BG64622B1 - 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му - Google Patents

2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му Download PDF

Info

Publication number
BG64622B1
BG64622B1 BG104992A BG10499200A BG64622B1 BG 64622 B1 BG64622 B1 BG 64622B1 BG 104992 A BG104992 A BG 104992A BG 10499200 A BG10499200 A BG 10499200A BG 64622 B1 BG64622 B1 BG 64622B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
tolyl
receptor
methyl
Prior art date
Application number
BG104992A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104992A (bg
Inventor
Theresa Ballard
Guy Higgins
Torsten Hoffmann
Sonia Poli
Andrew Sleight
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of BG104992A publication Critical patent/BG104992A/bg
Publication of BG64622B1 publication Critical patent/BG64622B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Съединението с формула, проявява висок афинитет към NK 1 рецептора и намира приложение при лечението на заболявания, свързани с този рецептор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнасяло съединение с формула
и до негови фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, до метод за получаването и използването им.
Предшестващо състояние на техниката
Неурокинин 1, обозначаван като субстанция Р, е природно съществуващ ундекапептид, принадлежащ към семейството на пептидите като тахикинин, като последният е наречен така, поради тяхната силна контрактилна активност към тъкани от екстравазикуларната гладка мускулатура. Рецепторът на субстанция Р е член на суперфамилията на G-протеин-свъзващите рецептори.
Невропептидният рецептор на субстанцията Ρ (NK-1) е широко разпространен чрез нервната система на бозайници (особено в мозъка и спиналната ганглия), в кръвоносната система и периферните тъкани (особено в дуоденума и в тънките черва), и участва в регулирането на голям брой различни биологични процеси.
Централната и периферната активност на субстанция Р от бозайников тахикинин се свързва с различни възпалителни състояния, включително мигрена, ревматоиден артрит, астма и възпалителни заболявания на гръбнака, както и при медиацията на еметичния рефлекс, и в модулацията на заболяванията на централната нервна система (CNS) като Паркинсонова болест (Neurisci. Res., 1996, 7, 187-214), безпокойство (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) и депресии (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Доказателство за приложимостта на тахикининовите рецепторни антагонисти при болки, главоболие, особено мигрена, болест на Алцхаймер, мултиплена склероза, намаляване на морфиновата зависимост, кардиоваскуларни изменения като ревматоиден артрит, астма/бронхиална хиперреактивност и други респираторни заболявания, включително алергичен ринит, възпалителни заболявания на червата, включително улцерозен колит и болест на Крон, окуларни смущения и окуларни възпалителни заболявания са описани в “Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, 13, 23-93, 1993.
Освен това неурокинин 1 рецепторните антагонисти са разработени за лечение на голям брой физиологични смущения, свързани с излишък или дисбаланс на тахикинин, по-специално на субстанцията Р. Примери за случаи, в които субстанцията Р може да взима участие, включват смущения на централната нервна система като безпокойство, депресия и психоза (WО 1995/016679, WO 1995/018124hWO 1995/023798).
Рецепторните антагонисти на неурокинин I също могат да се използват за лечение на смущения в червата и на повръщане, предизвикано от третирането им.
Също така в списание The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999 е описана редукцията на цисплатин-индуциран емезис чрез селективни рецепторни антагонисти на неурокинин 1.
Приложимостта на рецепторните антагонисти на неурокинин 1 за лечението на някои форми на уринарно изпускане е описано също в списание Neuropeptides, 32, (1), 1-49 (1998) и Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999).
Освен това патент US 5972938 описва метод за третиране на психоимунологично или психосоматично смущение при прилагане на тахикининов рецептор като NK-1 рецепторен антагонист. Известно е от Life Sci., (2000), 985-1001, че астроцитите експресират функционалните рецептори до голям брой невротрансмитери, включително и субстанция Р, която е важен стимулатор за реактивните астроцити при развитието на ЦНС, инфекции и смущения. В мозъчните злокачествени тумори глиалните клетки, които произхождат от астроцити, се задействат чрез тахикинини през NK 1 рецепторите, за да се освобо дят разтворимите медиатори и да се увеличи тяхната степен на пролиферация. Все пак селективните NK1 рецепторни антагонисти могат да бъдат използвани като терапевтична възможност за третиране на злокачествени глиоми при лечението на рак.
В списание Nature (London) (2000), 405, (6783), 180-183 се описва, че мишки с генетична дисрупция на NK 1 рецептора показват загуба на компенсиращите свойства на морфина. Следователно NK 1 рецепторните антагонисти могат да бъдат използвани при лечение на симптомите на отказване от лекарства, които водят до пристрастяване, като опиати и никотин, както и за редуциране на злоупотребата или зависимостта от тях.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение е съединението с формула I и неговите фармацевтично приемливи соли, получаването на посоченото съединение, лекарствени средства, съдържащи това съединение, и методите за получаването им, както и употребата на посоченото съединение за получаването им, както и употребата на посоченото съединение за лечение или профилактика на заболявания, по-специално на заболявания и смущения от вида, рефериран по-горе, или при производството на съответните лекарствени средства.
Най-предпочитани индикации съгласно настоящото изобретение са тези, които включват смущения на централната нервна система, например лечението или профилактиката на някои депресивни смущения, безпокойство или емезис чрез прилагането на антагонист на рецептора на NK 1. Най-важният депресивен епизод може да се дефинира като период от поне две седмици, през който период повечето от дните или почти всеки ден се наблюдава или депресивно настроение, или загуба на интерес или удоволствие от всякаква, или почти всякаква активност. Както е описан тук, терминът “фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол” обединява соли с неорганични и органични киселини като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и други подобни. Настоящото съединение с формула I и неговите фармацевтично приемливи соли могат да се получат по методи, известни от нивото на техниката, например чрез процес, описан по-долу, който включва реакция на съединение с формула
до съединение с формула
и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
Съгласно метода в посочения вариант DIPEA (N-етилдиизопропиламин) се прибавя към смес от съединението с формула II и съединението с формула Ш в дихлорометан и сместа се разбърква при температура между 35-40°С. Желаното съединение с формула I се получава след пречистване с добри добиви.
Образуването на соли се осъществява при стайна температура съгласно методи, които са известни на средния специалист в областта. Не само соли с неорганични киселини, но са възможни и соли с органични киселини. Хидрохлориди, хидробромиди, р-толуенсулфонати и други подобни са примери за такива соли.
Следващите схеми 1 и 2 и пример 1 описват метода за получаване на съединението с формула I по-подробно. Изходните материали за съ единения с формула ΠΙ, IV и VII са известни съединения и могат да бъдат получени съгласно известни от нивото на техниката методи.
Схема 1.
Схема 2 ,
H/Pd-C --------*PivCI/NEt,
Както бе споменато, съединението с формула I и неговите фармацевтично приложими соли притежават ценни фармакологични свойства. Установено е, че съединението от настоящото изобретение е антагонист на рецептора на Неурокинин 1 (NK 1, субстанция Р). Съединението с формула I е изследвано съгласно изпитванията, дадени по-долу.
Афинитетът на съединението с формула I към NK 1 рецептора е изследван при човешки рецептори на NK 1 в СНО клетки, инфектирани с човешки рецептор на NK 1 (като се използва вирусна експресионна система на Semliki) и радиоактивно белязана с [3Н] субстанция Р (при крайна концентрация 0.6 пМ). Изпитванията за свързване се осъществяват в HEPES буфер (50 mM, pH 7.4),съдържащ BSA(0.04%) леупеп- 35 тин (8 pg/ml), МпС12 (3 тМ) и фосфорамидон (2 тМ). Изпитванията за свързване се състоят от 250 μΐ мембранна суспенсия (1.25 х 105 клетки/измерителна тубичка), през 125 ml буфер от агента, използван за провеждане на дисплея, и 40 125 μΐ от [3Н] субстанция Р. Кривите на проведения дисплей се определят с поне седем концентрации от съединението. Опитните тубички се инкубират за 60 min при стайна температура, след което време съдържанието на тубичките бързо 45 се филтрира под вакуумфилтри GF/С, предварително накиснати за 60 min с PEI (0.3%) при две промивки по 2 ml с HEPES буфер (50 тМ, pH 7.4). Задържаната върху филтрите радиоактивност се измерва чрез сцинтилационно брое- 50 не. Всички опити се провеждат в три екземпля20 ра в най-малко 2 отделни експеримента.
Съединението с формула I е силен и селективен антагонист на рекомбинантните човешки рецептори на неурокинин 1 (NK 1), експресирани в СНО клетки. То има афинитет (pKi) от 25 9.0 за човешкия NK 1 рецептор по отношение на 2 вида размери на селективност за NK 1 рецептора, в сравнение с NK 2 и NK 3 рецепторите, и в сравнение с други 50 сайта на свързване, които са били изследвани.
Активността in vitro се изпитва чрез изследване неговия ефект върху Са2+ инфлуксис, индуциран чрез субстанцията Р в СНО клетки, чрез експресиране на рекомбинантния човешки NK 1 рецептор. В тези клетки субстанцията Р предизвиква концентрационно зависим инфлукс на Са2+, който може да бъде измерен с помощта на FLIPR технология. Увеличаването на концентрациите на 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-14метил-1Ч-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3-ил)-изобутирамид предизвиква дясно изпъкнало изменение в кривата за ефекта от концентрацията на субстанцията Р. Като се изразят тези данни на плот на Schild това позволява да се изчисли афинитетът на антагониста (рА2) за това съединение в размер на 8.9 (наклон на регресията на Schild =1.1) Тези данни показват, че 2(3,5 -бис-трифлуорометил-фенил)-М-метил-М-6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид е конкурентоспособен антагонист при човешки рекомбинантни NK1 рецептори. Съеди нението с формула I антагонизира in vivo поведението на удряне с крака (стелажна походка), индуцирано в Gerbils с помощта на интрацеребровентрикуларни (i. с. ν.) инжекции с един ΝΚ1 рецепторен антагонист. Дозата от това съединение, изчислена да инхибира 50% от поведението на удряне с крака, която се получава вследствие на пероралното прилагане, може да бъде 0.2 mg/ kg. Плазмените нива, които се изискват, за да антагонизират напълно това поведение, също са били изследвани и е намерено, че е необходима тотална плазмена концентрация от 10 ng/ml за пълното блокиране на поведението на удряне с крака. Този ефект на антагонизъм се проявява за няколко часа и при този модел има функционален полуживот от 8 h.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Ч-метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид също е изпитан като антиеметичен агент при Ferets. Емезис се индуцира в Ferts чрез различни еметогени (апоморфин, морфин, ипекакуана, цисплатин и CuSO4). Предварително третиране с това съединение (0.3 mg/kg перорално) за 2 h преди еметигена, напълно блокира индуцирания емезис чрез всички еметогени. Крива, отговаряща на пълната доза, се получава при апоморфин-индуциран емезис и се изчислява Εϋ^ доза от 0.1 mg/kg перорално.
При модел на чревно заболяване в suncus murinus е установено, че съединението има стойност на EDjj, от 0.2 mg/kg перорално.
При това в заключение трябва да се подчертае, че 2-(3,5-бис-трифлуоро-метил-фенил)М-метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид е силен антагонист на NK1 индуцирани поведения в Gerbil и може да блокира емезис при Ferets и suncus murinus с еднаква сила.
Фармакокинетичните параметри се преценяват и при плъхове, и при кучета. При плъхове съединението показва терминален полуживот от 23 h, отделяне при 4 ml/min/kg, обем на разпределяне от 8 Ι/kg и перорална бионаличност от 50%. При кучета същата молекула има полуживот от 40 h, отделяне при 16 ml/min/kg, обем на разпределяне от 22 Ι/kg и перорална бионаличност от 30-40%.
Съединението с формула I, както и неговите фармацевтично приложими присъединител ни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат перорално като таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Приложението обаче може също така да се проведе ректално, например под формата на супозитории, или парентерално под формата на инжекционни разтвори.
Съединението с формула I и неговите фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да взаимодействат с фармацевтично инертни, неорганични или органични ексципиенти за получаването на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Лактоза, царевично нишесте или негови деривати, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други могат да бъдат използвани като такива ексципиенти за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули.
Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли.
Подходящи ексципиенти за получаването на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други.
Подходящи ексципиенти за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и други.
Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, омокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфери, замаскирващи агенти или антиоксиданти. Те могат да съдържат също така и други терапевтично активни субстанции. Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще бъде в зависимост от индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на перорално приложение дневната доза от около 10 до 1000 mg на болен за съединението с формула I би била подходяща, макар че горните граници могат да бъдат надвишени, когато е необходимо.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават. Всички температури са дадени в градуси по Целзий.
Пример 1.
2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-№метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид хидрохлорид (1:1.45)
а) 4-(5-нитро-2-пиридил)-морфолин (XII)
Към разтвор на 20 g (126 mmol) от 2-хлоро-5-нитропиридин в 150 ml тетрахидрофуран се прикапва 27 ml (315 mmol) морфолин за около 10 min. Реакционната смес се кипи на обратен хладник за още допълнителни 2 h. След това се охлажда до стайна температура, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът отново се разтваря в 200 ml етил ацетат. Органичната фаза се промива с 200 ml IN разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Получава се количествен добив от 27.3 g от цитираното съединение под формата на жълто твърдо вещество. Т.т. 142-143°С.
б) 2,2-диметил-Ь1-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид (V)
Към разтвор на 27.3 g (126 mmol) 4-(5нитро-2-пиридил)-морфолин в 600 ml метанол се прибавя 2.5 g 10% паладий върху активиран въглен. Реакционната смес се хидрогенира (при стайна температура до 45°С, 1 bar) докато теоретичното количество от водород се поеме (около 3 h).
Катализаторът се филтрира и се промива двукратно с порции от по 100 ml метанол. Филтратът се изпарява под вакуум и се получава 22.6 g тъмночервено масло, което съдържа до 95% от желания анилинов дериват съгласно анализа с тънкослойна хроматография.
Този суров продукт се разтваря в смес от 240 ml тетрахидрофуран и 60 ml диетилов етер. След това се охлажда до 0°С и се прибавя наведнъж порция от 26 ml (189 mmol) триетиламин. Разбъркването продължава, докато 23 g (189 mmol) от пивалоил хлорид се прибавят чрез прикапване за период от 10 min. Ледената баня се отделя и реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура. После разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 200 ml 1 N разтвор на натриев бикарбонат. Полученият продукт се екстрахира три пъти с порции по 200 ml дихлорометан, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Твърдият остатък се прекристализира от етил ацетат/хексан 1:8 и се получават 28.6 g (86%) от цитираното съединение под формата на бели кристали. MS m/e (%): 264 (М+Н+, 100).
в) №(4-йодо-6-морфолин-4-ил-пиридин-
3-ил)-2,2-диметил-пропионамид (VI)
Разтвор на 28.4 g (108 mmol) 2,2-диметил-№(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-пропионамид и 49 ml (324 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилен диамин под аргон в 600 ml тетрахидрофуран се охлажда в ледена баня до -78°С. След 1 h се прибавят на капки 202 ml (324 mmol) от 1.6 N разтвор на n-бутиллитий в хексан. Реакционната смес се оставя да се загрее до -35°С за цяла нощ. След отново охлаждане до -78°С, се прибавят на капки 37 g (146 mmol) йод, разтворен в 60 ml тетрахидрофуран за 15 min. Сухата ледена баня се замества с ледена баня и се прибавя разтвор на 90 g (363 mmol) натриев тиосулфат пентахидрат в 250 ml вода за 10 min, когато температурата на реакционната смес е достигнала до 0°С. Тогава се прибавя 1000 ml диетилов етер и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира двукратно с 500 ml дихлорометан и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Чрез флаш хроматография се получават 15.6 g (37%) от цитираното съединение под формата на светлокафяво масло, което кристализира при престой на стайна температура.
MS m/e (%): 389 (М+, 71), 358 (25), 3304 (43), 57 (100).
г) 2,2-диметил-№(6-морфолин-4-ил-4-отолил-пиридин-3-ил)-пропион-амид (VIII)
Смес от 3.50 g (9.0 mmol) №(4-йодо-6морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамид, 35 ml толуен, 18 ml 2N разтвор на натриев карбонат, 312 mg (0.27 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и 1.34 g (9.9 mmol) о-толилборна киселина се загряват под аргон при 80°С за 12 h. След това се охлажда до стайна температура, водната фаза се отделя и промива двукратно с етил ацетат. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват. Пречистват се чрез флаш хроматография и се получава количествен добив от 3.23 g от цитираното съединение под формата на бяла пяна.
MS m/e (%): 354 (M+H+, 100).
д) 6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3-иламин (XI)
Суспензия от 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-диметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-
3- ил)-пропионамид в 80 ml 3 N разтвор на хлороводородна киселина и 5 ml 1-пропанол се загрява до 90-95°С цяла нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, промива се с три порции по 20 ml диетилов етер и се филтрира над целит. Филтратът се разрежда с 20 ml вода и се нагласява на pH 7-8 чрез прибавяне на 28% разтвор на натриев хидроксид при ледено охлаждане. Продуктът се екстрахира с четири порции по 100 ml дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. Получава се количествен добив от 2.31 g от цитираното съединение под формата на бяла пяна.
MS m/e (%): 269 (М+, 100)
е) метил-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин (П)
Разтвор на 2.24 g (8.3 mmol) 6-морфолин-
4- ил-4-о-толил-пиридин-3-иламин в 17 ml триметил ортоформиат и 3 капки трифлуорооцетна киселина се загряват за 2 h при 130°С. Реакционната смес се изпарява и се суши под вакуум за 30 min. Остатъчното масло се разтваря (mmol) в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки при ледено охлаждане към 630 mg (16.6 литиев алуминиев хиидрид в 20 ml тетрахидрофуран.
Реакционната смес се разбърква за 1 h при стайна температура, охлажда се отново до 0°С и се подкислява до pH 1 -2 чрез прибавяне на 28%ен разтвор на хлороводородна киселина. След това се разбърква още 5 min, прибавят се 28%ен разтвор на натриев хидроксид, за да се достигне pH 10. Разтворът се филтрира над целит, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография, и се получават 1.56 g (66%) от цитираното съединение под формата на бяла пяна. MS m/e (%): 283 (М+, 100)
ж) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-1Чметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин3-ил)-изобутирамид (I)
Разтвор от 1.46 g (5.15 mmol) метил-(6морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-амин и
1.32 ml (7.73 mmol) N-етилов диизопропиламин в 15 ml дихлорометан се охлажда на ледена баня и се прибавят на капки 1.8 g (5.67 mmol) 2 (3,5-бис-трифлуолометил-фенил)-2-метил-пропионил хлорид. Реакционната смес се загрява до 35 -40°С за 3 h, отново се охлажда до стайна температура и се разбърква с 25 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се разделя и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография и се получава количествен добив 2.9 g от цитираното съединение под формата на бели кристали.
Т. т. 131-132° С.
з) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-Кметил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин3-ил)-изобутирамидхидрохлорид (1:1.45)
Към разтвор на 2.9 g (5.13 mmol) 2-(3,5бис-трифлуорометил-фенил)-К-метил-14-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид в 50 ml диетилов етер се прибавя под ледено охлаждане 2.8 ml 3N разтвор на хлороводородна киселина в диетилов етер. След това се разбърква за 15 min при 0°С, суспензията се изпарява до сухо, отново се суспендира в 100 ml диетилов етер, филтрира се и се суши под вакуум. Получават се 2.82 g (89%) от цитираното съединение под форма на бели кристали.
MS m/e (%): 566 (ΜΉ+, 100), 588 (М+ Na+, 11)
Пример А.
Таблетки от цитираното съединение се получават по известен начин.
mg/таблетка активна субстанция5 лактоза45 царевично нишесте15 микрокристална целулоза34 магнезиев стеарат1 таблетно тегло100
Пример Б.
Капсули с описаното съединение се получават, както следва:
mg/капсула активна субстанция10 лактоза155 царевично нишесте30 талк5 тегло на пълнежа на капсулата 200
Активната субстанция, лактоза и царевично нишесте се смесват фино в миксер и после в раздробяваща машина. Сместа отново се връща в миксера, към нея се прибавя талк и се разбърква отново. След това сместа се пълни машинно в твърди желатинови капсули.
Пример В.
Супозитории със следващия състав са произведени, както следва:
mg/супозитория активна субстанция15 супозиторна маса1285 тотално1300
Супозиторната маса се разтопява в стъклен или стоманен съд, внимателно се размесва и се охлажда до 45°С. След това фино разпратената активна субстанция се прибавя към нея и се разбърква, докато се диспергира напълно. Сместа се излива в супозитории матрици с подходящ размер, оставят се да се охладят, след това супозиториите се отделят от матриците и се опаковат поотделно с восъчна хартия или метално фолио.
3. Метод за получаване на съединение с формула I, както е дефинирано в претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с фор
реагира със съединение с формула
до съединение с формула

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула характеризиращо се с това, че представлява 2-(3,5-бис-трифлуорометилфенил)-М-метил-М-(6-морфолин-4-ил-4-о-толил-пиридин-3ил)-изобутирамид.
  2. 2. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично приемливи ексципиенти.
    30 и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
  3. 4. Използване на съединението с формула I съгласно претенция 1 за лечение на заболя-
    35 вания, свързани с NK 1 рецептора.
  4. 5. Използване на съединението с формула I съгласно претенция 1 за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, свързани с NK 1 рецептора, по-специално за третиране на депресия, безпокойство или емезис.
BG104992A 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му BG64622B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99123685 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104992A BG104992A (bg) 2001-11-30
BG64622B1 true BG64622B1 (bg) 2005-09-30

Family

ID=8239481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104992A BG64622B1 (bg) 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1103545B1 (bg)
JP (1) JP3480835B2 (bg)
KR (1) KR100390117B1 (bg)
CN (1) CN1152016C (bg)
AR (1) AR033659A1 (bg)
AT (1) ATE253561T1 (bg)
AU (1) AU775292B2 (bg)
BG (1) BG64622B1 (bg)
BR (1) BRPI0005616B8 (bg)
CA (1) CA2326529C (bg)
CO (1) CO5251405A1 (bg)
CZ (1) CZ299286B6 (bg)
DE (2) DE60006340T2 (bg)
DK (1) DK1103545T3 (bg)
DO (1) DOP2000000106A (bg)
EA (1) EA004404B1 (bg)
ES (2) ES2208205T3 (bg)
FR (1) FR2801590A1 (bg)
GB (1) GB2356863A (bg)
GC (1) GC0000151A (bg)
GE (1) GEP20022763B (bg)
GT (1) GT200000197A (bg)
HK (1) HK1036759A1 (bg)
HR (1) HRP20000809A2 (bg)
HU (1) HU224703B1 (bg)
ID (1) ID28483A (bg)
IL (1) IL139868A (bg)
IS (1) IS2212B (bg)
IT (1) IT1320120B1 (bg)
JO (1) JO2298B1 (bg)
MA (1) MA26754A1 (bg)
MX (1) MXPA00011672A (bg)
MY (1) MY127426A (bg)
NO (1) NO317264B1 (bg)
NZ (1) NZ508386A (bg)
OA (1) OA11513A (bg)
PA (1) PA8507201A1 (bg)
PE (1) PE20010901A1 (bg)
PL (1) PL195957B1 (bg)
PT (1) PT1103545E (bg)
SG (1) SG97171A1 (bg)
SI (1) SI1103545T1 (bg)
SK (1) SK285373B6 (bg)
SV (1) SV2002000227A (bg)
TN (1) TNSN00226A1 (bg)
TR (1) TR200302077T4 (bg)
UA (1) UA70326C2 (bg)
UY (1) UY26458A1 (bg)
YU (1) YU73400A (bg)
ZA (1) ZA200006964B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
TR200102490T2 (tr) * 1999-02-24 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenil ve piridinil türevleri
RS50932B (sr) * 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
IL162733A0 (en) * 2002-01-31 2005-11-20 Hoffmann La Roche Genetic polymorphisms in the preprotachykinin gene
NZ544244A (en) 2003-07-03 2008-10-31 Hoffmann La Roche Dual NK1/NK3 antagonists for treating schizophrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
JP4580426B2 (ja) 2004-07-06 2010-11-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎｋ−１受容体拮抗薬の合成において中間体として使用されるカルボキサミド誘導体の製造方法
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
PL1863767T3 (pl) * 2005-03-23 2009-08-31 Helsinn Healthcare Sa Metabolity antagonistów NK-1 do leczenia wymiotów
DK1928427T3 (da) * 2005-09-23 2010-03-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendt dosisformulering
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR20160078997A (ko) 2013-11-08 2016-07-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 카복시메틸피페리딘 유도체
JP6809681B2 (ja) 2014-02-07 2021-01-06 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの遊離塩基の結晶多形
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
KR101948238B1 (ko) 2016-08-19 2019-02-14 (주)케어젠 미녹시딜과 펩타이드의 결합체

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995016679A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1995018124A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
WO1995023798A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Merck & Co., Inc. Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0916346A3 (en) * 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
DE69628484T2 (de) * 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
ATE496032T1 (de) * 1999-02-24 2011-02-15 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
RS50932B (sr) * 2000-07-14 2010-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag. N-oksidi kao prolekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nk1 receptora
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995016679A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
WO1995018124A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
WO1995023798A1 (en) * 1994-03-04 1995-09-08 Merck & Co., Inc. Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Also Published As

Publication number Publication date
UA70326C2 (en) 2004-10-15
NO20006012L (no) 2001-05-30
CA2326529A1 (en) 2001-05-29
KR100390117B1 (ko) 2003-07-04
IT1320120B1 (it) 2003-11-18
IL139868A0 (en) 2002-02-10
PT1103545E (pt) 2004-03-31
DE60006340D1 (de) 2003-12-11
EA200001114A2 (ru) 2001-08-27
CO5251405A1 (es) 2003-02-28
CZ20004399A3 (cs) 2001-07-11
YU73400A (sh) 2003-02-28
JP2001151754A (ja) 2001-06-05
HK1036759A1 (en) 2002-01-18
ZA200006964B (en) 2001-06-05
PA8507201A1 (es) 2002-02-21
SK285373B6 (sk) 2006-12-07
HU224703B1 (en) 2006-01-30
PE20010901A1 (es) 2001-09-20
BG104992A (bg) 2001-11-30
AU7178700A (en) 2001-05-31
BR0005616A (pt) 2001-07-17
AR033659A1 (es) 2004-01-07
IS2212B (is) 2007-02-15
SV2002000227A (es) 2002-02-05
CZ299286B6 (cs) 2008-06-04
UY26458A1 (es) 2001-05-31
NO20006012D0 (no) 2000-11-28
PL195957B1 (pl) 2007-11-30
KR20010051983A (ko) 2001-06-25
MY127426A (en) 2006-11-30
DE10058310A1 (de) 2001-05-31
FR2801590A1 (fr) 2001-06-01
OA11513A (fr) 2004-02-03
TR200302077T4 (tr) 2004-01-21
ES2171134A1 (es) 2002-08-16
PL344147A1 (en) 2001-06-04
JP3480835B2 (ja) 2003-12-22
AU775292B2 (en) 2004-07-29
MA26754A1 (fr) 2004-12-20
HU0004725D0 (bg) 2001-02-28
HRP20000809A2 (en) 2001-12-31
ES2208205T3 (es) 2004-06-16
ID28483A (id) 2001-05-31
EP1103545B1 (en) 2003-11-05
CN1152016C (zh) 2004-06-02
TNSN00226A1 (fr) 2002-05-30
JO2298B1 (en) 2005-09-12
BRPI0005616B8 (pt) 2021-07-06
EA200001114A3 (ru) 2001-12-24
IS5725A (is) 2001-05-29
IL139868A (en) 2009-09-01
SG97171A1 (en) 2003-07-18
NZ508386A (en) 2003-02-28
GB2356863A (en) 2001-06-06
HUP0004725A2 (hu) 2002-04-29
CN1297888A (zh) 2001-06-06
NO317264B1 (no) 2004-09-27
SK17932000A3 (sk) 2001-11-06
MXPA00011672A (es) 2002-08-20
BRPI0005616B1 (pt) 2017-12-12
CA2326529C (en) 2009-12-22
EA004404B1 (ru) 2004-04-29
GB0028566D0 (en) 2001-01-10
ITMI20002575A1 (it) 2002-05-29
SI1103545T1 (en) 2004-02-29
GT200000197A (es) 2002-05-22
EP1103545A1 (en) 2001-05-30
DK1103545T3 (da) 2004-03-15
ATE253561T1 (de) 2003-11-15
DOP2000000106A (es) 2002-07-30
DE60006340T2 (de) 2004-09-09
GC0000151A (en) 2005-06-29
GEP20022763B (en) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64622B1 (bg) 2-(3,5-бис-трифлуорометил-фенил)-n-метил-n-(6-морфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил)-изобутирамид, метод за получаване и използването му
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
US6849624B2 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
WO2006099968A1 (en) Metabolites for nk-i antagonists for emesis
JP4767973B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニスト
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
IL159571A (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-[6-(1,1,-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(2-methyl or 4-fluoro -2-methyl substituted) phenyl-pyridin-3-yl]-n-methylyl-isobutyramide, its preparation and pharmaceutical compositions comprising it