ES2251514T3 - Ligandos del receptor serotonina de aminoalquilpirrolidina y composiciones, sus usos farmaceuticos y metodos para su sintesis. - Google Patents
Ligandos del receptor serotonina de aminoalquilpirrolidina y composiciones, sus usos farmaceuticos y metodos para su sintesis.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula: en la que: l, m y n son independientemente 1 ó 2; R1 es alquilo C1-C6; R2 y R3 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos, con la condición de que cuando R1 es etilo y l, m y n son 1, R2 y R3 no son ambos fenilo no sustituido; y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los siguientes compuestos: - (3-bromo-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)- naftalen-1-ilmetil-amina, - (5-bromo-2-metoxi-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2- ilmetil)-naftalen-1-ilmetil-amina, - (1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-2-ilmetil- naftalen-2-ilmetil-amina.
Description
Ligandos del receptor serotonina de
aminoalquilpirrolidina y composiciones, sus usos farmacéuticos y
métodos para su síntesis.
La invención se refiere a aminoalquilpirrolidinas
ligandos del receptor 5-HT_{7}, a métodos para
preparar dichos ligandos y a productos intermedios útiles en dicha
preparación, y a composiciones farmacéuticas y métodos de
tratamiento que usan los ligandos.
El neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina, o "5-HT")
ha sido objeto de considerables investigaciones, y las desviaciones
en el procesamiento de la serotonina están implicadas en diversos
estados patológicos. La serotonina ejerce sus efectos
principalmente en los sistemas nervioso central, cardiovascular, y
gastrointestinal por unión a una serie de tipos de receptores de
5-HT específicos, que son asignados a clases y
subclases, por ejemplo, 5-HT_{1},
5-HT_{1A}, 5-HT_{3}, etc.,
basándose en sus propiedades farmacológicas tales como perfiles de
unión de ligando, acoplamiento a sistemas de segundo mensajero,
actividad funcional, y estructuras de proteínas. Las propiedades,
funciones y farmacología de estos subtipos de receptores han sido
revisados por (a) Kennett, G.A., "Serotonin Receptors and Their
Function", TOCRIS Review
(http://www.tocris.com/serotonin.htm), publicado en Mayo
1997; (b) Peroutka, S.J., 1994, "Molecular Biology of Serotonin
(5-HT) Receptors, Synapse 18,
241-260; y (c) Eglen, R. et al., 1997,
"The 5-HT_{7} Receptor: Orphan Found, TiPs,
April 1997 (vol. 18), pp. 104-107.
Aunque el receptor 5-HT_{3}
forma un canal iónico de apertura regulada por ligando, la mayoría
de los otros tipos de receptores de serotonina están asociados a
los aumentos o disminuciones de la producción de AMP cíclico. Los
receptores de la familia 5-HT_{1} se acoplan
negativamente a la adenilil-ciclasa por unión a
proteínas (G) por el nucleótido guanina; los de la familia
5-HT_{2} estimulan la fosfolipasa C. Los
receptores 5-HT_{4}, 5-HT_{6} y
5-HT_{7} estimulan la
adenilil-ciclasa por acoplamiento a G_{S}. La
clonación y función de estos tipos de receptores es revisada por
Lucas, J.J. y Hen, R. 1995, "New Players in the
5-HT Receptor Field: Genes and Knockouts",
TiPs, July, 1995 (Vol. 16) pp. 246-252.
Los receptores de 5-HT_{7}
forman una familia de receptores acoplados a la proteína G
distintos, acoplados positivamente a la
adenilil-ciclasa. El receptor
5-HT_{7} se ha clonado a partir de cDNA de rata,
ratón, cobayo y de ser humano. A pesar de un alto grado de
homología entre especies (95%), el receptor tiene una baja
homología (<40%) con otros subtipos de receptores de
5-HT. El perfil farmacológico del receptor también
está de acuerdo a través de las especies y se caracteriza por una
alta afinidad por los agonistas de 5-HT_{1},
5-carboxiamidotriptamina (5-CT),
5-HT, y 5-metoxitriptamina.
Los receptores 5-HT_{7} son
expresados en el hipotálamo, hipocampo, tálamo y otras zonas
límbicas, y pueden estar implicados en la regulación de los ritmos
circadianos. Los receptores 5-HT_{7} tienen alta
afinidad por ciertos fármacos antidepresivos y antipsicóticos,
incluyendo pimozida, un antipsicótico usado para tratar el
síndrome de Tourette, y el fármaco antipsicótico atípico, clozapina.
Los estudios bioquímicos y farmacológicos han indicado el papel de
la 5-HT en los siguientes estados:
\bullet depresión (Sleight, A. J., et
al., 1995, "Identification of
5-Hydroxytryptamine_{7} Receptor Binding Sites in
Rat Hypothalamus: Sensitivity to Chronic Antidepressant
Treatment," Molecular Pharmacol.
47:99-103; Shimizu, M. et al., 1996,
"Chronic Antidepressant Exposure Enhances
5-Hydroxytryptamine_{7}
Receptor-Mediated Cyclic Adenosine Monophosphate
Accumulation in Rat Frontocortical Astrocytes," J. Pharmacol.
Exper. Therapeutics 279:1551-1558);
\bullet psicosis (Roth, B.L. et al.,
1994, "Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
5-Hydroxytryptamine-7
Receptors," J. Pharmacol. Exper. Therapeutics 268:
1403-1410);
\bullet enfermedades cardiovasculares (Cushing,
D. J. et al., 1996, "LY215840, a
High-Affinity 5-HT_{7} Receptor
Ligand, Blocks Serotonin-induced Relaxation in
Canine Coronary Artery," J. Pharmacol. Exper. Ther.
277:1560-1566; Terron, J., 1998, "The Relaxant
5-HT Receptor in the Dog Coronary Artery Smooth
Muscle: Pharmacological Resemblance to the Cloned
5-ht_{7} Receptor Subtype," Proc. West.
Pharmacol. Soc. 41:129-30); y
\bullet comportamientos afectivos de la
información sensorial (To, Z. et al., 1995,
"Characterization and Distribution of Putative
5-ht_{7} Receptors in Guinea Pig Brains,"
Brit. J. Pharmacol. 115:107-116).
Hasta ahora se han descrito muy pocos ligandos
selectivos para receptores 5-HT_{7} (Forbes, I.
T. et al.,
"(R)-3-N-Dimethyl-N[1-methyl-3(4-methyl-piperidin-1-yl)propyl]benzene-sulfonamide:
The First Selective 5-HT_{7} Receptor
Antagonist," J. Med. Chem. 41, 655-657
(1998); Kikuchi et al., "Tetrahydrobenzindoles: Selective
Antagonists of the 5-HT_{7} Receptor," J.
Med. Chem. 42, 533-535 (1999); Lovell et
al., "A Novel Potent, and Selective 5-HT_{7}
Antagonist:
(R)-3-(2-(2-(4-Methylpiperidinyl-1-yl)-ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl)phenol
(SB-269970)," J. Med. Chem. 43,
342-345, (2000); "Functional Characteristics of
the Human Cloned 5-HT_{7} Receptor (long form)
Antagonist Profile of SB-258719," British J.
Pharm, 124, 1300-1306 (1998); Proos Science
(abstracts) of Asai et al., 72^{nd} Annual Meet Jpn.
Pharmacol. Soc. (March 23-25, Sapporo), 1999 -
Abst. P-496, Needham et al., Eur.
Neuropsychopharmacol. [12^{th} Cong. Eur. Coll.
Neuropsychopharmacol. (Sept. 21-25, London)]
1999, 9, (Suppl.5) - Abst. P.2.021; WO 99/31062 y WO/00/0472).
El documento WO 01/10842 describe compuestos que
se unen al receptor MC4 de fórmula
B-L_{1}-A-L_{2}-E
en la que B es un resto de anclaje, L_{1} y L_{2} son restos
enlazantes, A es un resto cíclico y E es un resto que interacciona
con MC4-R.
El documento US 5037841 describe pirrolidinas
1,3-disustituidas activas en el sistema nervioso
central, de fórmula
En Tetrahedron Vol 28, pp. 239 a 253 se describen
compuestos de fórmula
en la que Y puede ser
-N(CH_{2}-Ph)_{2}.
El receptor 5-HT_{7} puede
estar implicado en la fisiopatología de los trastornos del sueño,
depresión, dolor y esquizofrenia. Son necesarios ligandos potentes
y selectivos de receptores 5-HT_{7} para
proporcionar nuevos enfoques farmacéuticos a tratamientos de estos
trastornos.
Esta invención se dirige a compuestos
representados por la Fórmula I:
en la
que:
l, m, y n son independientemente 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes
y se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo,
arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquenilo sustituidos o no
sustituidos, con la condición de que cuando R^{1} es etilo y l,
m y n son cada uno 1, R^{2} y R^{3} no son ambos fenilo no
sustituido, con la excepción de los siguientes compuestos
-
(3-bromo-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-1-ilmetil-amina,
-
(5-bromo-2-metoxi-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-1-ilmetil-amina,
-
(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-2-ilmetil-naftalen-2-ilmetil-amina.
Estos compuestos son potentes antagonistas de los
receptores 5-HT_{7} y muestran selectividad por
los receptores 5-HT_{7} frente a otros subtipos
de receptores de serotonina, y frente a otros receptores tales como
D_{2} de la dopamina, \alpha_{1} adrenérgico
(\alpha_{1A}, \alpha_{1B}, \alpha_{1D}), \alpha_{2}
adrenérgico (\alpha_{2A}, \alpha_{2B}, \alpha_{2C}),
hGalanina, opiáceos (\delta, \mu, \kappa),
GABA-B, y muscarínico (M_{1}, M_{2}, M_{3},
M_{4}, M_{5}). Los compuestos tienen potencial utilidad en el
tratamiento del dolor, depresión, trastornos del sueño, y
esquizofrenia.
La invención también abarca sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, que comprenden los compuestos de
Fórmula I, e incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos de Fórmula I así como sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere al uso
de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, como medicamento. La invención también
se dirige a métodos de preparación de los compuestos representados
por la Fórmula I por aminación reductora de aminoalquilpirrolidinas
con aldehídos. La invención también comprende productos intermedios
y sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles para sintetizar
los compuestos de Fórmula I.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
representa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Entre los
grupos alquilo de ejemplo se incluyen metilo (Me), etilo (Et),
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, y
similares. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en su cadena.
"Cicloalquilo" representa un grupo que
comprende un hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico
saturado que contiene de 3 a 14 átomos de carbono, que puede ser un
anillo mono o policarbocíclico, que preferiblemente tiene
5-14 átomos de carbono en el anillo. Entre los
grupos cicloalquilo de ejemplo se incluyen anillos monocíclicos de
3-7, preferiblemente 3-6 átomos de
carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. Entre los cicloalquilos
bicíclicos y tricíclicos de ejemplos se incluyen grupos que tienen
10-14 átomos de carbono. Entre los ejemplos
ilustrativos de grupos cicloalquilo se incluyen los
siguientes:
"Cicloalquenilo" representa un grupo que
comprende un hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico no
aromático, parcialmente saturado, que contiene de 3 a 14 átomos de
carbono, que puede ser un anillo mono o policarbocíclico, que
tiene preferiblemente 5-14 átomos de carbono. Entre
los grupos cicloalquenilo de ejemplo se incluyen anillos
monocíclicos que tienen 3-7, preferiblemente
3-6 átomos de carbono, tales como ciclopentilo,
ciclopentadienilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Entre
los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquenilo se incluyen los
siguientes:
"Heterocicloalquilo" representa un grupo que
comprende un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico,
monovalente, no aromático, que está saturado o parcialmente
insaturado que contiene de 3 a 18 átomos en el anillo, que incluye
de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
y que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más
de los sustituyentes antes descritos. Entre los ejemplos
ilustrativos de grupos heterocicloalquilo se incluyen, pero no se
limita, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo,
morfolinilo,
tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo,
tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo,
dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo,
1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo,
1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo,
1,3-ditianilo,
azabiciclo[3.2.1]octilo,
azabiciclo[3.3.1]nonilo,
azabiciclo[4.3.0]nonilo,
oxabiciclo[2.2.1]heptilo,
1,5,9-triazaciclododecilo, y similares. Entre los
ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo se incluyen los
siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
"Arilo" representa un grupo que comprende un
radical monocíclico, bicíclico, o tricíclico monovalente,
aromático, que contiene de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo,
que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más de
los sustituyentes antes descritos. Entre los ejemplos ilustrativos
de grupo arilo se incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Heteroarilo" representa un grupo que
comprende un radical monocíclico, bicíclico, o tricíclico
monovalente aromático, que contiene de 5 a 8 átomos en el anillo,
incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, que puede no estar sustituido o estar sustituido
con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Entre
los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo se incluyen, pero
no se limita, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo,
isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tiantrenilo,
isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxialinilo, quinzolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
tetrahidroquinolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo,
beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo,
perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo, y fenoxazinilo. Otros ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado en la presente invención, los
grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y
heterarilo, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" se
pretende que indique explícitamente que el grupo especificado no
está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes
adecuados. La expresión "sustituyente" o "sustituyente
adecuado" se pretende que signifique cualquier sustitu-
yente adecuado que puede ser reconocido o seleccionado, tal como por ensayo rutinario, por los expertos en la técnica.
yente adecuado que puede ser reconocido o seleccionado, tal como por ensayo rutinario, por los expertos en la técnica.
Los "sustituyentes adecuados" de ejemplo que
pueden estar presentes en cualquiera de los grupos alquilo, arilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo anteriores, se
describen en la presente invención, e incluyen alquilo (excepto
para alquilo), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo, nitro, amino, ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilendioxi, ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi,
heteroariloxi, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,
alquilcarboniloxi, arilcarbonilo, arilcarboniloxi,
ariloxicarbonilo, cicloalquil-carbonilo,
cicloalquilcarboniloxi, cicloalquiloxicarbonilo,
heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi, heteroariloxicarbonilo,
heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi,
heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo, formilo, ceto
(oxo), tioceto, sulfo, alquilamino, cicloalquilamino, arilamino,
heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo,
heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquilaminotiocarbonilo, cicloalquilaminotiocarbonilo,
arilaminotiocarbonilo,
heterocicloalquil-aminotiocarbonilo,
heteroarilaminotiocarbonilo, dialquilaminotiocarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfenilo, arilsulfenilo,
alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
heterocicloalquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,
alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino,
ariltiocarbonilamino, heterocicloalquiltiocarbonilamino,
heteroariltiocarbonil-amino, alquilsulfoniloxi,
arilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, mercapto,
alquiltio, ariltio, heteroariltio, en los que cualquiera de los
restos alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores puede estar
adicionalmente sustituido. Los restos alquilo, alquileno,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo de
cualquiera de los sustituyentes anteriores puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (excepto para
alquilo), halógenoalquilo, arilo, nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, halógeno, hidroxilo, alcoxi, halógenoalcoxi,
ariloxi, mercapto, alquiltio o ariltio.
Entre los "sustituyentes adecuados"
preferidos en los compuestos de esta invención se incluyen alquilo
inferior, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi,
nitro, alquiltio, ariltio y aminocarboxilo.
El término "halógeno" representa
sustituyentes cloro, fluoro, bromo o yodo. "Heterociclo" se
pretende que signifique un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo.
"Acilo" se pretende que signifique un radical
-C(O)-R, en el que R es un grupo alquilo,
cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Aciloxi" se pretende que signifique un radical
-OC(O)-R, en el que R es un grupo alquilo,
cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Tioacilo" se pretende que signifique un radical
-C(S)-R, en el que R es un grupo alquilo,
cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
"Sulfonilo" se pretende que signifique un birradical
-SO_{2}-. "Sulfenilo" se pretende que signifique un
birradical -SO-. "Sulfo" se pretende que signifique un
radical -SO_{2}H. "Hidroxi" se pretende que signifique el
radical -OH. "Amina" o "amino" se pretende que
signifique el radical -NH_{2}. "Alquilamino" se pretende que
signifique el radical -NHR_{a}, en el que R_{a} es un grupo
alquilo. "Dialquilamino" se pretende que signifique el radical
-NR_{a}R_{b}, en el que R_{a} y R_{b} son cada uno
independientemente un grupo alquilo, y se pretende que incluya
grupos heterocicloalquilo, en el que R_{a} y R_{b},
considerados juntos, forman un anillo heterocíclico, que incluye
el nitrógeno de amina. "Alcoxi" se pretende que signifique el
radical -OR_{a}, en el que R_{a} es un grupo alquilo. Entre los
grupos alcoxi de ejemplo se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y
similares. Los grupos "alcoxi inferior" tienen restos alquilo
que tienen de 1 a 4 carbonos. "Alquilendioxi" se pretende que
signifique el radical divalente -R_{a}O- que está unido a átomos
adyacentes (por ejemplo, átomos adyacentes en un anillo de fenilo
o naftilo), en el que R_{a} es un grupo alquilo inferior.
"Alcoxicarbonilo" se pretende que signifique el radical
-C(O)OR_{a}, en el que R_{a} es un grupo alquilo.
"Alquilsulfonilo" se pretende que signifique el radical
-SO_{2}R_{a}, en el que R_{a} es un grupo alquilo.
"Alquilaminocarbonilo" se pretende que signifique el radical
-C(O)NHR_{a} en el que R_{a} es un grupo alquilo.
"Dialquilaminocarbonilo" se pretende que signifique el radical
-C(O)NR_{a}R_{b}, en el que R_{a} y R_{b} son
cada uno independientemente un grupo alquilo. "Mercapto" se
pretende que signifique el radical -SH. "Alquiltio" se
pretende que signifique el radical -SR_{a}, en el que R_{a} es
un grupo alquilo. "Carboxilo" se pretende que signifique el
radical -C(O)OH. "Ceto" u "oxo" se pretende
que signifiquen el radical =O. "Tioceto" se pretende que
signifique el radical =S. "Carbamoilo" se pretende que
signifique el radical -C(O)NH_{2}.
"Cicloalquil-alquilo" se pretende que
signifique el radical
enlace-alquil-cicloalquilo, en el
que alquilo y cicloalquilo son como se han definido antes, y se
representa por el orden de enlaces presente en los grupos
-CH_{2}-ciclohexano o
-CH_{2}-ciclohexeno. "Arilalquilo" se
pretende que signifique el radical
enlace-alquilarilo, en el que sus restos alquilo y
arilo se definen como antes (por ejemplo, en el que "alquilo"
representa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o
ramificada, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, que puede no
estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes) y
se representa por el orden de enlaces presente en el grupo bencilo.
"Heteroarilalquilo" se pretende que signifique el radical
enlace-alquil-heteroarilo, en el que
sus restos alquilo y heteroarilo se definen como antes y se
representa por el orden de enlaces presente en un grupo
a-metilfuranilo. "Aminocarbonilalquilo" se
pretende que signifique el radical
enlace-alquilC(O)NH_{2} y se
representa por el orden de enlaces presente en el grupo
-CH_{2}CH_{2}C(O)NH_{2}.
"Alquilaminocarbonilalquilo" se pretende que signifique el
radical enlace-alquilC(O)NHR_{a} en
el que R_{a} es un grupo alquilo y se representa por el orden de
enlaces presente en el grupo
-CH_{2}CH_{2}C(O)NHCH_{3}.
"Alquilcarbonilaminoalquilo" se pretende que signifique el
radical
enlace-alquilNHC(O)-alquilo y
se representa por el orden de enlaces presente en el grupo
-CH_{2}NHC(O)CH_{3}.
"Dialquilaminocarbonilalquilo" se pretende que signifique el
radical
enlace-alquilC(O)NR_{a}R_{b}, en
el que R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente un grupo
alquilo. "Ariloxi" se pretende que signifique el radical
-OR_{c}, en el que R_{c} es un grupo arilo. "Heteroariloxi"
se pretende que signifique el radical -OR_{d}, en el que R_{d}
es un grupo heteroarilo. "Ariltio" se pretende que signifique
el radical -SR_{c}, en el que R_{c} es un grupo arilo.
"Heteroariltio" se pretende que signifique el radical
-SR_{d}, en el que R_{d} es un grupo heteroarilo.
Si los propios sustituyentes no son compatibles
con los métodos sintéticos de esta invención, el sustituyente se
puede proteger con un grupo protector adecuado que sea estable en
las condiciones de reacción usadas en estos métodos. El grupo
protector se puede eliminar en un punto adecuado de la secuencia de
reacción del método para proporcionar un compuesto intermedio u
objetivo deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos
para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos
grupos protectores adecuados son conocidos por los expertos en la
técnica; y se pueden encontrar ejemplos de éstos en T. Greene and
P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.),
John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como
antecedente en su totalidad. En algunos casos, se puede seleccionar
específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las
condiciones de reacción usadas en los métodos de esta invención. En
estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el
sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil en un
compuesto intermedio en los métodos de esta invención, o es un
sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
Si un compuesto de la invención es una base, se
puede preparar una sal deseada por cualquier método conocido en la
técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido
inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un
ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido
succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido
piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico,
alfa-hidroxi-ácido, tal como ácido cítrico o ácido
tartárico, aminoácido, tal como ácido aspártico, o ácido glutámico,
ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido
sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido
etanosulfónico o similares.
Los compuestos de la invención pueden existir
como estereoisómeros y/o diastereoisómeros solos, racematos, y/o
mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos dichos
estereoisómeros, diastereómeros solos, racematos y sus mezclas se
pretende que estén abarcados dentro del amplio alcance de la
presente invención. Cuando la estereoquímica de los carbonos
quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas en la
presente invención no se especifica, se pretende que la estructura
química abarque compuestos que contienen el estereoisómero de cada
carbono quiral. Sin embargo, preferiblemente, los compuestos de la
invención se usan en forma ópticamente pura. Cuando se describe un
compuesto particular, la expresión "ópticamente puro" se usa
en la presente invención para el compuesto que es enantiómero o
diastereómero sustancialmente puro. Los compuestos que son
enantiómeros sustancialmente puros contienen al menos 90% de un
solo isómero y preferiblemente contienen al menos 95% de un solo
isómero. Los compuestos que son diastereómeros sustancialmente puros
contienen al menos 90% de un solo isómero de cada centro de
carbono quiral presente en el diastereómero, y preferiblemente
contienen al menos 95% de un solo isómero de cada carbono quiral.
Más preferiblemente, los compuestos ópticamente activos en esta
invención contiene al menos 97,5% de un solo isómeros y más
preferiblemente contienen al menos 99% de un solo isómero. Los
compuestos identificados aquí como estereoisómeros solos se supone
que describen compuestos que están presentes en una forma que
contiene al menos 90% de un solo isómero. La expresión
"racémico" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de
cantidades iguales de compuestos enantiómeros, que abarcan mezclas
de enantiómeros y mezclas enantiómeras de diastereómeros.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de
esta invención se representan por la Fórmula:
en la que R^{2} y R^{3} son
como se han definido antes. Entre los grupos R^{2} y R^{3} de
ejemplo se incluyen, pero no se limita, bencilo,
metildibenzofuranilo, ciclohexenilo, fluorenilo, fenilo, naftilo,
furanilo, benzofuranilo, benzotienilo, dibenzofuranilo sustituido o
no sustituido y similares, en los que cualquiera de sus restos
alquilo (-CH_{2}-), alquenilo (-CH=) o arilo (-CH=) puede estar
independientemente sustituido con uno o más sustituyentes
adecuados. Entre los grupos de ejemplo adecuados como sustituyentes
para los grupos R^{2} y R^{3} sustituidos antes descritos (por
ejemplo, bencilo sustituido, etc) se incluyen, pero no se limita,
alquilo inferior, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi,
nitro, alquiltio, ariltio y
aminocarboxilo.
En realizaciones especialmente preferidas, la
estereoquímica absoluta en el punto de unión de la cadena lateral
al anillo de pirrolidina, se muestra en la Fórmula
I-b:
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\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en los compuestos de esta
invención representados por las Fórmulas I, I-a, o
I-b, R^{2} y R^{3} son fenilo sustituido que
puede estar independientemente sustituido con uno o más de alquilo
inferior, halógeno, hidroxilo, nitro, alquiltio, o
aminocarbonilo.
Esta invención también abarca métodos para
preparar los compuestos antes mostrados. Los compuestos se pueden
preparar por aminación reductora que comprende tratar una
aminoalquilpirrolidina con aldehídos, en condiciones de reducción
convencionales. Las reacciones de aminación reductora se pueden
llevar a cabo por etapas, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde l, m, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados dados antes, p es igual a
(l-1), y q es igual a (m-1). Sin
embargo, cuando R^{2} y R^{3} son iguales, la aminación
reductora se puede llevar a cabo en una sola
etapa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos también se pueden preparar por
alquilación de amino que comprende el tratamiento de la
aminoalquilpirrolidina con un agente alquilante adecuado en
condiciones convencionales. Los compuestos simétricamente
sustituidos, en los que los sustituyentes añadidos en el nitrógeno
son los mismos, se pueden preparar llevando a cabo la alquilación
de la aminoalquilpirrolidina en una sola etapa:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde l, n, R^{1} y R^{2}
tienen los significados dados antes, y X es un halógeno o grupo
lábil adecuado. Los compuestos sustituidos de forma no simétrica se
pueden preparar por tratamiento de una aminoalquilpirrolidina
alquilada (por ejemplo, que se puede preparar como se ha descrito
antes por aminación reductora de una aminoalquilpirrolidina) con
un agente alquilante adecuado, por
ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde l, m, n, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados dados antes, y X es un halógeno o
grupo lábil
adecuado.
La invención también se dirige a compuestos
aminoalquilpirrolidona intermedios y a sus sales farmacéuticamente
aceptables, que son útiles para sintetizar los compuestos de Fórmula
I. Las aminoalquilpirrolidinas intermedias usadas en la presente
invención se pueden preparar por el siguiente método general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la primera etapa (Etapa A) de este método, se
protege el N de una hidroxialquilpirrolidina con el grupo
protector "P" usando técnicas convencionales. El resto hidroxi
en la Etapa B se convierte en un grupo lábil. Entre los grupos
lábiles adecuados se incluyen tosilato, mesilato, triflato,
halógeno y similares. La conversión del resto hidroxilo en estos
grupos lábiles adecuados se puede llevar a cabo usando
procedimientos convencionales. El grupo lábil se puede desplazar en
la Etapa C usando cianuro sódico, u otro reactivo nucleófilo
adecuado que contenga nitrógeno, para proporcionar una
cianoalquilpirrolidina. La reducción del resto ciano proporciona
la aminoalquilpirrolidina útil en el método de esta invención.
Preferiblemente, el grupo protector se selecciona de forma que
durante la Etapa D, el grupo protector se convierte en el grupo
R^{1} adecuado. Alternativamente, R^{1} se puede introducir
directamente en la Etapa A o se puede introducir durante la Etapa D
(en la que la etapa D puede comprender dos o más etapas que afecten
a la eliminación del grupo protector, introducción de R^{1} y
reducción del resto ciano). Alternativamente, los compuestos y
productos intermedios que tienen distintas longitudes del
espaciador (n es 1 ó 2) se pueden preparar por el siguiente método
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que s es 0 ó 1, R^{2'} y
R^{3'} representan -(CH_{2})-R^{2} y
-(CH_{2})-R^{3}, respectivamente, R^{1} se
define como antes o es un precursor o grupo protector que se puede
convertir en un grupo alquilo inferior durante la reacción con un
agente de
reducción.
\newpage
En realizaciones preferidas de esta invención,
los compuestos intermedios, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, tienen una estructura que se puede representar por la
Fórmula II-a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} se selecciona de
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y
cicloalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, con la excepción de los siguientes
compuestos:
-
(2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilmetil)-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-
etil]amina, y
-
bencil-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amina.
En realizaciones especialmente preferidas, los
compuestos intermedios, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, tienen la Fórmula II-b:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} se define como
antes.
Entre los compuestos de ejemplos de la invención
se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos, metabolitos
activos o profármacos farmacéuticamente
aceptables.
Entre los compuestos particularmente preferidos
de esta invención se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos, metabolitos
activos o profármacos farmacéuticamente
aceptables.
Entre los compuestos intermedios de ejemplo
útiles para preparar los compuestos de esta invención se
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Entre los compuestos intermedios particularmente
preferidos útiles para preparar los compuestos de esta invención
se incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención interaccionan con
receptores de 5-HT y presentan selectividad por
receptores de 5-HT. Las propiedades de unión al
receptor de 5-HT de los compuestos, se identifican
por ensayos de unión de radioligando competitivos en los que se
preparan membranas de células transfectadas que expresan el subtipo
de receptor de 5-HT de interés. Las "constantes
de unión" en la presente invención se refieren a valores de
K_{i} medidos por inhibición de la unión de los ligandos
radiomarcados que son selectivos para el tipo de receptor de
5-HT que se esté estudiando. Para los receptores
5-HT_{7}, los valores de K_{i} se determinan
midiendo la inhibición de la unión de la
5-carboxamidotriptamina (5-CT), en
la que los receptores 5-HT_{7} se incubaron con
el ligando radiomarcado de alta afinidad, la
5-carboxamidotriptamina
([^{3}H]-5-CT), en presencia o
ausencia de los compuestos de la invención, con diferentes
concentraciones.
Los compuestos de la invención tienen una alta
afinidad de unión por los receptores de serotonina, medida por la
constante de disociación K_{i}. Los compuestos de la presente
invención preferiblemente muestran la unión al receptor
5-HT_{7} caracterizada por valores de K_{i}
menores que aproximadamente 100 nM, más preferiblemente por
valores de K_{i} menores que aproximadamente 10 nM, y más
preferiblemente valores de K_{i} menores que aproximadamente 1
nM. La "selectividad" por el tipo de receptor, en el contexto
de esta invención, se refiere a la relación de constantes de unión
para dos tipos de receptores que se comparan. Por ejemplo, si un
ligando hipotético muestra K_{i} de 100 nM para los receptores
5-HT_{4} y 0,5 nM para los receptores
5-HT_{7}, su selectividad por los receptores
5-HT_{7} frente a 5-HT_{4} es
200 veces. Los compuestos de la presente invención preferiblemente
muestran una selectividad por los receptores
5-HT_{7} frente a otros subtipos de receptores de
serotonina mayor que aproximadamente 100. Los compuestos de la
presente invención preferiblemente también muestran una
selectividad por los receptores 5-HT_{7} frente a
otros tipos de receptores, tales como D2 de dopamina, mayor que
aproximadamente 100.
Los compuestos de la invención interaccionan con
receptores de 5-HT y actúan como antagonistas en
ese receptor. Las propiedades agonistas o antagonistas de los
compuestos se midieron por la capacidad de los compuestos para
aumentar la formación basal o inhibir la formación de
c-AMP estimulada por 5-HT en
células transfectadas que expresan receptores
5-HT_{7}. La actividad biológica de los compuestos
de la invención se determina por ensayos que se han ideado para
servir como modelos animales para diferentes estados médicos
humanos. Muchos de dichos ensayos son conocidos por los expertos en
la técnica. Entre los ejemplos de dichos ensayos se incluyen,
por
ejemplo:
ejemplo:
- \bullet
- el ensayo procinético, que es un método in vivo para determinar el grado en que el compuesto de ensayo afecta a la velocidad de vaciado gástrico de una comida de ensayo en ratas;
- \bullet
- el ensayo de comportamiento ansiolítico, que mide el grado en que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas de ansiedad natural en ratones cuando son expuestos a un entorno nuevo intensamente iluminado;
- \bullet
- ensayo de ansiedad de abstinencia, que mide el grado en que el compuesto de ensayo puede mejorar en ratones los síntomas causados por el síndrome de abstinencia de sustancias adictivas, midiendo el grado en que el fármaco afecta a la ansiedad que se produce en ratones después de tratamiento crónico con una sustancia adictiva y después cese abrupto de los tratamientos;
- \bullet
- el ensayo de potenciación cognitiva, que mide el grado en que el compuesto de ensayo puede aliviar la deficiencia cognitiva inducida en ratas por administración de atropina a ratas.
Estos ensayos se describen en la patente de
EE.UU. nº 5.763.468, cuya descripción se incorpora aquí como
antecedente.
La invención abarca composiciones farmacéuticas
que comprenden compuestos de Fórmula I, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable. Como ligandos del receptor
5-HT_{7}, los compuestos de la invención son
útiles para tratar estados que se pueden mejorar por interacción con
receptores 5-HT_{7}. Entre dichos estados se
incluyen trastornos del sueño, depresión, dolor, y
esquizofrenia.
Un "profármaco" se pretende que signifique
un compuesto que en condiciones fisiológicas o por solvolisis o
metabólicamente, se convierte en un compuesto especificado que es
farmacéuticamente activo. Un "metabolito farmacéuticamente
activo" se pretende que signifique un compuesto
farmacológicamente activo producido por metabolismo de un compuesto
especificado en el cuerpo. Los profármacos y metabolitos activos de
los compuestos de Fórmulas I-V se pueden determinar
usando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, por estudios
metabólicos. Véase por ejemplo, "Design of Prodrugs",
(Bundgaard, ed.), 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The
Netherlands.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se
pretende que signifique una sal que retiene la eficacia biológica
de los ácidos y base libres de un compuesto especificado y que no es
biológicamente o de otra forma indeseable. Entre los ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sulfatos,
pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos,
monohidrógeno-fosfatos,
dihidrógeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos,
cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos,
caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos,
heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos,
suberatos, sebazatos, fumaratos, maleatos,
butin-1,4-dioatos,
hexin-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos,
lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos,
tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos,
naftaleno-1-sulfonatos,
naftaleno-2-sulfonatos y
mandelatos. Un "solvato" se pretende que signifique una forma
de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto
especificado que retiene la eficacia biológica de dicho compuesto.
Entre los ejemplos de solvatos se incluyen compuestos de la
invención combinados con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO,
acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. En el caso de
compuestos, sales o solvatos que son sólidos, los expertos en la
técnica entienden que los compuestos, sales y solvatos de la
invención pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas
las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente
invención y fórmulas especificadas.
La administración de los compuestos de la
invención y sus profármacos, sales, metabolitos activos y solvatos
farmacéuticamente aceptables se puede llevar a cabo de acuerdo con
cualquiera de los modos de administración aceptados, disponibles
por los expertos en la técnica. Entre los ejemplos ilustrativos de
los modos adecuados de administración se incluyen vía oral,
sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o por
supositorio), parenteral (por ejemplo, intramuscular intravenosa, o
subcutánea), tópica, transdérmica y rectal. Un compuesto de la
invención o una de sus sales, profármacos, metabolitos activos o
solvatos farmacéuticamente aceptable, se puede administrar en
forma de una composición farmacéutica de cualquier forma que un
experto en la técnica reconozca como adecuada. Entre las formas
farmacéuticas adecuadas se incluyen sólido, semisólido, líquido, o
formulaciones liofilizados, tales como comprimidos, polvos,
cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas, y aerosoles. Las
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir
excipientes, diluyentes, vehículos, y soportes, así como otros
agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso pretendido o
modo de administración. Se conocen métodos adecuadas para preparar
formas farmacéuticas aceptables de las composiciones farmacéuticas
o los expertos en la técnica los pueden determinar rutinariamente.
Por ejemplo, se pueden preparar preparaciones farmacéuticas
siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica que
implican etapas tales como mezcla, granulación y compresión cuando
es necesario para formas de comprimido, o mezcla, carga y
disolución de los ingredientes según sea adecuado, para dar los
productos deseados para administración vía oral, parenteral,
tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular,
intraaural, y/o rectal Se pueden usar soportes, diluyentes,
vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente
aceptables en las composiciones farmacéuticas. Entre los soportes
sólidos ilustrativos se incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico
dihidrato, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma
arábiga, estearato magnésico, y ácido esteárico. Entre los soportes
líquidos ilustrativos se incluyen jarabe, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, solución salina y agua. El soporte o diluyente
puede incluir un material de liberación prolongada, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con
una cera. Cuando se usa un soporte líquido, la preparación puede
estar en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina
blanda, líquido inyectable estéril (por ejemplo, solución), o una
suspensión líquida no acuosa o acuosa.
Los compuestos (ingredientes activos) se pueden
formular en formas de dosificación oral sólida que pueden
contener, pero no se limita, los siguientes ingredientes inactivos:
diluyentes (es decir, lactosa, almidón de maíz, celulosa
microcristalina), aglutinantes (es decir, povidona,
hidroxipropil-metilcelulosa), disgregantes (es
decir, crospovidona, crsocarmelosa sódica), lubricantes (es decir,
estearato magnésico, ácido esteárico), y colorantes (lacas
FD&C o colorantes). Alternativamente, los compuestos se pueden
formular en otras formas de dosificación oral incluyendo líquidos,
suspensiones, emulsiones, o cápsulas de gelatina blanda, teniendo
cada forma de dosificación una serie única de ingredientes.
Una dosis de la composición farmacéutica contiene
al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o
agente activo (es decir, un compuesto de la invención o una de sus
sales, profármacos, metabolitos activos o solvatos
farmacéuticamente aceptable), y preferiblemente está compuesta por
una o más unidades de dosificación farmacéutica. La dosis
seleccionada se puede administrar a un mamífero, por ejemplo, un
paciente humano, que necesite tratamiento mediado por inhibición de
la actividad agonista de la serotonina, por cualquier método
conocido o adecuado para administrar la dosis, incluyendo, vía
tópica, por ejemplo, en forma de una pomada o crema; vía oral; vía
rectal, por ejemplo, en forma de un supositorio; vía parenteral por
inyección; o de forma continua por infusión intravaginal,
intranasal, intrabronquial, intraaural o intraocular. Una
"cantidad terapéuticamente eficaz" se pretende que signifique
la cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se
administra a un mamífero que lo necesite, sea suficiente para
realizar el tratamiento para aliviar los estados patológicos por
inhibición de la acción de la serotonina en el receptor de
5-HT. La cantidad de un compuesto dado de la
invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de
factores tales como el compuesto particular, el estado patológico y
su gravedad, la edad y salud del sujeto que necesita tratamiento,
y puede ser determinada rutinariamente por los expertos en la
técnica.
Lo siguientes Ejemplos se pretende que ilustren
ciertas realizaciones preferidas de la invención, y no implican
limitación de la invención. Se considera que un experto en la
técnica reconoce que las reacciones químicas descritas en la
presente invención se aplican en general para preparar otros
compuestos abarcados por el alcance de la invención, o que dichos
compuestos se pueden preparar por modificación adecuada de estas
reacciones ilustradas, o uso de otros métodos sintéticos
convencionales o análogos, sin excesiva experimentación (por
ejemplo, usando grupos bloqueantes o protectores adecuados,
sustituyendo otros reactivos convencionales, o por modificaciones
rutinarias de las condiciones de reacción). Aunque se ejemplifican
ciertos grupos protectores en las síntesis descritas a
continuación, se entiende que se pueden usar otros grupos
protectores adecuados, dependiendo de la función presente en el
compuesto y productos intermedios deseados, necesarios para su
preparación, y dependiendo del método de síntesis particular
usado.
En cada uno de los procedimientos sintéticos
descritos en la presente invención, salvo que se indique otra
cosa, las materias primas son conocidas, están disponibles, o se
pueden preparar fácilmente a partir de materias primas conocidas,
todas las temperaturas se muestran en grados Celsius, y todas las
partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se compraron a
suministradores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o
Lancaster Synthesis Ltd. Los reactivos y disolventes eran calidades
comerciales, y se usaron como se suministraron. Los espectros de
^{1}H-RMN (300 MHz) se midieron en soluciones de
CDCl_{3} salvo que se indique otra cosa, y se determinaron en un
instrumento Bruker DRX-300 usando el software XWIN
NMR Versión 1.2. Los desplazamientos químicos se describen en
partes por millón (ppm) a campo bajo del tetrametilsilano como
patrón interno, y las constantes de acoplamiento se dan en hercios.
Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de
espín: an = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c =
cuartete, m = multiplete, y mc = multiplete complejo. Los
espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro
Perkin-Elmer 1600 series FTIR y se describen en
número de onda (cm^{-1}). Los análisis elementales se llevaron a
cabo en Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los espectros de
masas de alta resolución (HRMS) se llevaron a cabo en Sripps Mass
Spectra Laboratory, La Jolla, CA. Los puntos de fusión (p.f.) se
determinaron en un aparato Mel-Temp II y no están
corregidos. Salvo que se indique otra cosa, las reacciones
expuestas a continuación se llevaron a cabo con una presión
positiva con un balón de nitrógeno (N_{2}) o argón (Ar) a
temperatura ambiente en disolventes anhidros, y los matraces de
reacción se equiparon con un séptum de caucho para introducir
sustancias y reactivos mediante jeringuilla. Los objetos de vidrio
se secaron con calor. La cromatografía de capa fina analítica
(TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice vitrificada 60 F
254 (Analtech, 0,25 mm) y se eluyeron con las relaciones de
disolvente (vol/vol) adecuadas, que se indican cuando es adecuado.
Las reacciones se ensayaron por TLC y se terminaron juzgando por el
consumo de la materia prima. Las tiras de placa se visualizaron
usando una lámpara ultravioleta (UV). La visualización también se
puede llevar a cabo usando tinción tal como permanganato potásico,
ninhidrina, molibdato amónico, cámara de yodo (I_{2}), o reactivo
pulverizador de p-anisaldehído o reactivo de ácido
fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20% en peso en etanol) activado
con calor.
La recuperación de los compuestos deseados de las
mezclas de reacción descritas en la presente invención, se
llevaron a cabo típicamente duplicando el volumen de reacción con el
disolvente de reacción o disolvente de extracción, y lavando con
las soluciones acuosas indicadas, usando un 25% en volumen del
volumen de extracción (salvo que se indique otra cosa). Las
soluciones de producto se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de
llevar a cabo la filtración y evaporación de los disolventes a
presión reducida en un rotavapor. La purificación de los productos
y productos intermedios se llevó a cabo por cromatografía en
columna ultrarrápida usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385),
(Still et al., J. Org. Chem. 43:2923 (1978)) y se
hizo usando una relación de gel de sílice 60 (Merck Art 9385):
materia bruta de aproximadamente 20:1 a 50:1 (salvo que se indique
otra cosa).
Producto intermedio
1
Se preparó la
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
(S)-N-Boc-2-hidroximetilpirrolidina
(I-2): se añadió anhídrido
t-butoxicarboxílico (23,3 g, 107 mmoles) a una
solución de 5,40 g de
(S)-2-hidroximetilpirrolidina
(I-1, 53,4 mmoles) en 100 ml de hidróxido sódico
acuoso 1,5 N (NaOH). Después de agitar durante 1 hora, la reacción
se extrajo dos veces con acetato de etilo (EtOAc). Las fases de
EtOAc se combinaron, se secaron con sulfato magnésico (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó en una columna de gel de sílice usando hexano/EtOAc (3:1),
seguido de (1:1) para proporcionar 10,72 g del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,48 (s, 9H); 1,53 (m, 1H);
1,7-1,9 (m, 4H); 2,0 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,45 (m,
1H); 3,60 (m, 2H); 3,95 (d an, 1H); 4,80 (d an, 1H). EM: 202
(M^{+}+1).
(S)-Mesilato de la
N-Boc-2-hidroximetilpirrolidina
(I-3): Se añadió cloruro de mesilo (4,8 ml, 61,5
mmoles) lentamente con agitación, a 0ºC, a una solución de 10,3 g
de
N-Boc-2-hidroximetilpirrolidina
(51,2 mmoles) y trietilamina (7,76 g, 76,8 mmoles) en 150 ml de
tetrahidrofurano (THF). Después de 40 minutos, la mezcla de
reacción se filtró para separar el sólido formado, y el disolvente
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una
columna de gel de sílice, usando hexano/EtOAc (1:1) para
proporcionar 14,25 g (99,7%) del producto del título. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, ppm): 1,50 (s, 9H); 1,8 - 2,2 (m, 5H); 3,03 (s, 3H);
3,37 (d an, 2H); 4,05 (d an, 1H); 4,30 (d an, 1H).
(S)-N-Boc-2-cianometilpirrolidina
(I-4): Se mezclaron la sal de mesilato de la
N-Boc-2-hidroximetilpirrolidina
(12,0 g, 43,0 mmoles) y NaCN (6,32 g) en 50 ml de DMSO y se
agitaron a 55ºC durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadieron 200 ml de EtOAc y la mezcla se lavó
sucesivamente con carbonato potásico acuoso al 10%
(K_{2}CO_{3}, 1x) y salmuera (2x), se secó con MgSO_{4} y se
filtró. La solución resultante se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando
hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar 8,2 g (91,1%) del producto del
título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,43 (s, 9H);
1,75-2,05 (m, 3H); 2,13 (d an, 1H); 2,45 - 2,90 (m,
2H); 3,40 (m, 2H); 3,95 (d an, 1H). EM: 211 (M^{+}+1).
(S)-2-Aminoetil-1-metilpirrolidina
(I-5): Se añadió lentamente hidruro de litio y
aluminio (201 ml de solución 1,0 M en THF) a una solución de
N-Boc-2-cianometilpirrolidina
(14,1 g, 31,0 mmoles) en 500 ml de éter dietílico. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió en un
baño de hielo, y se hidrolizó con solución acuosa de NaOH al 25%.
La mezcla resultante se filtró, y el sólido se lavó bien con éter.
El filtrado y los lavados combinados se secaron con sulfato sódico
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 6,63 g (77,2%) del producto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, ppm): 1,40 (s, 2H); 1,50 - 2,15 (m, 8H);
2,28 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,00 (m, 1H). EM: 129 (M^{+}+1).
El enantiómero (R) del producto intermedio
I-5 se preparó por el mismo procedimiento usando el
enantiómero (R) de I-1 como materia prima. El
producto intermedio I-5 racémico está disponible en
el comercio.
La
(S)-di-(3-hidroxibencil)-2-aminoetil-N-metilpirrolidina
se preparó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (5,0
g, 79,6 mmoles), mezclado con una gotas de ácido trifluoroacético
(TFA), a una solución de
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
(1,28 g, 10 mmoles) y 3-hidroxibenzaldehído (4,9 g,
40 mmoles) en 30 ml de metanol. La mezcla resultante se agitó
durante 48 horas, se hidrolizó con HCl 2 N, y se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se filtró, y la
solución transparente resultante se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando
MeOH/CH_{2}Cl_{2} (primero 5:95, y después se cambió a 15:85)
para proporcionar 3,04 g del compuesto del título. El compuesto se
purificó más usando HPLC de fase inversa usando una columna
C-18. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
1,34-2,21 (m, 7H), \delta
2,62-2,82 (m, 2H), \delta 2,84 (s, 3H), \delta
3,10-3,27 (m, 1H), \delta
3,48-3,85 (m, 4H), \delta
4,12-4,32 (m, 1H), \delta
6,70-7,06 (m, 6H), \delta
7,15-7,45 (m, 2H). EM (APCI): 341,3 (M+1).
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 12, se
prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 2,
usando los aldehídos especificados.
El siguiente compuesto se preparó a partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
racémica y 3-hidroxibenzaldehído:
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,97 (d an, 2H), \delta 2,74 (d, 3H), \delta 2,98 (d
an, 3H), \delta 3,52 (d an, 6H), \delta 4,22 (d an, 4H),
\delta 6,87 (d, 2H), \delta 7,06 (m, 4H), \delta 7,25 (t, 2H),
\delta 9,75 (d an, 1H), \delta 10,89 (d an, 1H). EM (APCI):
341,3 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y p-tolualdehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,21-1,44 (m, 2H), \delta
1,52-1,76 (m, 3H), \delta
1,85-2,15 (m, 3H), \delta 2,29 (s, 3H), \delta
2,35 (s, 6H), \delta 2,30-2,60 (m, 2H), \delta
3,05 (t, 1H), \delta 3,44 (d, 2H), \delta 3,65 (d, 2H),
\delta 7,08 (m, 4H), \delta 7,23 (m, 4H). EM (APCI): 337,2
(M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y 4-clorobenzaldehído:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,24-1,60 (m, 2H), \delta
1,64-1,87 (m, 3H), \delta
1,92-2,06 (m, 1H), \delta
2,14-2,32 (m, 2H), \delta 2,35 (s, 3H), \delta
2,43 (t, 2H), \delta 3,19 (t, 1H), \delta 3,37 (d, 2H),
\delta 3,60 (d, 2H), \delta 7,26 (m, 8H). EM (APC1): 377
(M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
(R)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y p-tolualdehído:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,21-1,48 (m, 2H), \delta
1,54-1,83 (m, 2H), \delta
1,87-2,24 (m, 4H), \delta 2,26 (s, 3H), \delta
2,32 (s, 6H), \delta 2,36-2,53 (m, 2H), \delta
3,05 (t, 1H), \delta 3,43 (d, 2H), \delta 3,60 (d, 2H),
\delta 7,10 (m, 4H), \delta 7,22 (m, 4H). EM (CG): 337
(M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y p-tolualdehído:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,21-1,48 (m, 2H), \delta
1,54-1,83 (m, 2H), \delta
1,87-2,24 (m, 4H), \delta 2,26 (s, 3H), \delta
2,32 (s, 6H), \delta 2,36-2,53 (m, 2H), \delta
3,05 (t, 1H), \delta 3,43 (d, 2H), \delta 3,60 (d, 2H),
\delta 7,10 (m, 4H), \delta 7,22 (m, 4H). EM (CG): 337
(M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
racémica y fenilacetaldehído:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,31-1,58 (m, 2H), \delta
1,60-1,87 (m, 2H), \delta
1,87-2,24 (m, 4H), \delta 2,29 (s, 3H), \delta
2,60 (t, 2H), \delta 2,68-2,91 (m, 6H), \delta
3,06 (t, 1H), \delta 7,08-7,42 (m, 10H). EM
(APCI): 337,8 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y 3-(clorometil)benzamida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
(S)-2-aminometil-1-metilpirrolidina
(0,20 g, 1,6 mmoles) y 3-(clorometil)benzamida (0,75 g, 4,4
mmoles) en 15 ml de MeOH y se agitaron toda la noche. La mezcla de
reacción se sometió a HPLC para proporcionar el compuesto 9
purificado. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,62 (m, 1H),
\delta 1,95-2,30 (m, 4H), \delta 2,63 (m, 1H),
\delta 2,91 (s, 3H), \delta 3,08-3,45 (m, 4H),
\delta 3,60-3,81 (m, 1 H), \delta
4,40-4,66 (m, 4H), \delta
7,41-8,10 (m, 8H). EM (LC-EM):
395,5 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
(R)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y 3-hidroxibenzaldehído:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,10-2,30 (m, 6H), \delta 2,61 (s, 3H),
\delta 2,76-3,50 (m, 5H), \delta
3,94-4,29 (m, 4H), \delta
6,70-7,30 (m, 8H), \delta 11,10 (d, 2H). EM
(APCI): 341,12 (M+1).
\newpage
El siguiente compuesto se preparó a partir de
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,43-1,62 (m, 1H), \delta
1,87-2,12 (m, 4H), \delta 2,15 (s, 12H), \delta
2,25-2,40 (m, 1H), \delta 2,82 (s, 3H), \delta
2,95-3,20 (m, 4H), \delta
3,55-3,66 (m, 1H), \delta
4,02-4,26 (m, 4H), \delta
6,93-7,07 (m, 4H). EM (APCI): 397,3 (M+1).
El siguiente compuesto se preparó a partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
racémica y benzaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,19-1,44 (m, 2H), \delta
1,55-1,79 (m, 2H), \delta
1,86-2,17 (m, 4H), \delta 2,26 (s, 3H), \delta
2,43-2,55 (m, 2H), \delta 3,05 (m, 1H), \delta
3,44 (d, 2H), \delta 3,66 (d, 2H), \delta
7,16-7,47 (m, 10H). EM (GC-EI): 309
(M+1).
Producto intermedio
2
La
(S)-(3-hidroxibencil)-2-aminoetil-N-metilpirrolidina
se preparó de acuerdo con lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(S)-2-aminoetil-1-metilpirrolidina
(1,28 g, 10 mmoles) y 3-hidroxibenzaldehído (1,22
g, 10 mmoles) en 25 ml de MeOH, y la solución resultante se agitó
toda la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño
de hielo, se añadió lentamente en partes alícuotas borohidruro
sódico (NaBH_{4}, 0,76 g). La mezcla de reacción se agitó durante
15 minutos mientras se enfriaba, y durante otras 1,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de
hielo, se hidrolizó lentamente con TFA, y el disolvente se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna
de gel de sílice usando EtOAc/MeOH (2:1). El producto obtenido se
convirtió en la sal de hidrocloruro, proporcionando 2,7 g (88%).
^{1}H RMN (sal 2HCl en DMSO, ppm): 1,60 (m, 1H); 1,90 (m, 2H);
2,10 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,74 (d, 3H); 3,00 (m,
3H); 3,38 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 6,83 (m, 1H); 7,00
(m, 2H); 7,19 (t, 1H); 9,70 (d an, 2H); 11,2 (d an, 1H). EM (APCI):
235 (M^{+}+1).
Los compuestos intermedios de los Ejemplos 14 a
18 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del
Ejemplo 13, usando los aldehídos especificados.
Producto intermedio
3
El siguiente compuesto intermedio se preparó a
partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y benzaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,44-1,52 (m, 2H), \delta
1,53-1,80 (m, 3H), \delta
1,85-1,95 (m, 2H), \delta
2,04-2,15 (m, 2H), \delta 2,30 (s, 3H), \delta
2,61-2,64 (m, 1H), \delta
2,64-2,74 (m, 1H), \delta 3,05 (t, 1H), \delta
3,80 (m, 2H), \delta 7,26 (d, 1H), \delta 7,32 (m, 4H). EM
(APCI): 219,2 (M+1).
Producto intermedio
4
El siguiente compuesto intermedio se preparó a
partir de 2-aminoetil-1-
metilpirrolidina y 2-naftaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,38-1,61 (m, 2H), \delta
1,63-1,83 (m, 2H), \delta
1,84-2,03 (m, 2H), \delta
2,05-2,23 (m, 2H), \delta 2,32 (s, 3H), \delta
2,60-2,84 (m, 2H), \delta 3,05 (t, 1H), \delta
3,95 (s, 2H), \delta 7,36 - 7,60 (m, 3H), \delta 7,95 (m, 4H).
EM (FAB): 269,4 (M+1).
Producto intermedio
5
El siguiente compuesto intermedio se preparó a
partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y 4-clorobenzaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,36-1,61 (m, 2H), \delta 1,62 - 2,00 (m, 4H),
\delta 2,01-2,20 (m, 2H), \delta 2,29 (s, 3H),
\delta 2,53-2,79 (m, 2H), \delta 3,08 (t, 1H),
\delta 3,75 (s, 2H), \delta 7,17-7,41 (m, 4H).
EM (FAB): 253,2 (M+1).
Producto intermedio
6
El siguiente compuesto intermedio se preparó a
partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y p-tolualdehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,35-1,52 (m, 2H), \delta
1,56-1,80 (m, 2H), \delta
1,84-1,99 (m, 4H), \delta
2,00-2,16 (m, 2H), \delta 2,30 (s, 3H), \delta
2,34 (s, 3H), \delta 2,56 - 2,79 (m, 2H), \delta 3,04 (t, 1H),
\delta 3,75 (s, 2H), \delta 7,07-7,24 (dd, 4H).
EM (GC): 232 (M).
Producto intermedio
7
El siguiente compuesto intermedio se preparó a
partir de
2-aminoetil-1-metilpirrolidina
y 2-quinolinacarboxaldehído:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,42-1,87 (m, 4H), \delta
1,88-2,05 (m, 2H), \delta
2,06-2,24 (m, 2H), \delta 2,34 (s, 3H), \delta
2,66-2,89 (s, 2H), \delta 3,07 (t, 1H), \delta
4,11 (s, 2H), \delta 7,42 - 7,56 (m, 2H), \delta 7,67 (t, 1H),
\delta 7,80 (d, 1H), \delta 8,02-8,21 (m, 2H).
EM (APCI): 270,3 (M+1).
La
(S)-(3-hidroxibencil)(4-clorobencil)-2-aminoetil-N-metilpirrolidina
se preparó como sigue:
A una solución agitada de
S-2-(3-hidroxibencil)aminoetil-1-metilpirrolidina
(0,31 g, 1,0 mmoles) y p-clorobenzaldehído (0,28
g, 2,0 mmoles) en 8 ml de MeOH, se añadió cianoborohidruro sódico
(0,28 g, 4,46 mmoles), seguido de una gota de TFA. La mezcla
resultante se agitó durante 24 horas a 55ºC, seguido de adición de
HCl 2 N. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo
resultante se disolvió en HCl acuoso. La solución acuosa se
extrajo con EtOAc y se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a purificación por HPLC de fase inversa (C_{18}, columna
de fase inversa) para proporcionar el compuesto del título (106 mg,
30%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,51 - 1,73 (m, 1H),
\delta 1,92 - 2,29 (m, 4H), \delta 2,36 - 2,58 (m, 1H), \delta
2,92 (s, 3H), \delta 3,06-3,29 (m, 4H), \delta
3,66-3,83 (m, 1H), \delta
4,27-4,55 (m, 4H), \delta
6,86-7,04 (m, 3H), \delta
7,27-7,40 (m, 1H), \delta
7,50-7,64 (m, 4H). EM (APCI): 359,8 (M+1).
Los compuestos de los Ejemplos 20 a 53 se
prepararon de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 19,
o por una modificación sencilla de éste, usando las
2-aminoetil-N-pirrolidinas
intermedias de los Ejemplos 13 a 18, o pirrolidinas intermedias
relacionadas, preparadas por modificación sencilla del
procedimiento general del Ejemplo 13, y aldehídos disponibles en el
comercio.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,46 - 1,72
(m, 1H), \delta 1,90-2,29 (m, 4H), \delta 2,31
- 2,50 (m, 1H), \delta 2,87 (s, 3H), \delta 3,01 - 3,31 (m,
4H), \delta 3,60 - 3,78 (m, 1H), \delta 4,30 (s, 4H), \delta
6,76 - 7,03 (m, 5H), \delta 7,22 - 7,44 (m, 3H). EM (APCI): 341,4
(M+1).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,54 (m, 1H),
\delta 1,90 - 2,22 (m, 4H), \delta 2,39 (m, 1H), \delta 2,83
(s, 1H), \delta 2,97 - 3,39 (m, 4H), \delta 3,59 (m, 1H),
\delta 3,82 (s, 3H), \delta 4,05 - 4,64 (m, 4H), \delta 6,73
- 7,01 (m, 2H), \delta 7,13 (s, 1H), \delta 7,35 - 7,64 (m,
4H). EM (APCI): 389,2 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,76 - 1,00
(m, 1H), \delta 1,18 - 1,47 (m, 3H), \delta 1,55 - 2,11 (m,
4H), \delta 2,25 - 2,89 (m, 9H), \delta 3,30 -
3,56 (m, 2H), \delta 3,59 - 3,77 (m, 1H), \delta 4,60 (m, 1H), \delta 7,00 - 7,49 (m, 9H). EM (APCI): 323,1 (M+1).
3,56 (m, 2H), \delta 3,59 - 3,77 (m, 1H), \delta 4,60 (m, 1H), \delta 7,00 - 7,49 (m, 9H). EM (APCI): 323,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,74 - 1,42
(m, 4H), \delta 1,45 - 1,76 (m, 2H), \delta 1,80 - 2,14 (m,
2H), \delta 2,14 - 3,83 (m, 5H), \delta 3,33 -
4,02 (m, 4H), \delta 4,95 (m, 1H), \delta 7,08 - 7,40 (m, 8H). EM (APCI): 378 (M+1).
4,02 (m, 4H), \delta 4,95 (m, 1H), \delta 7,08 - 7,40 (m, 8H). EM (APCI): 378 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,94 - 1,72
(m, 6H), \delta 1,74 - 2,05 (m, 2H), \delta 2,13 - 2,57 (m,
14H), \delta 3,56 - 3,70 (m, 2H), \delta 3,33 - 3,47 (m, 2H),
\delta 5,21 - 5,63 (m, 1H), \delta 6,89 - 7,41 (m, 8H). EM
(APCI): 337,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,99 - 2,05
(m, 6H), \delta 2,11 - 2,63 (m, 7H), \delta 3,21 - 4,24 (m,
5H), \delta 7,10 - 8,19 (m, 12H). EM (APCI): 359,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 - 2,08
(m, 6H), \delta 2,27 - 2,54 (m, 7H), \delta 3,31 - 3,48 (m,
2H), \delta 3,57 - 3,71 (m, 2H), \delta 6,99 (t, 2H), \delta
7,29 (m, 7H). EM (APCI): 327,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,98 - 1,73
(m, 4H), \delta 1,85 - 2,11 (m, 2H), \delta 2,19 - 3,02 (m,
10H), \delta 3,14 - 4,29 (m, 5H), \delta 7,04 - 7,41 (m, 9H).
EM (APCI): 355,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95 - 1,43
(m, 4H), \delta 1,44 - 2,10 (m, 6H), \delta 2,21 - 2,70 (m,
8H), \delta 3,21 - 3,36 (m, 1H), \delta 3,37 -
3,50 (m, 2H), \delta 3,57 - 3,72 (m, 2H), \delta 7,04 - 7,50 (m, 9H). EM (APCI): 337,1 (M+1).
3,50 (m, 2H), \delta 3,57 - 3,72 (m, 2H), \delta 7,04 - 7,50 (m, 9H). EM (APCI): 337,1 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 - 1,98
(m, 6H), \delta 2,21 - 3,10 (m, 7H), \delta 3,30 - 4,13 (m,
5H), \delta 6,68 - 7,45 (m, 9H). EM (APCI): 325,2 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,89 - 2,12
(m, 9H), \delta 2,22 - 2,56 (m, 7H), \delta 3,27 (t, 1H),
\delta 3,40 - 3,56 (m, 2H), \delta 3,81 - 3,60 (m, 2H),
\delta 6,96 - 7,45 (m, 9H). EM (APCI): 323,2 (M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,16 (m, 1H), \delta 1,64 (m, 2H), \delta 1,95 (m,
1H), \delta 2,26 (s, 5H), \delta 2,48 (d, 2H), \delta 2,75
(m, 2H), \delta 3,25 (m, 1H), \delta 3,67 (s, 9H), \delta
3,96 - 4,32 (m, 4H), \delta 6,67 - 7,52 (m, 9H). EM (APCI): 365,2
(M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 0,80 - 2,13 (m, 8H), \delta 2,40 (s, 3H), \delta
2,58,(m, 2H), \delta 2,61 (s, 6H), \delta 2,90 (m, 1H),
\delta 3,36 -
3,81 (m, 4H), \delta 4,67 (s, 1H), \delta 7,17 - 8,49 (m, 9H). EM (APCI): 351,2 (M+1).
3,81 (m, 4H), \delta 4,67 (s, 1H), \delta 7,17 - 8,49 (m, 9H). EM (APCI): 351,2 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,74 - 2,33
(m, 8H), \delta 2,41 (s, 3H), \delta 2,48 - 2,78 (m, 2H),
\delta 3,34 -3,70 (m, 4H), \delta 3,60 - 3,80 (m, 1H), \delta
3,82 - 4,00 (s, 3H), \delta 6,70 - 7,50 (m, 9H). EM (APCI): 339,1
(M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,77 - 2,42 (m, 6H), \delta 2,72 (s, 3H), \delta 2,86
- 3,18 (m, 4H), \delta 3,23 (m, 1H), \delta 4,15 - 4,70 (m,
4H), \delta 6,81 - 8,35 (m, 11H), \delta 9,86 (s, 1H). EM
(APCI): 375,5 (M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,39 - 1,58 (m, 1H), \delta 1,80 - 2,05 (m, 4H),
\delta 2,06 - 2,32 (m, 7H), \delta 2,75 (s, 3H), \delta 2,84
- 3,10 (m, 4H), \delta 3,16 - 3,35 (m, 1H), \delta 4,00 - 4,35
(m, 4H), \delta 6,81 - 6,92 (m, 1H), \delta 7,01 - 7,14 (m,
2H), \delta 7,18 - 7,30 (m, 1H), \delta 7,36 (s, 1H), \delta
7,55 (s, 1H). EM (APCI): 369,8 (M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,34 - 2,60 (m, 6H), \delta 2,77 (s, 3H), \delta 2,84
- 3,10 (m, 4H), \delta 3,15 (m, 1H), \delta 3,80 (s, 3H),
\delta 4,08 - 4,40 (m, 4H), \delta 6,82 - 6,93 (m, 1H),
\delta 6,93 - 7,12 (m, 4H), \delta 7,18 - 7,32 (m, 2H),
\delta 7,39 (s, 1H), \delta 7,55 (s, 1H), \delta 7,61 - 7,74
(m, 2H). EM (CL-EM): 355,4 (M+1).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 1,34 - 1,55 (m, 10H), \delta 1,77 - 2,15 (m, 4H),
\delta 2,30 - 2,52 (m, 1H), \delta 2,77 (s, 3H), \delta 2,93
- 3,31 (m, 4H), \delta 3,63 (m,1H), \delta 4,08 - 4,53 (m, 4H),
\delta 6,79 -7,02 (m, 3H), \delta 7,20 - 7,35 (m, 1H), \delta
7,41 - 7,61 (m, 4H), \delta 10,36 (s, 1H). EM (APCI): 381,6
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta
1,60-1,83 (m, 1H), \delta
1,94-2,01 (m, 3H), \delta 2,03 -2,44 (m, 1H),
\delta 2,45 - 2,65 (m, 1H), \delta 2,95 (s, 3H), \delta 3,04
- 3,23 (m, 2H), \delta 3,25 - 3,53 (m, 6H), \delta 3,65 - 3,84
(m, 1H), \delta 4,40 - 4,67 (m, 2H), \delta 7,24 - 7,43 (m,
3H), \delta 7,51 - 7,72 (m, 4H). EM (APCI): 357,8 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,58 - 1,81
(m, 1H), \delta 1,92 - 2,36 (m, 4H), \delta 2,41 - 2,68 (m,
1H), \delta 2,92 (s, 3H), \delta 3,07 - 3,52 (m, 6H), \delta
3,61 - 3,84 (m, 1H), \delta 4,28 - 4,50 (m, 4H), \delta 6,72
-7,04 (m, 2H), \delta 7,34 - 7,66 (m, 5H). EM (APCI): 393,9
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,53 - 1,77
(m, 1H), \delta 1,94 - 2,31 (m, 4H), \delta 2,39 - 2,62 (m,
4H), \delta 2,94 (s, 3H), \delta 3,06 - 3,31 (m, 4H), \delta
3,66 - 3,84 (m, 1H), \delta 4,32 - 4,55 (m, 4H), \delta 7,31
-7,64 (m, 8H). EM (APCI): 389,6 (M+1).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,29 - 1,53
(m, 1H), \delta 1,71 - 2,08 (m, 4H), \delta 2,15 - 2,38 (m,
1H), \delta 2,68 (s, 3H), \delta 2,87 - 3,16 (m, 4H), \delta
3,41 - 3,61 (m, 4H), \delta 4,07 - 4,36 (m, 4H), \delta 6,79
-7,00 (m, 3H), \delta 7,14 - 7,44 (m, 5H). EM (APCI): 373,4
(M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,73 - 1,90
(m, 1H), \delta 1,96 (s, 3H), \delta 1,98 - 2,09 (m, 2H),
\delta 2,11 -2,23 (m, 1H), \delta 2,26 (s, 3H), \delta 2,35 -
2,62 (m, 2H), \delta 2,76 - 2,94 (m, 4H), \delta 2,95 - 3,10
(m, 1H), \delta 3,11 - 3,24 (m, 1H), \delta 3,25 - 3,43 (m,
1H), \delta 3,77 - 3,94 (m, 1H), \delta 4,04 - 4,32 (m, 4H),
\delta 6,46 (s, 1H), \delta 7,40 - 7,70 (m, 4H). EM (APCI):
361,2 (M+1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,15 - 1,21
(m, 1H), \delta 1,57 - 1,94 (m, 3H), \delta 1,95 - 2,32 (m,
7H), \delta 2,36 - 2,63 (m, 2H), \delta 2,78 -
2,92 (m, 6H), \delta 3,03 - 3,25 (m, 1H), \delta 3,26 - 3,50 (m, 2H), \delta 3,64 - 3,83 (m, 1H), \delta 4,09 - 4,45 (m, 2H), \delta 5,53 - 5,80 (m, 2H), \delta 7,33 - 7,64 (m, 4H). EM (APCI): 347,5 (M+1).
2,92 (m, 6H), \delta 3,03 - 3,25 (m, 1H), \delta 3,26 - 3,50 (m, 2H), \delta 3,64 - 3,83 (m, 1H), \delta 4,09 - 4,45 (m, 2H), \delta 5,53 - 5,80 (m, 2H), \delta 7,33 - 7,64 (m, 4H). EM (APCI): 347,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,63 - 1,92
(m, 1H), \delta 2,00 - 2,44 (m, 4H), \delta 2,57 - 2,79 (m,
1H), \delta 2,99 (s, 3H), \delta 3,10 - 3,29 (m, 1H), \delta
3,31 - 3,57 (m, 3H), \delta 3,65 - 3,84 (m, 1H), \delta 4,40 -
4,82 (m, 4H), \delta 7,36 - 7,92 (m, 8H). EM (APCI): 377,6
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,54 - 1,78
(m, 4H), \delta 2,47 - 2,74 (m, 1H), \delta 2,95 (s, 3H),
\delta 3,09 -3,52 (m, 4H), \delta 3,60 - 3,82 (m, 1H), \delta
3,96 (s, 2H), \delta 4,42 - 4,73 (m, 4H), \delta 7,26 - 8,00
(m, 11H). EM (APCI): 431,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,26 (d, 6H),
\delta 1,50 - 1,71 (m, 1H), \delta 1,92 - 2,28 (m, 4H),
\delta 2,37 -2,59 (m, 1H), \delta 2,90 (s, 3H), \delta 3,05 -
3,35 (m, 4H), \delta 3,61 - 3,80 (m, 1H), \delta 4,29 - 4,54
(m, 4H), \delta 7,29 - 7,58 (m, 8H). EM (APCI): 385,6 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,46 - 1,64
(m, 1H), \delta 1,85 - 2,19 (m, 4H), \delta 2,34 - 2,52 (m,
1H), \delta 2,83 (s, 3H), \delta 2,96 - 3,18 (m, 3H), \delta
3,19 - 3,26 (m, 1H), \delta 3,52 - 3,64 (m, 1H), \delta 4,17 -
4,45 (m, 4H), \delta 6,82 - 6,95 (m, 1H), \delta 7,21 - 7,55
(m, 7H). EM (APCI): 393,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,41 - 1,59
(m, 1H), \delta 1,82 - 2,04 (m, 10H), \delta 2,28 - 2,45 (m,
1H), \delta 2,77 (s, 3H), \delta 2,93 - 3,10 (m, 3H), \delta
3,11 - 3,21 (m, 1H), \delta 3,49 - 3,61 (m, 1H), \delta 4,07 -
4,39 (m, 4H), \delta 6,96 - 7,05 (m, 2H), \delta 7,31 - 7,40
(m, 2H), \delta 7,41 - 7,52 (m, 2H). EM (APCI): 387,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,38 - 1,59
(m, 1H), \delta 1,78 - 2,13 (m, 4H), \delta 2,26 - 2,47 (m,
1H), \delta 2,76 (s, 3H), \delta 2,90 - 3,10 (m, 3H), \delta
3,11 - 3,26 (m, 1 H), \delta 3,45 - 3,60 (m, 1H), \delta 4,13 -
4,38 (m, 4H), \delta 6,66 - 6,78 (m, 2H), \delta 7,23 - 7,38 (m,
4H), \delta 7,42 - 7,53 (m, 2H). EM (APCI): 359,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,40 - 1,61
(m, 1H), \delta 1,80 - 2,17 (m, 4H), \delta 2,31 - 2,52 (m,
1H), \delta 2,80 (s, 3H), \delta 2,94 - 3,15 (m, 3H), \delta
3,15 - 3,31 (m, 1H), \delta 3,57 (m, 1H), \delta 3,80 (s, 3H),
\delta 4,16 - 4,46 (m, 4H), \delta 6,66 - 6,83 (m, 1H),
\delta 6,87 -
7,01 (m, 1H), \delta 7,10 - 7,21 (m, 1H), \delta 7,30 - 7,45 (m, 2H), \delta 7,52 (t, 2H). EM (APCI): 389,4 (M+1).
7,01 (m, 1H), \delta 7,10 - 7,21 (m, 1H), \delta 7,30 - 7,45 (m, 2H), \delta 7,52 (t, 2H). EM (APCI): 389,4 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,41 - 1,65
(m, 1H), \delta 1,79 - 2,19 (m, 4H), \delta 2,30 - 2,52 (m,
1H), \delta 2,75 (s, 3H), \delta 2,89 - 3,26 (m, 4H), \delta
3,44 - 3,68 (m, 1H), \delta 4,19 - 4,46 (m, 4H), \delta 7,05
(d, 1H), \delta 7,27 - 7,60 (m, 4H), \delta 7,63 (d, 1H),
\delta 8,10 (s, 1H). EM (APCI): 404,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,54 - 1,75
(m, 1H), \delta 1,88 - 2,26 (m, 2H), \delta 2,31 - 2,66 (m,
4H), \delta 2,86 (s, 3H), \delta 3,07 (d an, 1H), \delta 3,20
- 3,46 (m, 3H), \delta 3,63 (d an, 1H), \delta 4,45 (s, 2H),
\delta 7,36 - 7,70 (m, 6H), \delta 7,74 - 7,96 (m, 2H). EM
(APCI): 413,1 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 1,17 (dd, 3H),
\delta 1,35 - 1,74 (m, 1H), \delta 1,80 - 2,50 (m, 5H),
\delta 2,69 (s, 1H), \delta 2,78 (s, 2H), \delta 2,84 - 3,05
(m, 2H), \delta 3,07 - 3,22 (m, 2H), \delta 3,25 - 3,64 (m,
3H), \delta , 4,18 - 4,43 (m, 2H), \delta 7,07 - 7,52 (m, 5H),
\delta 7,32 -
7,53 (m, 4H). EM (APCI): 371,7 (M+1).
7,53 (m, 4H). EM (APCI): 371,7 (M+1).
\newpage
La
(S)-di-(4-metilbencil)aminoetil-N-etilpirrolidina
se puede preparar como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-N-Acetil-2-cianometilpirrolidina
(I-7): Se disolvió
N-Boc-2-cianometil-pirrolidina
I-4 (2,10 g) en 20 ml de una solución de TFA en
CH_{2}Cl_{2} (vol 1:1), y se agitó durante 15 minutos. El
disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en 20 ml de THF, se trató con 4 ml de trietilamina (Et_{3}N) y 2
ml de anhídrido acético, y se agitó toda la noche. La mezcla
resultante se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de
etilo. La fase de acetato de etilo se secó con Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se filtró a través de gel de sílice, que después
se lavó con más acetato de etilo para proporcionar 1,26 g del
compuesto del título. La confirmación de la identidad del
compuesto del título se hizo por CG/EM y CL/EM.
(S)-2-Aminoetil-1-etilpirrolidina
(I-8): Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (30 ml de una solución 1 M en THF) a una solución a 0ºC de
N-acetil-2-cianometilpirrolidina
I-7 (14,1 g, 31,0 mmoles) en 35 ml de éter
dietílico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas,
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se
enfrió en un baño de hielo, y se hidrolizó con solución acuosa de
NaOH al 25%. El sólido formado se filtró y se lavó bien con THF. El
filtrado se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida para proporcionar 0,65 g del compuesto del título.
Se considera que el experto en la técnica puede preparar otros
análogos N-sustituidos del compuesto
I-8 por modificación sencilla del método anterior
(por ejemplo, usando diferentes agentes de acilación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-Di-(4-metilbencil)aminoetil-N-etilpirrolidina:
Se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (0,75 g, 11,9 mmoles)
a una solución agitada de
(S)-2-aminoetil-N-etilpirrolidina
(0,21 g, 1,5 mmoles) y 4-metilbenzaldehído (0,72
g, 6,0 mmoles) en 10 ml de MeOH. La mezcla se agitó durante 4 horas
a temperatura ambiente y 4 horas a 50ºC, se hidrolizó con HCl 2 N,
y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en MeOH y se filtró, se concentró (223 mg) y se purificó
por HPLC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 - 1,11 (m, 2H),
\delta 1,26 - 1,71 (m, 4H), \delta 1,82 - 2,20 (m, 4H), \delta
2,24 (s, 6H), \delta 2,31 - 2,52 (m, 3H), \delta 2,71 - 2,85
(m, 1H), \delta 3,07 (m, 1H), \delta 3,30 (d, 2H), \delta 3,54
(d, 2H), \delta 6,97 - 7,26 (m, 8H). EM (APCI): 351,4 (M+1).
Se pueden preparar otros compuestos simétricos
abarcados en el alcance de esta invención usando el compuesto
I-8, o usando otros análogos
N-sustituidos del compuesto I-8, y
aldehídos disponibles en el comercio o fácilmente disponibles por
los métodos descritos en el Ejemplo 1. Se pueden preparar
compuestos asimétricamente sustituidos abarcados en el alcance de
esta invención, usando el compuesto I-8, o usando
otros análogos N-sustituidos del compuesto
I-8, y aldehídos disponibles en el comercio o
fácilmente disponibles por los métodos de los Ejemplos 13 y
19.
La
(S)-di-(bencil)-2-aminometil-N-metilpirrolidina
se puede preparar de acuerdo con lo siguiente:
(S)-Di-(bencil)-2-aminocarbonil-N-metilpirrolidina
(I-10): A una solución de
N-Boc-2-prolina
(I-9, 2,15 g, 10 mmoles) y dibencilamina (2,17 g,
11 mmoles) en 20 ml de THF, se añadió 1,1 -carbonildiimidazol (CDI;
1,94 g, 12 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 48
horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó
en una columna de gel de sílice, usando hexano/EtOAc primero (4:1),
y después 2:1, para proporcionar 3,20 g del compuesto del título
(I-10).
(S)-Di-(bencil)-2-aminometil-N-metilpirrolidina
(D-1): Se disolvió el producto intermedio
I-10 (3,2 g) en 50 ml de éter seco, y se añadieron
lentamente 50 ml de solución de hidruro de litio y aluminio 1,0 M
en THF a temperatura ambiente, seguido de reflujo durante 14 horas
en atmósfera de N_{2}. La reacción se enfrió en un baño de hielo
y se hidrolizó con NaOH acuoso al 25%. El sólido formado se filtró
y se lavó bien con THF. El filtrado se secó con Na_{2}SO_{4} y
el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/MeOH
(95:5), para proporcionar 0,81 g del compuesto del título, para un
rendimiento de 25% para dos etapas. ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,32 - 1,56 (m, 1H), \delta 1,58 - 1,76 (m, 2H),
\delta 1,92 - 2,05 (m, 1H), \delta 2,08 (c, 1H), \delta 2,32
(s, 3H), \delta 2,32 - 2,47 (m, 2H), \delta 2,60 (dd, 1H),
\delta 2,99 (m, 1H), \delta 3,43 (d, 2H), \delta 3,69 (d, 2H),
\delta 7,08 - 7,56 (m, 10H), EM (APCI): 295,1 (M+1).
Preparación de células y membrana: se hicieron
crecer células HEK 293 que expresan establemente receptores
HT_{7B} humanos (h5-HT_{7B}) en medio Eagle
modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco) sin piruvato sódico y que
contenía glucosa 4,5 g/l,
L-glutamina/penicilina-estreptomicina
(Gemini), suero bovino fetal al 10% y 250 mg/l del antibiótico
G418 (Geneticina) como se ha descrito previamente (Jasper, J.R.
Kosaka, A., To, Z.P., Chang, D.J. and Eglen, R.M. (1997)
"Cloning, expression and pharmacology of a truncated splice
variant of the human 5-ht_{7} receptor
(h5-ht_{7b})". Br. J. Pharmacol.
122(1):126-132). Se homogeneizaron los
sedimentos celulares en aproximadamente 50 ml de tampón de
homogenización (tampón A) que contenía: Tris (pH 7,4) 50 mM, EGTA
2 mM, sacarosa 0,32 M, PMSF 10 \muM, leupeptina 1 \mug/ml,
Pepstatina A 5 \mug/ml, y aprotinina 5 \mug/ml usando un
homogeneizador Ultra Turax (Tekmar Company, Cincinnati, OH) al 80%
del ajuste máximo, tres veces durante 10 s. Los sedimentos
celulares se centrifugaron a 4ºC a 1.500 x g durante 10 min en una
centrífuga Beckman GS-6R. Los sedimentos se
volvieron a suspender en tampón A, se homogeneizaron y se
centrifugaron como se ha descrito antes. Los líquidos sobrenadantes
agrupados se transfirieron a botellas de centrifugación y se
centrifugaron a 4ºC a 20.000 x g durante 30 min en una centrífuga
Beckman J2-HS. Los sedimentos celulares se
volvieron a suspender en tampón A y se centrifugaron a 4ºC a 20.000
x g durante 30 min. Los sedimentos celulares se volvieron a
suspender en tampón A y se almacenaron a -70ºC en partes alícuotas
de 2,5 mg/ml de proteína de membrana total. La proteína de membrana
total se calculó usando un equipo BCA (Pierce; Rockford, IL). Se
prepararon membranas que contenían receptores humanos
5-HT_{1a} o 5-HT_{2a}
expresados en células CHO K1, como se ha descrito antes. Se
compraron membranas que llevaban los receptores humanos de dopamina
D_{2S} (hD_{2s}-DA) expresados en células A9 L
y receptores 5-HT_{6} humanos
(h5-HT_{6}) expresados en células
HEK-293, en Receptor Biology, Inc. (Beltsville,
Maryland) y se usaron de acuerdo con las instrucciones
proporcionadas sugeridas por el fabricante.
Ensayos de unión de radioligando: Para los
experimentos de unión de saturación de 5-HT_{7},
se incubaron membranas de células HEK-293 que
expresaban receptores h5-HT_{7}
(5-10 \mug de proteína de membrana/pocillo) por
duplicado con [^{3}H]5-CT (aproximadamente
0,2 nM) en tampón de ensayo de unión que contenía HEPES 50 mM (pH
7,4), EDTA 0,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, pargilina 10 \muM para
inhibir la actividad de la monoamina-oxidasa, y
ascorbato sódico al 0,1%, en un volumen final de 200 \mul en
placas de polipropileno de 96 pocillos, durante 2 horas a 37ºC. La
unión no específica se determinó incubando membranas con
5-HT 1 \muM. Todos los ensayos de unión de
radioligando se pararon por filtración rápida en placas filtro GF/C
de 96 pocillos (Packard) en remojo en polietilenimina al 0,1%. Los
filtros se lavaron tres veces con solución salina tamponada con
fosfato (PBS) y enfriada con hielo que contenía NaPO_{4} 50 mM
(pH 7,4), NaCl al 0,9%, MgCl_{2} 2 mM y NaN_{3} al 0,02%.
Después los filtros se contaron usando centelleo de líquido en un
contador de centelleo Packard Topcount.
La competición por la unión a otros tipos de
receptores se ensayo de una forma similar en las condiciones
resumidas en la siguiente Tabla 1.
| Condiciones de competición del ensayo de unión de radioligando | ||||||
| Ensayo | [Radioligando] | Unión no específica | [Membrana] | Tiempo/ | Volumen del | Tampón |
| nM | definida | \mug/pocillo | Temp^{\dagger} | ensayo (ml) | de unión^{\dagger\dagger} | |
| h5-HT_{7b} | [^{3}H]5-CT | 5-HT 1 \muM | 5-10 | 2 h a 37ºC | 0,2 | A |
| 0,2-0,3 | ||||||
| h5-HT_{2a} | [^{3}H]ketanserina | Clozapina 10 nM | 10-20 | 1 h a 37ºC | 0,2 | B |
| 0,5-1,0 | ||||||
| h5-HT_{6} | [^{3}H]LSD | Metiotepina 100 nM | 25-30 | 1 h a T.a. | 0,2 | C |
| 2,0-3,0 | ||||||
| h5-HT_{1a} | [^{3}H]5-CT | 5-CT 10 nM | 5-10 | 1 h a T.a. | 0,2 | D |
| 0,2-0,3 | ||||||
| hD_{2s} DA | [^{3}H]Espiperona | Haloperidol 1 \muM | 25-35 | 2 h a T.a. | 2,0 | E |
| 0,08-0,15 | ||||||
| ^{\dagger} T.a. = temperatura ambiente | ||||||
| ^{\dagger\dagger}Composiciones de los tampones: | ||||||
| \hskip0.5cm A: HEPES 50 mM (pH 7,4), EDTA 0,5 mM, MgCl_{2} 10 mM, pargilina 10 mM, ascorbato sódico al 0,1% | ||||||
| \hskip0.5cm B: Tris 50 mM (pH 7,4), ascorbato sódico al 0,1% | ||||||
| \hskip0.5cm C: Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM | ||||||
| \hskip0.5cm D: Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 10 mM, ascorbato sódico al 0,1% | ||||||
| \hskip0.5cm E: Tris 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, ascorbato sódico al 0,1% |
Determinación de AMP cíclico: Se evaluó la
capacidad de diferentes compuestos de aumentar o inhibir la
formación basal de cAMP estimulada por 5HT en células
HEK-293 que expresan receptores
h5-HT_{7b}, usando placas ultrarrápidas de
adenilil-ciclasa habituales sintetizadas por New
England Nuclear (NEN). Se incubaron células (aproximadamente
50.000 células/pocillo) con compuestos en un volumen total de 100 ml
en placas ultrarrápidas de adenilil-ciclasa de 96
pocillos (NEN) durante 20 minutos a temperatura ambiente con
compuestos, para evaluar la actividad agonista. Para evaluar la
actividad antagonista, se incubaron células durante 1 h a
temperatura ambiente con compuestos de ensayo, y después se
estimularon durante 20 min con 5-HT (10 nM). Se
añadieron 100 ml de mezcla de detección que contenía
^{125}I-cAMP para parar las reacciones de acuerdo
con las instrucciones del fabricante. Las placas se contaron en un
aparato Packard TopCount después de aproximadamente dos horas. Se
generaron curvas de testigo de dosis-respuesta a la
5-HT para cada placa. Los niveles de AMP cíclico se
determinaron a partir de curvas patrón generadas para patrones de
cAMP no radiactivos (10 nM-1 \muM). Por este
método, todos los compuestos de Fórmula I actuaron como
antagonistas en los receptores 5-HT_{7}.
Análisis de datos: Los experimentos de unión de
radioligando se analizaron con Prism® (GraphPad, San Diego, CA),
un programa de estadísticas y gráficos de ordenador. Los valores de
CI_{50} y las pendientes Hill de los compuestos se generaron por
regresión no lineal usando Prism®. Los valores de K_{i} se
calcularon a partir de los valores de CI_{50} con la ecuación de
Cheng y Prussof (Cheng, Y. and Prusoff, W.H., (1973),
"Relationship between the inhibition constant (K_{i}) and the
concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition
(I_{50}) of an enzymatic reaction". Biochemical
Pharmacol. 22:3099-3108).
Actividad bioquímica: Se ensayó la actividad de
unión de los compuestos de fórmula I frente a los subtipos de
receptores 5-HT_{1}, 5-HT_{2A},
5-HT_{6}, y 5-HT_{7}, así como
receptores de dopamina D_{2}. Los datos se resumen en la
siguiente Tabla 2, donde las entradas están en blanco en los casos
en los que el ensayo en particular no se realizó.
| K_{i} (nM) para receptores de 5-HT y Dopamina | |||||
| Compuesto del Ejemplo n° | 5-HT_{1A} | 5-HT_{2A} | 5-HT_{6} | 5-HT_{7} | D2 |
| 1 | 3500 | 500 | 640 | 9,7 | >2500 |
| 2 | - | 2000 | 2640 | 49 | >2500 |
| 3 | - | 20 | 41 | 9,9 | 110 |
| 4 | 540 | 39 | 42 | 4,7 | 91 |
| 5 | 1780 | 29 | 53 | 80 | 200 |
| 6 | 2850 | 17 | 63 | 2,1 | 221 |
| 7 | - | - | - | 3200 | - |
| 8 | - | - | - | 5100 | - |
| 9 | - | - | - | 1000 | - |
| 10 | - | - | - | - | - |
| 11 | - | - | 74 | 24 | 360 |
| 12 | >4000 | 74 | 210 | 2,7 | 1580 |
| 13 | >4000 | 540 | 880 | 8,8 | >2500 |
| 14 | - | - | - | - | - |
| 15 | >4000 | 44 | 39 | 8,3 | 220 |
| 16 | >4000 | 16 | 47 | 28 | 160 |
| 17 | >4000 | 20 | 72 | 31 | 410 |
| 18 | >4000 | 87 | 99 | 45 | 570 |
| 19 | - | - | 20 | 18 | 400 |
| 20 | - | - | - | 150 | - |
| 21 | >4000 | 73 | 91 | 19 | 270 |
| 22 | >4000 | 69 | 33 | 23 | 1010 |
| 23 | >4000 | 60 | 53 | 20 | 660 |
| 24 | - | 130 | 45 | 66 | 1210 |
| 25 | - | 11 | 71 | 36 | 850 |
| 26 | >4000 | 51 | 35 | 56 | 780 |
| 27 | 825 | 61 | 315 | 8,6 | 1750 |
| 28 | >4000 | 3470 | 2710 | 17 | >2500 |
| 29 | >4000 | 200 | 1580 | 49 | 2530 |
| 30 | >4000 | 160 | 375 | 66 | 2300 |
| Compuesto del Ejemplo n° | 5-HT_{1A} | 5-HT_{2A} | 5-HT_{6} | 5-HT_{7} | D2 |
| 31 | - | - | - | 200 | - |
| 32 | 3920 | 85 | 49 | 0,91 | 420 |
| 33 | >4000 | 23 | 132 | 6,5 | 1110 |
| 34 | >4000 | 39 | 83 | 6,6 | 1480 |
| 35 | >4000 | 88 | 54 | 21 | >2500 |
| 36 | - | - | - | 180 | - |
| 37 | - | - | - | 260 | - |
| 38 | >4000 | 27 | 38 | 12 | 250 |
| 39 | 3850 | 42 | 350 | 80 | 1110 |
| 40 | >4000 | 180 | 110 | 2,7 | 1010 |
| 41 | 3070 | 233 | 71 | 4,2 | >2500 |
| 42 | >4000 | 148 | 177 | 1,9 | 1310 |
| 43 | >4000 | 180 | 280 | 3,2 | >2500 |
| 44 | - | - | - | 200 | - |
| 45 | >4000 | 76 | 310 | 27 | 1110 |
| 46 | - | - | - | 161 | - |
| 47 | 610 | 56 | 300 | 63 | 380 |
| 48 | - | - | - | 170 | - |
Actividad biológica: La actividad biológica de
los compuestos de la invención se determina por ensayos que se han
ideado para que sirvan como modelos animales para diferentes estados
médicos humanos. Muchos de dichos ensayos son conocidos por los
expertos en la técnica. Entre los ensayos útiles se incluyen: el
ensayo procinético, que es un método in vivo para determinar el
grado en el que el compuesto de ensayo afecta a la velocidad de
vaciado gástrico de una comida de ensayo en ratas; el ensayo de
comportamiento ansiolítico, que mide el grado en el que el
compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas de ansiedad natural
en ratones cuando se exponen a un entorno nuevo, intensamente
iluminado; el ensayo de ansiedad de abstinencia, que mide el grado
en el que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas en
ratones, causados por la abstinencia de sustancias adictivas,
midiendo el grado en el que el fármaco afecta a la ansiedad que se
produce en ratones después de tratamiento crónico con una sustancia
adictiva y después cese abrupto de los tratamientos; y el ensayo de
potenciación cognitiva, que mide el grado en que el compuesto de
ensayo puede aliviar el déficit cognitivo inducido en ratas por
administración de atropina a las ratas. Los ensayos se describen en
la patente de EE.UU. nº 5.763.468, cuya descripción se incorpora
aquí como antecedente.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
l, m y n son independientemente 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo y cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos,
con la condición de que cuando R^{1} es etilo y l, m y n son 1,
R^{2} y R^{3} no son ambos fenilo no sustituido;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, con la excepción de los siguientes compuestos:
-
(3-bromo-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-1-ilmetil-amina,
-
(5-bromo-2-metoxi-bencil)-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-1-ilmetil-amina,
-
(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-naftalen-2-ilmetil-naftalen-2-ilmetil-amina.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que l y m son 1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que n es 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} se selecciona de metilo o etilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente
de bencilo, metildibencilfuranilo, ciclohexenilo, fluorenilo,
fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo y benzotienilo
sustituidos o no sustituidos.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que dichos bencilo, metildibencilfuranilo, ciclohexenilo,
fluorenilo, fenilo, naftilo, furanilo, benzofuranilo y benzotienilo
sustituidos, están sustituidos con uno o más sustituyentes que
incluyen alquilo inferior, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, halógeno, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, cicloalcoxi,
heteroariloxi, nitro, alquiltio, ariltio y aminocarboxilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula:
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, que tiene la fórmula:
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptable.
13. Un método para preparar un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
l, m y n son independientemente 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo y cicloalquenilo, cada uno opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, con la condición de que
cuando R^{1} es etilo y l, m y n son todos 1, R^{2} y R^{3}
no son ambos fenilo no sustituido;
que comprende las etapas de:
(a) acoplar en condiciones reductoras un
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un equivalente de un compuesto
de fórmula R^{2}-(CH_{2})_{p}CHO, en la que p es
(l-1),
y
(b) acoplar en condiciones reductoras el producto
acoplado de la etapa (a) con un equivalente de un compuesto de
fórmula R^{3}-(CH_{2})_{q}CHO, en la que q es
(m-1).
14. Un compuesto que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} se selecciona de
arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y
cicloalquenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, con la excepción de los siguientes
compuestos:
-
(2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilmetil)-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]amina,
y
-
bencil-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amina.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales o solvatos activos
farmacéuticamente
aceptables.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, como un medicamento.
\newpage
18. Uso de un compuesto de fórmula
en la
que:
l, m y n son independientemente 1 ó 2;
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de arilo, heteroarilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, y cicloalquenilo sustituidos o no sustituidos,
con la condición de que cuando R^{1} es etilo y l, m y n son
todos 1, R^{2} y R^{3} no son ambos fenilo no sustituido;
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada de dolor, esquizofrenia, depresión y trastornos del
sueño.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que la enfermedad es el dolor.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que la enfermedad es la esquizofrenia.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que la enfermedad es la depresión.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que la enfermedad son trastornos del sueño.
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