ES2288988T3 - Antagonistas de benzamida-neurokinina ciclados para su uso en terapia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula en la que: R1a es H, NR9R10, -OR9, o R1b y R1c son independientemente H o -OR9, o R1b y R1c juntos son =O, =CH2 o -OCH2CH2O-; R2 es H, oxo, -OR9 o -CH3; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro, trifluorometoxilo, trifluorometilo, alquil(C1-6)sulfonilo, halógeno, -OR9, -OCH2O- alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(=O)OR9, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)R9, -NR9C(=O)R10, aminosulfonilo y alquilo C1-6 sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente documento; siendo H al menos uno de R3, R4, R5 y R6; R9 y R10 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6; R11 es fenilo, sustituido al menos en la posición orto con alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, alcano(C1-6)sulfonamido, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, succinamido, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo, di-alquil(C1-6)carbamoílo, alcoxi(C1-6)-alquil(C1-6)carbamoílo, N-metilcarbamoílo, alcanoil(C1-6)amino, ureido, ureido C1-6, di-alquil(C1-6)ureido, amino, alquil(C1-6)amino o di-alquil(C1-6)amino; R12 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoil(C1-6)amino, alquilo C1-6, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo y bis(alquil(C1-6))carbamoílo; R13 es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-; R14 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo C1-6, alcanoiloxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoil(C1-6)amino, alquilo C1-6, carbamoílo, alquil(C1-6)carbamoílo o di-alquil(C1-6)carbamoílo; M es -C(=O)- o -S(=O)2-; L es -NH- o -CH2-; X1 y X2 son independientemente H o halógeno, siendo halógeno al menos uno de X1 y X2; Y y Z son CH2 u O, no siendo Y igual que Z; n es 0 ó 1; y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Antagonistas de
benzamida-neurokinina ciclados para su uso en
terapia.
Las neurokininas de mamíferos comprenden una
clase de neurotransmisores peptídicos que se encuentran en el
sistema nervioso central y periférico. Las tres neurokininas
principales son la sustancia P (SP), neurokinina A (NKA) y
neurokinina B (NKB).
Además existen formas extendidas en el extremo
N-terminal de al menos NKA. Se conocen al menos tres
tipos de receptores para las tres neurokininas principales.
Basándose en sus selectividades relativas que favorecen a los
agonistas de neurokinina SP, NKA y NKB, se clasifican los receptores
como receptores de neurokinina 1 (NK_{1}), de neurokinina 2
(NK_{2}) y de neurokinina 3 (NK_{3}), respectivamente.
Se reconoce ahora que la ansiedad, el estrés y
la depresión son estados interrelacionados (File SE Pharmacol,
Biochem & Behavior 54/1: 3-12, 1996). Además,
estos estados emocionales complejos no pueden deberse simplemente a
defectos en un único neurotransmisor aunque se haya atribuido a
5-HT un papel principal (Graeff et al.,
Pharmacol, Biochem & Behavior 54/1:129-141,
1996). La sustancia P (SP) fue uno de los primeros neuropéptidos
que se identificaron en el cerebro de mamífero y se acepta ahora que
las tres taquikininas se encuentran en el SNC (Iversen LL J
Psychopharmacol 3/1: 1-6, 1989), particularmente en
las neuronas nigroestriatales, hipotálamo y prosencéfalo límbico
(ibíd). Los receptores de NK_{1} y NK_{3} también se han
identificado en el cerebro (Beaujouan et al., Neurosci. 18:
857-875, 1986). Ha existido controversia con
respecto a la presencia del receptor de NK_{2} en el cerebro,
aunque las evidencias recientes muestran la ubicación del receptor
al menos en la región del tabique (Steinberg et al., Eur J
Neurosci 10/7: 2337-45 1998).
Se han acumulado evidencias farmacológicas que
respaldan un papel de los receptores de NK_{1} o bien de NK_{2}
en trastornos de ansiedad a partir de diversas pruebas de
comportamiento animal (por ejemplo, véase la tabla 1). Sin embargo,
los modelos animales de depresión se han utilizado pocas veces para
definir la posible utilidad de antagonistas del receptor de NK. SP
estimula el recambio de otros neurotransmisores implicados en la
depresión, es decir 5-HT en el núcleo del rafe, un
área que se cree que está relacionada con los fenómenos depresivos
(Forchetti et al., J. Neurochem. 38:
1336-1341, 1982). Cuando se inyecta de manera
central a los núcleos responsables del control de la emoción y el
estrés, SP provoca una respuesta presora hemodinámica tendiendo
este péptido a la hipertensión inducida por estrés (Ku et
al., Peptides; 19/4: 677-82, 1998). Además, los
aumentos tanto en la frecuencia cardiaca como en la tensión arterial
media provocada por estrés físico pueden bloquearse en roedores
mediante antagonistas del receptor de NK_{1} administrados de
manera central (Culman et al., J Pharmacol Exp Ther 280/1:
238-46, 1997).
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Esta invención se refiere a compuestos de
benzamida internamente ciclados; a composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos; así como a sus usos y procedimientos
para su preparación. Estos compuestos antagonizan las acciones
farmacológicas del receptor de neurokinina 1 (NK_{1}). Estos
compuestos son útiles siempre que se desee tal antagonismo. Por
tanto, tales compuestos son valiosos en el tratamiento de aquellas
enfermedades en las que está implicada la sustancia P, por ejemplo,
en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, trastornos de
ansiedad grave, trastornos por estrés, trastorno depresivo mayor con
ansiedad, trastornos alimentarios, trastorno bipolar, trastornos
por el consumo de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos
psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos cognitivos,
depresión y/o ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo,
obesidad, vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer,
cáncer, edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad
gastrointestinal, enfermedad de Huntington, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), hipertensión, migraña, hipermotilidad
vesical o urticaria.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula Ia general:
Los compuestos de la presente invención pueden
tener varios centros quirales, por ejemplo en
-CH(Ph-X^{1},X^{2})-, y en
-CH(R^{2})-. La presente invención abarca todos los
isómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos que antagonizan
NK_{1}.
La configuración preferida en
-CH(Ph-X^{1},X^{2})- se muestra en la
fórmula (Ib) a continuación en el presente documento:
X^{1} y X^{2} son independientemente
hidrógeno o halógeno, siempre que al menos uno de X^{1} o X^{2}
sea halógeno. De manera favorable, X^{1} y X^{2} son ambos
cloro. En un aspecto preferido Ph-X^{1},X^{2}
es 3,4-diclorofenilo.
R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{9},
o
R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-.
En una realización, R^{1a} es H,
NR^{9}R^{10} o -OR^{9}. En otra realización, R^{1a} es
R^{1b} es H y R^{1c} es H. Y en otra
realización, R^{1a} es
R^{1b} es H y R^{1c} es H.
R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3}. En una
realización, R^{2} es -OR^{9} o -CH_{3}.
El grupo naftilo de Ia es un
1-naftilo opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes adecuados, que son opcionales, para el grupo
1-naftilo incluyen hidroxilo; ciano; nitro;
trifluorometoxilo; trifluorometilo;
alquil(C_{1-6})sulfonilo por
ejemplo metilsulfonilo; halógeno por ejemplo cloro, bromo, flúor o
yodo; alcoxilo C_{1-6} por ejemplo metoxilo,
etoxilo o propoxilo; metilendioxilo (-OCH_{2}O-), alquilo
C_{1-6} por ejemplo metilo o etilo; alquenilo
C_{2-6} por ejemplo etenilo,
1-propenilo o 2-propenilo; alquinilo
C_{2-6} por ejemplo etinilo; carboxilo,
alcoxi(C_{1-6})carbonilo por ejemplo
metoxicarbonilo; carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo por
ejemplo metilcarbamoílo o etilcarbamoílo;
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo
por ejemplo di-metilcarbamoílo; alcanoílo
C_{1-6} por ejemplo acetilo o propionilo;
alcanoil(C_{1-6})amino por ejemplo
acetilamino o propionilamino; aminosulfonilo; y alquilo
C_{1-6} por ejemplo metilo sustituido con
cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente
documento.
De manera favorable el grupo
1-naftilo no está sustituido o está sustituido con
hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes preferidos para el
grupo 1-naftilo incluyen ciano; nitro;
alquil(C_{1-6})sulfonilo por
ejemplo metilsulfonilo; halógeno por ejemplo cloro, bromo, flúor o
yodo; alcoxilo C_{1-6} por ejemplo metoxilo,
etoxilo, n-propoxilo o isopropoxilo; metilendioxilo
(-OCH_{2}O-); alquilo C_{1-6} por ejemplo metilo
o etilo; alquenilo C_{2-6} por ejemplo
2-propenilo; alquinilo C_{2-6} por
ejemplo etinilo; carboxilo, carbamoílo;
alquil(C_{1-6})carbamoílo por
ejemplo metilcarbamoílo;
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo
por ejemplo di-metilcarbamoílo; alcanoílo
C_{1-6} por ejemplo acetilo;
alcanoil(C_{1-6})amino por ejemplo
acetilamino; aminosulfonilo; y cianoalquilo
C_{1-6} por ejemplo cianometilo.
Los sustituyentes más preferidos para el grupo
1-naftilo son ciano, metoxilo, etoxilo,
isopropoxilo, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo,
carboxilo, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo,
metilsulfonilo, aminosulfonilo, 2-propenilo, acetilo
y acetilamino.
En particular el grupo 1-naftilo
puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de
ciano, metoxilo, etilo, flúor y nitro.
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro,
trifluorometoxilo, trifluorometilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno,
-OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9},-NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo
y alquilo C_{1-6} sustituido con cualquiera de los
sustituyentes anteriores en el presente documento; siendo H al
menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
En una realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan de H, ciano, nitro, -S(=O)alquilo
C_{1-6}, halógeno, -OR^{9},
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquil(C_{1-6})ciano; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
-OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y alquil(C_{1-6})ciano; siendo H al menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan de H, ciano, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo,
flúor, bromo, cloro, yodo, nitro, cianometilo, carboxilo,
carbamoílo, etinilo, metilo, etilo, dimetilcarbamoílo,
metilsulfonilo, aminosulfonilo, 2-propenilo, acetilo
y acetilamino; siendo H al menos tres de R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6}.
En otra realización, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se seleccionan de H, ciano, metoxilo, etilo, flúor y nitro;
siendo H al menos dos de R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}.
R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la
posición orto con alquiltio C_{1-6},
alquil(C_{1-6})sulfinilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo,
alcano(C_{1-6})sulfonamido,
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
succinamido, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo,
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo,
alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})carbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
alcanoil(C_{1-6})amino, ureido,
ureido C_{1-6},
di-alquil(C_{1-6})ureido,
amino, alquil(C_{1-6})amino, o
di-alquil(C_{1-6})amino;
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo,
alcoxilo C_{1-6}, alcanoiloxilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo y
bis(alquil(C_{1-6}))carbamoílo;
R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{14} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}, alcanoiloxilo C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo o
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo;
M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;
L es -NH- o -CH_{2}-;
Y y Z son CH_{2} u O, no siendo Y igual que
Z;
N es 0 ó 1.
Otro aspecto de la invención implica una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula Ia.
Otro aspecto de la invención implica un
antagonista de NK1 de fórmula Ia para su uso para tratar el
trastorno depresivo mayor, trastornos de ansiedad grave, trastornos
por estrés, trastorno depresivo mayor con ansiedad, trastornos
alimentarios, trastorno bipolar, trastornos por el consumo de
sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos,
trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o
ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad,
vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer,
edema, rinitis alérgica, inflamación, dolor, hipermotilidad
gastrointestinal, enfermedad de Huntington, EPOC, hipertensión,
migraña, hipermotilidad vesical, o urticaria.
Se proporcionan compuestos particulares de esta
invención como los ejemplos a continuación en el presente
documento.
Alquilo C_{Y-Z}, a menos que
se especifique lo contrario, significa una cadena alquílica que
contiene un Y mínimo de átomos de carbono total y un Z máximo de
átomos de carbono total. Estas cadenas alquílicas pueden ser
ramificadas o no ramificadas, cíclicas, acíclicas o una combinación
de cíclica y acíclica. Por ejemplo, los siguientes sustituyentes se
incluirían en la descripción general de "alquilo
C_{4-7}"
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Pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables a partir del ácido correspondiente de manera
convencional. Las sales farmacéuticamente no aceptables pueden ser
útiles como productos intermedios y como tal son otro aspecto de la
presente invención.
El símbolo "=O" significa un oxígeno con
doble enlace, y cunado se usa este símbolo unido a un carbono forma
un grupo carbonilo.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden formar sales con diversos ácidos y bases orgánicos
e inorgánicos y tales sales también están dentro del alcance de esta
invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen
acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato,
butirato, canforato, alcanforsulfonato, citrato,
ciclohexilsulfamato, etansulfonato, fumarato, glutamato, glicolato,
hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidroximaleato,
lactato, malato, maleato, metansulfonato,
2-naftalensulfonato, nitrato, oxalato, pamoato,
persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato,
quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato,
sulfato, tartrato, tosilato (p-toluensulfonato) y
undecanoato. Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y
magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina,
etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
estar cuaternizados con agentes tales como: haluros de alquilo
inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo como de dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos
diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro
de bencilo y otros. Se prefieren las sales no tóxicas
fisiológicamente aceptables, aunque también son útiles otras sales,
tales como para aislar o purificar el producto.
Pueden formarse las sales por medios
convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base
libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado
en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un
disolvente tal como agua, que se elimina a vacío o mediante
liofilización o mediante el intercambio de los aniones de una sal
existente por otro anión en un resina de intercambio iónico
adecuada.
Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento
terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos
incluyendo seres humanos, se fórmula normalmente según la práctica
farmacéutica convencional como una composición farmacéutica.
Por tanto, en otro aspecto de la presente
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse de manera convencional para el estado
patológico que se desea tratar, por ejemplo mediante administración
oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o mediante
inhalación o insuflación. Para estos fines, los compuestos de esta
invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica en
forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas
o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, pomadas, geles,
pulverizaciones nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles o nebulizadores para la inhalación, y para uso parenteral
(incluyendo por vía intravenosa, por vía intramuscular o infusión)
disoluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones o
emulsiones
estériles.
estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención puede
contener también, o coadministrarse (simultánea o secuencialmente)
con, uno o más agentes farmacéuticos útiles para tratar uno o más
estados patológicos a los que se hace referencia en el presente
documento.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se administrarán normalmente a seres humanos de tal modo
que se administra, por ejemplo, una dosis diaria de 0,01 a 25 mg/kg
de peso corporal (y preferiblemente de 0,1 a 5 mg/kg de peso
corporal). Esta dosis diaria puede administrarse en dosis divididas
en caso necesario, dependiendo la cantidad precisa del compuesto
recibida y la vía de administración del peso, edad y sexo del
paciente que se está tratando y de la enfermedad particular.
Normalmente, las formas de dosificación unitaria
contendrán aproximadamente de 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta
invención. Por ejemplo, un comprimido o cápsula para la
administración oral puede contener de manera conveniente hasta 250
mg (y normalmente de 5 mg a 100 mg) de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro ejemplo,
para la administración mediante inhalación puede administrarse un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en una intervalo de dosificación diaria de 5 mg a 100 mg, en
una única dosis o divido en de dos a cuatro dosis diarias. En otro
ejemplo, para la administración mediante infusión o inyección
intravenosa o intramuscular puede usarse una suspensión o disolución
estéril que contiene hasta el 10% p/p (y normalmente el 5% p/p) de
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Por tanto, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un
procedimiento de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o
animal.
Aún en otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para su uso para tratar un estado patológico en
el que es beneficioso el antagonismo del receptor de NK_{1}.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para su uso
en un estado patológico en el que es beneficioso el antagonismo del
receptor de NK_{1}.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden producirse mediante
procedimientos tal como se describen y se dan como ejemplo en el
presente documento y mediante procedimientos similares a estos y
mediante procedimientos conocidos en la técnica química. Si no se
encuentran disponibles comercialmente, los materiales de partida
para estos procedimientos pueden producirse mediante procedimientos
que se seleccionan de la técnica química que usan técnicas que son
similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos.
Se conoce bien en la técnica cómo preparar
formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la
forma racémica o mediante la síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos) y cómo determinar las propiedades
antagonistas de NK_{1} mediante las pruebas convencionales
conocidas en la técnica y las descritas más adelante en el presente
documento.
Algunos compuestos individuales dentro del
alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las
representaciones de los dobles enlaces en esta invención pretenden
incluir tanto el isómero E como el Z del doble enlace.
Adicionalmente, algunas especies dentro del alcance de esta
invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta
invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros
ópticamente puros así como cualquier combinación de
estereoisómeros.
Los ejemplos, datos y procedimientos de prueba
biológicos siguientes sirven para ilustrar y describir
adicionalmente la invención.
La utilidad de un compuesto de la invención o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (más adelante en el
presente documento denominado de manera conjunta como
"compuesto") puede demostrarse mediante pruebas convencionales
y estudios clínicos, incluyendo aquellos dados a conocer en las
publicaciones descritas a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la unión de SP al receptor de
NK_{1} usando un ensayo que utiliza el receptor de NK_{1} humano
expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL). Se aisló y
se caracterizó el receptor de NK_{1} humano tal como se describe
en: B. Hopkins, et al. "Isolation and characterization of
the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophvs. Res. Comm.,
1991, 180, 1110-1117; y se expresó el receptor de
NK_{1} en células de eritroleucemia de ratón (MEL) usando un
procedimiento similar al descrito en la prueba B de a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la unión de NKA al receptor de
NK_{2} usando un ensayo que utiliza el receptor de NK_{2} humano
expresado en células de eritroleucemia de ratón (MEL), tal como se
describe en: Aharony, D., et al. "Isolation and
Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A
Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45,
9-19.
Puede demostrarse la selectividad de un
compuesto para la unión a los receptores de NK_{1} y de NK_{2}
determinando su unión en otros receptores usando ensayos
convencionales, por ejemplo, uno que utiliza un derivado tritiado
de NKB en una preparación tisular selectiva para los receptores de
NK_{3}. En general, los compuestos de la invención que se
sometieron a prueba demostraron actividad de unión estadísticamente
significativa en la prueba A y la prueba B, midiéndose normalmente
una K_{i} de 1 mM o mucho menor.
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la acción del agonista
Ac-[Arg^{6}, Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-sustancia P
(6-11), ASMSP, en un tejido pulmonar tal como
sigue.
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda
machos por medio de inyección i.v. en la vena de la oreja con
Nembutal 60 mg/kg (50 mg/ml). Precediendo al Nembutal, se introduce
en la vena heparina (1000 unidades/ml) a 0,0025 ml/kg con fines
anticoagulantes. Se abre la cavidad torácica desde la parte superior
de la parrilla costal hasta el esternón y se extraen el corazón,
los pulmones y parte de la traquea. Se aíslan las arterias
pulmonares del resto de los tejidos y se cortan por la mitad para
servir como pares.
Los segmentos se suspenden entre estribos de
acero inoxidable, de modo que se no elimine ninguna parte del
endotelio, y se coloca en baños de tejido con camisa de agua
(37,0ºC) que contienen solución salina fisiológica de la siguiente
composición (mM): NaCl, 118,0; KCl; 4,7; CaCl_{2}, 1,8;
MgCl_{2}, 0,54; NaH_{2}PO_{4}, 1,0; NaHCO_{3}, 25,0;
glucosa, 11,0; indometacina, 0,005 (para inhibir la ciclooxigenasa);
y dl-propranolol, 0,001 (para bloquear los receptores
\beta); se gasifica continuamente con 95% de
O_{2}-5% de CO_{2}. Se miden las respuestas en
un polígrafo Grass por medio de transductores Grass
FT-03.
La tensión inicial colocada sobre cada tejido es
de 2 gramos, que se mantiene durante todo el periodo de
equilibración de 1,0 hora. Se lavan los tejidos con la solución
salina fisiológica a intervalos de 15 minutos. Al lavado de 30 y 45
minutos se añaden los siguientes tratamientos: tiorfano 1 x
10^{-6} M (para bloquear E.C.3.4.24.11),
(S)-N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(2-oxoperhidropirimidin-1-il)piperidino]butil]-N-metilbenzamida
3 x 10^{-8} M (para bloquear los receptores de NK^{2}), y la
concentración dada del compuesto que se está sometiendo a prueba.
Al final de la equilibración de 1,0 h, se añade clorhidrato de
fenilefrina 3 x 10^{-6} M durante 1,0 h. Al final de 1,0 h, se
realiza una curva de relajación - dosis para ASMSP. Cada tejido se
trata individualmente y se considera finalizado cuando deja de
relajarse adicionalmente durante 2 dosis consecutivas. Cuando se
completa un tejido, se añade papaverina 1 x 10^{-3} M para la
relajación máxima.
Se determina la inhibición en porcentaje cuando
un compuesto sometido a prueba produce una reducción
estadísticamente significativa (p < 0,05) de la relajación total
que se calcula usando la relajación total de la papaverina como el
100%. Se determinan las potencias de los compuestos calculando las
constantes de disociación aparente (K_{B}) para cada
concentración sometida a prueba usando la ecuación convencional:
KB =
[antagonista]/(proporción \ de \ dosis -
1)
en la que la proporción de dosis =
antilog[(agonista -log de CE_{50} molar sin compuesto) - (-log de
CE_{50} molar con compuesto)]. Los valores de K_{B} pueden
convertirse en logaritmos negativos y expresarse como -log de KB
molar (es decir pK_{B}). Para esta evaluación, se obtuvieron las
curvas de concentración-respuesta completas para el
agonista en ausencia y presencia del compuesto sometido a prueba
usando anillos de arteria pulmonar apareados. Se determina la
potencia del agonista al 50% de su propia relajación máxima en cada
curva. Los valores de CE_{50} se convierten en logaritmos
negativos y se expresan como -log de CE_{50}
molar.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede demostrarse la capacidad de un compuesto
de la invención para antagonizar la acción del agonista
[\beta-ala8]-NKA
(4-10), BANK, en un tejido pulmonar tal como sigue.
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos por medio
de inyección i.v. en la vena de la oreja con Nembutal 60 mg/kg (50
mg/ml). Precediendo al Nembutal, se introduce en la vena heparina
(1000 unidades/ml) a 0,0025 ml/kg con fines anticoagulantes. Se abre
la cavidad torácica desde la parte superior de la parrilla costal
hasta el esternón y se realiza una pequeña incisión en el corazón
de modo que puedan canularse las arterias pulmonares izquierda y
derecha con tubos de polietileno (PE260 y PE190 respectivamente).
Se aíslan las arterias pulmonares del resto de los tejidos, luego se
frota sobre una superficie de la íntima para eliminar el endotelio,
y se cortan por la mitad paras servir como pares. Los segmentos se
suspenden entre estribos de acero inoxidable y se coloca en baños de
tejido con camisa de agua (37,0ºC) que contienen solución salina
fisiológica de la siguiente composición (mM): NaCl, 118,0; KCl,
4,7; CaCl_{2}, 1,8; MgCl_{2}, 0,54; NaH_{2}PO_{4}, 1,0;
NaHCO_{3}, 25,0; glucosa, 11,0; e indometacina, 0,005 (para
inhibir la ciclooxigenasa); se gasificó de manera continua con 95%
de O_{2}-5% de CO_{2}. Se miden las respuestas
en un polígrafo Grass por medio de transductores Grass
FT-03.
FT-03.
La tensión inicial colocada sobre cada tejido es
de 2 g, que se mantiene durante todo el periodo de equilibración de
45 minutos. Se lavan los tejidos con la solución salina fisiológica
a intervalos de 15 minutos. Tras el periodo de equilibración de 45
min., se administra KCl 3 x 10^{-2} M durante 60 min. para someter
a prueba la viabilidad de los tejidos. Luego se lavan los tejidos
de manera extensa durante 30 min. Se añade después la concentración
del compuesto que se está sometiendo a prueba durante 30 min. Al
final de los 30 min. se realiza una curva de respuesta - dosis
acumulativa para BANK. Se trata cada tejido individualmente y se
considera finalizado cuando deja de contraerse adicionalmente
durante 2 dosis consecutivas. Cuando se completa un tejido se añade
BaCl_{2} 3 x 10^{-2} M para la concentración máxima.
Se determina la inhibición en porcentaje cuando
un compuesto sometido a prueba produce una reducción
estadísticamente significativa (p < 0,05) de la contracción
total que se calcula usando la contracción total de BaCl_{2} como
el 100%. Se determinan las potencias de los compuestos calculando
las constantes de disociación aparente (K_{B}) para cada
concentración sometida a prueba usando la ecuación convencional:
KB=
[antagonista]/(proporción \ de \ dosis -
1)
en la que la proporción de dosis =
antilog[(agonista -log de CE_{50} molar sin compuesto) - (-log de
CE_{50} molar con compuesto)]. Los valores de K_{B} pueden
convertirse en logaritmos negativos y expresarse como -log de KB
molar (es decir pK_{B}). Para esta evaluación, se obtuvieron las
curvas de concentración-respuesta completas para el
agonista en ausencia y presencia del compuesto sometido a prueba
usando anillos de arteria pulmonar apareados. Se determina la
potencia del agonista al 50% de su propia relajación máxima en cada
curva. Los valores de CE_{50} se convierten en logaritmos
negativos y se expresan como -log de CE_{50}
molar.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede demostrarse también la capacidad de un
compuesto como antagonista de los receptores de NK_{1} y/o
NK_{2} in vivo en animales de laboratorio tal como se
describe en: Buckner et al. "Differential Blockade by
Tachykinin NK_{1} and NK_{2} Receptor Antagonists of
Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting
Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin,
Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in
the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, vol.
267(3), págs. 168-1175. El ensayo se lleva a
cabo tal como sigue.
Se someten a prueba los compuestos en cobayas
anestesiadas pretratadas con indometacina por vía i.v (10 mg/kg, 20
min.), propranolol (0,5 mg/kg, 15 min.), y tiorfano (10 mg/kg, 10
min.).
Se administran los antagonistas o vehículo por
i.v. y por vía oral, 30 y 120 min. antes de aumentar las
concentraciones del agonista, respectivamente. Los agonistas usados
en estos estudios son ASMSP
(Ac-[Arg^{6},Sar^{9},Met(O_{2})^{11}]-SP(6-11))
y BANK (\beta-ala-8
NKA4-10).
Administrados por vía i.v., ASMSP es selectivo
para los receptores de NK_{1} y BANK es selectivo para los
receptores de NK_{2}. Se define la respuesta máxima como la
conductancia cero (G_{L}, 1/Rp). Se calculan los valores de
DE_{50} (la dosis de agonista que da como resultado una reducción
de G_{L} hasta el 50% del nivel inicial), y se convierten en el
logaritmo negativo (-log de DE_{50}). Los valores de DE_{50}
obtenidos en presencia (P) y ausencia (A) de antagonista, se usan
para calcular una proporción de dosis (P/A), una expresión de la
potencia. Los datos se expresan como media \pm EEM y se
determinaron las diferencias estadísticas usando la prueba de la t
de Student y ANOVA/Tukey-Kramer, considerando p <
0,05 estadísticamente significativo.
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad marcada en las pruebas anteriores y se consideran útiles
para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que está
implicado el receptor de NK_{1} y/o NK_{2}, por ejemplo, en el
tratamiento de asma y estados relacionados.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
indique lo contrario:
(i) las temperaturas se facilitan en grados
Celsius (ºC); a menos que se indique lo contrario, las operaciones
se llevaron a cabo a temperatura ambiente o del entorno, es decir, a
una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro o sulfato de sodio anhidro; la
evaporación de los disolventes se llevó a cabo usando un evaporador
rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales;
4,5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta
60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de
resolución rápida sobre gel de sílice; la cromatografía en capa
fina (CCF) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;
(iv) en general, se siguió el transcurso de las
reacciones mediante CCF o HPLC y los tiempos de reacción se
facilitan sólo de manera ilustrativa;
(v) los puntos de fusión no están corregidos y
(desc.) indica descomposición;
(vi) los productos finales tenían espectros de
resonancia magnética nuclear de protón (RMN) satisfactorios;
(vii) cuando se facilitan, los datos de RMN
están en forma de valores delta para protones de diagnóstico
principales, dados en partes por millón (ppm) con respecto a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz
usando cloroformo deuterado (CDCl_{3}) como disolvente; se usan
las abreviaturas convencionales para la forma de señal; para los
espectros AB se notifican los desplazamientos observados
directamente; se facilitan las constantes de acoplamiento (J) en
Hz; Ar designa un protón aromático cuando se realiza tal
asignación;
(viii) las presiones reducidas se facilitan como
presiones absolutas en pascales (Pa); las presiones elevadas se
facilitan como presiones manométricas en bares;
(ix) las reacciones no acuosas se llevaron a
cabo bajo una atmósfera de nitrógeno
(x) las proporciones de disolvente se facilitan
en términos de volumen:volumen (v/v); y
(xi) los espectros de masa (EM) se llevaron a
cabo usando un sistema automático con ionización química a presión
atmosférica (APCI). Generalmente, se notifican solamente los
espectros en los que se observan las masas iniciales. Se notifica
el ion principal de menor masa para moléculas en las que la división
isotópica da como resultado múltiples picos espectrales de masas
(por ejemplo cuando está presente cloro).
Términos y abreviaturas: las composiciones de
mezclas de disolventes se facilitan como porcentajes en volumen o
proporciones en volumen. En los casos en los que el espectro de RMN
sea complejo, se notifican solamente las señales de diagnóstico.
DCM, cloruro de metileno, DMF; N,N-dimetilformamida,
Et_{2}O; dietil éter, EtOAc; acetato de etilo, HOAc; ácido
acético, iPrOH; isopropanol, h; hora(s), min.; minutos, RMN;
resonancia magnética nuclear, MeOH; metanol, t.a., temperatura
ambiente, sat.; saturado, THF; tetrahidrofurano.
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\vskip1.000000\baselineskip
3-Ciano-2-metoxibenzoato
de metilo. Se calentó a reflujo una mezcla con agitación de ácido
3-ciano-2-hidroxibenzoico
(preparado según se describe en el documento DE 2749518) (2,94 g,
18,1 mmol), sulfato de dimetilo (9,11 g, 72,2 mmol), carbonato de
potasio (9,98 g, 72,2 mmol) y acetona (40 ml) durante 2,5 h. Se
filtró la mezcla enfriada a través de un lecho de Celite® y se
eliminó el disolvente del filtrado a vacío para dar un sólido
amarillo pálido. Se lavó el sólido disuelto en EtOAc con HCl
diluido, NaHCO_{3} sat. y salmuera; se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía del
sólido amarillo pálido a través de una columna Mega Bond Elut® de
10 g usando DCM como eluyente dio el compuesto del título como un
sólido blanco; 3,28 g (95%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,04-8,06 (m,
1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 3,96 (s, 3H),
3,38 (s, 3H). EM-APCI, m/z = 192 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-ciano-2-metoxibenzoico.
Se calentó rápidamente una disolución con agitación de
3-ciano-2-metoxibenzoato
de metilo (3,28 g, 17,2 mmol), hidróxido de litio hidratado (1,08
g, 25,8 mmol) en una mezcla de THF (20 ml), agua (8 ml) y MeOH (8
ml) hasta reflujo suave durante 5 min. y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 10 min. adicionales. Entonces se
vertió la mezcla en agua (30 ml) y NaHCO_{3} sat. (5 ml) y se
extrajo con Et_{2}O (50 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH
2 con HCl 1 N y se extrajo el precipitado blanco resultante con
EtOAc (60 ml). Se lavó el extracto de EtOAc con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente a vacío. Se
trató dos veces el sólido con MeOH (15 ml) y tolueno (30 ml) y se
separó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título como
un sólido blanco; 2,89 g (95%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,48 (s a., 1H),
7,98-8,03 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 3,96 (s, 3H).
N-[2-(S)-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxibutil]-3-ciano-2-metoxibenzamida.
Se trató una suspensión con agitación de ácido
3-ciano-2-metoxibenzoico
(2,9 g, 16,3 mmol) y cloruro de oxalilo (2,5 g, 19,5 mmol) en DCM
(25 ml) con DMF (10 \mul) y se observó burbujeo. La suspensión se
convirtió en una disolución transparente tras 1 h. Tras 90 min., se
evaporó el disolvente para dar un sólido color crema. Se disolvió el
sólido en 15 ml de DCM, se enfrió hasta 0ºC y se añadió una
suspensión de
2-(S)-3,4-(diclorofenil)-4-hidroxibutanamina
(S.C. Miller; documento WO 9410146) (4,2 g, 17,9 mmol) y 10 ml de
DCM en 1 porción. Entonces se añadió una disolución de NaOH 1 N (25
ml) y se agitó la disolución rápidamente durante 30 min. Se
acidificó la disolución con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavó
el extracto de EtOAc con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite
viscoso amarillo pálido. La cromatografía con DCM y MeOH al 2%, 4%,
6% en DCM como eluyente dio el compuesto del título como una
espuma-aceite amarillo pálido que se secó a alto
vacío; 6,5 g (cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (t, 1H), 7,85 (dd, 1H),
7,53-7,59 (m, 3H), 7,25-7,31 (m,
2H), 3,75 (s, 3H), 3,28-3,53 (m, 6H),
1,82-1,93 (m, 1H), 1,64-1,76 (m,
1H). EM-APCI, m/z = 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-metoxibenzamida.
A una disolución con agitación de
N-[2-(S)-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutil]-3-ciano-2-metoxibenzamida
(6,5 g, 16,7 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo
(3,78 g, 25 mmol) en DCM (30 ml) se añadió
4-(dimetilamino)piridina (0,1 g, 0,8 mmol) y trietilamina
(2,7 g, 26,7 mmol). Tras ~2 min., se observó una turbidez sobre el
disolvente y se añadieron 15 ml adicionales de DCM para ayudar a la
agitación. Se dejó agitar la disolución durante un fin de semana.
Se vertió la mezcla de reacción en un embudo de decantación, se
diluyó con agua, DCM y 50 ml de disolución de NaHCO_{3} sat. Se
lavó la fase de DCM recogida con HOAc 1 M (50 ml), disolución de
NaHCO_{3} sat. (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite transparente
amarillo pálido. La cromatografía con DCM como eluyente dio el
compuesto del título como un aceite amarillo pálido, 8,2 g (97%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49
(t, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H),
7,29-7,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,10-3,58 (m, 7H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 3H), -0,02
(s, 3H). EM-APCI, m/z = 507 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-hidroxibenzamida.
Se preparó eterato de yoduro de magnesio a partir de metal magnesio
(1,02 g, 41 mmol) y yodo (5,3 g, 21 mmol) en éter y se añadió, a
través de una cánula, a
N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-metoxibenzamida
(8,2 g,16,2 mmol) disuelta en 20 ml de benceno seco. Tras la
adición, la disolución se volvió progresivamente más amarilla. Se
calentó la mezcla a reflujo durante 5 h, se enfrió hasta t.a. y se
extinguió con 50 ml de HOAc ~1 M. Se añadió DCM y se transfirió la
mezcla a un embudo de decantación. Se secó (MgSO_{4}) la fase de
DCM separada, se filtró, y se eliminó el disolvente a vacío para dar
un sólido amarillo muy pálido. La cromatografía con DCM y MeOH al
2% en DCM como eluyente dio el compuesto del título como un sólido
blanco, 7,02 g (88%). RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 14,18 (s, 1H), 9,28 (t, 1H),
8,13 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H),
7,31 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 3,20-3,65 (m, 6H), 2,58
(s a., 1H), 0,88 (s, 9H), 0,01 (s, 3H),0,00 (s, 3H).
EM-APCI, m/z = 493 (M+1).
N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-hidroxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida.
Se calentó una mezcla con agitación de carbonato de cesio (5,08 g,
15,6 mmol),
N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-hidroxibenzamida
(5,90 g, 12,0 mmol) y 5 ml de DMF seca a 65º durante 15 min. y se
añadió gota a gota
(R)-(-)-3-bromo-2-metil-1-propanol
(4,04 g, 26,4 mmol) durante 5 min. Se elevó el baño de aceite hasta
110ºC y se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla
enfriada en 1 l de agua que contenía 50 ml de NaCl sat. y se extrajo
con porciones de 250 ml y 200 ml de DCM. Se lavaron los extractos
combinados con 500 ml de agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se cromatografió el
residuo usando EtOAc al 25%, 35% y 50%/hexano como eluyente para
dar 2,90 g (49% de material de partida recuperado) y 2,67 g (40%)
del compuesto del título.
Se repitió dos veces la reacción anterior con el
material de partida recuperado secuencialmente dando 1,06 g (32%) y
0,61 g (31%) de compuesto del título adicional. El rendimiento total
fue de 4,34 g (64%) de sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,23 (dd,1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41
(d, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H),
4,02-4,14 (m, 2H), 3,39-3,88 (m,
6H), 3,11-3,21 (m, 1H), 2,19-2,22
(m, 1H), 1,95-2,06 (m, 2H),
1,72-1,81 (m, 1H), 0,94-1,05 (m,
3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
N-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-metilsulfoniloxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida.
A una disolución con agitación, enfriada (baño de hielo, 0º) de
N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-hidroxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida
(4,64 g, 8,2 mmol) y trietilamina (1,74 ml,12,5 mmol) en 72 ml de
DCM se añadió cloruro de metansulfonilo (0,71 ml, 9,2 mmol) gota a
gota mediante una jeringuilla. Se agitó la mezcla en el baño de
hielo y se dejó calentar hasta t.a. durante la noche. Tras 60 h, se
repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM, se separaron las
fases y se lavó dos veces la fase orgánica con porciones de HCl
diluido y NaHCO_{3} sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se eliminó el disolvente a vacío. La cromatografía con
hexano:Et_{2}O 8:2, 4:6 y 1:9 y DMC:Et_{2}O 7:3 como eluyente
produjo el compuesto del título como una goma incolora, 5,02 g
(95%). EM-APCI, m/z = 643 (M+1).
5-[4-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina.
Se añadió gota a gota una disolución de
N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(3-metilsulfoniloxi-2-(R)-metilpropoxi)benzamida
(5,02 g, 7,8 mmol) en DMF (100 ml) a una suspensión con agitación
de NaH al 60% (0,33 g, 8,2 mmol) en DMF (50 ml). Se puso la mezcla
en un baño de aceite a 65ºC y se agitó a esa temperatura durante 1
h. Se trató la mezcla de reacción enfriada con DCM, agua y
NH_{4}Cl sat., se agitó durante 10 min. y se separaron las fases.
Se lavó la fase orgánica dos veces con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío.
La cromatografía con hexano:Et_{2}O 8:2, 7:3 y 1:1 como eluyente
produjo 1,0 g (23%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (da, 1H), 7,39
(d, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (t, 1H),
4,33-4,66 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H),
3,13-3,63 (m, 6H), 1,76-2,14 (m,
3H), 1,12 (d a, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
MS-APCI, m/z = 547 (M+1).
También se obtuvieron 1,93 g (45%) de
N-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-3-ciano-2-(2-metilaliloxi)benzamida
como una goma incolora. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,33 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,59 (s a, 1H),
7,30-7,42 (m, 3H), (7,07 9d, 1H), 5,04 (s a, 2H),
4,47 (s, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00-0,02 (m, 6H).
EM-APCI, m/z = 547 (M+1).
5-[4-Hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina.
Se añadió una disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a una disolución con agitación de
5-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina
(1,00 g, 1,83 mmol) y THF (20 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3,5 h. Se repartió la mezcla entre DCM
y agua, se recogió la fase orgánica, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente a vacío.
Se secó el sólido blanco a alto vacío durante la noche para dar 0,76
g (96%) del compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,26-7,40 (m,
3H), 6,98-7,12 (m, 2H), 4,38 (s a, 2H),4,07 (dd,
1H), 3,13-3,69 (m, 6H), 1,80-2,05
(m, 3H), 1,61 (s a, 1H), 1,01-1,08 (m, 3H).
EM-APCI, m/z = 433 (M+1).
5-[4-Metilsulfoniloxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b]
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación, enfriada (0ºC, baño de hielo) de 5-[4-hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,35 g, 0,81 mmol) y trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol) en DCM (8 ml) se añadió, gota a gota desde una pipeta, cloruro de metansulfonilo (0,076 ml, 0,97 mmol) y se dejó agitar la mezcla en el baño y calentarse hasta t.a.. Tras 3 h, se añadió la mezcla de reacción a una columna Mega-Bond Elut® de 10 g, se eluyó con otros 50 ml de DCM (se desechan) y luego con Et_{2}O al 10% en DCM. Se separaron a vacío los primeros 100 ml del eluyente de Et_{2}O al 10% en DCM para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,44 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,98-7,13 (m, 2H), 3,99-4,48 (m, 5H), 2,97 (s, 3H).EM-APCI, m/z = 511 (M+1).
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación, enfriada (0ºC, baño de hielo) de 5-[4-hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,35 g, 0,81 mmol) y trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol) en DCM (8 ml) se añadió, gota a gota desde una pipeta, cloruro de metansulfonilo (0,076 ml, 0,97 mmol) y se dejó agitar la mezcla en el baño y calentarse hasta t.a.. Tras 3 h, se añadió la mezcla de reacción a una columna Mega-Bond Elut® de 10 g, se eluyó con otros 50 ml de DCM (se desechan) y luego con Et_{2}O al 10% en DCM. Se separaron a vacío los primeros 100 ml del eluyente de Et_{2}O al 10% en DCM para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,44 g, cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,98-7,13 (m, 2H), 3,99-4,48 (m, 5H), 2,97 (s, 3H).EM-APCI, m/z = 511 (M+1).
5-[4-Azido-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina.
A una disolución con agitación de
5-[4-metilsulfoniloxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina
(anterior compuesto bruto, 0,81 mmol) en DMF (4 ml) se añadió azida
de sodio (0,137 g, 2,04 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante
la noche. Se añadió la mezcla a agua (100 ml) y se extrajo dos veces
con DCM. Se separó el disolvente de la fase orgánica combinada y se
disolvió el residuo en EtOAc (40 ml), se lavó con salmuera (4X 100
ml), se secó (MgSO_{4}) se filtró y se eliminó el disolvente a
vacío para dar el compuesto del título como una espuma sólida, 0,37
g (cuantitativo). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59
(dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,30 (s a, 2H),
6,98-7,11(m, 2H), 4,38 (s a, 2H), 4,11 (m,
1H), 3,05-3,34 (m, 5H), 1,81-2,09
(m, 3H), 1,11 (s a, 2H). EM-APCI, m/z = 458
(M+1).
5-[4-Amino-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina.
Lo siguiente es una modificación del procedimiento de Rao y Siva,
Synth. Commun. 24(4) 549 (1994). A una mezcla con agitación,
enfriada (baño de hielo) de
5-[4-azido-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina
(el anterior compuesto bruto, 0,81 mmol), sulfato de cobre (II)
(0,026 g, 0,10 mmol) y MeOH (2 ml), se añadió borohidruro de sodio
(0,31 g, 8,2 mmol) en una porción y se agitó la mezcla a t.a.
durante la noche. Siguió habiendo cierta cantidad de mesilato de
partida tal como se muestra mediante CCF (gel de sílice, MeOH al
2%/DCM) de modo que se volvió a enfriar la mezcla en un baño de
hielo y se añadió NaBH_{4} (0,175 g, 4,6 mmol) adicional. Tras
agitar 2 h en el baño de hielo y 3 h a temperatura ambiente, se
añadió NaOH 1 N para conseguir pH 12 y se repartió la mezcla entre
agua y DCM. Se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con agua,
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó a vacío el
disolvente. La cromatografía usando MeOH al 5%, 10% y 20%/DCM como
eluyente produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,24
g, 69%); se convirtió en la sal citrato, pf
82-128ºC. Calc. para
C_{22}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2}\cdotC_{6}H_{8}O_{7}\cdotH_{2}O:
C, 52,34; H, 5,18; N, 6,54. Hallado: C, 52,21; H, 5,13; N, 6,26.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, 1H), 7,38
(d, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H),
7,06-7,15 (m a, 1H) 7,00 (t, 1H),
4,26-4,55 (ma, 2H), 4,07 (dd, 1H).
EM-APCI, m/z = 432 (M+1).
5-[3-Carboxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina.
A una mezcla con agitación, enfriada (baño de hielo, 0ºC) del
reactivo de Jones [0,60 ml de una disolución preparada a partir de
CrO_{3} (2,73 g, 27,3 mmol), H_{2}SO_{4} (2,3 ml) y agua (10,0
ml)] y acetona (10 ml) se añadió gota a gota una disolución de
5-[4-hidroxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)butil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina
(0,329 g, 0,76 mmol) y 14 ml de acetona. Tras agitar durante 2 h a
t.a., se extinguió la reacción mediante la adición gota a gota de
i-PrOH hasta que persistió un color azul (~3 ml).
Tras 15 min., se repartió la mezcla de reacción entre DCM y agua,
se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) se filtró y se separó el disolvente a vacío. La
cromatografía usando MeOH al 5%, 10% y 20%/DCM como eluyente
produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,326 g,
96%). RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6) \delta
12,10 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H),
7,28 (dd, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,10 (t, 1H).
MS-APCI, m/z = 447 (M+1), 445
(M-1).
5-[3-Aminocarbonil-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2Hbenzo[b]
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación de 5-[3-carboxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,326 g, 0,73 mmol) y DMF (8 ml) se añadió HOBt\cdotNH_{3} (0,273 g, 1,80 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,287 g, 1,50 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con NaHCO_{3} sat., DCM y un gran volumen de agua. Se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con un gran volumen de agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente a vacío. La cromatografía usando MeOH al 0,5%, 1%, 2% y 5%/DCM como eluyente produjo 0,240 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 92-144º. Calc. para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O: C, 60,70; H, 4,89; N, 8,16. Hallado: C, 60,73, H, 4,71; N,7,53. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,71-6,74 (m, 1H),5,56 (s a, 1H), 5,32 (s a, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,65 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 3H), 2,55-2,71 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,21 (t, 1H), 0,98 (d, 3H). EM-APCI, m/z = 446 (M+1).
[1,5]oxazocina. A una disolución con agitación de 5-[3-carboxi-2-(S)-(3,4-diclorofenil)propil]-10-ciano-3-(R)-metil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1,5]oxazocina (0,326 g, 0,73 mmol) y DMF (8 ml) se añadió HOBt\cdotNH_{3} (0,273 g, 1,80 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida (0,287 g, 1,50 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con NaHCO_{3} sat., DCM y un gran volumen de agua. Se recogió la fase orgánica, se lavó dos veces con un gran volumen de agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente a vacío. La cromatografía usando MeOH al 0,5%, 1%, 2% y 5%/DCM como eluyente produjo 0,240 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf 92-144º. Calc. para C_{22}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O: C, 60,70; H, 4,89; N, 8,16. Hallado: C, 60,73, H, 4,71; N,7,53. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 1H), 6,71-6,74 (m, 1H),5,56 (s a, 1H), 5,32 (s a, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,65 (dd, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 3H), 2,55-2,71 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 1H), 1,21 (t, 1H), 0,98 (d, 3H). EM-APCI, m/z = 446 (M+1).
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
en la
que:
R^{1a} es H, NR^{9}R^{10}, -OR^{9},
R^{1b} y R^{1c} son independientemente H o
-OR^{9}, o R^{1b} y R^{1c} juntos son =O, =CH_{2} o
-OCH_{2}CH_{2}O-;
R^{2} es H, oxo, -OR^{9} o -CH_{3};
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se
seleccionan cada uno independientemente de H, ciano, nitro,
trifluorometoxilo, trifluorometilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo, halógeno,
-OR^{9}, -OCH_{2}O- alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
-C(=O)OR^{9}, -C(=O)NR^{9}R^{10},
-OC(=O)R^{9}, -NR^{9}C(=O)R^{10},
aminosulfonilo y alquilo C_{1-6} sustituido con
cualquiera de los sustituyentes anteriores en el presente
documento; siendo H al menos uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6};
R^{9} y R^{10} son cada uno
independientemente H o alquilo C_{1-6};
R^{11} es fenilo, sustituido al menos en la
posición orto con
alquil(C_{1-6})tio,
alquil(C_{1-6})sulfinilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo,
alcano(C_{1-6})sulfonamido,
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
succinamido, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo,
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo,
alcoxi(C_{1-6})-alquil(C_{1-6})carbamoílo,
N-metilcarbamoílo,
alcanoil(C_{1-6})amino, ureido,
ureido C_{1-6},
di-alquil(C_{1-6})ureido,
amino, alquil(C_{1-6})amino o
di-alquil(C_{1-6})amino;
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo,
alcoxilo C_{1-6}, alcanoiloxilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo y
bis(alquil(C_{1-6}))carbamoílo;
R^{13} es -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{14} es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6}, alcanoiloxilo C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-6})carbonilo,
alcanoil(C_{1-6})amino, alquilo
C_{1-6}, carbamoílo,
alquil(C_{1-6})carbamoílo o
di-alquil(C_{1-6})carbamoílo;
M es -C(=O)- o -S(=O)_{2}-;
L es -NH- o -CH_{2}-;
X^{1} y X^{2} son independientemente H o
halógeno, siendo halógeno al menos uno de X^{1} y X^{2};
Y y Z son CH_{2} u O, no siendo Y igual que
Z;
n es 0 ó 1; y
cualquier sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano,
nitro, -S(=O)alquilo C_{1-6}, halógeno,
-OR^{9}, -OCH_{2}O-, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -C(=O)OR^{9},
-C(=O)NR^{9}R^{10}, -OC(=O)R^{9},
-NR^{9}C(=O)R^{10}, aminosulfonilo y
alquil(C_{1-6})ciano; siendo H al
menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};
3. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano,
metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, flúor, bromo, cloro, yodo, nitro,
cianometilo, carboxilo, carbamoílo, etinilo, metilo, etilo,
dimetilcarbamoílo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
2-propenilo, acetilo y acetilamino; siendo H al
menos dos de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6};
4. El compuesto según la reivindicación 1,
seleccionándose R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} de H, ciano,
metoxilo, etilo, flúor y nitro; siendo H al menos dos de R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6};
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que:
R^{1a} es
R^{1b} es H; y
R^{1c} es H.
6. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que:
R^{1a} es
R^{1b} es H; y
R^{1c} es H.
7. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, siendo R^{1a} H, NR^{9}R^{10} o
-OR^{9}.
8. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, siendo R^{2} -OR^{9} o -CH_{3}.
9. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. El compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para su uso para tratar el trastorno
depresivo mayor, trastornos de ansiedad grave, trastornos por
estrés, trastornos depresivos mayores con ansiedad, trastornos
alimentarios, trastorno bipolar, trastornos por el consumo de
sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos psicóticos,
trastornos del movimiento, trastornos cognitivos, depresión y/o
ansiedad, manía o hipomanía, comportamiento agresivo, obesidad,
vómitos, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, cáncer,
edema, rinitis alérgica, migraña, hipermotilidad vesical o
urticaria.
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