PL195957B1 - 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek - Google Patents

2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek

Info

Publication number
PL195957B1
PL195957B1 PL344147A PL34414700A PL195957B1 PL 195957 B1 PL195957 B1 PL 195957B1 PL 344147 A PL344147 A PL 344147A PL 34414700 A PL34414700 A PL 34414700A PL 195957 B1 PL195957 B1 PL 195957B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
pyridin
tolyl
methyl
Prior art date
Application number
PL344147A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344147A1 (en
Inventor
Theresa Maria Ballard
Guy Andrew Higgins
Torsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL344147A1 publication Critical patent/PL344147A1/xx
Publication of PL195957B1 publication Critical patent/PL195957B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

1. 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo- -N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izo- butyramid o wzorze 1 oraz jego farmaceutycz- nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid o wzorze 1, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek. Wynalazek dotyczy również farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związku o wzorze 1.
Związek o wzorze 1i jego sole cechują cenne właściwości lecznicze. Stwierdzono, że związek według wynalazku jest wysoce selektywnym antagonistą receptora neurokininy-1 (NK-1, substancji P). Substancja P -to występujący w przyrodzie undekapeptyd należący do rodziny peptydów tachykininowych, które nazwano tak ze względu na ich gwałtowne działanie skurczowe wobec tkanki mięśni gładkich pozanaczyniowych.
Receptor substancji P jest członkiem nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
Neuropeptydowy receptor substancji P (NK-1) jest szeroko rozpowszechniony w układzie nerwowym ssaków (zwłaszcza we zwojach nerwowych mózgu i rdzenia kręgowego), układzie krążenia oraz tkankach obwodowych (zwłaszcza dwunastnicy i jelita czczego) i uczestniczy w regulacji szeregu różnych procesów biologicznych.
Działanie ośrodkowe i obwodowe tachykininy ssaka substancji P powiązano z licznymi stanami zapalnymi, w tym migreną, reumatoidalnym zapaleniem stawów, astmą i chorobą zapalną jelita, jak również pośredniczeniem w odruchu wymiotnym i modulacją zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak choroba Parkinsona (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), lęk (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) i depresja (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dowody doświadczalne przydatności antagonistów receptora tachykininy w leczeniu bólu, bólu głowy, zwłaszcza migreny, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, zespołu odstawienia morfiny, zmian sercowo-naczyniowych, obrzęku, takiego jak obrzęk spowodowany urazem cieplnym, przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmy/nadreaktywności oskrzeli i innych chorób układu oddechowego, w tym alergicznego nieżytu nosa, chorób zapalnych jelit, w tym wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohna, urazu oka i chorób zapalnych oka, były przedmiotem przeglądu „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Ponadto opracowano antagonistów receptora neurokininy-1 do leczenia szeregu zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiarem lub zachwianiem równowagi tachykininy, w szczególności substancji P. Przykłady stanów, w których zaangażowana jest substancja P, obejmują zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak lęk, depresja i psychoza (dokumenty WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagoniści receptora neurokininy-1 są dalej przydatni do leczenia kinetozy (choroby lokomocyjnej) i do leczenia wymiotów prowokowanych.
Ponadto, w New England Journal of Medicine, tom 340, nr 3, 190-195, 1999, opisano zmniejszenie wymiotów wywoływanych cisplatyną przez selektywnego antagonistę receptora neurokininy-1.
Przydatność antagonistów receptora neurokininy-1 do leczenia pewnych postaci nietrzymania moczu opisano dalej w Neuropeptides, 32 (1), 1-49, (1998) i Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999).
Ponadto, opis patentowy US 5 972 938 opisuje sposób leczenia zaburzenia psychoimmunologicznego lub psychosomatycznego metodą podawania receptora tachykininy, takiego jak antagonista receptora NK-1.
Life Sci., (2000), 67 (9), 985-1001, opisuje, że astrocyty wyrażają receptory funkcyjne dla licznych neurotransmiterów, w tym substancji P, która jest ważnym bodźcem dla pobudzonych astrocytów protoplazmatycznych w rozwoju OUN, zakażeniu i urazie. W nowotworach mózgu tachykininy za pośrednictwem receptorów NK-1 wyzwalają uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów ze złośliwych komórek neuroglejowych pochodzących od astrocytów oraz zwiększają ich szybkość rozrostu. Zatem selektywni antagoniści receptorów NK-1 mogą być przydatni jako podejście lecznicze do leczenia złośliwych glejaków w leczeniu raka.
W Naturę (Londyn) (2000), 405(6783), 180-183, opisano, że myszy z genetycznym zerwaniem receptora NK-1 wykazują utratę nagradzających właściwości morfiny. Wskutek tego antagoniści receptora NK-1 mogą być przydatni przy leczeniu objawów odstawienia leków uzależniających, takich jak opiaty i nikotyna, oraz ograniczeniu ich nadużywania/pożądania.
Przedmiotowy wynalazek obejmuje związek o wzorze 1i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, wytwarzanie wyżej wymienionego związku, leki zawierające ten związek oraz ich wytwarzanie,
PL 195 957 B1 jak również zastosowanie wyżej wymienionego związku do zwalczania lub prewencji choroby, zwłaszcza choroby i zaburzeń omawianego wcześniej rodzaju, albo do wytwarzania odpowiednich leków.
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że przedstawia go wzór 1. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związku o wzorze 1 są także przedmiotem wynalazku.
Lek, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym w przypadku podawania doustnego stosuje się dawkowanie dzienne 10 do 1000 mg związku o wzorze 1na osobę.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje poddanie związku o wzorze 2 reakcji ze związkiem o wzorze 3 do związku o wzorze 1i, jeśli to pożądane, przekształcenie otrzymanego związku w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Zastosowanie związku o wzorze 1, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leków do leczenia chorób związanych z receptorem NK-1.
Korzystnie, związek o wzorze 1 stosuje się do wytwarzania leków do leczenia depresji, lęku lub wymiotów.
Najbardziej korzystnymi wskazaniami, zgodnie z niniejszym wynalazkiem, są te, które obejmują zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, na przykład leczenie lub prewencja pewnych zaburzeń depresyjnych, lęku lub wymiotów, metodą podawania antagonisty receptora NK-1. Główny epizod depresyjny zdefiniowano jako okres co najmniej dwóch tygodni, podczas których, przez większą część dnia i niemal codziennie, występuje albo pogorszenie nastroju albo utrata zainteresowania lub przyjemności we wszystkich, lub niemal wszystkich obszarach aktywności.
Jak opisano niniejszym, określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp.
Związek o wzorze 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład, sposobami opisanymi poniżej, które obejmują
a) poddanie związku o wzorze 2 reakcji ze związkiem o wzorze 3 do związku o wzorze 1 i, jeśli to pożądane, przekształcenie otrzymanego związku w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu.
Zgodnie z wariantem a) sposobu DIPEA (N-etylodiizopropyloaminę) dodaje się do mieszaniny związku o wzorze 2 i związku o wzorze 3 w dichlorometanie i mieszaninę miesza się w temperaturach między 35-40°C. Po oczyszczeniu uzyskuje się z dobrymi wydajnościami pożądany związek o wzorze 1.
Tworzenie soli prowadzi się w temperaturze pokojowej zgodnie ze sposobami, które są znane same przez się, i które są znane każdemu specjaliście. Możliwe są nie tylko sole z kwasami nieorganicznymi, ale także sole z kwasami organicznymi. Przykłady takich soli to chlorowodorki, bromki, siarczany, azotany, cytryniany, octany, maleiniany, bursztyniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany itp.
Schematy 1 i 2oraz przykład opisują sposoby wytwarzania związku o wzorze 1 bardziej szczegółowo. Materiały wyjściowe o wzorach 3, 4 i 7 - to albo związki znane, albo związki, które można wytworzyć zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki.
Na schematach zastosowano następujące skróty:
PivCl chlorek piwaloilu
THF tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametylenoetylenodiamina
DIPEA N-etylodiizopropyloamina
Jak wspomniano wcześniej, związek o wzorze 1 i jego przydatne farmaceutycznie sole addycyjne posiadają cenne właściwości farmakologiczne. Stwierdzono, że związek według wynalazku jest antagonistą receptora neurokininy-1 (NK-1, substancji P).
Związek o wzorze 1 przebadano zgodnie z testami podanymi dalej.
Powinowactwo związku o wzorze 1 dla receptora NK-1 oceniano na ludzkich receptorach NK-1 w komórkach CHO infekowanych ludzkim receptorem NK-1 (stosując układ ekspresji wirusa Semliki) i znaczonych promieniotwórczo [3H] substancją P (stężenie końcowe 0,6 nM). Testy wiązania przeprowadzono w buforze HEPES (50 mM, pH 7,4) zawierającym BSA (0,04%), leupeptynę (8 mg/ml), MnCl2 (3 mM) i fosforamidon (2 mM). Testy wiązania zawierały 250 ml zawiesiny błon (1,25 x 105 komórek/probówkę testową), 0,125 ml buforu środka wypierającego i 125 ml [3H] substancji P. Krzywe wypierania określano dla co najmniej siedmiu stężeń związku. Probówki testowe inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym zawartość probówki gwałtownie przesączono pod zmniejszonym
PL 195 957 B1 ciśnieniem przez filtry GF/C nasączone wstępnie przez 60 min przy użyciu PEI (0,3%) oraz płukaniu 2 x2 ml buforem HEPES (50 mM, pH 7,4). Promieniotwórczość zatrzymaną na filtrach mierzono licznikiem scyntylacji. Wszystkie testy przeprowadzono po trzykroć w co najmniej 2 oddzielnych doświadczeniach.
Związek o wzorze 1to mocny i selektywny antagonista dla rekombinowanych ludzkich receptorów neurokininy-1 (NK-1) wyrażanych w komórkach CHO. Ma on powinowactwo (pKi) równe 9,0 dla ludzkiego receptora NK-1 przez 2 rzędy wielkości selektywności wobec receptora NK-1 w porównaniu z receptorami NK-2 oraz NK-3 i w porównaniu z ponad 50 innymi miejscami wiązania, które oceniano.
Aktywność in vitro sprawdzano badając jego działanie na wywołany przez substancję P wpływ jonów Ca2+ do komórek CHO wyrażających ludzki rekombinowany receptor NK-1. W tych komórkach substancja P powoduje zależny od stężenia wpływ Ca2+, który można zmierzyć stosując technologię FLIPR. Rosnące stężenia 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramidu powodują przesunięcie w prawo krzywej stężenie-efekt dla substancji P. Przedstawienie tych danych na wykresie Schilda umożliwia obliczenie powinowactwa antagonisty (pA2) dla tego związku, które wynosi 8,9 (współczynnik nachylenia regresji Schilda = 1,1). Te dane pokazują, że 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid - to antagonista konkurujący na ludzkich rekombinowanych receptorach NK-1.
Związek o wzorze 1 in vivo antagonizuje zachowanie uderzania łapką wywoływane u myszoskoczków przy wstrzyknięciach antagonisty receptora NK-1 do komór mózgu (i.c.v.). Dla tego związku dawka wyliczona jako hamująca 50% zachowania uderzania łapką po podaniu doustnym wynosiła 0,2 mg/kg. Zmierzono także zawartości w osoczu wymagane do zantagonizowania tego zachowania zupełnie i stwierdzono, że do zupełnego zablokowania zachowania uderzania łapką wymagane jest całkowite stężenie w osoczu równe 10 ng/ml. Ten antagonizm utrzymywał się przez szereg godzin i w tym modelu miał funkcjonalny okres półtrwania równy 8 godzin.
2-(3,5-Bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid testowano także jako środek przeciwwymiotny na fretkach. Wymioty wywoływano u fretek rozmaitymi substancjami powodującymi wymioty (apomorfina, morfina, korzeń wymiotnicy, cisplatyna i CuSO4). Podanie tego związku (0,3 mg/kg, p.o.) na 2 godziny przed środkiem wymiotnym zupełnie blokowało wymioty wywoływane przez wszystkie środki wymiotne. Pełną krzywą dawka-odpowiedź zbudowano w odniesieniu do wymiotów wywoływanych przez apomorfinę i obliczono dawkę ED50 równą 0,1 mg/kg, p.o. (doustnie).
W modelu kinetozy u Suncus murinus (gatunku ryjówki) stwierdzono, że związek ma ED50 równe 0,2 mg/kg, p.o.
Zatem, podsumowując, 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid jest mocnym antagonistą zachowań wywoływanych przez NK-1 u myszoskoczka i blokuje wymioty u fretki i Suncus murinus z podobną mocą.
Parametry farmakokinetyczne oceniano na szczurach i psach. U szczurów związek ma końcowy okres półtrwania równy 23 godziny, klirens nerkowy równy 4 ml/min/kg, objętość rozdziału równą 8 l/kg i dostępność biologiczną doustnie równą 50%. U psów cząsteczka miała okres półtrwania równy 40 godzin, klirens nerkowy równy 16 ml/min/kg, objętość rozdziału równą 22 l/kg i dostępność biologiczną doustnie równą 30-40%.
Związek o wzorze 1 jak również jego przydatne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, kapsułek żelatynowych twardych i miękkich, roztworów, emulsji lub zawiesin. Podawanie można także, jednak, wykonywać doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzykiwania.
Związek o wzorze 1i jego przydatne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi zaróbkami nieorganicznymi lub organicznymi do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i kapsułek żelatynowych twardych. Jako takie zaróbki, np. do tabletek, drażetek i kapsułek żelatynowych twardych, można zastosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itd.
Przydatne zaróbki do kapsułek żelatynowych miękkich - to np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, poliole półstałe i ciekłe, itp.
Przydatne zaróbki do wytwarzania roztworów i syropów -to np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, itp.
Przydatne zaróbki do roztworów wstrzykiwanych -to np. woda, alkohole, poliole, glicerol, oleje roślinne, itp.
PL 195 957 B1
Przydatne zaróbki do czopków - to np. oleje naturalne lub utwardzone, woski, tłuszcze, poliole półstałe i ciekłe, itp.
Ponadto, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, rozpuszczające, stabilizujące, zwilżające, emulgujące, słodzące, barwiące, zapachowe, sole dla zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać jeszcze inne substancje cenne terapeutycznie.
Dawkowanie może zmieniać się w szerokich granicach i będzie, oczywiście, dostosowane do osobnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. W ogólności, w przypadku podawania doustnego właściwe powinno być dawkowanie dzienne 10 do 1000 mg związku o wzorze 1na osobę.
Wynalazek został zilustrowany następującym przykładem. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.
Przykład.
Chlorowodorek 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramidu (1 : 1,45)
a) 4-(5-Nitro-2-pirydylo)-morfolina (wzór 12)
Do roztworu 20 g (126 mmol) 2-chloro-5-nitropirydyny w 150 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami 27 ml (315 mmol) morfoliny w ciągu 10 min. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 2 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ponownie rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto stosując 200 ml 1N roztworu wodorowęglanu sodu, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano otrzymując 27,3 g (ilościowo) związku tytułowego jako żółtą substancję stałą. T.t. 142-143°C.
b) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-pirydyn-3-ylo)-propionamid (wzór 5)
Do roztworu 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pirydylo)-morfoliny w 600 ml metanolu dodano 2,5 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano (temperatura pokojowa do ok. 45°C, 1bar) aż do rozpuszczenia teoretycznej ilości wodoru (około 3 h). Katalizator odsączono i przemyto dwukrotnie porcjami metanolu po 100 ml. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 22,6 g purpurowego oleju, który zgodnie z analizą metodą chromatografii cienkowarstwowej zawierał do ok. 95% pożądanej pochodnej aniliny.
Ten surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie 240 ml tetrahydrofuranu i 60 ml eteru dietylowego. Po ochłodzeniu do 0°C, dodano w jednej porcji 26 ml (189 mmol) trietyloaminy. Mieszanie kontynuowano dodając kroplami w okresie 10 min 23 g (189 mmol) chlorku piwaloilu. Usunięto łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w 200 ml 1 N roztworu wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 200 ml dichlorometanu, osuszono (siarczan sodu) i odparowano. Rekrystalizacja stałej pozostałości z octanu etylu/heksanu 1:8 dała 28,6 g (86%) związku tytułowego jako białe kryształy.
MS m/e (%) : 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jodo-6-morfolin-4-ylo-pirydyn-3-ylo) -2,2-dimetylo-propionamid (wzór 6)
Roztwór 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-pirydyn-3-ylo)-propionamidu i 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrametylenoetylenodiaminy pod osłoną atmosfery argonu w 600 ml tetrahydrofuranu ochłodzono w łaźni z suchym lodem do -78°C. W ciągu 1 h dodano kroplami 202 ml (324 mmol) roztworu 1,6N n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do -35°C przez noc. Po ochłodzeniu ponownie do -78°C, przez 15 min dodano kroplami 37 g (146 mmol) jodu rozpuszczonego w 60 ml tetrahydrofuranu. Łaźnię z suchym lodem zastąpiono łaźnią lodową i w ciągu 10 min dodano roztwór 90 g (363 mmol) pentahydratu tiosiarczanu sodu w 250 ml wody, gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 0°C. Następnie dodano 1000 ml eteru dietylowego i oddzielono warstwę, organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie po 500 ml dichlorometanu i połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Chromatografia rzutowa dała 15,6 g (37%) związku tytułowego jako jasnobrunatny olej, który krystalizował stojąc w temperaturze pokojowej.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-propionamid (wzór 8)
Mieszaninę 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jodo-6-morfolin-4-ylo-pirydyn-3-ylo)-2,2-dimetylopropionamidu, 35 ml toluenu, 18 ml 2N roztworu węglanu sodu, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis-(trifenylofosfina)-palladu (0) i 1,34 g (9,9 mmol) kwasu o-toliloboronowego ogrzewano pod osłoną atmosfery argonu w temperaturze 80°C przez 12 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, fazę wodną oddzielono
PL 195 957 B1 i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto stosując 50 ml solanki, osuszono (siarczan sodu) i odparowano. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej dało 3,23 g (ilościowo) związku tytułowego jako białą pianę.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
e) 6-Morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-yloamina (wzór 9)
Zawiesinę 2,93 g (0,28 mmol) 2,2-di-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-propionamidu w 80 ml 3N roztworu kwasu solnego i 5 ml 1-propanolu ogrzewano do 90-95°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto trzema porcjami 20 ml eteru dietylowego i przesączono przez celit. Przesącz rozcieńczono stosując 20 ml wody i doprowadzono do pH 7-8 dodatkiem 28% roztworu wodorotlenku sodu chłodząc lodem. Produkt ekstrahowano czterema porcjami po 100 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto stosując 50 ml solanki, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano otrzymując 2,31 g (ilościowo) związku tytułowego jako białą pianę.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-amina (wzór 2)
Roztwór 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-yloaminy w 17 ml ortomrówczanu trimetylu i 3 kroplach kwasu trifluorooctowego ogrzewano przez 2 h w temperaturze 130°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 30 min. Pozostały olej rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i chłodząc lodem dodano kroplami do 630 mg (16,6 mmol) glinowodorku litu w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej, ponownie ochłodzono do 0°C i zakwaszono (pH 1-2) dodatkiem 28% roztworu kwasu solnego. Po wymieszaniu przez 5 min, dodano 28% roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH 10. Roztwór przesączono przez celit, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując 1,56 g (66%) związku tytułowego jako białą pianę.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifiuorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid (wzór 1)
Roztwór 1,46 g (5,15 mmol) metylo-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilopirydyn-3-ylo)-aminy i 1,32 ml (7,73 mmol) N-etylodiizopropyloaminy w 15 ml dichlorometanu ochłodzono w łaźni lodowej i dodano kroplami 1,8 g (5,67 mmol) chlorku 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-2-metylo-propionylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 35-40°C przez 3 h, ponownie ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano z 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej otrzymując 2,9 g (ilościowo) związku tytułowego jako białe kryształy. T.t. 131-132°C.
h) Chlorowodorek 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramidu (1:1,45)
Do roztworu 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluorometylo-fenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramidu w 50 ml eteru dietylowego dodano chłodząc lodem 2,8 ml 3N roztworu kwasu solnego w eterze dietylowym. Po wymieszaniu przez 15 min w temperaturze 0°C, zawiesinę odparowano do suchej masy, ponownie zawieszono w 100 ml eteru dietylowego, odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,82 g (89%) związku tytułowego jako białe kryształy.
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100), 588 (M+Na+, 11).
PrzykładA
W zwykły sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie:
mg/tabletkę
Substancja aktywna 5
Laktoza 45
Skrobia kukurydziana 15
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Stearynian magnezu 1
Waga tabletki 100
P r zyk ł a d B
Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Substancja aktywna 10
PL 195 957 B1
Laktoza
Skrobia kukurydziana Talk
155
Waga zawartości kapsułki 200
Substancję aktywną, laktozę i skrobię kukurydzianą miesza się najpierw w mieszarce, po czym w rozdrabniarce. Mieszaninę zawraca się do mieszarki, do tego dodaje się talk i miesza gruntownie. Mieszaniną napełnia się maszynowo kapsułki żelatynowe twarde.
Przykład C
Wytwarza się czopki o następującym składzie:
mg/czopek
Substancja aktywna 15
Masa do czopków 1285
Łącznie 1300
Masę do czopków topi się w naczyniu szklanym lub stalowym, miesza gruntownie i chłodzi do 45°C. Następnie, dodaje się do tego drobno sproszkowaną substancję aktywną i miesza aż do zupełnego zdyspergowania. Mieszaninę wylewa się do form na czopki o właściwej wielkości, zostawia do ochłodzenia, po czym wyjmuje się czopki z form i pakuje osobno w papier woskowany lub folię metalową.

Claims (5)

1. 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid o wzorze 1oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Lek, znamienny tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, przy czym w przypadku podawania doustnego stosuje się dawkowanie dzienne 10 do 1000 mg związku o wzorze 1 na osobę.
3. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje poddanie związku o wzorze 2 reakcji ze związkiem o wzorze 3 do związku o wzorze 1i, jeśli to pożądane, przekształcenie otrzymanego związku w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
4. Zastosowanie związku o wzorze 1, określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leków do leczenia chorób związanych z receptorem NK-1.
5. Zastosowanie związku o wzorze 1 według zastrz. 4 do wytwarzania leków do leczenia depresji, lęku lub wymiotów.
PL344147A 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek PL195957B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99123685 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344147A1 PL344147A1 (en) 2001-06-04
PL195957B1 true PL195957B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=8239481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344147A PL195957B1 (pl) 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1103545B1 (pl)
JP (1) JP3480835B2 (pl)
KR (1) KR100390117B1 (pl)
CN (1) CN1152016C (pl)
AR (1) AR033659A1 (pl)
AT (1) ATE253561T1 (pl)
AU (1) AU775292B2 (pl)
BG (1) BG64622B1 (pl)
BR (1) BRPI0005616B8 (pl)
CA (1) CA2326529C (pl)
CO (1) CO5251405A1 (pl)
CZ (1) CZ299286B6 (pl)
DE (2) DE60006340T2 (pl)
DK (1) DK1103545T3 (pl)
DO (1) DOP2000000106A (pl)
EA (1) EA004404B1 (pl)
ES (2) ES2208205T3 (pl)
FR (1) FR2801590A1 (pl)
GB (1) GB2356863A (pl)
GC (1) GC0000151A (pl)
GE (1) GEP20022763B (pl)
GT (1) GT200000197A (pl)
HK (1) HK1036759A1 (pl)
HR (1) HRP20000809A2 (pl)
HU (1) HU224703B1 (pl)
ID (1) ID28483A (pl)
IL (1) IL139868A (pl)
IS (1) IS2212B (pl)
IT (1) IT1320120B1 (pl)
JO (1) JO2298B1 (pl)
MA (1) MA26754A1 (pl)
MX (1) MXPA00011672A (pl)
MY (1) MY127426A (pl)
NO (1) NO317264B1 (pl)
NZ (1) NZ508386A (pl)
OA (1) OA11513A (pl)
PA (1) PA8507201A1 (pl)
PE (1) PE20010901A1 (pl)
PL (1) PL195957B1 (pl)
PT (1) PT1103545E (pl)
SG (1) SG97171A1 (pl)
SI (1) SI1103545T1 (pl)
SK (1) SK285373B6 (pl)
SV (1) SV2002000227A (pl)
TN (1) TNSN00226A1 (pl)
TR (1) TR200302077T4 (pl)
UA (1) UA70326C2 (pl)
UY (1) UY26458A1 (pl)
YU (1) YU73400A (pl)
ZA (1) ZA200006964B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
IL162733A0 (en) * 2002-01-31 2005-11-20 Hoffmann La Roche Genetic polymorphisms in the preprotachykinin gene
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
DK1928427T3 (da) * 2005-09-23 2010-03-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendt dosisformulering
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
KR101948238B1 (ko) 2016-08-19 2019-02-14 (주)케어젠 미녹시딜과 펩타이드의 결합체

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2149767T5 (es) * 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) * 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
ATE242243T1 (de) * 1995-03-24 2003-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
UY26458A1 (es) 2001-05-31
CZ20004399A3 (cs) 2001-07-11
NO20006012D0 (no) 2000-11-28
ID28483A (id) 2001-05-31
EP1103545B1 (en) 2003-11-05
PA8507201A1 (es) 2002-02-21
DE10058310A1 (de) 2001-05-31
BG104992A (en) 2001-11-30
AR033659A1 (es) 2004-01-07
BR0005616A (pt) 2001-07-17
NO20006012L (no) 2001-05-30
GEP20022763B (en) 2002-08-26
AU7178700A (en) 2001-05-31
CN1297888A (zh) 2001-06-06
ATE253561T1 (de) 2003-11-15
DK1103545T3 (da) 2004-03-15
CA2326529A1 (en) 2001-05-29
NZ508386A (en) 2003-02-28
TR200302077T4 (tr) 2004-01-21
ZA200006964B (en) 2001-06-05
YU73400A (sh) 2003-02-28
EA004404B1 (ru) 2004-04-29
HU224703B1 (en) 2006-01-30
KR20010051983A (ko) 2001-06-25
JO2298B1 (en) 2005-09-12
SK285373B6 (sk) 2006-12-07
PT1103545E (pt) 2004-03-31
HUP0004725A2 (hu) 2002-04-29
SK17932000A3 (sk) 2001-11-06
DE60006340T2 (de) 2004-09-09
GC0000151A (en) 2005-06-29
SG97171A1 (en) 2003-07-18
GB0028566D0 (en) 2001-01-10
IS2212B (is) 2007-02-15
EA200001114A3 (ru) 2001-12-24
PL344147A1 (en) 2001-06-04
BRPI0005616B8 (pt) 2021-07-06
BRPI0005616B1 (pt) 2017-12-12
BG64622B1 (bg) 2005-09-30
TNSN00226A1 (fr) 2002-05-30
IS5725A (is) 2001-05-29
CA2326529C (en) 2009-12-22
JP3480835B2 (ja) 2003-12-22
IT1320120B1 (it) 2003-11-18
HK1036759A1 (en) 2002-01-18
GT200000197A (es) 2002-05-22
CO5251405A1 (es) 2003-02-28
MA26754A1 (fr) 2004-12-20
DE60006340D1 (de) 2003-12-11
NO317264B1 (no) 2004-09-27
AU775292B2 (en) 2004-07-29
ITMI20002575A1 (it) 2002-05-29
KR100390117B1 (ko) 2003-07-04
UA70326C2 (en) 2004-10-15
CZ299286B6 (cs) 2008-06-04
DOP2000000106A (es) 2002-07-30
SV2002000227A (es) 2002-02-05
HU0004725D0 (pl) 2001-02-28
JP2001151754A (ja) 2001-06-05
IL139868A (en) 2009-09-01
MY127426A (en) 2006-11-30
PE20010901A1 (es) 2001-09-20
HRP20000809A2 (en) 2001-12-31
ES2208205T3 (es) 2004-06-16
MXPA00011672A (es) 2002-08-20
ES2171134A1 (es) 2002-08-16
CN1152016C (zh) 2004-06-02
IL139868A0 (en) 2002-02-10
GB2356863A (en) 2001-06-06
EA200001114A2 (ru) 2001-08-27
EP1103545A1 (en) 2001-05-30
OA11513A (fr) 2004-02-03
SI1103545T1 (en) 2004-02-29
FR2801590A1 (fr) 2001-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195957B1 (pl) 2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-N-metylo-N-(6-morfolin-4-ylo-4-o-tolilo-pirydyn-3-ylo)-izobutyramid, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz lek zawierający ten związek
US6624176B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
US6849624B2 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
EP1863767A1 (en) Metabolites for nk-i antagonists for emesis
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it