KR20160078997A - 카복시메틸피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NK1 수용체 길항 작용을 가지고, 아프레피턴트에 비해 CYP3A4의 저해 작용이 감쇠된 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 식(I)으로 표시되는 카복시메틸피페리딘 유도체, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 식 중, 환 A는 벤젠환 등이며, 환 B는 파이리딘환 등이며, R1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며, R2 및 R3은 수소 원자 또는 메틸이며, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
Description
본 발명은 의약품으로서 유용한 카복시메틸피페리딘 유도체에 관한 것이다.
더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 섭스탠스 P/뉴로키닌1(NK1) 수용체 길항 작용을 가지고, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토(CINV) 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 카복시메틸피페리딘 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
CINV는 연수 외측 망상체에 존재하는 구토 중추가 자극을 받는 것에 의해 발현한다. 연수의 최후야 및 고속핵에는 NK1 수용체가 존재하고, NK1 수용체는 구토에 강하게 관여하고 있다고 생각되고 있다.
항악성종양제의 투여에 의해, 소화관에 존재하는 장 크롬 친화성(EC) 세포로부터의 세로토닌 분비가 항진하고, 세로토닌이 소화관의 5-Hydroxytryptamine3(5-HT3) 수용체를 통하여 구토 중추를 직접 자극한다. 또, 세로토닌이 제4 뇌실 최후야에 존재하는 화학 수용기 발통대(CTZ)를 통하여 구토 중추를 자극함으로써 오심 및 구토가 발현한다. 섭스탠스 P는 세로토닌과 마찬가지로 소화관의 EC 세포 내에 존재하고, 항악성종양제 투여에 의해 분비가 촉진된다. 최근, 섭스탠스 P가 CTZ에 존재하는 NK1 수용체를 통하여, 또는 중추 신경계의 NK1 수용체에 결합함으로써 구토를 유발하는 것이 밝혀져, NK1 수용체가 제토제의 개발 타겟으로서 주목받고 있다(비특허문헌 1).
아프레피턴트(Aprepitant)는 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 승인된 세계 최초의 선택적 NK1 수용체 길항제이다. 아프레피턴트의 작용 기서는 CINV의 유발 경로의 하나인 섭스탠스 P와 중추 신경계 NK1 수용체의 결합을 선택적으로 저해하여, CINV를 예방한다고 생각되고 있다. 아프레피턴트는 CINV의 예방약으로서 판매되고 있다 (비특허문헌 2).
아프레피턴트는 티토크롬 P450(CYP) 3A4에 의해 대사되는 것이 알려져 있다. 또, 아프레피턴트는 CYP3A4에 대한 용량 의존적 저해 작용, CYP3A4의 유도 작용 및 CYP2C9의 유도 작용을 가지고 있는 것도 알려져 있다. 그 때문에 아프레피턴트는 CYP3A4를 저해 혹은 유도하는 약제, 또는 CYP3A4 혹은 CYP2C9에 의해 대사되는 약제와 약물간 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 예를 들면, 아프레피턴트의 CYP3A4 저해 작용에 의해 덱사메타존의 대사가 저해되는 경우가 있어, 덱사메타존은 아프레피턴트와 병용하는 경우에 용량 조정이 필요하게 된다는 보고가 있다(비특허문헌 3).
그 때문에 아프레피턴트의 사용에는 아프레피턴트의 CYP3A4 저해 작용에 기초하는 약물간 상호작용에 충분한 주의가 필요하다.
이상의 점에서, CINV의 예방 또는 치료에 있어서, 약물간 상호작용이 적은 신규의 NK1 수용체 길항제가 요망되고 있다.
Casopitant, Netupitant, Ezlopitant, Rolapitant, Vestipitant 및 Vofopitant 등의 NK1 수용체 길항 작용을 가지는 화합물이 알려져 있다.
그러나, Casopitant는 CYP3A4에 대한 저해 작용 및 그것에 기인하는 약물간 상호작용을 가지는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4). Casopitant는 미국 및 유럽에서 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 임상시험이 실시되고 있었지만, 신청 후에 개발이 중지되었다. Netupitant는 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 개발중인데, CYP3A4에 대한 저해 작용 및 그것에 기인하는 약물간 상호작용을 가지는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). Ezlopitant는 미국에서 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 임상시험이 실시되고 있었지만, 그 개발은 중지되었다. Vofopitant는 유럽에서 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토에 대한 예방약으로서 임상시험이 실시되고 있었지만, 그 개발은 중지되었다.
상기 화합물에는 개발 중지라는 결과가 된 화합물이 많다.
NK1 수용체 길항 작용을 가진다고 주장되는 파이리딘 유도체가 특허문헌 1~16에 기재되어 있다. 또, 파이리딘 유도체의 프로드러그가 특허문헌 17 및 18에 기재되어 있다.
그러나, 상기 문헌에는 본원발명의 카복시메틸피페리딘 유도체는 기재되어 있지 않다.
P. J. Hesketh 외, 「European Journal of Cancer」, 2003년, 제39권, p.1074-1080
Toni M. Dando 외, 「Drugs」, 2004년, 제64권, 제7호, p.777-794
Jacqueline B. McCrea 외, 「CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS」, 2003년, 제74권, 제1호, p.17-24
Stefano Zamuner 외, 「British Journal of Clinical Pharmacology」, 2010년, 제70권, 제4호, p.537-546
Corinna Lanzarotti 외 「Support Care Cancer」, 2013년, 제21권, 제10호, p.2783-2791
본 발명은 NK1 수용체 길항 작용을 가지고, 아프레피턴트에 비해 CYP3A4의 저해 작용이 감쇠된 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 바람직하게는 중추 이행성 및 약효의 지속성이 우수한 상기 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 하기 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 하기한 〔1〕~〔12〕 등에 관한 것이다.
〔1〕식(I)으로 표시되는 화합물:
〔식 중,
환 A는 식:
으로 표시되는 기이며;
환 B는 식:
으로 표시되는 기이며;
(단, (*)를 붙인 결합은 식:
와의 결합 부위이며;
(**)를 붙인 결합은 환 A와의 결합 부위이며;
(***)를 붙인 결합은 식:
와의 결합 부위를 나타낸다.);
R1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R2 및 R3은 각각 독립하여 수소 원자 또는 메틸이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔2〕식(Ia)으로 표시되는, 상기 〔1〕에 기재된 화합물:
〔식 중,
환 A, R1 및 n은 상기 〔1〕과 동일한 의미이며;
환 Bb는 식:
로 표시되는 기이며;
(식 중, (*)를 붙인 결합은 식:
과의 결합 부위이며;
(**) 및 (***)은 상기 〔1〕과 동일한 의미이다.);이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔3〕식(Ib)으로 표시되는, 상기 〔2〕에 기재된 화합물:
〔식 중,
환 A 및 환 Bb는 상기 〔2〕와 동일한 의미이며;
(단, (*)를 붙인 결합은 식:
과의 결합 부위이며;
(**) 및 (***)은 상기 〔2〕와 동일한 의미이다.);
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸 또는 메톡시;이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔4〕환 B가 이하의 식으로 표시되는, 상기 〔1〕에 기재된 화합물:
(식 중, (*), (**) 및 (***)은 상기 〔1〕과 동일한 의미이다.);
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔5〕R1이 메틸이며, n이 0 또는 1인, 상기 〔4〕에 기재된 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔6〕이하의 식으로 표시되는, 상기 〔2〕에 기재된 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔7〕이하의 식으로 표시되는, 상기 〔2〕에 기재된 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔8〕이하의 식으로 표시되는, 상기 〔2〕에 기재된 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔9〕이하의 식으로 표시되는, 상기 〔2〕에 기재된 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔10〕이하의 식으로 표시되는, 상기 〔1〕에 기재된 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
〔11〕상기 〔1〕~〔10〕 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
〔12〕항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물인, 상기 〔11〕에 기재된 의약 조성물.
본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가진다. 또, 본 발명의 화합물의 CYP3A4의 저해 작용은 아프레피턴트에 비해 감쇠되어 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 중추 이행성 및 약효의 지속성이 우수하다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
도 1은 시험예 6의 시스플라틴 유발 급성 및 지발성 구토 반응에 대한 작용을 나타낸다. 도면 중, 막대 그래프는 좌측으로부터 급성기(Acute)의 대조 군(Control), 실시예 1의 화합물 3mg/kg 정맥내 투여군(Ex. No 1, 3mg/kg, iv) 및 실시예 1의 화합물 1mg/kg 경구 투여군(Ex. No 1, 1mg/kg, po)의 값, 그리고 지발기(Delayed)의 대조군, 실시예 1의 화합물 3mg/kg 정맥내 투여군 및 실시예 1의 화합물 1mg/kg 경구 투여군의 값을 각각 나타낸다. 종축은 레칭 및 구토의 발현 횟수(Retches+Vomites)(대조군 5예의 평균값+표준오차, 정맥내 투여군 5 예의 평균값+표준오차 및 경구 투여군 2예의 평균값)을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한, 이하의 의미를 가진다.
「C1-6 알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시를 들 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 피페리딘환 상의 치환기를 나타낸다.
이하에 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 1개 또는 그 이상의 부제탄소 원자가 존재하는 경우, 본 발명은 각각의 부제탄소 원자가 R배치의 화합물, S배치의 화합물 및 그들의 임의의 조합의 화합물도 포함한다. 또, 그들의 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 단일의 에난티오머 및 디아스테레오머 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서, 시스-트랜스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그 시스-트랜스 이성체 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, 입체 화학의 결정은 당 기술분야에서 주지의 방법으로 행할 수도 있다(예를 들면, 「특론 NMR 입체 화학」(고단샤), 2012년 발행, 59페이지 참조).
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 상법에 따라, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수도 있다. 이와 같은 염으로서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 들 수 있다.
산 부가염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산 부가염, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 프로피온산, 구연산, 석신산, 주석산, 푸말산, 뷰티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
염기와의 염으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 트라이에틸아민, 피페리딘, 모포린, 파이롤리딘, 아르기닌, 라이신, 콜린 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염에는 물 또는 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물의 하나의 실시태양에 있어서, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 이하의 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
스킴 1
식 중의 L1 및 L2는 각각 독립하여 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트라이플루오로메테인설포닐옥시기 등의 탈리기이며, PG1은 보호기이며, 환 A, 환 B, R1, R2, R3 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다.
공정 1(Process 1)
화합물(2)과 화합물(3)을 불활성 용매중 염기 및 팔라듐 촉매 존재하 커플링 반응을 행하여 화합물(4)을 제조할 수도 있다.
공정 2(Process 2)
화합물(4)과 화합물(5)을 불활성 용매중 염기 존재하 축합 반응시킴으로써 화합물(6)을 제조할 수도 있다.
공정 3(Process 3)
화합물(6)과 화합물(7)을 불활성 용매중 염기 존재하 또는 비존재하 반응시키고 탈보호함으로써 화합물(I)을 제조할 수도 있다.
불활성 용매로서는 예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸파이롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 불화칼륨, 불화세슘, 트라이에틸아민, 파이리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다. 상기 반응은 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage)를 사용하여 행할 수도 있다. 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 반응을 행하는 경우, 사용하는 원료 물질, 용매 및 기종 등에 따라 상이하지만, 압력 범위:1~30bar, 출력 영역:1~400W, 반응 온도:실온~300℃, 반응 시간:1분~1일간의 조건하에서 반응을 행할 수 있다.
스킴 2
식 중의 PG1, PG2는 보호기이며, R1, R2 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다.
공정 4(Process 4)
화합물(9)을 불활성 용매중 염기 존재하 화합물(8)과 올레핀화 반응을 행하여 화합물(10)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 예를 들면 N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸파이롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 다이에틸에터, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 1,2-다이메톡시에테인, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨tert-뷰톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78℃로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다. 반응은 마이크로웨이브 반응 장치(Biotage)를 사용하여 행할 수도 있다.
공정 5(Process 5)
화합물(10)을 접촉 환원법 등에 의해 올레핀을 환원하고 탈보호함으로써 화합물(7a)을 제조할 수도 있다. 접촉 환원법은 예를 들면 화합물(10)을 수소 분위기하 용매중 촉매를 사용함으로써 행할 수 있다. 사용되는 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라하이드로퓨란, 아세트산을 들 수 있다. 촉매로서는 예를 들면 팔라듐 탄소 분말, 로듐 탄소 분말, 백금 탄소 분말, 바나듐으로 도프된 백금 탄소 분말을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 실온으로부터 환류 온도이다. 반응 시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응 온도 등에 따라 상이하지만, 통상 30분~7일간이다.
상기에 나타낸 스킴은 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 제조 중간체를 제조하기 위한 방법의 예시이다. 상기 스킴은 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 것 같은 스킴으로의 다양한 개변이 가능하다.
상기에 나타낸 스킴에 있어서, 관능기의 종류에 따라 보호기가 필요한 경우는, 상법에 따라 적당히 도입 및 탈리의 조작을 조합하여 실시할 수도 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 및 그 제조 중간체는 필요에 따라 당해 기술분야의 당업자에게 있어서 주지의 단리 및 정제 수단인 용매 추출, 정석, 재결정, 크로마토그래피, 분취 고속 액체 크로마토그래피 등에 의해, 단리 및 정제할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, NK1 수용체가 개재하는 각종 질환의 예방 또는 치료약으로서도 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 제토제로서 유용하며, 특히 항악성종양제(예를 들면, 시스플라틴) 투여에 따른 소화기 증상(예를 들면, 오심 및 구토)의 예방약으로서 유용하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 항악성종양제 투여에 따른 급성기의 오심 및 구토 뿐만아니라 항악성종양제 투여에 따른 지발기의 오심 및 구토에 대해서도 유용하다.
또, 하나의 실시태양으로서, 본 발명의 화합물은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, 예를 들면 수술 후의 오심 및 구토(PONV), 방사선 요법에 따른 오심 및 구토, 모르핀 유발 구토, 혹은 멀미의 예방약, 또는 정신분열증, 사회불안장애, 불안 및 우울증, 알코올 의존증, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 해수, 천식, 아토피성 피부염, 건선, 소양증, 동통, 편두통, 이명, 전립선 비대증, 과활동 방광, 혹은 요실금의 치료약으로서도 사용할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 용법에 따라 각종 제형의 것이 사용된다. 이와 같은 제형으로서는 예를 들면 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액제, 연고제, 좌제, 첩부제를 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1개의 의약품 첨가물을 사용하여 조제된다. 이들 의약 조성물은 그 제형에 따라 제제학적으로 공지의 수법에 의해 적절한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합, 희석 또는 용해함으로써 조제할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물을 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정된다. 성인에 대한 투여량은 경구 투여의 경우 예를 들면 1~1000mg/일, 0.1~500mg/일, 0.1~100mg/일, 또는 0.1~50mg/일의 범위의 범위에서 정할 수도 있고, 1일 투여량을 1회, 2회, 3회 또는 4회로 나누어서 투여해도 된다. 또, 비경구 투여의 경우 예를 들면 1~1000mg/일, 0.1~500mg/일, 0.1~100mg/일, 또는 0.1~50mg/일의 범위에서 정할 수도 있고, 1일 투여량을 1회, 2회, 3회 또는 4회로 나누어서 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물을 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물로서 사용하는 경우, 항악성종양제의 투여 전에 본약을 투여하여 사용할 수도 있다. 예를 들면, 화학 요법에 있어서, 항악성종양제의 투여 직전~1시간 30분 전에 본약을 투여하고, 2일째 이후는 오전중에 투여하여 사용할 수도 있다.
하나의 실시태양으로서, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 NK1 수용체 길항약 이외의 다른 약제와 조합하여 사용할 수도 있다. 조합하여 사용할 수 있는 다른 약제로서는 예를 들면 코티코스테로이드 및 5-HT3 수용체 길항형 제토제를 들 수 있다.
본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 다른 약제를 조합하여 사용하는 경우, 이들의 유효 성분을 함께 함유하는 제제, 또는 이들의 유효 성분의 각각을 따로따로 제제화한 제제로서 투여할 수 있다. 따로따로 제제화한 경우, 그들의 제제를 따로따로 또는 동시에 투여할 수 있다.
또, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여는 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라 적당히 감량해도 된다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
(참고예 1)
(3-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸
빙냉하 수소화나트륨(함유율 60%, 0.17g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 현탁액에 포스포노아세트산트라이에틸(1.04g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온에서 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.50g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 가하고, 50℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 4-에톡시카보닐메틸렌-3-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.65g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.65g)의 에탄올(12mL) 용액에 실온에서 10% 팔라듐-탄소(250mg, wet)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 실온에서 15분간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 4-에톡시카보닐메틸-3-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.64g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.64g)의 아세트산에틸(10mL) 용액에 실온에서 4mol/L 염산(아세트산에틸 용액, 10mL)을 가하고, 실온에서 39시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 포화 중조수를 가하여, 다이클로로메테인-아이소프로필알코올(다이클로로메테인:아이소프로필알코올=3:1) 혼합 용매로 2회 추출했다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.39g)을 얻었다.
(참고예 2 및 3)
참고예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 참고예 2 및 3의 화합물을 합성했다.
(참고예 4)
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)카바민산tert-뷰틸
아르곤 가스 분위기하, (6-클로로파이리딘-3-일)카바민산tert-뷰틸(5.0g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에테인-1,2-다이아민(7.7g)의 다이에틸에터(120mL) 용액에 -78℃에서 n-뷰틸리튬 용액(2.65mol/L n-헥세인 용액, 25mL)을 적하했다. -10℃에서 그 혼합물을 2시간 교반 후, -78℃에서 요오드(11.4g)의 다이에틸에터(40mL) 용액을 적하했다. 그 혼합물을 실온에서 1일 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 다이에틸에터로 추출했다. 유기층을 10% 파이로아황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.59g)을 얻었다.
(참고예 5)
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)메틸카바민산tert-뷰틸
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)카바민산tert-뷰틸(2.59g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(30mL) 용액에 빙냉하 수소화나트륨(함유율 60%, 0.32g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 빙냉하 그 혼합물에 요오드화메틸(2.60g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.66g)을 얻었다.
(참고예 6)
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)메틸아민
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)메틸카바민산tert-뷰틸(2.66g)의 다이클로로메테인(10mL) 용액에 빙냉하 트라이플루오로아세트산(8.23g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 포화 탄산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(1.89g)을 얻었다.
(참고예 7)
[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]메틸아민
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)메틸아민(1.89g) 및 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(1.30g)의 1,2-다이메톡시에테인(20mL)-물(20mL) 혼합 용액에 실온에서 아세트산팔라듐(II)(0.16g), 트라이페닐포스핀(0.37g) 및 탄산나트륨(3.73g)을 가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.56g)을 얻었다.
(참고예 8)
(6-클로로-4-오르토-톨릴파이리딘-3-일)메틸아민
(6-클로로-4-요오드파이리딘-3-일)메틸아민(0.70g) 및 2-메틸페닐보론산(0.42g)의 1,2-다이메톡시에테인(10mL)-물(10mL) 혼합 용액에 실온에서 아세트산팔라듐(II)(0.058g), 트라이페닐포스핀(0.14g) 및 탄산나트륨(1.38g)을 가하고, 90℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(0.54g)을 얻었다.
(참고예 9)
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피온산(0.66g)의 다이클로로메테인 용액(10mL)에 실온에서 염화옥살릴(0.56g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2방울)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 얻었다. 아르곤 가스 분위기하 [6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]메틸아민(0.50g)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 빙냉하 칼륨비스(트라이메틸실릴)아마이드(0.500mol/L 톨루엔 용액, 5.0mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 빙냉하 반응 혼합물에 상기 잔사의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.03g)을 얻었다.
(참고예 10)
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-(6-클로로-4-오르토-톨릴파이리딘-3-일)-N-메틸아이소뷰틸아마이드
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피온산(0.77g)의 다이클로로메테인 용액(12mL)에 실온에서 염화옥살릴(0.65g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2방울)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 얻었다. 아르곤 가스 분위기하, (6-클로로-4-오르토-톨릴파이리딘-3-일)메틸아민(0.54g)의 테트라하이드로퓨란(12mL) 용액에 빙냉하 칼륨비스(트라이메틸실릴)아마이드(0.500mol/L 톨루엔 용액, 6.0mL)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 빙냉하 반응 혼합물에 상기 잔사의 테트라하이드로퓨란(6mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.0g)을 얻었다.
(참고예 11)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.79g), 피페리딘-4-일아세트산에틸(0.38g) 및 탄산칼륨(0.41g)의 다이메틸설폭사이드(4.5mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 180℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=100/0~60/40)로 정제했다. 얻어진 정제물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=100/0~60/40)로 정제하여, 표제 화합물(0.38g)을 얻었다.
(참고예 12)
(5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-오르토-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일)아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-(6-클로로-4-오르토-톨릴파이리딘-3-일)-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.50g), 피페리딘-4-일아세트산에틸(0.25g) 및 탄산칼륨(0.27g)의 다이메틸설폭사이드(3.0mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 180℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.35g)을 얻었다.
(참고예 13)
5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.05g) 및 (3,3- 다이메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸(0.094g)의 1-메틸-2-파이롤리돈(0.5mL) 용액을 마이크로파 조사하 180℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.043g)을 얻었다.
(참고예 14)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.05g) 및 (3-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸(0.087g)의 1-메틸-2-파이롤리돈(0.5mL) 용액을 마이크로파 조사하 180℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.040g)을 얻었다.
(참고예 15)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.05g) 및 (3-메톡시피페리딘-4-일)아세트산에틸(0.094g)의 1-메틸-2-파이롤리돈(0.5mL) 용액을 마이크로파 조사하 180℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~60/40)로 정제하여, 표제 화합물(0.025g)을 얻었다.
(참고예 16)
2-메틸-2-피페리딘-4-일프로피온산에틸
아르곤 가스 분위기하, 리튬다이아이소프로필아마이드(1.09mol/L 테트라하이드로퓨란-n-헥세인 용액, 30.0mL)의 테트라하이드로퓨란(40mL) 용액에 -78℃에서 아이소뷰티르산에틸(3.48g)의 테트라하이드로퓨란(20mL) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 -78℃에서 4-옥소피페리딘-1-카복실산벤질(5.83g)의 테트라하이드로퓨란(50mL) 용액을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=90/10~10/90)로 정제하고, 4-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실산벤질(6.13g)을 얻었다. 얻어진 화합물(6.13g)의 톨루엔(100mL) 용액에 실온에서 (메톡시카보닐설파모일)트라이에틸암모늄하이드록사이드 분자 내 염(5.00g)을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 4-(1-에톡시카보닐-1-메틸에틸)-3,6-다이하이드로-2H-파이리딘-1-카복실산벤질(5.85g)을 얻었다. 수소 가스 분위기하, 얻어진 화합물(5.85g)과 펄먼 촉매(0.600g)의 메탄올(65mL)-아세트산에틸(65mL) 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 표제 화합물(3.18g)을 얻었다.
(참고예 17)
2-피페리딘-4-일프로피온산에틸
빙냉하 수소화나트륨(함유율 60%, 0.78g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(20mL) 현탁액에 2-(다이에톡시포스포릴)프로피온산에틸(4.44g)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉하에서 4-옥소피페리딘-1-카복실산벤질(3.50g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 4-(1-에톡시카보닐에틸리덴)피페리딘-1-카복실산벤질(4.60g)을 얻었다. 수소 분위기하, 얻어진 화합물(4.60g)과 10% 팔라듐-탄소(500mg, wet)의 메탄올(50mL) 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(2.85g)을 얻었다.
(참고예 18)
(4-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸
4-하이드록시메틸-4-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.67g)과 트라이에틸아민(0.44g)의 다이클로로메테인(15mL) 용액에 실온에서 메테인설포닐클로라이드(0.40g)를 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여 4-메테인설포닐옥시메틸-4-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.85g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.85g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(6mL) 용액에 실온에서 시안화나트륨(0.27g)을 가하고, 50℃에서 5시간, 80℃에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물에 시안화나트륨(0.22g)과 요오드화나트륨(0.02g)을 가하고, 120℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 시안화칼륨(0.72g)을 가하고, 140℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, n-헥세인-아세트산에틸(1/4) 혼합액으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=80/20~50/50)로 정제하여, 4-사이아노메틸-4-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.53g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.53g)과 농염산(12mL)의 혼합물을 110℃에서 47시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물(24mL), 수산화나트륨 수용액(2.0mol/L, 45mL) 및 이탄산다이-tert-뷰틸(0.51g)을 가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 용매를 감압하 농축하고, 잔사에 물, 염산(2.0mol/L, 3mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 증류 제거하여 4-카복시메틸-4-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.34g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.34g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 용액에 실온에서 탄산칼륨(0.27g) 및 요오드화에틸(0.41g)을 가하고, 동일 온도에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 다이에틸에터로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인-아세트산에틸=100/0~60/40)로 정제하여, 4-에톡시카보닐메틸-4-메틸피페리딘-1-카복실산tert-뷰틸(0.28g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.28g)의 1,4-다이옥세인(5mL) 용액에 실온에서 염화수소(4.0mol/L 1,4-다이옥세인 용액, 5.0mL)를 가하고, 동일 온도에서 26시간 교반했다. 용매를 감압하 농축하고, 잔사에 포화 중조수를 가하고, 다이클로로메테인-아이소프로필알코올(3/1) 혼합액으로 2회 추출했다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.17g)을 얻었다.
(참고예 19)
6-클로로-3-나이트로파이리딘-2-카보나이트릴
2,6-다이클로로-3-나이트로파이리딘(2.50g)의 N-메틸파이롤리돈(25mL) 용액에 실온에서 시안화구리(I)(2.32g)를 가하고, 180℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸 및 물을 가하고, 혼합물을 셀라이트 여과했다. 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 수층을 아세트산에틸로 재추출했다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.90g)을 얻었다.
(참고예 20)
3-아미노-6-클로로파이리딘-2-카보나이트릴
6-클로로-3-나이트로파이리딘-2-카보나이트릴(0.32g) 및 농염산(1.2mL)의 에탄올(3.6mL) 용액에 실온에서 철분(0.34g)을 가하고, 30분간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 포화 중조수를 가하여 염기성으로 했다. 아세트산에틸을 가한 후, 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.24g)을 얻었다.
(참고예 21)
3-아미노-4-브로모-6-클로로파이리딘-2-카보나이트릴
3-아미노-6-클로로파이리딘-2-카보나이트릴(0.24g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(8mL) 용액에 실온에서 N-브로모석신이미드(0.37g)를 가하고, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=75/25~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.30g)을 얻었다.
(참고예 22)
3-아미노-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-2-카보나이트릴
3-아미노-4-브로모-6-클로로파이리딘-2-카보나이트릴(0.15g), 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(0.08g), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.07g), 탄산나트륨(0.20g), 1,2-다이메톡시에테인(3.2mL) 및 물(0.8mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=50/50~0/100)로 정제하여, 표제 화합물(0.14g)을 얻었다.
(참고예 23)
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]아이소뷰틸아마이드
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피온산(0.31g)의 다이클로로메테인 용액(2.6mL)에 실온에서 염화옥살릴(0.26g) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2방울)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 얻었다. 3-아미노-6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-2-카보나이트릴(0.14g)의 테트라하이드로퓨란(5mL) 용액에 빙냉하 나트륨비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(1.0mol/L테트라하이드로퓨란 용액, 1.1mL)을 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 빙냉하 반응 혼합물에 상기 잔사의 테트라하이드로퓨란(2.0mL) 용액을 적하하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=85/15~40/60)로 정제하여, 표제 화합물(0.21g)을 얻었다.
(참고예 24)
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]아이소뷰틸아마이드(0.21g)의 N,N-다이메틸폼아마이드(2.4mL) 용액에 빙냉하 수소화나트륨(함유율 60%, 0.018g)을 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 빙냉하 반응 혼합물에 요오드화메틸(0.11g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~50/50)으로 정제하여, 표제 화합물(0.09g)을 얻었다.
(참고예 25)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.03g), 피페리딘-4-일아세트산에틸(0.05g) 및 탄산칼륨(0.02g)의 다이메틸설폭사이드(1.0mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=80/20~20/80)로 정제하여, 표제 화합물(0.02g)을 얻었다.
(참고예 26)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]-2-메틸프로피온산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.15g), 2-메틸-2-피페리딘-4-일프로피온산에틸(0.28g) 및 N-메틸파이롤리돈(1.5mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하 190℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=100/0~60/40)로 정제하여, 표제 화합물(0.14g)을 얻었다.
(참고예 27)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.48g), 2-피페리딘-4-일프로피온산에틸(0.83g) 및 탄산칼륨(0.25g)의 N-메틸파이롤리돈(3.6mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 190℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.51g)을 얻었다.
(참고예 28 및 참고예 29)
N-[4-[(S)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-5'-일]-2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-메틸아이소뷰틸아마이드(참고예 28), 및 N-[4-[(R)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-5'-일]-2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-메틸아이소뷰틸아마이드(참고예 29)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산에틸(0.50g), 수산화나트륨 수용액(1.0mol/L, 2.0mL), 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 메탄올(6mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하 140℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 염산(1.0mol/L, 3.0mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=50/50~0/100)로 정제하여, 2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산(0.42g)을 얻었다. 아르곤 분위기하, (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온(0.06g)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액에 -78℃에서 n-뷰틸리튬(2.65mol/L n-헥세인 용액, 0.12mL)을 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하여 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온의 리튬 용액을 얻었다. 아르곤 분위기하, 2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산(0.20g) 및 트라이에틸아민(0.04g)의 다이에틸에터(4mL) 용액에 빙냉하에서 피발로일클로라이드(0.04g)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 -78℃에서 상기 리튬 용액을 적하하고, 빙냉하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~10/90)로 정제했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=100/0~50/50)로 정제했다. 얻어진 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피(실리카겔 두께 0.5mm, 용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 참고예 28의 화합물(0.09g) 및 참고예 29의 화합물(0.09g)을 얻었다. 상기 크로마토그래피에 있어서, 고극성측의 화합물이 참고예 28의 화합물이며, 저극성측의 화합물이 참고예 29의 화합물이었다.
(참고예 30)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.06g), 2-피페리딘-4-일프로피온산에틸(0.10g) 및 탄산칼륨(0.03g)의 다이메틸설폭사이드(1.0mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 180℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~65/35)로 정제하여, 표제 화합물(0.05g)을 얻었다.
(참고예 31)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.05g), (4-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸(0.09g) 및 N-메틸파이롤리돈(0.5mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하 190℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~60/40)로 정제하여, 표제 화합물(0.03g)을 얻었다.
(참고예 32)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸
2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-[6-클로로-2-사이아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)파이리딘-3-일]-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.06g), (4-메틸피페리딘-4-일)아세트산에틸(0.09g) 및 탄산칼륨(0.03g)의 다이메틸설폭사이드(1.0mL) 현탁액을 마이크로파 조사하 180℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 아미노프로필실릴화 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~65/35)로 정제하여, 표제 화합물(0.06g)을 얻었다.
(실시예 1)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.38g)의 테트라하이드로퓨란(6mL)-메탄올(6mL)-물(2mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.12g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(1.5mL)을 가하여 중화하고, 그 혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.37g)을 얻었다.
(실시예 2)
(5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-오르토-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일)아세트산
(5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-오르토-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일)아세트산에틸(0.30g)의 테트라하이드로퓨란(4mL)-메탄올(2mL)-물(2mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.084g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(1.1mL)을 가하여 중화하고, 그 혼합물을 감압하 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.29g)을 얻었다.
(실시예 3)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.043g)의 테트라하이드로퓨란(1mL)-에탄올(0.5mL)-물(0.5mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.012g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(0.14mL)을 가하여 중화하고, 그 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.033g)을 얻었다.
(실시예 4)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.040g)의 테트라하이드로퓨란(1mL)-에탄올(0.5mL)-물(0.5mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.011g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(0.13mL)을 가하여 중화하고, 그 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.035g)을 얻었다.
(실시예 5)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.025g)의 테트라하이드로퓨란(1mL)-에탄올(0.5mL)-물(0.5mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.006g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(0.075mL)을 가하여 중화하고, 그 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.021g)을 얻었다.
(실시예 6)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.02g)의 테트라하이드로퓨란(0.30mL)-메탄올(0.15mL)-물(0.15mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.007g)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.02g)을 얻었다.
(실시예 7)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]-2-메틸프로피온산
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]-2-메틸프로피온산에틸(0.14g), 수산화나트륨 수용액(1.0mol/L, 0.60mL), 테트라하이드로퓨란(0.6mL) 및 메탄올(1.8mL)의 혼합물을 마이크로파 조사하 140℃에서 4.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액(2.0mol/L, 0.50mL)을 가하고, 마이크로파 조사하 140℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 염산(1.0mol/L, 2.0mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.11g)을 얻었다.
(실시예 8)
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산
2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산에틸(0.03g)의 테트라하이드로퓨란(0.4mL)-메탄올(0.2mL)-물(0.2mL) 혼합액에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.008g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸/메탄올=50/50/0~0/100/0~0/90/10)로 정제하여, 표제 화합물(0.02g)을 얻었다.
(실시예 9)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.03g), 테트라하이드로퓨란(0.375mL), 메탄올(0.375mL) 및 물(0.15mL)의 혼합물에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.02g)을 가하고, 실온에서 3시간, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 염산(2.0mol/L, 0.2mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 증류 제거하여 표제 화합물(0.025g)을 얻었다.
(실시예 10)
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산
[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-6'-사이아노-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]아세트산에틸(0.06g), 테트라하이드로퓨란(0.50mL), 메탄올(0.25mL) 및 물(0.25mL)의 혼합물에 실온에서 수산화리튬 1수화물(0.02g)을 가하고, 실온에서 1시간, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 아세트산을 가하여 중화하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸/메탄올=20/80/0~0/100/0~0/90/10)로 정제하여, 표제 화합물(0.03g)을 얻었다.
(실시예 11)
(S)-2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산
N-[4-[(S)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-5'-일]-2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.08g)의 테트라하이드로퓨란(1.5mL)-물(0.5mL) 혼합액에 빙냉하에서 수산화리튬 1수화물(0.008g) 및 과산화수소수(30%, 0.06mL)를 가하고, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액(10%, 0.75mL)을 가하고, 30분간 교반했다. 용매를 감압하 농축하고, 잔사에 염산(1.0mol/L)을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~10/90)로 정제하여, 표제 화합물(0.014g)을 얻었다.
(실시예 12)
(R)-2-[5'-{[2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-2-메틸프로피오닐]메틸아미노}-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-4-일]프로피온산
N-[4-[(R)-2-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-4'-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이파이리디닐-5'-일]-2-(3,5-비스트라이플루오로메틸페닐)-N-메틸아이소뷰틸아마이드(0.04g)의 테트라하이드로퓨란(0.75mL)-물(0.25mL) 혼합액에 빙냉하에서 수산화리튬 1수화물(0.004g) 및 과산화수소수(30%, 0.03mL)를 가하고, 동일 온도에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액(10%, 0.375mL)을 가하고, 30분간 교반했다. 용매를 감압하 농축하고, 잔사에 염산(1.0mol/L)을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 아세트산에틸로 재추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 증류 제거했다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥세인/아세트산에틸=90/10~10/90)로 정제하여, 표제 화합물(0.004g)을 얻었다.
상기 참고예 1~32의 화학 구조식, 그리고 실시예 1~12의 화학 구조식 및 물성값을 표 1~7에 나타낸다. 표 중의 약호는 Ref.No.는 참고예 번호, Ex.No.는 실시예 번호, Str.는 화학 구조식, Physical data는 물성값, 1H-NMR은 수소핵 핵자기공명 스펙트럼, DMSO-d6은 다이메틸설폭사이드-d6, CDCl3은 클로로폼-d1을 각각 나타낸다. 또, MS는 질량 분석을 나타내고, ESI_APCI는 일렉트로스프레이 이온화법-대기압 화학 이온화법의 멀티 이온화법에 의해 측정한 것을 나타낸다.
(시험예 1)
인간 NK1 수용체에 대한 친화성
(1) 인간 NK1 수용체 발현 벡터의 조제
인간 성인 정상 조직 유래 뇌 cDNA(바이오 체인)를 주형으로 하여, 배열 번호 1에 나타낸 포워드 프라이머, 배열 번호 2에 나타낸 리버스 프라이머를 사용하여, PCR 효소 PrimeSTAR Max DNA Polymerase 또는 PrimeSTAR GXL DNA Polymerase(등록상표, 다카라바이오)에 의해 PCR을 실시했다. 증폭산물을 Zero Blunt PCR Cloning Kit(등록상표, 라이프테크놀로지즈)를 사용하여 플라스미드(pCR-BluntII-TOPO(등록상표), 라이프테크놀로지즈)에 편입시켰다. 상법에 의해, 증폭산물이 편입된 플라스미드를 사용하여 대장균(원샷 TOP10 컴피턴트 셀, 라이프테크놀로지즈)을 형질 전환했다. 이 대장균을 50μg/mL의 가나마이신을 포함하는 LB 한천 배지에서 1일 배양했다. 배양 후, 콜로니를 선택하고, 50μg/mL의 가나마이신을 포함하는 LB 배지에서 배양했다. 배양 후, Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit(바이오라드)를 사용하여 플라스미드를 정제했다. 이 플라스미드를 제한 효소 XhoI 및 HindIII(New England Biolabs)로 약 2시간 이중 소화한 후, 1% 아가로오스 전기 영동을 행하고, 절단된 단편을 TaKaRa RICOCHIP(다카라바이오)을 사용하여 회수·정제했다. 별도로 벡터(pcDNA 3.1(-)(등록상표), 라이프테크놀로지즈)에 의해 형질 전환된 대장균으로부터도 플라스미드를 정제하고, 제한 효소 XhoI 및 HindIII(New England Biolabs)로 약 2시간 이중 소화한 후, 1% 아가로오스 전기 영동을 행하고, 절단된 벡터를 TaKaRa RICOCHIP(다카라바이오)을 사용하여 회수·정제했다. pCR-Blunt-II로부터 절단된 단편과 제한 효소 처리된 pcDNA 3.1(-)벡터를 DNA Ligation Kit <Mighty Mix> (다카라바이오)를 사용하여 라이게이션 반응을 행했다. 라이게이션 후의 플라스미드를 사용하여 상법에 의해, 대장균(원샷 TOP10 컴피턴트 셀, 라이프테크놀로지즈)을 형질 전환했다. 이 대장균을 50μg/mL의 암피실린을 포함하는 LB 한천 배지에서 1일 배양했다. 배양 후, 콜로니를 선택하고, 50μg/mL의 암피실린을 포함하는 LB 배지에서 배양한 후, Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit(바이오라드)를 사용하여 플라스미드를 정제했다. 얻어진 플라스미드의 단백질을 코드하는 염기 배열(배열 번호 3)은 공지의 데이터베이스(NCBI)에 등록되어 있는 인간 타키키닌 수용체1(TACR1, NK1R)의 염기 배열(NM_001058.3)과 완전 일치했다. 따라서, 클로닝 밑 유전자 배열은 인간 NK1 수용체의 염기 배열이며, 번역되는 아미노산 배열은 인간 NK1 수용체인 것이 확인되었다. 배열 번호 3에 나타낸 염기 배열이 삽입된 pcDNA 3.1(-)(등록상표)을 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드로 했다.
(2) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 조제
(2-1) 293T 세포의 배양
293T 세포(리카가쿠켄큐쇼)는 항생 물질 페니실린-스트렙토마이신 용액(라이프테크놀로지즈, 최종 농도:페니실린으로서 100U/mL, 스트렙토마이신 100μg/mL) 및 소 태아혈청(최종 농도:10%)을 첨가한 D-MEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 액체 배지(저 글루코오스, L-글루타민 함유, 와코준야쿠코교)를 사용하여, 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양했다.
(2-2) 293T 세포의 계대
거의 컨플루언트에 도달한 세포를 PBS(Phosphate Buffered Saline, 와코준야쿠코교)로 세정하고, 0.05% 트립신-EDTA(라이프테크놀로지즈)로 벗겨, 상기 액체 배지에서 현탁했다. 현탁한 세포를 스프레드 레이시오가 1:10이 되도록 상기 액체 배지에서 희석하고 배양했다.
(2-3) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 준비
컨플루언트에 도달한 세포를 PBS로 세정하고, 0.05% 트립신-EDTA(라이프테크놀로지즈)로 벗겨, 소 태아혈청(최종 농도:10%)을 첨가한 D-MEM 액체 배지(저 글루코오스, L-글루타민 함유, 와코준야쿠코교)에 현탁했다. 현탁한 세포를 상기 액체 배지에서 희석하고, 폴리D-라이신 코트한 96 웰 마이크로 플레이트(BD Biocoat(등록상표), 니혼 벡톤·디킨슨)의 각 웰에 세포수 5×104개 /웰, 액체 배지량이 100μL/웰이 되도록 조제하고 파종했다. 파종 후, 그 세포를 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 약 4~5시간 배양하고, 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입용 세포로 했다.
(2-4) 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드의 293T 세포로의 도입
인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입을 위해서, 리포펙타민 2000(등록상표, 라이프테크놀로지즈)을 사용했다. 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드를 0.2μg/25μL/웰이 되도록 Opti-MEM(등록상표)I Reduced-Serum Medium(라이프테크놀로지즈)로 희석했다. 동시에 리포펙타민 2000(등록상표, 라이프테크놀로지즈)을 0.4μL/25μL/웰이 되도록 Opti-MEM(등록상표)I Reduced-Serum Medium(라이프테크놀로지즈)로 희석하고, 실온에서 5분간 인큐베이트했다. 5분 후, 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드/리포펙타민 2000의 복합체 형성을 위해서, 희석한 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드와 희석한 리포펙타민 2000을 혼합하고, 실온에서 20~25분간 인큐베이트했다. 인큐베이션 후, 복합체액을 상기 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드 도입용 세포에 50μL/웰씩 첨가하고, 5% CO2 가스 조건의 인큐베이터 내에서 37℃에서 약48시간 배양했다. 이 48시간 배양 후의 세포를 인간 NK1 수용체 발현 세포로서 각종 어세이에 사용했다.
(3) 인간 NK1 수용체 결합 친화성의 측정
(3-1) 인간 NK1 수용체 발현 세포로부터의 막 획분의 조제
인간 NK1 수용체 발현 세포를 175cm2 배양 플라스크(니혼 벡톤·디킨슨) 내에서 제작했다. 인간 NK1 수용체 발현 플라스미드와 리포펙타민 2000의 복합체 형성 반응은 상기 2-4에 기재된 방법으로부터 배양 면적의 비율 계산으로 스케일업하여 실시했다. 인간 NK1 수용체 발현 세포를 막 획분 조제용 완충액(50mM 트리스(와코준야쿠코교), 120mM 염화나트륨(와코준야쿠코교), 5mM 염화칼륨(와코준야쿠코교), 1mM 에틸렌다이아민사아세트산(시그마), 0.002mg/mL 키모스타틴(펩티드켄큐쇼), 0.04mg/바시트라신(와코준야쿠코교), 0.005mg/mL 포스포라미돈(펩티드켄큐쇼), 0.5mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(와코준야쿠코교), pH 7.4)으로 회수하고, 1,880g으로 10분간 원심 분리하고, 세포 침사를 막 획분 조제용 완충액에 현탁했다. 1회의 동결 융해를 한 후, 세포를 Dounce형 호모지나이저(빙냉하 1000rpm, 20회)를 사용하여 파쇄했다. 파쇄한 세포 현탁액을 20,000rpm, 10분간 원심 분리하고, 상청을 버리고 세포 침사를 얻었다. 세포 침사를 막 획분 조제용 완충액에 재현탁 후, Dounce형 호모지나이저(빙냉하 1000rpm, 30회)를 사용하여 파쇄하고, 세포 현탁액을 20,000rpm, 10분간 원심 분리하고, 상청을 버리고 세포 침사를 얻었다. 마찬가지의 파쇄와 원심 분리 조작을 다시 반복하여 최종 세포 침사를 얻었다. 최종 세포 침사를 수용체 결합 시험용 완충액(50mM 트리스(와코준야쿠코교), 3mM 염화망간(와코준야쿠코교), 0.002mg/mL 키모스타틴(펩티드켄큐쇼), 0.04mg/바시트라신(와코준야쿠코교), 0.02% 소 혈청 알부민(시그마), pH 7.4)에 현탁하고, BCA Protein Assay Kit(피아스)를 사용하여 단백 농도를 측정했다.
(3-2) 수용체 결합 시험
96 웰 어세이 플레이트(그라이너)에 상기 수용체 결합 시험용 완충액 22.5μL/웰을 나누어 붓고, 80배 농도로 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 조제한 시험 화합물 DMSO 용액을 2.5μL/웰(최종 농도:1nM~100nM)씩 첨가하고 혼합했다. 방사성 표식 리간드는 125I-섭스탠스 P(Substance P, [125I]Tyr8-, 퍼킨엘머)를 사용했다. 125I-섭스탠스 P를 125pmol/25μL/웰이 되도록 수용체 결합 시험용 완충액으로 희석하여, 96 웰 어세이 플레이트에 첨가하고 혼합했다. 인간 NK1 수용체 발현 세포로부터 조제한 막 획분은 8~10μg/웰이 되도록 수용체 결합 시험용 완충액으로 희석하고, 27G의 주사침이 원활하게 통과할 수 있을 때까지 균일하게 현탁하고, 150μL/웰로 96 웰 어세이 플레이트에 첨가하고, 실온에서 60분간 진탕하면서 인큐베이트했다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 멀티 스크린 96 웰 필터 플레이트(밀리포어)로 반응액을 흡인 여과하고, 세정액(50mM 트리스, 0.02% 소 혈청 알부민, pH 7.4)으로 4회 세정함으로써 반응을 종결시켰다. 마이크로 플레이트 바닥부를 60℃에서 건조시킨 후, 마이크로신트 20(퍼킨엘머)을 100μL/웰로 나누어 붓고, 플레이트 상부를 탑시일A(퍼킨엘머)로 마개 밀봉하고, 5~10분간 진탕한 후, 탑카운트 NXT(등록상표)(퍼킨엘머)로 방사 활성을 측정했다. 각 웰의 방사 활성은 아프레피턴트 10μM 첨가시의 방사 활성(비특이적 결합)을 빼는 것으로 산출했다. 125I-섭스탠스 P의 결합률%=(시험 화합물 첨가군의 방사 활성)/(매체 첨가군의 방사 활성)×100을 산출하고, 해석 소프트 GraphPad Prism(GraphPad Software)을 사용하여 결합률%를 시험 화합물 농도에 대한 플롯을 직선 근사하고, 50% 저해 농도 IC50을 산출했다. 이들 결과를 표 8에 나타냈다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를, IC50(nM)은 50% 저해 농도를 각각 나타낸다.
(4) 결과
| Ex. No. | IC50(nM) |
| 1 | 2.11 |
| 2 | 2.53 |
| 3 | 4.61 |
| 4 | 3.54 |
| 5 | 3.29 |
| 6 | 2.60 |
| 7 | 4.65 |
| 8 | 2.25 |
| 9 | 2.83 |
| 10 | 3.32 |
| 11 | 1.32 |
| 12 | 7.44 |
표 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 NK1 수용체에 높은 결합 친화성을 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(시험예 2)
인간 NK1 수용체에 대한 저해 작용
(1) 인간 NK1 수용체 발현 세포의 조제
시험예 1의 2-3 및 2-4와 마찬가지의 방법으로 제작했다.
(2) 세포 내 칼슘 농도 상승 억제 작용의 검토
인간 NK1 수용체 발현 세포를 세정액(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution(HBSS) pH 7.3) 300μL/웰로 세정했다. 형광 칼슘 지시약(Fluo-4 Direct Calcium Assay Kit, 라이프테크놀로지즈, 0.42mM 프로베네시드 함유 및 0.1% 소 혈청 알부민 함유:동 제품 프로토콜로 조제) 150μL/웰로 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이터 내에서 인큐베이션했다. 그 후, 80배 농도로 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO)로 조제한 시험 화합물 DMSO 용액을 2.5μL/웰(최종 농도:0.1, 1, 10μM)씩 첨가하고 혼합 후, 추가로 37℃에서 30분간 인큐베이터 내에서 인큐베이션했다. 30분 후 신속하게 세포 내 칼슘 농도를 측정했다.
세포 내 칼슘 농도는 FDSS(등록상표) 7000(하마마츠포토닉스)을 사용하여 형광 시그널로서 측정했다. 형광 시그널은 읽어들임 개시로부터 10초 후에 어세이 버퍼(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) pH 7.3, 0.1% 소 혈청 알부민 함유)로 0.4μM 또는 4μM로 조제한 섭스탠스 P(펩티드켄큐쇼) 용액을 50μL/웰(최종 농도:0.1 또는 1μM)로 자동 첨가하고, 120초까지 측정했다.
매체(DMSO)를 첨가한 군의 형광 시그널을 100%, 섭스탠스 P 첨가 전의 형광 시그널을 0%로 하고, 각 시험 화합물 첨가시의 세포 내 칼슘 농도%를 다음 식에 의해 산출했다.
세포 내 칼슘 농도%=(시험 화합물 첨가군의 형광 시그널)/(매체 첨가군의 형광 시그널)×100
이 세포 내 칼슘 농도%를 섭스탠스 P의 아고니스트 활성의 잔존 활성(Substance P-Response Remaining: SPRR)으로 했다. 이들 결과를 표 9에 나타냈다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, SPRR(%)은 섭스탠스 P 농도 1μM, 화합물 농도 0.1μM에 있어서의 결과를 나타낸다.
(3) 결과
| Ex. No. | SPRR (%) |
| 1 | 28 |
| 2 | 54 |
| 3 | 13 |
| 4 | 16 |
| 5 | 49 |
| 6 | 73 |
| 7 | 6 |
| 8 | 69 |
| 9 | 6 |
| 11 | 7 |
표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 NK1 수용체 길항 작용을 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(시험예 3)
CYP3A4에 대한 저해 작용
평가 농도의 1000배 농도의 시험 화합물의 다이메틸설폭사이드(DMSO) 용액을 조제하고, 그것을 희석하여 반응 용액을 조제했다. 1nM~20μM 시험 화합물, 3.2mM 염화마그네슘, 0.2pmol Human CYP3A4(BD Biosciences), 0.5mM 환원형 니코틴아마이드아데닌다이뉴클레오타이드인산(NADPH) 및 3μM Luciferin-IPA(Promega)를 포함하는 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중에서 37℃ 10분간 인큐베이션시킴으로써 효소 반응을 행했다. 반응액량은 50μL/웰로 했다. 30분 프리 인큐베이션군은 기질인 Luciferin-IPA 용액(12.5μL/웰)을 첨가하기 전에, 37℃에서 30분간 인큐베이션을 했다. 효소 반응 종료시에 50μL/웰의 Luciferin detection reagent(Promega)를 첨가하여 실온에서 20분 둔 후, infinite M1000(TECAN)로 발광 강도를 측정했다. 시험 화합물 비첨가군에 대한 효소 활성(%)을 산출하고, 해석 소프트 GraphPad Prism(GraphPad Software)을 사용하여 용량 반응 곡선을 작성하고, 50%의 저해를 나타내는 화합물 농도 IC50을 산출했다. 비교예로서 NK1 수용체 길항제인 아프레피턴트를 마찬가지로 시험했다.
상기한 측정 방법으로, 시험 화합물의 30분 프리 인큐베이션군에 있어서의 IC50값을 측정한 결과를 표 10에 나타낸다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, IC50(μM)은 50% 저해 농도를 각각 나타낸다.
| Ex. No. | IC50(μM) |
| 1 | 6.2 |
| 2 | 13 |
| 3 | 3.7 |
| 4 | 4.8 |
| 5 | 5.5 |
| 6 | 2.6 |
| 7 | 4.1 |
| 8 | 1.4 |
| 9 | 6.3 |
| 10 | 3.8 |
| 11 | 4.9 |
| 12 | 4.6 |
| Aprepitant | 0.02 |
본 발명의 화합물의 CYP3A4의 저해 활성은 아프레피턴트에 비해 감쇠되어 있는 것이 명확하게 되었다. 그 때문에 본 발명의 화합물은 아프레피턴트에 비해 CYP3A4 저해 작용에 기초하는 약물간 상호작용이 적은 것이 기대된다.
(시험예 4)
풋 태핑에 대한 작용
(1) 풋 태핑에 대한 작용
웅성 모래쥐(니혼에스엘씨)를 아이소플루레인으로 마취 후, 시험 화합물 0.3mg/kg을 경정맥으로부터 투여했다. 4시간 후 아이소플루레인 마취하에서 두부 브레그마의 측방 1mm, 4.5mm 심부에 NK1 수용체 아고니스트인 GR73632(5pmol/5μl)을 뇌실 내에 투여했다. 투여 후, 관찰 케이지에 모래쥐를 이동시키고, 정향 반사 회복 후 5분간의 풋 태핑을 일으키고 있는 시간을 측정했다. 시험 화합물의 풋 태핑의 억제율(%)은 다음 식에 의해 산출했다.
풋 태핑의 억제율(%)={1-(시험 화합물 투여의 풋 태핑 시간)/(용매 투여의 풋 태핑 시간)}×100
(2) 약물 농도의 측정
풋 태핑 종료 후, 신속하게 에터 마취하 개복하고, 복부 대정맥으로부터 채혈하고, 동시에 뇌를 적출했다. 액체 크로마토그래피 질량 분석(LC/MS)을 사용한 정량 분석에 의해, 혈장중 및 뇌 내의 시험 화합물 농도를 측정했다.
(3) 결과
상기한 시험 방법으로 풋 태핑에 대한 작용을 측정한 결과를 표 11에 나타낸다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, Inhibition(%)은 풋 태핑의 억제율, Conc.(nM)은 뇌 내 약물 농도를 나타낸다.
| Ex.No. | Inhibition(%) | Conc.(nM) |
| 1 | 100 | 275 |
| 2 | 81 | 167 |
| 3 | 100 | 262 |
| 4 | 100 | 179 |
| 5 | 97 | 111 |
| 6 | 100 | 243 |
| 8 | 100 | 213 |
| 10 | 100 | 219 |
본 발명의 화합물은 중추 이행성을 나타내고, in vivo에 있어서도 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 발현했다.
(시험예 5)
페럿 약물 동태 시험
(1) 시험 방법
시험 화합물 용액은 매체(50% N,N-다이메틸폼아마이드(와코준야쿠코교), 30% 프로필렌글라이콜(와코준야쿠코교), 4% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(와코준야쿠코교))에 용해하여 조제했다. 아이소플루레인 마취하에서 웅성 페럿(마셜·바이오리소시스·재팬)에 시험 화합물 0.3mg/kg을 경정맥으로부터 정맥내 투여했다. 경구 투여의 경우는 각성하에서 시험 화합물 1mg/kg을 경구 투여했다. 시험 화합물 투여 후, 전완 요측피정맥으로부터 경시적으로 채혈을 행하고, 혈장중의 시험 화합물 농도를 액체 크로마토그래피 질량 분석(LC/MS)을 사용한 정량 분석에 의해 측정했다.
(2) 결과
상기한 시험 방법으로 페럿 약물 동태 시험을 실시한 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다. 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, CLtot 및 Vss는 각각 정맥내 투여에 있어서의 혈장중 농도에 기초하는 전신 클리어런스 및 정상 상태 분포 용적을 나타내고, Cmax, AUC 및 BA는 각각 경구 투여에 있어서의 최고 혈장중 시험 화합물 농도, 혈장중 시험 화합물 농도-시간곡선하면적 및 바이오 어베일러빌러티를 나타낸다.
| Ex.No. | CLtot (mL/min/kg) | Vss (mL/kg) |
| 1 | 0.75 | 336 |
| Ex.No. | Cmax (ng/mL) | AUC (ng·min/mL) | Ba (%) |
| 1 | 1,270 | 863,023 | 61 |
표 12 및 표 13에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 약물 동태를 나타냈다.
(시험예 6)
시스플라틴 유발 급성 및 지발성 구토 반응에 대한 작용
(1) 시험 방법
(1-1) 정맥 투여 시험
시험 화합물 용액은 매체(50% N,N-다이메틸폼아마이드(와코준야쿠코교), 30% 프로필렌글라이콜(와코준야쿠코교) 및 4% 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(와코준야쿠코교)의 혼합물)에 용해하여 조제했다. 대조군에는 매체만을 투여했다.
아이소플루레인 마취하에서 웅성 페럿(마셜·바이오리소시스·재팬)에 시험 화합물 3mg/kg을 경정맥으로부터 정맥내 투여했다. 투약으로부터 1시간 후에 40-50℃로 가온한 시스플라틴 5mg/kg을 복강 내에 투여했다. 시스플라틴 투여 직후로부터 72시간 후까지 페럿을 관찰하고, 레칭(위 내용물의 배출이 없는 복부의 주기적 수축) 및 구토의 발현 횟수를 계측했다.
(1-2) 경구 투여 시험
시험 화합물 용액은 매체(1% N-메틸-2-파이롤리돈, 0.5% 트윈 80, 20% 폴리에틸렌글라이콜 400, 78.5% 생리식염수)에 용해하여 조제했다. 대조군에는 용매만을 투여했다.
웅성 페럿(마셜·바이오리소시스·재팬)에 시험 화합물을 경구 투여했다. 경구 투여는 24시간마다 1mg/kg을 합계 3회 했다. 최초의 시험 화합물 경구 투여로부터 1시간 후에 40-50℃로 가온한 시스플라틴 5mg/kg을 복강 내에 투여했다. 시스플라틴 투여 직후로부터 72시간 후까지 페럿을 관찰하고, 레칭(위 내용물의 배출이 없는 복부의 주기적 수축) 및 구토의 발현 횟수를 계측했다.
(2) 결과
결과를 도 1에 나타낸다. 대조군에서는 급성기(시스플라틴 투여 후 24시간까지) 및 지발기(시스플라틴 투여 후 24시간 이후 72시간까지)에 있어서 레칭 및 구토의 발현 횟수의 증가가 인정되었다. 실시예 1의 화합물 정맥내 투여군 및 경구 투여군에서는 급성기 및 지발기에 있어서 레칭 및 구토의 발현 횟수의 억제가 인정되었다.
본 발명의 화합물은 우수한 약효 지속성, 그리고 시스플라틴 유발 급성 및 지발성 구토 반응에 대한 억제 작용을 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(시험예 7)
hERG 전류에 대한 평가
(1) 시험 방법
평가 농도(10μM)의 1000배 농도의 시험 화합물의 다이메틸설폭사이드(DMSO) 용액을 조제하고, 그것을 희석하여 최종 적용 농도의 용액을 조제했다. hERG 전류의 측정은 hERG 채널을 발현시킨 human embryonic kidney(HEK) 293 세포를 파종한 커버 유리를 관류조 상에 두고 관류액을 흘려, 패치 클램프 시스템을 사용한 홀셀법으로 행했다. 데이터 취득 해석 소프트 pCLAMP9(Axon Instruments, Inc.)의 펄스 프로토콜(유지 전위:-80mV, 탈분극 펄스:+20mV:1.9초, 재분극 펄스:-50mV:2초, 15초 간격으로 자극)에 의해 생기는 hERG 채널 유래의 전류 변화를 측정했다. 측정 조건은 유속:약1.5mL/min, 온도:약33℃로 했다. 시험 화합물 적용 직전 및 적용 10분 직후의 각각 2파형을 해석하고 통계 해석했다. 시험 화합물 적용 전의 값을 100%로 하여, 그 값으로부터의 변화율을 구했다.
(2) 결과
상기한 방법으로 시험 화합물의 hERG 전류에 대한 평가를 했다(결과를 표 14에 나타낸다). 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타내고, 결과는 평균값±표준오차로 나타냈다.
| Ex.No. | % (n=3) |
| 1 | 93.9±2.7 |
표 14에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 hERG 전류에 대하여, 매체 대조(0.1% DMSO)에 비해 통계학적으로 유의한 변동을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 NK1 수용체 길항 작용을 가지므로, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
배열표
프리
텍스트
<배열표 1>
배열 번호 1은 배열 번호 3의 DNA를 증폭하기 위해서 사용된 포워드 프라이머의 배열이다.
<배열표 2>
배열 번호 2는 배열 번호 3의 DNA를 증폭하기 위해서 사용된 리버스 프라이머의 배열이다.
<배열표 3>
배열 번호 3은 인간 타키키닌 수용체1을 발현하도록 배열 번호 1 및 2의 프라이머를 사용하여 증폭된 단백 발현 부위의 DNA 배열이다.
SEQUENCE LISTING
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<120> carboxymethyl piperidine derivative
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<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer
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tacctcgaga gatagtaggg ctttaccg 28
<210> 2
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer
<400> 2
gccaagcttc taggagagca cattggag 28
<210> 3
<211> 1224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
atggataacg tcctcccggt ggactcagac ctctccccaa acatctccac taacacctcg 60
gaacccaatc agttcgtgca accagcctgg caaattgtcc tttgggcagc tgcctacacg 120
gtcattgtgg tgacctctgt ggtgggcaac gtggtagtga tgtggatcat cttagcccac 180
aaaagaatga ggacagtgac gaactatttt ctggtgaacc tggccttcgc ggaggcctcc 240
atggctgcat tcaatacagt ggtgaacttc acctatgctg tccacaacga atggtactac 300
ggcctgttct actgcaagtt ccacaacttc tttcccatcg ccgctgtctt cgccagtatc 360
tactccatga cggctgtggc ctttgatagg tacatggcca tcatacatcc cctccagccc 420
cggctgtcag ccacagccac caaagtggtc atctgtgtca tctgggtcct ggctctcctg 480
ctggccttcc cccagggcta ctactcaacc acagagacca tgcccagcag agtcgtgtgc 540
atgatcgaat ggccagagca tccgaacaag atttatgaga aagtgtacca catctgtgtg 600
actgtgctga tctacttcct ccccctgctg gtgattggct atgcatacac cgtagtggga 660
atcacactat gggccagtga gatccccggg gactcctctg accgctacca cgagcaagtc 720
tctgccaagc gcaaggtggt caaaatgatg attgtcgtgg tgtgcacctt cgccatctgc 780
tggctgccct tccacatctt cttcctcctg ccctacatca acccagatct ctacctgaag 840
aagtttatcc agcaggtcta cctggccatc atgtggctgg ccatgagctc caccatgtac 900
aaccccatca tctactgctg cctcaatgac aggttccgtc tgggcttcaa gcatgccttc 960
cggtgctgcc ccttcatcag cgccggcgac tatgaggggc tggaaatgaa atccacccgg 1020
tatctccaga cccagggcag tgtgtacaaa gtcagccgcc tggagaccac catctccaca 1080
gtggtggggg cccacgagga ggagccagag gacggcccca aggccacacc ctcgtccctg 1140
gacctgacct ccaactgctc ttcacgaagt gactccaaga ccatgacaga gagcttcagc 1200
ttctcctcca atgtgctctc ctag 1224
Claims (12)
- 식(I)으로 표시되는 화합물:
〔식 중,
환 A는 식:
으로 표시되는 기이며;
환 B는 식:
으로 표시되는 기이며;
(단, (*)를 붙인 결합은 식:
과의 결합 부위이며;
(**)를 붙인 결합은 환 A와의 결합 부위이며;
(***)를 붙인 결합은 식:
와의 결합 부위를 나타낸다.);
R1은 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R2 및 R3은 각각 독립하여 수소 원자 또는 메틸이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서, 식(Ia)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
〔식 중,
환 A, R1 및 n은 제 1 항과 동일한 의미이며;
환 Bb는 식:
으로 표시되는 기이며;
(식 중, (*)를 붙인 결합은 식:
과의 결합 부위이며;
(**) 및 (***)는 제 1 항과 동일한 의미이다.);이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 2 항에 있어서, 식(Ib)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
〔식 중,
환 A 및 환 Bb는 제 2 항과 동일한 의미이며;
(단, (*)를 붙인 결합은 식:
과의 결합 부위이며;
(**) 및 (***)은 제 2 항과 동일한 의미이다.);
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립하여, 수소 원자, 메틸 또는 메톡시;이다.〕
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서, 환 B가 이하의 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
(식 중, (*), (**) 및 (***)는 제 1 항과 동일한 의미이다.);
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 4 항에 있어서, R1이 메틸이며, n이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
- 이하의 식으로 표시되는 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 이하의 식으로 표시되는 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 이하의 식으로 표시되는 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 이하의 식으로 표시되는 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 이하의 식으로 표시되는 화합물:
또는 그 약리학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 항악성종양제 투여에 따른 오심 및 구토의 예방용의 의약 조성물인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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