PT96143B

PT96143B - Processo para a preparacao de derivados de pirrolidina 3-substituida antagonistas de receptores muscarinicos

Info

Publication number: PT96143B
Application number: PT96143A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-12-12
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1997-05-28
Also published as: JPH0684370B2; EP0505377B1; IE70733B1; WO1991009015A1; IE904462A1; PT96143A; FI922344A0; GR3019036T3; EP0505377A1; CA2067816C; DE69024663D1; CA2067816A1; ES2082013T3; FI922344A; DE69024663T2; JPH05501555A; FI104719B; US5281601A; ATE132488T1; GB8928041D0

Description

O presente invento diz respeito a um processo oara a. preparaçao de um antagonista ds receptores muscarínicas de fórmula de estrutura ÍI)s ou de um ·=!='u

Uui'a ligaçãu d p resent a, po r

,a 1 f arisac eu t ic smen te recta, -ÍCH^í.

exemplo, um grupo de aceitável, em gue? V represn-nha -CH.-,Ο- ou ~CH_oS~5 ^e R* Fefórmula de estrutura íl)s

ande R^ e R” representam, por exemplo, H, alquilo C^-C^ ou al> xila C.-C..

X

Os compostos são particularmente úteis no tratamento do síndroma do intestino irritável.

referido processo consiste na reacção de ds fórmula de estrutura (II) g e ura composto

(II) :ora um composto de fói-mula iiií)

Q-LH-r-Y-R onde Q é um grupo separável.

'-.U

Este invento refere-se na 3—substituída. Os compostos receptor muscarínico, que são sei r

do músculo liso mais- do que para, que não têm qualquer actividade Des-te modo os compostos- são úteis a certos derivados de pirrolidi— do invento são antagonistas do ectivos para locais muscarínicos locais muscarínicos cardíacos-, e an ti-histamínica s-ign i f icativa, no tratamento de doenças associadas com a ilidade alterada e/ou o tónos do músculo

pode, por exemplo, encontrar-se no intestino, Estas doenças incluem o síndroma do intestino diverticular, incontinência urinária, acalásia obstrutiva crónica das vias respiratórias.

traqueia e irritável, esofágica liso que bexiga, doença

Ue acordo com o invento são proporcionados compostos de fórmula de estrutura (I) s

e seus em que is farmacêuticamente aceitáveis,

Y representa uma ligação directa.

-CH, (CFL) *3

-UH^O- QU -CrU.b-?

-1 ~ ' · , - ,

H representa uto grupo de lorstula de estruturas

He.c ande

rt e K representam, quilo C^-C^s, alcoxi C»-C^₃ OH, halo» trifluoroX “í* 1 Λ -X- H

COCalquilo Ç„-C«>

yl *»·.

mefxlo, ciano, —CCH^) NRR',

-ocoC a 1 uíUÍ lo U,—C_Λ ) ₅ — CHC OH} (aIqux 1 o L’—C_Λ) , —C(OH) Ca 1 qux 1»

CCH_> COSMR R” ou -CO-L) COOÍalquilo

R^- e R' representam, cada um indspendentemente, H ou alquilo C —C»; n é 1 ou 2 = _υ 1 ’ , . , ,

X e λ representam, caca um xnoepenoentemente, u ou

CH.-, ϊ m ê ί, 2 ou 3y e Het^i! representa piridilo, pirazinilo ou tienilo,

Halo” significa F, Cl, Sr ou I» Qs grupas- alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos- de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada» Os grupos alquila e alcoxi preferidos- s-ão metilo, etilo, metoxi e etoxi» in e, preferivelmente, 1» e, prBTBrivsifSBntB, um grupo os formula de estrutu ra;

or

onde e R^-' são, cada um independen temen te, escolhidos- de entre H, halo e hidroxi, e X e X~ s-So definidos- do mesmo modo que ante— riormente.

R“ é mais prefssrxvtsliHente;

ί~>

(CH-,),

Y é, preferivelmente, uma ligação direc

-CHkou é mais preferivelmente -CH^·

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ds fórmula de estrutura Cl) incluem sais por adição de ácido, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidroqenofosfato, -acetato, besilato, citrato, fumarato, giucouâto, Ictuiato, wssilesico, Para uma lista mais ampla de mesilato, succinato e tartarato,. s a i s far m a ceu t i c amen t e a c e i t áveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol» 66, N2 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19 = Estes sais podem ser preparados convencíonalmente, e = y,, por mistura de uma solução do ácido e da base livre num solvente adequado, e.g. etanol, s recuperando o sal por adição de ácido quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução.

Os compostos de fórmula de estrutura CI) podem ser preparados por numerosas vias, incluindo a sequintes

4’

R“ sao oeixnxdos do mesmo inodo qus para a fórmula de estrutura (Ϊ) e Q é um grupo separável, e.g» Br, Cl, I,, a.Icsn o s su 1 f on i 1 o x i C.

Ce = q» metanossulfoniloxi), benzenossulfonxloxi, toluenossulfoniloxi Çe»g» p-toluenossulfoniloxi)

DU fluorometancssulfoniloxi I ou dietanossu 1 f on i 1 oxi »

Preferivelmente, Q representa Cl

Br,

A reacção è, preferivelmente, levada a. cabo na. presença de um aceitador de ácido, tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina. ou piridina, e num solvente orgânico adequado, e.g» dimetilformamida ouacetonitrilo, a uma temperatura, não superior à de refluxo» São geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 60-120 '^:=C e é mais conveniente processar a reacção sob refluxo» i composto ( II) pode ser utilizado rsa forma de sal por adição de ácido (e.g. na. forma, de hidrobrometo ou formafoj, com a. condição de estar presente um excesso de base» □ iodo é muitas vezes um grupo separável particularmente adequado, mas uma vez que os materiais de partida nientemente disponíveis na

CHI) estão algumas vezes mais ccnvsforma de cloretos, a reacção também *

pode ser levada a cabo utilizando o composto <III) na forma de um cloreto, mas na presença de um iodeto, tal como iodeto de sódio ou de potássio» 0 produto de fórmula de estrutura ÇI) pode ser isolado e purificado convencionalmente»

Os materiais ds priada nas posições 3 e ; terem-se produtos finais partida que t'ê'm estereoquimica apro/ deverão ser utilizados, ds modo a. ob— que tenham a desejada estereoquimica»

Os materiais de partida de fórmula de estrutura (ΙΪ) podem ser obtidos por processos convencionais, tais como os descritos na secção de Preparações que mais à frente se apresenta» Os materiais de partida de fórmula de estrutura ί ΖΪΙ > são em geral compostos conhecidos que podem ser preparados por técnicasconvencionais» A preparação de quaisquer novos materiais ds partida de fórmula de estrutura (III) utilizados nos Exemplos é, no entanto, descrita na secção ds Preparações que mais à frente se apresenta»

Via B la do,

Esta envolve a ciclização de estrutura (IV) por aquecimento preferivelmente acido clorídrico de um intermediário de fórmu— com ácido mineral concentraconcenirsdo, e sob refluxos

Os materiais de são obteníveis convenciona de Preparações que mais à partida de formula 1mente e como está frente se apresenta» de estrutura (IV) indicado na secção

Vxa C

Esta via é útil representa -CH„~ e R¹ reoresenta para a preparação de compostos em que V ou 4-piridilo ou pirasinilo e envolve a reacção de um composto de fórmula, de estrutura (II) — ver Via. A com ou. 4-vin;

pinama ou vim i pirai xs s-a = to,

A reacçao é, tipicamente, levada, a cabo com aquecimen,g» desde cerca ds é© °C até 11© °C e, preferivelmente, num solvente orgânico adequado, e«g» dioxano» Nalguns casos uti· lização de uih catalizador básic .preferivelmente Uma base furte que é solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de N—ben— ziltrimetilamónio E”Tritan B^i!3i ou. acídico <preferivelmente um ácido C^—C„ alcanóico) pode ser benéfica»

Alguns dos compostos de fórmula de estrutura ÍI)_s em que R^ é um grupo fenilo substituído, podem ser convertidos para outros compostos ds fórmula ds estrutura ίI5 como se segue;

ia) Um substituinte -CD^ Cal qui lo C₄-C_?i) no qrupo x Λ “ fenilo pode ser selectivamente reduzido para -CH„DH» 0 hi— dreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado» A reacção é tipicamente levada s. cabo num solvente orgânico adequado, e»g» éter, entre @°C e a teniperatura ambiente» έ geralmente mais adequado utilizar o material de partida na forma do seu éster de metilo»

Cb) Um substituinte hidroxi no grupo fenilo pode ser convertido para -QCOíalquilo C^-C.) oor acilaçSo utilizando cloreto ou brometo de alcanoilo Lj-u_â, ou um aniarxoo alcanóico de fórmula (alquil C» —C» »CU)»-,O = Torna—se prefe— ⁿ X 4 z. ^! rível a presença de um aceitador de ácido»

A reacçSo é «5

tipicamente lavada a cabo a temperatura ambiente num solven te orgânico adequado» s»g» dioxano

Cc'> Um substituinte -COCalquilo C„ ~C« 3 no grupo fe™ 14 nilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula -CH(OH)(alquilo C,-C-3» 0 boro-hidreto de sódio é um agente de redução adequado» A reacção é tipicamente levada a cabo entre 0^0 e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e»g» metanol»

Cd3 Um substituinte ~ÍCH_n3 CUOCalquilo p rivelmente quando o grupo alquilo é meti: _ __ tido para apropriado

R^R^NH» Quando R’ □a que a reaccao possa prefeροαε ser conver---

i com amónia ou a	amina
o ambos H, é em	1 iyu.i d a
a aquosa (0,8803,	3.Ír*í“
abo utilizando a	mónia
ol ou etanol, ou	anio^-™
•ti lamina é, ma.is	con~
» Não obstante na.	Iguns

nia pura numa bomba» A r venientemente, levada a c casos a reacção poder processar—ss a uma taxa satisfatória à temperatura, ambiente, é qeralmente necessário aquecer até :ção cs

120 *C, preferivelmente ds h& até 100 °C rj - «í- - ~ » CÍ£ C-. CÍ~elfiíXn&S

VOláteiS^

-eacção realiza-se melhor numa bomba.

<e> Um substituinte hidroxi pode ser convertido para alcoxi C-j-C^ primeiramente por reacção com uma base, tal como carbonato de potássio, s em segundo lugar por reaccão com um brometo ou iodsto de -alquilo Cj—C^,» A reacção é tipicamente levada a. cabo num solvente tal como dioxano ou acetona e, preferivelmente, sob refluxo»

Cf) Um substituinte hidroximetilo ou hidroxietilo no grupo fenilo pode ser convertido para

-ch^nr⁴r⁵

Uti ik?

-CCH_O)^NR R primei rasnen te por reacção ©com 'cloreto de tio— nilo e em segundo lugar por reacção com amónia ou a amina ’ 4_ Fi.

K ‘R^NH. A reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento., preferivelmente sob apropriada refluxo, num solvente tal como cloreto ds metileno» ft reacção com amónia ou com a amina ê tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente, tal como cloreto de metileno» A reacção com amónia ou com a amina ê tipicamente levada a cabo num solvente, tal como etanol, e um aquecimento, e.g» sob refluxo, pode ser necessário» pcae ser con— nor reacção com um (g) Um substituinte -COÍ-alquilo vertido para --C(DH) (alquilo CC»-C_â)alquil—lítio ou brometo, cloreto ou iodeto tíe

CC.-C»)alquilmaqnésio <e=q»metil-lítio, brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio ou cloreto tíe metilmagnésio)„ A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como éter, a uma temperatura desde © °C ;mpe r a cura ambiente.

(h) Um substituinte iodo pode ser convertido para (C.-C_a)alcoxicarbonilo por reacção, tipicamente à temperatura ambiente, com monóxido ds carbono num alcanol contêm uma base i~e»q= caroonato de potassiol e um qus catai ízador de paládio (II) Es»q, ládio C1I51» loreto de bisCtrifenilfosfina)paA selec ti vidade dos compostos, como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue»

Sacrificam-se proquinhos da índia e são removidos o íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão de¹''Tèpouso de 1 g a 32 ^C‘C arejada com D„ a 95 % e CO^ a 5 %» As contracções do -íleo,

Xm »£<

bexiga, e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico Cíleo) ou. isométrica Cbexiga e traqueia)» A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada das contracções reqistadas isometricamente»

As curvas de resposta à dose quer de acetilcolina Cíleo) quer de carbacol Ctraqueia, bexiga, e aurícula direita) são determinadas, utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se a

Remove-se o banho do órqão e torna-se tó? $ ί-.-3. Γ~ cã r~tvSptJ'c:-ÍI-3 encher o recioient© com solução salina fisiológica, que contém a. dose mais baixa do composto de teste» Deixa—se o composto de teste a equilibrar com o tecida durante 20 minutos, e a curva de resposta da dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima» Remove-se o banho do órgão e torna-se a. encher o recipiente com solução salina fisiológica que contêm a segunda concentração do composto de teste e repeta-se o processo anterior» Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto de teste em cada tecido»

Dstermina-se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonista para produzir a resposta inicial Cvalor pA._₌ - Arunlakshana and Schild C1959), Brit. J« Pharmcol«, 14» 48-583» Utilizando- as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do tecido para antagonistas tío receptor muscarínico»

A actividade contra o agonista induz broncoconstricção or contractilida.de do intestino ou. da bexiga em comparação com as mudanças no ritmo cardíaco» e é determinada no cão anestesiado» A actividade oral é calculada no cão consciente determinando os

d 3. pupx e na motilidade do intestino,

A afinidade do composto por outros locai s determinada no rato, após administração que intraperitoneal, Desta maneira é determinad duplicação do tamanho da pupila bem como a d postas de salivação e tremor à oxotremorina por 5©

	intravenosa
.da a	dose que ca
dose	que inibe a¹
; por	5© 7,.

coiinérgicos quer

Para aomxnxstr ío ao homem no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a .motilidade alterada, e/ou fâgicas e doença obstrutiva crónicas das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 35© mg por dia para um doente adulto médio £7© kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os- comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde í até 25© mg de composto activo, num adequado veiculo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável para administração isolada ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia.

As dosagens tipicamente dentro do para administração intravenosa situar-se—ão intervalo de ©,35 até 35 mg por dose única.

conforme o reouerido.

Na prática.

será melhor adequada o médico determinará a dosagem actual que para um paciente individual e ela variará com idade, peso e resposta do paciente em particular

As dosagens anteriores são exemplares do caso certeza, situações individuais em que ·= sagem mais elevadas ou mais baixas e e-= rito e alcance do presente invento.

médio, mas existirão, uOíh ião merecidas gamas ds do— :-tas estão dentro do sspí-

trutura (I> podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente -administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma ds comprimidos, que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm aqentes aromatizantes e de coloração. Os compostos podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril qus pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para, tornar a solução isotónica com o sangue.

Num outro aspecto, o Invento proporciona uma. composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula de estrutura (13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou. agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

□ invento também inclui um composto de fórmula de estrutura (I), ou. um seu. sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento, particularmente para utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável.

Invento também inclui um composto de fórmula de estrutura (13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com s. motilidade alterada ε/ou o tónos do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença dxverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vzas respiratórias.

Uffi ser humano ρ-ara curar ou prevenir uma doença associada com a mo— hi1 idade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tal como o sintíroma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido -ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula de estrutura Cl), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis.

invento inclui também os novos intermediários de fórmula de estrutura <II) =

Nos seguintes Exemplos e Preparações, quando a estersoquímica na posição 3 do anel de glutarimida não era R,S, não toi levada a. cabo nenhuma determinação sobre se o composto estava, na forma 3R ou 3S = Por conseguinte, estes compostos são simplesmente referidos como ⁿ3—CR ou S)“ ou ^u3~CS ou R) — onde o isómero é nitidamente o opsho do anterior»

Os Exemplos ilustram a preparação dos compostos de fórmula de estrutura Cl) e as Preparações ilustram a preparação de alguns dos materiais de partida utilizados nos Exemplos aue se •=-equem.

ÍM

Exemplo ί

Preparação de 3~(R ou b)-3 —fluorofenii)etilIpirrolidin—3 — (5) —5—fenil —5· i1Iq1utarimida caBr

Uma mistura que continha hidrobrometo ds 3-<R oU S)-3'-CS)-3-fenil~3-(pirrolidin-3-il)fenilglutarimida (0,4 g - ver Preparação 11), brometo de 4-fluorofenetilo í©,17 g), bicarbonato de sódio (0,4 g) e dimetilformamida ^;<8 ml) foi aquecida a í©'3 °C durante 3© minutos, Ao arrefecer até ã temperatura ambiente a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano (5© ml) e água <5© ml), As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (3 x o© ml). Os extractos de lorometano combinados foram secos

CMgBO^) e concentrados in vacuo para darem uma espuma que foi urificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com iclorometano que continha metanol (4 7), As fracções qus continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado e» cxtulo na Torma ds uma espuma»

Cl Ό

...Reno xmen fc s ©, ©i g» [«Γ ^? ~ í”* k ^s— ·— r. :

DMF)

AflCl Ã /a s

Encontrados Calculado oara

Π.-,—Η.^—ΕΝ.-,Ο..,.-5/4 MeOH í

IA

3-70,88? H-6,92; N-6,32

C—70,52; H-6,98s N-6,92,

R.M.N.—~H Cd°DMSO> $ » -Tf / -λ£ j«« Ε“·|—ί ΐ » ”7 ? 1 ' ’ f 5’^/w t π .<»w s SH » wlí í 3 f 5 a-»»-.’ f ç Aw

15-6,95. Cm, 2H) s 2,80-2,00 Cm, Í3H>? 1,80-1,6©

Cm, 2H)? ím, 2HÍ ppm»

CB) Um processo semelhante, partindo com hidrobrometo de 3-C S ou R)-3'-CS)-fenx1-3-C pirrolxdxn-3-i1)feni1g1utarimids C0,8 g - ver Preparação Í2>, deu 3— CS ou. R)-3 -(3)-3--( 1—[2-C4—fluorofenil )etxí3pirrolidin-5—i 1 >q lutar ifflida. -Rendimentos 0,05 g; p.f» 152 *C»

Análxse %s ncontrados C~/2,49? H-6,88; N-7,49;

Calculado para C^H^FN^Cljs 0-72,60? H-6,62; N-7,36.

R.M.N.CCDCI^) 8 = 7,95-7,85 Cbrs, ÍH) ;

C m, 5H í; 7,20-7,10 C m, 2H)s 7,05-6,90 C m, 2H); 3,10-2,95

Cm, 1H); 2,80-2,25 Cm, Í2H); 1,75-1,55 Cm, 2H) ppm»

CC) Um processo semelhante, partindo com hidrobrometo tíe 3—CR ou S)—3¹ — CR)—feni1—3—Cpirrolidin—3—i1)fenilqluta— rimida C0,4 g - ver Preparação 10), deu 3-(R ou

5) —3' - C R) —3- -(1 - í 2— C 4- f 1 uorofenx 1)etillpirrolidin—3—

-illqlutarirnida=

Rendimentos 0,09 g=

Análise Xa Encontrados Calculado para C^H.-.-FN.-.ÍX-, = H^O. 1 /20

X.-J SÍ SL.

u-68 , 56s H~6,42 s N-6,71;

tu ulí

74;

N-6

Qi

	R.	MJ	mXh	(CDC1-3 8 — R	,10-7,Bo C brs, 1H);	7,50-7,2!
\ £Tí ii	5H)	5	7,2®-	-7,10 Cm, 2H);	7,10—6,90 (m, 2H),	3,10—2,9‘
C & 5	1H /	s 1}	2,90-	-2,15 Cm, 12H) a.	2, ®5-1, / 0 ( m, 2H ϊ	ppm =

CD) Um processo semelhante, partindo com hidrobrometo de

3-CS ou R>-3'~ÍR)-fenil-3-(pirrolidin-3-ilJfenilglutarimida (0,4 ρ — ver Preparação 9), deu 3—(S ou R)—5'— ~(R)-5~-£ Í-C2-C 4-f luorof enil )etí 1 3pirrplidin-5~il 3-qluta— r imida.»

Rendimentos ©,11 g: -+-152° Cc 0,5» DMF).

Análise %s Encontrados Calculado para. C^H.-jc-FN^O^«1 /5 CH^Cl^s •70,2®; H-6,49; M-7,©5;

•7®, 10; H—6»39; N— / »©3.=

	R»K_SN»- H	(CDC1	_) tí — 8»20—8,0© (
(m,	5H); 7,20-	-7,10	(m, 2H)s 7,0®—6,90
Cm,	ÍH); 2,85-		C m, Í2H); 1,85-1,6

?© ím, 2H>

,60-7,25 ~_s 1 CÃ—*? <5=x *—^s t» *** *·*' ^ci

Exemplo 2

Preparação de 5—CR ou S)—3' — CS)-“5“fsnil—3~í 1—Í3—C4—hi· drox i f en i Γ) propi 13 pirro 1 .íd in-3-i 1 >q 1 utarimidd

I © (R) or (S)

Uma mistura que continha hidrofarometo de 3-CR ou S)-3'~ -CS)-3-fenil-3-ípirrolidin-3-il)gluta.rimida <0,3 g - ver Preparaçao 11), í-bromo--3-C4-hidroKÍfenil )propano C0,15 g - ver Acta.

Pharm» Suec., 1974, 11, tiIformamida <3 ml) foi em seguias, tox oeixada

33), bicarbonato de sódio (0,5 q) e dime— aquecida a 100 °C durante 2Θ minutos e_sa. arrefecer ate à temperatura ambiente,

Foi adicionada -água (2© ml) e a mistura foi extractada com diclcrometano (3 x 15 ml) = Os extractos de diclorometano combinadosforam secos CMgSO^) a concentrados in vacuo que foi purificado por trituração com éter darem o composto mencionado em título na mxcrocristalmo incolor«

Rendimentos 0,05 g; p.f» 89 '^:*C=, para, darem um óleo diisopropílico para forma, de um sólido

Κ.Μ.Ν.-^ <d⁶DMSQ)

5Η)

6,90 Cd, 2Η)

35-2,05 im, & ™ 9,10 Cs, IH)?

6,70-6,&0 C d _? 2H ) ? 1., 75-1,50 C m, 4H )

ppiii =, un_¥ <m.

ίΧΕίοριο .5

Preparação ds 5-CR ou S)-5'-<5)-5-fenil—5—Ϊ1· <4-clorof en i 1) e t i 1 Ip irrc 1 i d i n-5-i 1 >q 1 utarimida

® (R) or (S)

Uma mistura que continha hidrobrometo de ó-CR ou S)-3'—CS)—3—fenil—3—<pirrolidin—3—iliglutarimida (0,4 q — ver Preparação 11 >_s brometo ds 4—clorofenetilo <0,21 g)., bicarbonato de sódio Cl g) e dimetilformamida C4 ml) foi aquecida a ^:1O0 *C durante 3® minutos e, em seguida, foi deixada a arrefecer até á temperatura-ambiente» Foi adicionada ãgua <30 ml) e a mistura fai extractada coai éter dietílico éter combinados foram secos CMqSO,

sie

For darem uma espuma que foi purificada por trituração com éter tílico (40 ml) para darem o composto mencionado sm titulo na ms. de um sólido microcristalino incolor»

Kendiroento s

p.f. 205-2G8 °C.

Analise ú

Encon trado s Calculado para C^H^ClhUX,? C-69,59? H

C-69==.54| H-6,54? N-/,01 ig N-7»06,

RM»N»- ^ Ή Cd^DMSO) S 2,80-2,70 í m₅ 1H)§ Cm, 3H) 5 1₅ 75-1»60 C m„ 2H>

Cd, 2H>

TH % *tU~ Z _? A-s-í V Hi _? / Π Z 5 n 7^*

7,25-7,1 * 2F—^ 1

Uma mistura que continha hidrobrometo de ύ-ÍR ou 5)~3’-íS)~3-fenil-3-(pirrolidin-3-il )glutarimida C©,4 g - ver Preparação 11), 1—cloro~3-(4—fluorofenil)propano C0,ÍB q — ver U»S>

g) e dimetilformamida íTíIolílos e, em seguxda.

Pat 4 ôbí 190), bicarbonato de sódio <1 (3 ml) foi aquecida a 100 °C durante 20 foi deixada a arrefecer até à temperatur

Foi adicionatía égua (20 ml) e a mistura foi extractada com éter dietilico (3 x 30 ml). Qs extractos de éter combinados foram secos <MaSQ,) e concentrados in vacuo para darem uma espuma que foi purificadas por trituração com éter dietilico para darem o composto mencionado em titulo na forma de um sólido microcristalino incolor»

Rendimentos 0,074 gs - o.f. 197 °C.

R _s M „ N = — ^λΗ í d t)M5U ) §

q.S—? Kffl.

íffl,

7,1®--·/,00 ím.

2,fctò-2„/0 ^!, m,

Oíl í ? IH) 35—2»05 Cm» óH)s 1

-1,00 Cm, 3H)

7,20Dpm» ^!

Exemplo 5

Preparação de 3—CR ou. 3)—5*—CS)· ani 1-3-C i — C3— fenilpropil)pirrolidin-3-ilJglutarimida

Ph‘

NaHCO

Br

Uma mistura que continha hidrobrometo de 3-CR ou S)—3'~ -(S)-3-fenil-3--(pirrolidin-3-il )glutarimida <0,5 g — ; ver Prepa— raçãd 11), bicarbonato de sódio <0,5 g), 1—fenil—3—bromopropano (0,232 g) e dimetilformamida C5 ml) foi aquecida a 100 °C duirante 7:8 minutos» Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi extractada com éter dietílico (3 x 3® ml)» Ds extractos de éter combinados foram secos CMgSO^)· e concentrados in vacuo para darem um sólido que

composto mencionado em titulo na forma ds um sólido microcrístalino incolor»

Rendimentos 0,12 gs p»f» 189 *C„

Análise %s Encontrados

Calculado para C^.H^_oN^Q^s

L· / O r jC» X q

C~76»56s

H—7,61

H-7,49

IM / ,olί N-7,44:

R»M»M»-~H Cd°DMSO) Cm, ÍH) , 2,ó©-2,35 Cm,

Cm, 3H) ppm«

7H) ^?,45-/,10 Cm, í SH)? 2,40-2,©5 Cm, 6H)?

1,75-1,55

Exemplo

Preparação de • C S) -5-feni 1 -3--í 1 - í 2- C 2

-di-hidrobenzof ur-an-5-i 1)etil 3pirrolidln-5-i 1Jq lutar imida

Uma mistura que continha hidrobrometo de

C K ou

S>--3'~CS)-3-fenil“3-ípirrolidin-3-illglutarimida <0,5 g - ver preparação lí>, 5-C2-bromoetil>-2,3-di-bidrobenzofurano <0,25 g ver Preparação 17), bicarbonato de sódio <@,5 g) a dimetilformamida <3 ml) foi aquecida a 100 durante 20 minutos e, em seguida, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extractada com éter dietílico

Í3 x 30 ml), e concentrados

Us extractos de éter combinados foram secos (iiqSO„ ) - a í in vacuo para darem uma espuma que foi purificada ztí mi) para darem composto por trituração com éte?r ditstílico mencionado em título na forma de u.m sólido microcristalina incolor.

Rendimentos 0,043 g = p.f. 193 °C.

Anãlise %; Encontrados Calculado para

C— / 0,8 í s H—& , 7fcs s hf—6,29;

. Η.-,υ 5

Ζ.·_3 Z.Q' Ζ. X

C-7í,0ós H-7,105 N-6.,63.

	R.M.N.	-^ÍH C	d SU )	S = 7,	4.5^—*7	ΰ -xà» vJ	Cm.	5H)s 7.05	c ..
ÍH) ?	6,90-	ό, 8o	Cd, 1H)=	6,ó5-ó	, é>&	Cd,	1H) ?	4,50-4,40	Cm,
2H) 5	3,15-	3,05	C m, 2H)s	2,85-2	,70	C m,	ÍH) ?	2,65-2,30	C m,
9H) ?	2,30-	2,10	C m, 3H)?	1,75-1	, h0	Cm,	2H)	ppm.

Exemplo /

-il3-N-benzi1pirrolidina <2,9 g íma solução de .5—CK,8)~1' — CR.S)—-5—C1,3—diciano—1—fenil — ve r Prepa ração í 4 3 em ãcido clorídrico concentrado Cl© ml 3 foi aquecida. . sob refluxo durante 2 horas. Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi basificada CpH “ íí) pela adição de solução aquosa de carbonato de potássio e, em seguida, foi extractada com diclorometano (2 x 3© ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMoSO,3 e concentrados in vacuo oara darem o composto mencionado sm título na forma de uma espuma incolor. Rendimentos 2,9 g. '

U· / ·-> te / X β

Análise %s Encontrados Calcu1ado para

C^H_?JM^O_?,1/Í6 CH^CI^s C-73,43; H-6,76; N~7,72i

H-6,86; N-7,56j

R,.N.N.-H CCdCl..) S ~ 8,00-7,85 Cbrs); /,45-7,2© Cm); 3,7©-3,5© Cm); 3,10-2,9© Cm); 2,70-2,2© Cm); 1,95-1,85

Cm) / 0 i. m)

Exemp-lo 8 'reparaçso oe

CR,5)-3-fen i1-3-El-C2~feni í 1 etil)-pirrolidin-5-iI3qlutarimida

Urna mistura que continha formato de 3-CR,S)-3'-CR,S)-3-fenil-3-<pirrolidin-3-il)glutarimida, (1,75 q - ver Preparação 155₅ brometo de fenetilo <1,4 g), bicarbonato de sódio C4 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas» A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para darem uma goma que foi purificada por cromatograf ia. eni coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha metanol <25 λ)» As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de uma goma»

Rendimentos tí„6 q» i

Análise %;

Encontrado: •Calculado para.

^m,hUO_n.i/i@ CtUCl-s &&

2.85 > s= 8, 05-7,90 C brs) s _s20 Crnls

7,45—7,10 Cmli 2,00-1,85 Cm)? 1,80-1,55 aí»? ppm

CCDCl^.5

Preparação 1

PrsB®E3£lQ_ae_hidroc,! ore to.....de_5ζ<..Β2Σΐ-λ-ηχ0ΓρχίρίΓ·ΓθiidiGâ. - —'

EVer Chemistry Letters, 1986, 89-5!„

Acido £ 2S,4R) - C -)-4-hidrox i~2—pi rra1id inoçarfaox ί 1 ico (40 g ~ comercialmente disponível), ciclo-hexanol anidro £200 ml) e 2—ciclo-hexen—l-ona C2 ml) foram aquecidos conjuntamente a 154 °C durante 4,5 horas, altura em que a mistura ficou homogénea, Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado cloreto de hidrogénio etanólico saturado £150 ml) e o sólido cristalino resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo £2 x 50 ml), 0 sólido foi recristalizado a partir de isopropanol para dar o composto mencionada em titulo na forma de cristais incolores,

Ren d Χΐΐί&ίΠ il 19,15 gs p,f, 104-103 C«l²⁵n -S,©° £c

3,45, CH^QH),

Κ.Γί,Ν,-^Η CCDC1_J « = 10,00-8,60 Cbrs, 2H1 § 5,55-5,20 íbrs, ÍH)| 4,40-4,25 íbrs, ÍH)_S, 3,25-2,90 £ro, 4H)5

-1,75 Cm, 2H) ppm.

1,95Preparação 2

Prepar ac 3.o de 1—tosil —.5— C R) ·- (·

LdroKipxrroxxama

piridina

Foi adiei (1,54 g)_? e® porções -hid roxipirralidina í 10 rol) a & °C« Dei mistura que foi agit onado , a uma

CÍ g -

KOLC^SS?

ada durei ore to solução VGdF** Ι*!*© aquecer an te 16 trada in vacuo e o residuo foi repartido (2© ml) e água (10 ml)» As camadas foram aquosa foi extrac tada. com diclorometano (2 x de qara— to 1 ues iusiisul f om lo de hidrocloreto de 3-ÍR)—< —)paração 1) em piridina anidra até à temperatura ambiente a horas» A solução foi concen— tos de diclorometano imbinados foram lavado co 2 M <2 x 15 ml) e hidróxido de sódio aquo s, em seguida, foram concentrados in vacuo ρ foi recristalizado a partir de etanol para d. nado em título na forma de um pó incolor, entre diclorometa.no separadas e a camada ml), Ds extrac— -3 com ácido clorídriso a 10 % (2 X 15 ml) ara dar um sólido gue ar o composto meneioendimento

0, CH.-.C1

Análise

Encontrados	Γ¹—ÃOs U— Lj -J í g €3 / 9 ri u jic·' ς	N-	•5,78?
Calculado para C»H»-NCUSs U i o o	p—77= Μ—A P7« L»· Ut í / f » ι Q $ â» / $	N-	-5,80»

	R»M „ N»	-^XH	CCDC1	\ £	~ /,80-	7,70 Cd, 2H)s 7,40—7,30	Cd,
2H) ?	4,45-	A » g ‘«‘w	(m.	ÍH) ?	3,50-3	,35 Cm, 3H)s 3,30-3,25	Cm,
ÍH) ? ppm»	2,45	Cs,	3H) ?	£3’ a. 5 v ·	5-1,80	Cm, 2H)? 1,75-1,70 Cm,	IH)

Preparação 3

Preparação xos

-tosiloxipirrolidina

boi -adicionado para-—to 1 uenossu 1 fonato ds metilo (54 g), em porções, a uma solução de 1—tDsil-3“CR)-C-)“hidroxipirrDlidina sm trifenilfosfina C/6 o) e tetra—hi (49 g - vsr Preparação

drofurano (700 π	;1 ) 3 0 °C»
foi adicionado.	gota a gota
uc.hu } uuf =!.n >_s	->0 m χ n u cos»
que cí temperatur	'3, da reacçã

h miscura tox arf s?fecxda azodicarboxilato de diet Durante este tempo não subisse acima dos —10 ’-’C até —20 °C e ilo (58 g se permitiu » Quando ss completou a. adição, deixou-se que a peratura ambiente e a mistura foi mistura foi -concentrada in vacuo mistura aquecesse até à temgitada. durante 16 horas» A para dar um sólido que toí

C OÍR hexano que continha diclorometano <50 %) » As fraeções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dat rem um óleo que foi cristalizado a partir de etanol para dar o composto mencionado em título na forma de um sólida incolor.

Rendimentos 56 g| p.f. 110

T- -íaL·—?

to. J

-5,2° Cc 1

CH-.CU)

Análise %s

Encontrados

Ca 1 cu 1 ado oara C» -J-UMCL.S'

1Η /1 b r

-S

N4H) 5 1H) ξ

R.M.,N.-^XH CCDC1₇) δ 5,00—4,90 Cm, ί I 2 , 50 < s, -SH) 5

7,75-7,65 Cm, 4H)s 7,4035 Cm, 3Hj

3H)

10-1,90 Cm, 2H) ppm,

Preparação

Foi adicionado clore em porções, a uma soluç -3-hidroxipirrolidina <19 g - ver dra C200 ml) a 0 °C» A mistura f ratura ambiente e foi aqitada du to de para—toluenossulfonilo ão de hidrocloreto de 3-CR)-(-) Preparação 1) eni piridina anioi deixada aquecer até à tempe.rante 16 horas» A solução foi

i f f' \ >'

,. ·> < _>·,· concentrada in vacuo e o sólido resultante foi repartido entre diclorometano <360 ml) e águas <200 ml·)» As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <3 x 100 ml)» Os extractos d'e diclorometano combinados foram lavados com ácido clorídrico 2 M <2 x 100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10 % <2 x 100 ml) e, sm seguida, foram secos ÍMgSO_fl> e concentrados in vacuo para dar um sólido que foi recristalizado a partir de etanol para dar um óleo» A trituração com éter deu o composto mencionado sm título na forma de um sólido incolor»

Rendimentos 33 = 0 eu o = f» 111-112 °Cs *5 =

- · u

Aná 1 iss X s.

Encontrados C-54,29; H—5,395 N-3,5S

Calculado para ΝΟ,-S^s C-54,68? H-5,35?

R»rh,N»-¹H (CDCl-j í 4H); 5,00-4,90 ím, 1H>§

1H); 2,50 <s, 3H)?

ί , 75~ /, 60 < m , 4H3 ís, 3H)s o . ·4>4< m, ím, ,10-1,90 ím, ÍH) ppm»

Preparação

Preparação de • < R,5)—3— <1-c i ano-1-fenilmeti1) ·

-N-tcsi 1 o i r r o 1 i d i n a

PhCH CN -NaH, THF

Foi- adicxonado, purçasb hidreto d f?

ben silo ¢11.

foi -aquecida sob refluxo durante 2© minutos e, em seguida, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente» Foi adicionada CR)~ -N-tosil-3-tosiloxipirrolidina C25 g - ver Preparação 4) e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente» Foi adicionada ãgua (2© ml) e a mistura foi concentrada in vacuo» 0 óleo residual foi repartido entre diclorometano CÍ50 ml) e áqua (15© ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex— tractada com diclorometano (3 χ 1©© ml). Os- extractos- de diclo— romatano combinados foram secos CMoSQ.) e concentrados in vacuo

4- ---para dar um óleo que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com hexano que -continha éter dietílico <2© 7)» fts fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de cristais incolores»

Rendimentos 1 ρ»f » 111

7H>; -?H) = •u*i j s η

R»ti»N»~- H CCDC1 i

1H3

M / S

3,©5-2₅95 Cm, ÍH);

1H) s *C»

ÓO ( d	, 2H	) ?	7,4õ—7 „ 2'	© Cm
5 í <B _?	1H ?	3	3 ₅3©-3 , 2©	Cm
5 Cm_?	1H)	n 3	2,45 Cs,	3H)
1Η λ	ppm»

Hs

(S) *~ i ’ ~ < R«S) ·~3^ ( i”~c I5πο*“ 1 -*f ©π I 1 <ns>t II) — ~N~ t.usi 1 pi r rui id ina

TsO (S) •O

Ts

PhCH^CN

LDA, THF >

N-Ts

Foi adicionado, gota -a qota, (12,3 ml) a uma solução de diisopropxlamxda de lítio (66 ml de uma solução 1,5 M em hexano) em tetra—hidrofurano anidro (5© ml) a -74 °C, Quando a adição se completou, foi adicionada, gota a gota, uma solução de (S)-N-tosil-3—tosiloxipirrolidina (26 g ver Preparação 3) em tetra-hidrofurano anidro Í15ô ml), DeixouI —se aquecer -a mistura até á temperatura ambiente e agitou-se i durante 16 horas, U solvente foi removxdo xn vacuo e o resíduo foi repartido entre éter dietílico (1©© ml) e água CIO© ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada outra vez com êter dietílico (3 x 50 ml). Os extractos de êter combinados foram secos CMgSQ.) e concentrados in vacuo para dar um óleo amarelo que foi triturado com êter diisopropílico (4 x 10© ml) para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo.

cianeto ds benzilo

Rendimento

R,N,N,~ H CCDC1-) $ = 7,75-7,65 (m>? 7,50-7,25 Cm)? 3,70-3,6© Cm)s 3,55-3,20 (m>? 3,05-2,95 Cm)? 2,75-2,50 Cs)? 2,20-2,10 Cm)? 1,95-1,80 Cm) ppm

Ρι· eparação ds

ou y 5 ~.ytíiC 1 i O“ J. ~ < 3~ nilorop-1-ií)-N-tosi1pi r rolidina CDiastereórnero A)

3-CR)-í'-CS ou R)—3-Ci : xano-1-feni1prop-1

-IM-tosilpirrolidina CDiastereórnero tí)

Ph-

Foi adicionado hidreto de sódio (2© mg de uma dispersão a 8© ”£ em óleo mineral) a 2-propanol C5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos» Uma porção Ci rol) da sedução resultante foi adicionada a uma solução de 3-CR)—í'— -CR₅S)-3-C í-ciano-i-fenilmetil )-!M-tosilpirrolidina (1,25 g - ver Preparação 5) e acrxionitrilo <©,24 g) em dioxano anidro <5 ml)» A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera ds azoto durante í6 horas» Fc adicionada áqua C2 ml) e o dioxano foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi diluído ero água C2© rol) e extractado coro diclorometano C3 x 3© ml)» Os extractos de diclorometano combinados for,aro secos CMqSO») e concentrados in vacuo

5«. - ...........

puT £ΓΟίΒ&*Εθ<3ΓόΤ ice ΒίΏ Coluna.

para dar	uma guina que	foi purí	f iuã!
sobre sí1	ica eluindo	com éter	d ii
d xetxixco	C15 7.) » As	fracções	qus

reóiaercs separados foram combinadas s concentradas in vacuo darem os compostos mencionados em titulo na forma de gomas» para

CFL, Cl..

Dia.stereómero fi (R. mais elevado)

-------_T--

	CCDCU) δ	= 7.80-7,75 Cd,	2H) ϊ	“7	£7 ·“·».·- e ·,ΑΚ.^! / «s	C m,
7H) s	3,85-3,75 Cm, ÍH),	3,35-3,15 Cm,	3H) ?	Ό	75-2,60	Cm,
1H> 5	2,5o -· Cm,	3H>? 2,50 Cs₅	\| } **		10-1_?95	C m,
* L·! \ « X Γί f «ι	165- ί , SO Cm, 2H)	\|3\|Χϊΐί k
	Diastereómero B CR	, ma. i s ba. i x o)
	R,M.N.-^lH (CDC1,) S	i - 7,70-7,60 í d	ΐ η		,55-7,40	C ni,
3H) ,	7,40-7,3ô C m, 4H) ?	-2- «j ·4·5*·ό t; -3=0 í m £	2H > ?	♦-> 5	10-3,05	Cm,
IH) ?	2,85-2,75 C m 3 ί H)	3 jd. q /.· ai	Cm,	ÍH)	tj í\| Z-J	Cs,
3H> ?	i~í fi r~* f i. “%· ·”. í r“ÍS t 4 it --Χ “Ά1 ij i ííí »» / íj	2,4Θ-2,00 C m,	2H) s	xL «j	1 o~. <·*?-/ X sj	Cm,

2H) ppm = i

Preparação 8

Preparação, de 5-(5)-1^J-CR ou S)~3~<1«3-dicianp-l-fenilprop-í-il)-N-tosilpirrolidina CDiastereómerg...........C)............e,

S ou.........R)..z3” C1 » 5-d i,ciano-, 1,7 f en i.,1, prpp-1 - i, 1,.,) -jfc.

rtosi1pirrolidina........(Diastereómero D)

Foi adicionado terc-butóxido de potássio Cl g) a uma solução de acrilonitrilo C3,l g) e 3-(3)-1'-CR_?3)—3-C1-ciano-l-feniImeti1>-N-tosilpirrolidina (21 ;g - ver Preparação 6) em dioxano anidro C8@ ml)» A mistura foi agitada á temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas» Foi adicionada água <5 ml) e o dioxano foi evaporado in vacuo, 0 resíduo foi diluído com água C5O0 ml) e extractado com diclorometano <3 x 20® ml)» Qs extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para dar um óleo que foi cromatografado sobre sílica eluindo com tolueno que continha éter distí1 ico (10 5í)» As fracções que continham cada um dos diastereómeros separados foram combinadas e concentradas in vacuo para darem os compostos mencionados em título na forma d© gomas»

— *^:ί / , ou Q :

Cc 0 = 5, CH.-JC 1 ; rendimento do diastereómero D

4-47,8° Ce 0,5 , CH-C1.-,) =

Z-t q * •rji

Γ-, Zi a 3

Diastereórnero C CR, mais elevado)

7ΗΪ; ÍH);

IH);

Η.Μ.Ν.-'Ή CCDC1_X) 8 3,65-3,75 Cm, ÍH); 2,50 C s, 3H);

7,80-7,75 C d, 2H ?; 3,35-3,15 C m, 3H>; 30 - 2,30 C m, 3H);

I IH 5

Cm.

i, eo-1, ou i m, xl-i ,> ppm

Diastereómero D CH- mais bsiwn)

-—·-γ------R= M.. N»- “ H C CDC 1 ) 8

7H)

ÍH)

3H) • ζ ₃ oo κ m ₅ z« ? ι (m, ÍH)s

3=15—3-, ss U/O □0~2

Cm_s	: 2H)	; 7,5©-7,í5 Cm,
iTt p	Hl 2	o,R5-2,75 Cm,
30	f «1 -- ΪΪΪ SJ	2H); 2,45 Cs,
ID =	2H)	ppm =

IJma solução de 3— CK) —1'— (S ou R)—3—í1,3—diciano—í—fe— h repara nilprop-í-il ) — N-tosilpirrolidina C6í₅9â g - ver diastereómero B) e fenol (1 q) em ácido bromídrico aquoso a 48 ”C C2ô ml) foi aquecida sob refluxo durante 3Θ minutos» Durante o arrefecimento ate à temperatura.

iussu arociente, foi atíicionaoa agua Foi extractada com acetato de etilo (3 x 30 ml 3» A mistura aquosa foi concentrada, in vacuo para· dar o composto mencionado em ixtulo» (5® ml) e a mistura

Λ

Rfcfã id xuífe?nw« ij l g g ρ» ΐ » s.ítp.j 1i~cxdo h 13o ’-^sC» Cc 0_ν5_? Η^0) =

R»M»N»-^IH Cd~DMS03 8 ~ 8,80-8,50 Cbrs); 7,50-7,30

X. 3 ~tvv χ.. π .

C Π) q J. H Í ã 1 q / 'Zs i ς 60 t Hl 1

2H); 2,40-2,25 Cm, 1HM

1H) fJptTi

2,60-2,40

Preparação ds- hidrobrometo de 3—(R ou Bí~3~'~ <R)~~3~fenil-3- < pjrrolidin-5- i 1) fenilq 1 utar-imAda · —-----

* (R) or (S)

Uma solução de 3—<R)—1*—<K ou S)~3— (1 «ii—dicianoτεníiprop-l-il)-N-tosilpirrolidina <0,9/ g ver Preparação diastereómero Aí s fenol gí em ácido bromidrico aquoso f

UÀ

X .

aquecida sob refluxo durante 30 minutos até à. temperatura ambiente, foi adicionada ãgua <50 ml) é a mis— acetato de etilo <3 x 30 ml). A mistura vacuo para dar o composto mencionado em du ran te o a r re τ sciasnto aquosa foi concentrada in titulo.

(c	RfesCíd xmen tu s 1,4 y ? 0,5, H^O)»	p»T» âuioleuxdo a	133	C§ Cai	D
	R. Μ»N»— ^X H CDtO) £ —	7,50-7,35 C m, 514) =.	3, ό©·	”3 ~ 30	ί ÍB ₅
ÍH)	_? 3,35-3,3© Cm, 1H>?	3,20-3,10 Cm, 1H)s	3,05	3, -· *--·	Cm,
2H>	% 2,70-2,55 Cm, 2H>	? 2,40 - 2,30 Cm»	2H> ?	x·. jj x	,90
í (íi _?	2H ? ppm»		'·
	Preparação lí

Preparação de hidrobrometo de 3-CR nil

Cpirrolidin-5-il)feniIglutarimida ;

* (R) or (S)

Uma solução de • C R ou S) —3·- C ί,3-d i c i an otsnilprop-í-il)-N-tòsilpirrolidina <9,5 g - ver Preparação 8, diastereómero C) e fenol (9,5 g) em ácido bromídrico aquoso a 48 7 (200 ml 5 foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos» Durante o arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada água (50 ml? e a mistura foi extractada com acetato de etilo (3 x •50 ml)» A mistura aquosa foi concentrada in vacuo para dar o

Rend í men tos 5,8 g s

Κ.Η.Ν.-Χ Cd^DMSO) £ = 8,70-8,56 Cbrs); 7,50-7,30 Cm, 5H); 3,65-3,45 íform, 2H); 3,30-3,2® (brm, ÍH); 3,15-2,95 Cbrm, 2H) s 2,85-2,65 Cm, 2H); 2,6®~2,45 Cm,^; ÍH); 2,35-2,2® ím, 1H); 2,15-2,®® ím, ÍH); i,8®-i,7® ím, ÍH) , ppm.

Preparação_12

Ereparaçãg_de__hidrobrometo de 3-CS ou R)-3^J-CS)-3-feni 1 -5çj pirrol idin-3-.i 1),f en i lg.1 u t a,rimi,da

Uma solução de 3-(3)-1'-ÍS ou R)~3-Í1,3-dicisnc—1-fenilprop-1-il)-N-tosilpirrolidina (5,5 g - ver Preparação 8, dias— tereómero D) s fenol (5,5 y) sm ácido bromldrico aquoso a 48 % Cíi© ml) foi aquecida sob refluxo durante 3® minutos» Durante o arrefecimento ate à temperatura ambiente, foi adicionada água C5® ml) e a mistura foi extractada. com acetato de etilo C3 x 5® ml). A mistura aquosa foi concentrada in vacuo para dar o composto mencionado sm título.

	Ren d i men tos 5,©	g?	t£í3-^Jn -58,2° Cc ©,5	, H_?0).
	R = M.N.-¹H (0¾)	δ	= 8,95-8,65 Cbrs);	7,55-7,3©	(m
5H3 ?	5,4©-5,,l©' Cbrs) ?	3,30-3,©© (m, 3H),	2,95-2,8©	Cm
2H3 s	2,55—2,4© C «ϊ ,	2H3 ?	2,4©-2,25 Cm, 1H>?	2,í0rl,9©	Cm
ÍH),	1,90-1,75 Cm,	ÍH)?	1,75-1,60 Cm, ÍH)	ppm. ;

Preparação_13

.....ds„.......5- CR ,,.3).-.1 ' ~ », S>3 5-(l-o i ΐηο-ί^^ΐ .ilmez.

ti ΠζΝ-bgn z 1. Ipi r, rolidjjia

Cl

Foi adicionado, em porções, hidreto de sódio <11,5 g de uma dispersão a 8© % em óleo mineral) a uma solução ds cianeto ds benzilo (48 g) em tetra-hidrofurano anidro (35© ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 minutos s, em seguida, foi deixada arrefecer até- à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de 3-cloro-N-benzilpirrolitíina C5© g - ver J. Pharm. Sei., 56, 192 (1967)3 em tetra-hidrofurano anidro (5© ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Durante o arrefecimento até à. temperatura ambiente, foi adicionado água Clô© ml) e éter dietílico (20© ml), as camadas foram -separadas e a camada aquosa foi extractada com éter dietílico (1©© ml). Os extractos de éter combinados foram secos (MgSO„) e concentrados in vacuo para dar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha éter dietílico ílfej %). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de uma goma.

Rendimentos 23,7 q.

An ali se % s Encontrados Calculado oara

C-80,04» H—7,145 N~10,3Ss

N^.Í/8

Cm, 114); 3,70-3,55 Cm, 214); 2,90-2,60 Cm, 414);

C m , 1/2 H); 2,35—2,30 Cm, 1/2 H); 2,251,95-1,85 Cm, 1H)? 1,70-1.55 Cm, 1/2 H) pom.

3,85-3,/5

Cm, 1/2 H)5

P r e pa racão 14

Preparação de 3-CR,6)-1^f-C R,8)· •3-C 1,3-dicíano-l-fenilρ rο ρ-1-i1)-N-ben z i1pi r ro1id ίna

Foi adicionado hidreto de sódio C2© mg de uma dispersão a 80 % em óleo mineral) a 2-propanol <5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Foi adicionado ml da solução sultante a uma •CR,:

— C í—ciano—1—feniImeti1)—N—benziIpirrolidin

C 2.0

íó horas e, em seguida., foi concentrada in vacuo, Foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi extractada com éter dietílico <2 x 100 ml)» Qs extractos de éter combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para, dar uma. goma que foi purificada, por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com hexano que continha. éter dietílico <50 % até 100 %)= As fracções que continham □ produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na. forma de uma goma»

Rendimentos 8»1 q»

R»r1.N»-~H CCDC1 -3,45 CAbq)? 3,15-3 ί,75-ί,45 C m) ppm, /,50“/,20 <ffl) , / 0 ( 5 ) , 3 , / 0’

2,.30—1,90 Cm) oaração 15

Preparação de formato de

-f «an i 1 < p i rro1id in-3-i1)q1uta rimida

hei adicionado, em porções 10 % <1,5 g) a uma solução arrefeci - < R, S) -3-fen i 1-3- < N-ben z i 1 pi r rol id in-: ver Exemplo /)« Deixou—se aquecer a carbono sobre paládio a em gelo de -S—(R,S)~3’— il)glutarimida <2,8 g mistura até à temperatura

-V» » ^ί,?%\

\ 'Λ b /

SVW*/ ambiente e agitou-se durante 24 horas» 0 catàllsador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto mencionado em titulo na forma da uma espuma»

Rendimentos 1,8 q.

Análisa %s Encontrados Calculada para i J I □ 4. A. X

C-64,66; H-6,79; N~9,67;

P reparação 16

Preparação de 5-(2-hidroxietil)-2,3-di-hldrobenzofurano

LiAlH,

THF

HO

Foi adiciona ção *de ácido (2,3—di— EP—ft—132 lb©? em tetra agitada de hidreto de da gota a gota durante 1© minutos uma soluhidrobenzofuran—5—i1)acético (4,9 q — ver -hidrofurano anidro (5© ml) a uma suspensão alumínio e lítio (1,57 g) em tetra-hídrofu© °C» Deixou-se aquecer a mistura até à agitou-se durante í hora, Foi adicionada gota, ãgua Cl,5 ml) seguida por hidróxido rano anidro C5© ml) a temperatura ambiente e cuidadosamente, gota a

de sódio aquoso a 1® % (1,5 ml 3 e, finalmente, água <4,5 ml)» A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo <2 x 5® ml)» 0 filtrado s as lavagens foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo» ¹

Rendimentos 3,3 g»

R»M»N,-¹H <CDC1_V) $ = 7,1® ís, ÍH)? 7,®® <d, ÍH) ? 6,75 <m, ÍH)s 4,65-4,55 <m, 2H)| 3,9®-3,75 <m, 2H)s 3,3®-3,15 Cm, 2H3? 2,9®-2,8® Cm, 2H)| 1,85-1,75 (brs, 1H) ppm.

Preparação 1/

Preaar-aslo. de 5-< 2-bromoeti1 )-2,3-di-hidrobenzofurano

·)

Foi adicionado, tribrometo de fósforo <®,37 g) a uma solução de 5-<2-hidroxietil)—2,3-di-hidrobenzofurano <©,612 g ver Preparação 16) em tetracloreto de carbono <3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas» Durante o arrefecimento 'até à temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre carbonato de sódio aquoso a 1© 7 <2® ml) e diclorometano (20 ml)» As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 1© ml)» Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgS0₄) e concentrados in vacuo para darem o

«ί»»*’ composto mencionado em título na forma de um óleo que cristalizo s.pós repouso«

Rendimentos 0,'o84 gy p,f. 60-62 °C,

1..

Ω,80 Ò,/0 ?* r?

-J^s ?$ sr

Cd, ÍH) y Ct, 2H)s

3,Í5~3,Í0 <

C7E7 / X.

ÍH) £

2H)y 3,60C t, 2H) ppm»

SEIVINBÃÇâSSpi.

íâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura CI)s

ou de um seu -sal f armaceuticamente aceitável, em que Y representa uma ligação directa, ~CH._,~, -ÍCH„.

•kA .£··£..

-CH.-,O- ou -CH^S-j e R¹ representa um grupo de fórmula de estruturas

o _ t onde R~ e K' representam, cada? um independen temente, H, alquilo C^—C₄, alcoxilo C^ —0^, —CCH^> OH, halo, trifluo— rometilo, ciano, -CCH„) NR^R^, -COCalquil C,-C,)=

-OCO C a1qui1 0,-C₄), -CH C OH>C a1qui1 0 _χ-C₄>, -CC OH)Ca1quil C₁-C₄>, -SÓ^NH^, -CCH^)_nCONRV³ ou -CCK,COOCalquil C^-C^í?

R^ e R'~ representam, cada um independentemente, H ou -alquilo 0,-C^? n é 0, í ou 2?

·*· £5 representam

Claims

^:'Het^!I representa piridilo» pírazinilo ou tienilo.

caracterizado por compreenders (a) a reacção de um composto de fórmula de estrutura CIDs com um composto de fórmulas

Q-CH^-Y-R¹ ---- (Πϊ>

onde V e R são definidos do mesmo modo que anterior— mente e Q é um grupo separável,

Cb) a ciclização de um composto de fórmula de estrutura (IV) pelo seu aquecimento com ácido mineral concentrados

---(IV)

OU

Cc3 para preparar compostos em que Y é CH„ e R'¹ e pi ras inilo ou 2- ou 4-piridiln, reacção de um composto ds fórmula de estrutura ίϊϊ) definido do mesmo modo que anteriormente com 2-vinilpirazina ou 2- ou 4-vinilpiridina| sendo os referidos processos (a) até <c) seguidos» facultativamente, pela conversão do produto num sal farmaceuticamente aceitável»
2â» - Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por na parte <a>, Q ser Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi e a reacção ser levada a cabo na presença de um aceitador de ácido e, na parte <b), o ácido mineral concentrado ser ácido clorídrico concentrado»
3ã. - Processo de acordo com a reivindicação í ou 2, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto de fórmula de estrutura (!) em que m é 1 e R* é um grupo de fórmula de estruturas

2 7 ‘ onde R ε R’ são, cada um independentemente, escolhidos de entre H, halo e hidroxi e X ε X^ são definidos do mesmo modo que na reivindicação í» i ' - L>>· «ί ί>

SJ _?«.·?^ ?*-·£ sl w

%> κ •C * Ν.ί
4ê. · Processo de acordo com -a V^i-vlmdxcáçãa 1, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto de fórmula ds estrutura il) sm que R^ representas
5â, - Processo de acordo com qualquer uma das reivíndicações precedentes, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto de fórmula de estrutura (I) em que Y representa uma ligação directa, -Ct-L- ou -CCH^)„-= z. z. z.
6â, - Proeesso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser utilizado para preparar um composto de fórmula de estrutura (1) em qus Y representa -CH₇~.