ES2208205T3 - 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida. - Google Patents
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.Info
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Abstract
El compuesto de la fórmula y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
El presente invento se refiere a los compuestos
de la fórmula
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Este compuesto está abarcado de forma general por
la segunda prioridad de la PE 1 035 115, que tiene la misma fecha de
prioridad que el presente invento.
El compuesto de fórmula I y sus sales se
caracterizan por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha
encontrado que el compuesto del presente invento es un antagonista
altamente selectivo del receptor Neurokinin 1 (NK-1,
sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido que se encuentra
en estado natural perteneciente a la familia taquikinina de los
péptidos, siendo así denominado el último debido a su pronta acción
contractil sobre el tejido del musculo liso extravascular.
El receptor para la sustancia P es un miembro de
la superfamilia de los receptores acoplados a la proteina G.
El receptor de neuropéptidos para sustancia P
(NK-1) es ampliamente distribuido a través del
sistema nervioso del mamífero (especialmente cerebro y ganglio
espinal), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodénico y yeyúneo) y se implica en regular una
serie de procesos biológicos diversos.
La acciones central y periférica de la sustancia
P de taquikinina de mamíferos se ha asociado con numerosas
condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide,
asma, y enfermedad inflamatoria de los intestinos, así como
mediación de reflejo emético y la modulación de trastornos del
sistema nervioso central (SNC) tal como enfermedad de Parkinson
(Neurosci. Res., l996, 7, 187-214), ansiedad (Can.
J. Phys., l997, 75, 612-621) y depresión (Science,
l998, 281, 1640-1645).
En "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor
Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,
1993, se ha expuesto la evidencia de la utilidad de los antagonistas
receptores de taquikinina en dolor, dolor de cabeza, especialmente
migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de
retirada de morfina, cambios cardio-vasculares,
edema, tal como edema causado con lesión térmica, enfermedades
inflamatorias tal como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad
bronquial, y otras enfermedades respiratorias incluyendo ritinis
alérgica, enfermedades inflamatorias de los intestinos incluyendo
colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y
enfermedades inflamatorias oculares.
Además, los antagonistas receptores de
Neuroquinina 1 se desarrollan para el tratamiento de una serie de
trastornos fisiológicos asociados con un exceso de desequilibrio de
taquikinina, en particular sustancia P. Ejemplos de condiciones en
donde la sustancia P ha estado implicada incluyen trastornos del
sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis
(WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas receptores de
neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento
de cinetosis y para el tratamiento de vómito inducido.
En adición, en The New England Journal of
Medicine, vol. 340, nº 3, 190-195, l999 se ha
descrito la reducción de emesis cisplatin-inducida
mediante un antagonista receptor de
neuro-kinina-1.
La utilidad de los antagonistas receptores de
neurokinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia urinaria se describe también en Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998) y Eur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-303, (1999).
Además, la US 5.972.938 describe un método para
el tratamiento de trastorno psicoinmunológico o psicosomático
mediante administración de un receptor de taquikinina, tal como
antagonista receptor de NK-1.
Life Sci., (2000), 67(9),
985-1001 describe que astrocitos expresan receptores
funcionales a numerosos neurotransmisores incluyendo sustancia P,
que es un estímulo importante para astrocitos reactivos en el
desarrollo, infección y lesión del SNC. En tumors cerebrales las
células gliales malignas que se originan de astrocitos son
activadas por taquikininas via receptores de NK-l
para liberar mediadores solubles y aumentar su ratio proliferativo.
Por consiguiente, los antagonistas receptores de
NK-1 selectivos pueden ser útiles como un medio
terapéutico para tratar gliomas malignos en el tratamiento de
cáncer.
En Nature (London)(2000), 405(6783),
180-183 se describe que ratones con una disrupción
genética de receptores de NK-l muestran una pérdida
de las propiedades de recompensa de morfina. Por consiguiente los
antagonistas receptores de NK-1 pueden ser útiles
en el tratamiento de síntomas de abstinencia de fármacos adictivos
tales como opiáceos y nicotina y reducción de su abuso/ansiedad.
Objetos del presente invento son el compuesto de
la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la
preparación del compuestos antes citado, medicamentos que contienen
este compuesto y su preparación, así como el empleo del compuesto
antes indicado en el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido antes o
en la preparación de medicamentos correspondientes.
Las indicaciones mas preferidas de conformidad
con el presente invento son los que incluyen trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos, ansiedad o emesis con la
administración del antagonista receptor de NK-1. Un
episodio depresivo principal se ha definido como siendo un periodo
de por lo menos dos semanas durante el cual, durante la mayor parte
del día y casi cada día, existe ánimo deprimido o la pérdida de
interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Como aquí se ha descrito el término "sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con
ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
El presente compuesto de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos
en el arte, por ejemplo, con procedimientos descritos a
continuación, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar el compuesto de la
fórmula
con el compuesto de la
fórmula
para formar el compuesto de la
fórmula
y,
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
De conformidad con la variante a) del
procedimiento se adiciona DIPEA
(N-etildiisopropil-amina) a una
mezcla del compuesto de la fórmula II y el compuesto de fórmula III
en diclorometano y se agita la mezcla a temperaturas entre
35-40ºC. El compuesto deseado de la fórmula I se
obtiene después de purificación con buenos rendimientos.
La formación de sal se efectúa a temperatura
ambiente de conformidad con métodos que son de por si conocidos y
que son familiares a cualquier experto en el arte. Son posibles no
solo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos
orgánicos. Ejemplos de estas sales son clorhidratos, bromhidratos,
sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metansulfonatos, p-toluensulfonatos y
similares.
Los esquemas l y 2 que siguen y el ejemplo l
describen los procedimientos para la preparación del compuesto de
fórmula I con mayor detalle. Los materiales de partida de las
fórmulas III, IV y VII son compuestos conocidos o pueden prepararse
de conformidad con métodos conocidos en el arte.
En los esquemas se han utilizado las
abreviaciones siguientes:
| PivCl | cloruro de pivaloilo |
| THF | tetrahidrofurano |
| TMEDA | diamina de N,N,N',N'-tetrametiletileno |
| DIPEA | N-etildiisopropil-amina |
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Como se ha indicado antes el compuesto de la
fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables
poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que el
compuesto del presente invento es un antagonista del receptor de
Nurokinina 1 (NK-1, sustancia P).
El compuesto de fórmula I se investigó de
conformidad con las pruebas dadas a continuación.
La afinidad del compuesto de la fórmula I para el
receptor de NK_{1} se evaluó en receptores de NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con receptor de NK_{1} humano (utilizando
el sistema de expresión de virus Semliki) y radioetiquetadas con
[H^{3}] sustancia P (concentración final 0,6 nM). Se llevaron a
cabo ensayos de unión en tampón HEPES (50 mP, pH 7,4) conteniendo
BSA (0,04%), leupeptina (8\mug/ml), MnCl_{2} (3 mM) y
fosforamidon (2 \muM). Los ensayos de unión estuvieron
constituidos por 250 \mul de suspensión de membrana (1,25x10^{5}
células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente de
desplazamiento y 125 \mul de [^{3}H]sustancia P. Las
curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos siete
concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron
durante 60 minutos a temperatura ambiente después de cuyo tiempo
los contenidos del tubo se filtraron rápidamente bajo vacío a través
de filtros de GF/C pre-empapados durante 60 minutos
con PEI (0,3%) con 2 x 2 lavados de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4).
Se midió la radioactividad retenida sobre los filtros mediante
cuenta de escintilación. Todos los ensayos se llevaron a cabo en
triplicado en por lo menos 2 experimentos separados.
El compuesto de fórmula I es un antagonista
potente y selectivo en receptores de neurokinina_{1} (NK_{1})
humanos recombinantes expresado en células CHO. Tiene una afinidad
(pKi) de 9,0 para el receptor de NK_{1} humano por encima de 2
ordenes de magnitud de selectividad para el receptor de NK_{1}
comparado con receptores de NK_{2} y NK_{3} y comparado sobre
otros 50 sitios de unión que han sido evaluados.
La actividad in vitro se examinó
estudiando su efecto sobre influjos de Ca^{2+} inducidos por
sustancia P en células CHO que expresan el receptor de NK_{1}
humano recombinante. En estas células la sustancia P causa un
influjo dependiente de la concentración de Ca^{2+} que puede
medirse utilizando tecnología FLIPR. Concentraciones en aumento de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobu-tiramida
causan un desplazamiento hacia la derecha en la curva de efecto de
concentración de la sustancia P. La expresión de estos datos sobre
un trazado Schild permite el cálculo de la afinidad antagonista
(pA_{2}) para este compuesto de 8,9 (inclinación de la regresión
Schild = 1,1). Estos datos indican que la
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
es un antagonista competitivo en receptores de NK_{1}
recombinantes humanos.
El compuesto de la fórmula I in vivo
antagoniza la reacción de punción en el pié inducida en Gerbils con
inyecciones intracerebroventriculares (i.c.v.) de un agonista
receptor de NK_{1}. La dosis para este compuesto calculada para
inhibir el 50% de la reacción de punción en el pié después de
administración oral fue de 0,2 mg/kg. Se han medido también los
niveles de plasma requeridos para antagonizar por completo este
comportamiento y se encontró que se requiere una concentración de
plasma total de 10 ng/ml para bloquear por completo la reacción de
punción en el pié. Este antagonismo persistió durante una serie de
horas y tuvo una vida media funcional de 8 horas en este
modelo.
Se probó también
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il)-isobutiramida
como un agente antiemético en Ferets. Se indujo emesis en Ferets
con varios emetógenos (apomorfina, morfina, ipecacuana, ciplastina
y CuSO_{4}). El pretratamiento con este compuesto (0,3 mg/kg,
p.o.) 2 horas antes del emetígeno, bloqueó por completo la emesis
inducida por todos los emetógenos. Se construyó una curva completa
de dosis-respuesta frente a emesis inducida por
apomorfina y se calculó una dosis DE_{50} de 0,2 mg/kg, p.o.
Por consiguiente, en conclusión, la
2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piri-din-3-il)-isobutiramida
es un potente antagonista de comportamientos inducidos por NK_{1}
en Gerbil y bloquea emesis en Ferets y suncus murinus con
potencia similar.
Los parámetros farmacocinéticos se han evaluado
en ratas y perros. En ratas el compuesto tiene una vida media
terminal de 23 horas, una depuración de 4 ml/min/kg, un volumen de
distribución de 8 l/kg y una biodisponibilidad oral del 50%. En
perros la molécula tuvo una vida media de 40 horas, una depuración
de 16 ml/min/kg, un volumen de distribución de 22 1/kg y una
biodisponibilidad oral de 30-40%.
El compuesto de fórmula I, así como sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse
como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones,
emulsiones o suspensiones. Sin embargo la administración puede
efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de
supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones
de inyección.
El compuesto de fórmula I y sus sales de adición
de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con
excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para
la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o sus
derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. pueden
utilizarse como excipientes de esta índole por ejemplo para
comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
sólidos y líquidos, etc.
Excipientes apropiados para la preparación de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar de inversión, glucosa, etc.
Excipientes apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Excipientes apropiados para supositorios son, por
ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias valiosas terapéuticamente.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y
se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales en cada
caso particular. En el caso de administración oral deberá ser
apropiada una dosis diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona
del compuesto de fórmula I, si bien el límite superior puede también
excederse cuando sea necesario.
El ejemplo l que sigue ilustra el presente
invento sin limitarlo. Todas las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius.
A una solución de 20 g (126 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 150 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas 27 ml (315 mmol)
de morfolina dentro de 10 minutos. La mezcla reaccional se sometió
a reflujo durante 2 horas mas. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente se separó el disolvente en vacio y se
re-disolvió el residuo en 200 ml de acetato de
etilo. Se lavó la fase orgánica con 200 ml de solución de
bicarbonato sódico 1 N, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó,
lo que dio 27,3 g (cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma
de un sólido amarillo.
Punto de fusión 142-143ºC.
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de
4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina
en 600 ml de metanol se adicionó 2,5 g de 10% de paladio sobre
carbón activado. Se hidrogenó la mezcla reaccional (temperatura
ambiente hasta alrededor de 45ºC, 1 bar) hasta que se absorbió la
cantidad teórica de hidrógeno (unas 3 horas). Se separó por
filtración el catalizador y se lavó dos veces con porciones de 100
ml de metanol. Se evaporó el filtrado en vacio para dar 22,6 g de
un aceite púrpura que estuvo constituido por alrededor del 95% del
derivado de anilina deseado de conformidad con análisis mediante
cromatografía de capa delgada.
Se disolvió este producto crudo en una mezcla de
240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Después de
enfriamiento hasta 0ºC se adicionó de una vez 26 ml (189 mmol) de
trietilamina. Se prosiguió la agitación mientras se adicionaban a
gotas 23 g (189 mmol) de cloruro de pivaloilo dentro de un periodo
de 10 minutos. Se separó el baño de hielo y se agitó la mezcla
reaccional durante l hora a temperatura ambiente. Luego se separó
el disolvente en vacío y se suspendió el residuo en 200 ml de
solución de bicarbonato sódico 1 N. Se extrajo el producto tres
veces con porciones de 200 ml de diclorometano, se secó (sulfato
sódico) y se evaporó. La recristalización del residuo sólido en
acetato de etilo/hexano 1:8 dio 28,6 g (86%) del compuesto del
epígrafe en forma de cristales blancos.
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 28,4 g (108 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridi-3-il)-propionamida
y 49 ml (324 mmol) de N,N,N',N'-tetrametilendiamina
bajo argón en 600 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo seco hasta -78ºC. Dentro de l hora se adicionó a gotas 202
ml (324 mmol) de una solución de
n-butil-litio 1,6 N. Se dejó
calentar la mezcla reaccional hasta -35ºC durante la noche. Después
de enfriamiento de nuevo hasta -78ºC se adicionó a gotas, durante 15
minutos, 37 g (146 mmol) de yodo en 60 ml de
tetra-hidrofurano. Se sustituyó el baño de hielo
seco por un baño de hielo y se adicionó dentro de 10 minutos una
solución de 90 g (363 mmol) de tiosulfato sódico pentahidrato en
250 ml de agua cuando la temperatura de la mezcla reaccional había
alcanzado 0ºC. Luego se adicionaron 1000 ml de éter dietílico y se
separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con
500 ml de diclorometano y se secaron las fases orgánicas combinadas
(sulfato de magnesio) y se evaporó. La cromatografía instantánea
dio 15,6 g (37%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite
pardo claro que cristalizó con el reposo a temperatura
ambiente.
MS m/e (%): 389 (M^{+}, 71), 358(25),
304 (43), 57 (100).
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de
N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
35 ml de tolueno, 18 ml de solución de carbonato sódico 2N, 312 mg
(0,27 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1,34 g
(9,9 mmol) de ácido o-tolilborónico se calentó bajo
argón a 80ºC durante 12 horas. Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente, se separó la fase acuosa y se lavó dos veces
con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
50 ml de salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La
purificación mediante cromatografía instantánea dio 3,23 g
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
en 80 ml de solución de ácido clorhídrico 3N y 5 ml de
l-propanol se calentó hasta 90-95ºC
durante la noche. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente, se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y
se filtró sobre celite. Se diluyó el filtrado con 20 ml de agua y
se ajustó hasta pH 7-8 mediante adición de solución
de hidróxido sódico al 28% bajo enfriamiento por hielo. Se extrajo
el producto con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con 50 ml de salmuera, se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó, lo que dio 2,31 g
(cuantitativo) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
en 17 ml de trimetil ortoformato y 3 gotas de ácido trifluoroacético
se calentó durante 2 horas a 130ºC. Se evaporó la mezcla
reaccional y se secó en vacio durante 30 minutos. Se disolvió el
aceite residual en 5 ml de tetrahidrofurano y se adicionó a gotas
bajo enfriamiento por hielo a 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de litio
aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla
reaccional durante l hora a temperatura ambiente, se enfrió hasta
0ºC de nuevo y se acidificó (pH 1-2) mediante la
adición de solución de ácido clorhídrico al 28%. Después de
agitación durante 5 minutos se adicionó solución de hidróxido sódico
al 28% hasta alcanzar pH 10. Se filtró la solución sobre celite, se
evaporó y purificó mediante cromatografía instantánea, lo que dio
1,56 g (66%) del compuesto del epígrafe en forma de una espuma
blanca.
MS m/e (%): 283 (M^{+}, 100).
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
y 1,32 ml (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en
15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se adicionó a
gotas l,8 g (5,67 mmol) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo.
Se calentó la mezcla reaccional hasta 35-40ºC
durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente de nuevo y se
agitó con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se
separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con
diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato
de magnesio) y se evaporó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea, lo que dio 2,9 g (cuantitativo) del
compuesto del epígrafe en forma de cristales blancos. Punto de
fusión 131-132ºC.
A una solución de 2,9 g (5,13 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en 50 ml de éter dietílico se adicionó bajo enfriamiento con hielo
2,8 ml de solución de ácido clorhídrico 3 N en éter dietílico.
Después de agitación durante 15 minutos a 0ºC se evaporó la
suspensión hasta sequedad, re-suspendió en 100 ml de
éter dietílico, filtró y se secó en vacio, lo que dio 2,82 g (89%)
del compuesto del epígrafe en forma de cristales blancos.
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100), 588
(M+Na^{+}, 11).
En la forma usual se prepararon comprimidos de la
composición siguiente:
| mg/comprimido | |
| Sustancia activa | 5 |
| Lactosa | 45 |
| Almidón de maíz | 15 |
| Celulosa microcristalina | 34 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Peso del comprimido | 100 |
Se preparan cápsulas de la composición
siguiente:
| mg/cápsula | |
| Sustancia activa | 10 |
| Lactosa | 155 |
| Almidón de maíz | 30 |
| Talco | 5 |
| Peso del relleno de cápsula | 200 |
Se mezcla primero en una mezcladora la sustancia
activa, la lactosa y el almidón de maíz y luego en una máquina
trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le adiciona
el talco y se mezcla a fondo. Se envasa la mezcla con máquina en
cápsulas de gelatina dura.
Se preparan supositorios de la composición
siguiente:
| mg/supositorio | |
| Sustancia activa | 15 |
| Masa de supositorio | 1285 |
| Total | 1300 |
Se funde la masa de supositorio en un recipiente
de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría hasta 45ºC. Luego
se le adiciona la sustancia activa finamente pulverizada y se agita
hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en
moldes de supositorio de tamaño apropiado, se deja enfriar, luego se
extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente
en papel de cera o lámina metálica.
Claims (7)
1. El compuesto de la fórmula
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, que es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
3. Un medicamento que contiene el compuesto de
conformidad con las reivindicaciones 1 y 2 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
4. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 3, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor NK-1.
5. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para obtener un compuesto de
fórmula
y, si se desea, convertir el compuesto obtenido
en su sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
6. El empleo del compuesto de fórmula I en
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el
receptor NK-1.
7. El uso del compuesto de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 6 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de depresión, ansiedad o
emesis.
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