시하기에 적합한 실례의 약학적 투여 형태로는 하기 형태를 포함하며, 하기 형태는 당업계에서 공지된 일반적과정에 의해 얻어질 수 있다:

[실시예 3]

하기 내용은 본 발명의 (-)-(3R) 화합물 및 상응하는 (3RS)- 라세미 혼합물의 쥐에서의 효과 연구에 대한 설명이다. 10마리의 앨덜리 파크 위스타(Alderly Park Wistar) 쥐 네 그룹(각 그룹은 5마리의 수컷 쥐와 5마리의 암컷 쥐로 구성됨)을 (3RS)-라세미 혼합물을 0,25,100 또는 500mg/kg의 일일 투여량으로 경구투여하였다. 투여를 총 7일동안 계속하였다. 동물을 죽이고 검사하였다. 500mg/kg/일로 투여된 열마리 쥐 그룹의 6마리의 간에서 부작용이 관찰되었다.

10마리 앨덜리 파크 위스타 쥐의 네 그룹(각 그룹은 5마리 수컷과 5마리 암컷 쥐를 포함)을 본 발명의 (-)-(3R)화합물을 0, 50, 250, 1000mg/kg의 일일 투여량으로 경구 투여하였다. 최고치의 투여량은 허용되지 않는다. 4 내지 5일후, 이 그룹의 동물 4마리를 죽였다. 나머지 6마리를 연구의 후반부를 위해 500mg/kg/일로 투여했다. 총 14일동안 투여를 계속했다. 동물을 죽이고 검사했다. 250mg/kg/일로 투여된 쥐의 그룹의 간에서는 부작용이 발견되지 않았다. 1000mg/kg/일로 3 내지 4일 동안 투여되고 10 내지 11일 동안 500mg/kg/일로 투여된 6마리 동물도 역시 간에 대한 부작용을 보여주지 않았다.

그러한 관찰을 기초로, 본 발명의 (-)-(3R)화합물이 500mg/kg/일에서는 쥐 간에 대해 큰 부작용을 일으키지 않음을 알 수 있다.

(-)-(3R)화합물이 (3RS)- 라세미 혼합물보다 독성을 덜 가진다는 것을 알 수 있다.

Claims

(+)-(3S)입체이성체가 거의 없는, 광학 활성 화합물 (-)-(3R)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)피페라진-1-일〕페녹시} 부티르산, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매화합물.
제1항에 있어서, (-)-(3R)이성체가 90중량% 이상이고 상응하는 (+)-(3S)이성체가 10중량% 이하인 광학 활성 화합물.
제1항에 있어서, (-)-(3R)이성체가 95중량% 이상이고 상응하는 (+)-(3S)이성체가 5중량% 이하인 광학 활성 화합물.
제1항에 있어서, (-)-(3R)이성체가 99중량% 이상이고 상응하는 (+)-(3S)이성체가 1중량% 이하인 광학 활성 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적-허용 염이 염화수소염의 형태인 광학 활성 화합물.
제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 약학적-허용 에스테르가 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸 에스테르의 형태인 광학 활성 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적-허용 아미드가 N-메틸-, N,N-디메틸-, N-에틸-N-메틸- 또는 N, N-디에틸-부티르아미드의 형태인 광학 활성 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적-허용 용매화합물이 수화물의 형태인 광학 활성 화합물.
4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀, 또는 그들의 반응성 유도체와 키랄 중간물( 3R)-4-하이드록시-3-메틸부티르산 또는 그들의 에스테르, 또는 그들의 반응성 유도체와의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 광학활성 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물의 제조방법.
하기 화학식 I의 화합물과 키랄 중간물 (3R)-3-메틸-4-[4-(피페라진-1-일)-페녹시]부티르산, 또는 그들의 산 부가 염과의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 따른 광학 활성 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물의 제조 방법:

[화학식 I]

상기 식에서 L은 분리성 원자 또는 기이다;
하기 화학식 II의 에스테르의 분해 반응을 포함하는, 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 따른 광학 활성 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물의 제조 방법:

[화학식 II]

상기 식에서 R은 카르복실 보호기이다.
(3RS)-라세미 혼합물, (3RS)-3-메틸-4-{4-〔4-(4-피리딜)-피페라진-1-일〕페녹시}부티르산의 분해 반응을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 광학 활성 화합물, 또는 그 약학적-허용 염, 에스테르, 아미드 또는 용매 화합물의 제조방법.
(3S)입체 이성체가 거의 없는 광학 활성 화합물 t-부틸(3R)-3-메틸-4-하이드록시부티레이트, 또는 그들의 반응성 유도체.
제13항에 있어서, 반응성 유도체가 t-부틸(3R)-3-메틸-4-(p-톨루엔설포닐옥시)부티레이트인 화합물.