ES2671418T3 - Derivado de carboximetilpiperidina - Google Patents

Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula** en la que el anillo A es un grupo representado por la fórmula: **Fórmula** el anillo B es un grupo representado por la fórmula: **Fórmula** con la condición de que los enlaces con (*) son puntos de unión a la fórmula: **Fórmula** los enlaces con (**) son puntos de unión al anillo A; los enlaces con (***) son puntos de unión a la fórmula: **Fórmula** R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Derivado de carboximetilpiperidina CAMPO TÉCNICO

[0001] La presente invención se refiere a derivados de carboximetilpiperidina útiles como medicamentos.

[0002] Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de carboximetilpiperidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antagonista de receptores de sustancia P/neuroquinina 1 (NK1), y que son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de las náuseas y vómitos causados por la quimioterapia contra el cáncer (CINV) y así sucesivamente.

TÉCNICA ANTERIOR

[0003] CINV se produce cuando el centro del vómito situado en la formación reticular lateral del bulbo raquídeo recibe un estímulo. El área postrema y el núcleo solitario del bulbo raquídeo contienen receptores NK1, y se cree que los receptores NK1 están estrechamente implicados en el vómito.

[0004] La administración de un agente antineoplásico facilita la secreción de serotonina de la células enterocromafines (CE) en el tracto digestivo, y la serotonina estimula directamente el centro del vómito a través de los receptores de 5-hidroxitriptamina3 (5-HT3) en el tracto digestivo. Además, cuando la serotonina estimula el centro del vómito a través de la zona gatillo quimiorreceptora (CTZ) localizada en el área postrema del cuarto ventrículo, tiene lugar las náuseas y vómitos. La sustancia P, como la serotonina, se encuentra en las células CE en el tracto digestivo, y su secreción se promueve mediante la administración de un agente antineoplásico. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que la sustancia P induce el vómito a través de los receptores NK1 en la CTZ o por unión a los receptores NK1 en el sistema nervioso central, y por lo tanto los receptores NK1 han atraído la atención como diana para el desarrollo de agentes antieméticos (bibliografía no de patente 1).

[0005] Aprepitant es el primera antagonista de los receptores NK1 selectivo en el mundo que fue aprobado como un agente preventivo para las náuseas y vómitos asociados con la administración de agentes antineoplásicos. En cuanto al mecanismo de acción del aprepitant, se cree que el aprepitant inhibe selectivamente la unión de la sustancia P y los receptores NK1 en el sistema nervioso central, que es una de las vías que inducen CINV, y por lo tanto evita el CINV. El aprepitant se ha lanzado como un agente preventivo para CINV (bibliografía no de patente 2).

[0006] Se sabe que el aprepitant es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 3A4. También, se sabe que el aprepitant tiene un efecto inhibidor dependiente de la dosis en CYP3A4, un efecto inductor de CYP3A4 y un efecto inductor de CYP2C9. Por consiguiente, el aprepitant puede causar que las interacciones fármaco-fármaco con fármacos que inhiben o inducen CYP3A4 o con fármacos que son metabolizados por CYP3A4 o CYP2C9. Por ejemplo, se describe que el efecto inhibidor de aprepitant sobre CYP3A4 a veces inhibe el metabolismo de la dexametasona y que la dosis debe ser ajustada cuando la dexametasona se combina con aprepitant (bibliografía no de patente 3).

[0007] Por lo tanto, cuando se utiliza aprepitant, debe tenerse suficiente cuidado dirigido a las interacciones fármaco- fármaco basándose en el efecto inhibidor de aprepitant sobre CYP3A4.

[0008] Por las razones anteriores, se requiere un nuevo antagonista del receptor NK1 con un menor número de interacciones fármaco-fármaco en la prevención o el tratamiento de CINV.

[0009] Son conocidos compuestos con una actividad antagonista de receptores NK1, tales como casopitant, netupitant, ezlopitant, rolapitant, vestipitant, vofopitant y así sucesivamente.

[0010] Sin embargo, se describe que el casopitant tiene un efecto inhibidor en CYP3A4 y causa las interacciones fármaco-fármaco debido al efecto (bibliografía no de patente 4). Los ensayos clínicos en casopitant, como un agente preventivo para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia contra el cáncer, habían sido llevados a cabo en los EE.UU. y Europa; sin embargo, su desarrollo se interrumpió después de la aplicación. El netupitant está actualmente en desarrollo como un agente preventivo para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia contra el cáncer; sin embargo, se describió que el netupitant tiene un efecto inhibidor en CYP3A4 y causa las interacciones fármaco-fármaco debido al efecto (bibliografía no de patente 5). Los ensayos clínicos en ezlopitant, como un agente preventivo para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapiacontra el cáncer, habían sido llevados a cabo en los EE.UU; sin embargo, se interrumpió su desarrollo. Los ensayos clínicos en vofopitant, como un agente preventivo para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapiacontra el cáncer, se habían llevado a cabo en Europa; sin embargo, se interrumpió su desarrollo.

[0011] Muchos de los compuestos anteriores dieron lugar a una interrupción.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0012] Los derivados de piridina que se indican que tienen actividad antagonista de receptores NKi se describen en la bibliografía de patente 1 a 16. Y, profármacos de derivados de piridina se describen en la bibliografía de patentes 17 y 18. Los derivados de 4-fenil-piridina como antagonistas de receptores NK-1 se describen en el documento US 2002/0091265.

[0013] Sin embargo, los derivados de carboximetilpiperidina de la presente invención no se describen en las publicaciones anteriores.

LISTA DE REFERENCIAS

Bibliografía de patentes

[0014]

Bibliografía de patente 1: Patente de Estados Unidos No. 6.479.483

Bibliografía de patente 2: Patente de Estados Unidos No. 6.770.637

Bibliografía de patente 3: Patente de Estados Unidos No. 7.939.533

Bibliografía de patente 4: Patente Europea N° 1103545

Bibliografía de patente 5: Patente de Estados Unidos No. 7.211.579

Bibliografía de patente 6: Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2006/0030600

Bibliografía de patente 7: Patente de Estados Unidos No. 6.576.762

Bibliografía de patente 8: Patente de Estados Unidos No. 6.225.316

Bibliografía de patente 9: Patente de Estados Unidos No. 7.683.056

Bibliografía de patente 10: Patente de Estados Unidos No. 8.344.005

Bibliografía de patente 11: Publicación internacional No. WO2011/054773

Bibliografía de patente 12: Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2007/0071813

Bibliografía de patente 13: Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2003/0083345

Bibliografía de patente 14: Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2003/0004157

Bibliografía de patente 15: Patente de Estados Unidos No. 6.849.624

Bibliografía de patente 16: Patente de Estados Unidos No. 6.297.375

Bibliografía de patente 17: Patente de Estados Unidos No. 6.593.472

Bibliografía de patente 18: Patente de Estados Unidos No. 8.426.450

Bibliografía no de patente

[0015]

Bibliografía no de patente 1: P.J. Hesketh et al, European Journal of Cancer, 2003, Vol. 39, pág. 1074-1080 Bibliografía no de patente 2: Toni M. Dando et al, Drugs, 2004, Vol. 64, No. 7, pág. 777-794

Bibliografía no de patente 3: Jacqueline B. McCrea et al, CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, 2003, Vol. 74, No. 1, pág. 17-24

Bibliografía no de patente 4: Stefano Zamuner et al, British Journal of Clinical Pharmacology, 2010, vol. 70, No. 4, pág 537-546

Bibliografía no de patente 5: Corinna Lanzarotti et al, Support Care Cancer, 2013, vol. 21, No. 10, pág. 2783-2791 CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN Problema a resolver por la invención

[0016] Un problema de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tiene una actividad antagonista de receptores NKi, cuya actividad inhibidora de CYP3A4 se reduce en comparación con aprepitant, y que es útil para la prevención o tratamiento de las náusea y vómitos inducidos por la quimioterapia contra el cáncer. Un problema de la presente invención es preferiblemente proporcionar el compuesto anterior cuya propiedad de transporte central y efecto medicinal de acción prolongada es excelente.

Medios para resolver el problema

[0017] La presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0018] Es decir, la presente invención se refiere a los siguientes [1] a [12] y similares.

[1] Un compuesto representado por la fórmula (I):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

imagen1

en la que

el anillo A es un grupo representado por la fórmula:

imagen2

imagen3

con la condición de que los enlaces con (*) son puntos de unión a la fórmula:

[Fórmula química 4]

,N_h

1 Ai

los enlaces con (**) son puntos de unión al anillo A; los enlaces con (***) son puntos de unión a la fórmula:

imagen4

R1 es alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[2] El compuesto representado por la fórmula (Ia) de acuerdo con el apartado [1]:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

imagen5

en la que

el anillo A, Ri y n tienen el mismo significado que se describe en el apartado anterior [1]; el anillo Bb es un grupo representado por la fórmula:

imagen6

en la que, el enlace con (*) es un punto de unión a la fórmula:

imagen7

(**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en el apartado anterior [1]; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[3] El compuesto representado por la fórmula (Ib) de acuerdo con el apartado [2]:

imagen8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

en la que

imagen9

(**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en el apartado [2];

R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son cada uno independientemente uno cualquiera de un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[4] El compuesto de acuerdo con el apartado anterior [1], en el que el anillo B es la siguiente fórmula:

imagen10

en la que, (*), (**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en el apartado anterior [1]; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[5] El compuesto de acuerdo con el apartado anterior [4], en el que R1 es metilo, y n es 0 o 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[6] El compuesto representado por la siguiente fórmula de acuerdo con el apartado anterior [2]:

imagen11

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[7] El compuesto representado por la siguiente fórmula de acuerdo con el apartado anterior [2]:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

imagen12

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[8] El compuesto representado por la siguiente fórmula de acuerdo con el apartado anterior [2]:

imagen13

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[9] El compuesto representado por la siguiente fórmula de acuerdo con el apartado anterior [2]:

imagen14

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[10] El compuesto representado por la siguiente fórmula de acuerdo con el apartado anterior [1]:

imagen15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[11] Una composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los apartados anteriores [1] a [10], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[12] La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado anterior [11], para usar en la prevención o tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia contra el cáncer.

Efecto de la invención

[0019] Los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad antagonista del receptor NK1. Y, la acción inhibidora sobre CYP3A4 de los compuestos de la presente invención se reduce en comparación con aprepitant. Además, los compuestos preferibles de la presente invención destacan en la propiedad de transporte central y de acción medicinal de efecto prolongado.

[0020] Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como un agente para la prevención o el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia contra el cáncer.

Breve descripción de los dibujos

[0021] [Figura 1] La figura 1 muestra el efecto sobre la respuesta emética aguda y retardada inducida por cisplatino. En la figura, cada gráfico de barras muestra un valor del grupo de control (Control), el grupo administrado por vía intravenosa con 3 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 (Ej. No 1, 3 mg/kg, iv) y el grupo administrado por vía oral con

1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 (Ej. No 1, 1 mg/kg, po) en la fase aguda, y un valor de grupo de control, el grupo administrado por vía intravenosa con 3 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 (Ej. No 1, 3 mg/kg, iv) y el grupo administrado por vía oral con 1 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1 (Ej. No 1, 1 mg/kg, po) en la fase retardada desde la izquierda, respectivamente. Los ejes verticales muestran el número de arcadas y vómitos (arcadas + vómitos) (la media + error estándar de 5 ejemplos del grupo de control, la media + error estándar de 5 ejemplos del grupo administrado por vía intravenosa, y la media + error estándar de 5 ejemplos del grupo administrado por vía oral).

Modo de llevar a cabo la invención

[0022] En la presente invención, cada término tiene el siguiente significado a menos que se especifique lo contrario.

[0023] El término "alquilo C1-6" significa un un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y, por ejemplo, se pueden ilustrar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo.

[0024] El término "alcoxi C1-6" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y por ejemplo, se pueden ilustrar metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.

[0025] En los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención, el símbolo "R1" significa un sustituyente del anillo de piperidina.

[0026] La presente invención se ilustra adicionalmente a continuación.

[0027] En el caso en que los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, todos los estereoisómeros en la configuración R o S en cada uno de los carbonos asimétricos y sus mezclas están incluidos en la presente invención. En tales casos, los compuestos racémicos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales y mezclas de diastereómeros están incluidos en el alcance de la presente invención. En el caso en que los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención tengan los isómeros cis-trans, todos isómeros cis-trans están incluidos en la presente invención.

[0028] En la presente invención, la determinación estereoquímica pueden también determinarse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase también "Tokuron RMN rittai kagaku", Kodansha, 2012, pág. 59.

[0029] Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con un procedimiento general. Como tales sales, se pueden ilustrar sales de adición de ácido y sales con una base.

[0030] Como la sal de adición de ácido, se puede ilustrar una sal de adición de ácido con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y una sal de adición de ácido con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.

[0031] Como sal con una base, una sal formada con una base inorgánica, tal como una sal de litio, una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y similares, y una sal formada con base orgánica, tal como N-metil-D-glucamina, N, N'-dibenciletilendiamina, trietilamina, piperidina, morfolina, pirrolidina, arginina, lisina, colina y similares.

[0032] En la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable también incluye un solvato de la misma con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol o similares.

[0033] En una realización de un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, n es 0, 1 o 2.

[0034] Un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención también puede prepararse, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito a continuación o un procedimiento similar al mismo, o un procedimiento descrito en la bibliografía o un procedimiento similar al mismo.

Esquema 1

[Fórmula química 17]

imagen16

[0035] En la fórmula, L1 y L2 son cada uno independientemente un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo trifluorometanosulfoniloxi o similar, PG1 es un grupo protector, y el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3 y n tienen los mismos significados que se definen anteriormente.

Proceso 1

[0036] El compuesto (4) también puede prepararse mediante la realización de la reacción de acoplamiento del compuesto (2) con el compuesto (3) en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio.

Proceso 2

[0037] El compuesto (6) también puede prepararse mediante la realización de una reacción de condensación del compuesto (4) con el compuesto (10) en un disolvente inerte en presencia de una base.

Proceso 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

[0038] El compuesto (I) también se puede preparar haciendo que el compuesto (6) reaccione con el compuesto (7), y la realización de la desprotección en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base.

[0039] En cuanto al disolvente inerte, se pueden ilustrar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno y un disolvente mixto de los mismos. Como base, se pueden ilustrar carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, y 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno. La temperatura de reacción es normalmente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en el material de partida, disolvente y temperatura utilizados o similares. La reacción anterior también puede llevarse a cabo mediante el uso de un reactor de microondas (Biotage). Cuando se utiliza un reactor de microondas, la reacción se lleva a cabo en el intervalo de presión: de 1 a 30 bar, intervalo de potencia: 1 a 400 W, temperatura de reacción: de temperatura ambiente a 300°C y el tiempo de reacción: de un minuto a 1 día, variando basado en el material de partida, disolvente y modelo utilizados.

Esquema 2

[Fórmula química 18]

imagen17

w,)„ «,)„ <Ri>„

8 10 7a

[0040] En la fórmula, PG1 y PG2 representan un grupo protector, y R1, R2, y n tienen los mismos significados definidos anteriormente.

Proceso 4

[0041] El compuesto (10) también se puede preparar mediante la realización de una reacción de olefinación del compuesto (9) con el compuesto (8) en un disolvente inerte en presencia de una base. Como disolvente inerte, por ejemplo, se puede ilustrar N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, y un disolvente mixto de los mismos. Como base, se pueden ilustrar hidruro de sodio, metóxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido potásico, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno. La temperatura de reacción es normalmente de -78°C a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en el material de partida, disolvente y temperatura de reacción utilizados o similares. La reacción también puede llevarse a cabo mediante el uso de un reactor de microondas (Biotage).

Proceso 5

[0042] El compuesto (7a) también puede prepararse mediante la realización de la reducción de olefina, tal como el procedimiento de reducción catalítica del compuesto (10) y así sucesivamente, y la realización de desprotección. El procedimiento de reducción catalítica puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo que el compuesto (10) reaccione mediante el uso de un catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno en un disolvente. Como disolvente, se pueden ilustrar, por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético y similares. Como catalizador, se pueden ilustrar, por ejemplo, polvo de paladio-carbono, polvo de rodio-carbono, polvo de platino-carbono, polvo de platino-carbono dopado con vanadio. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 7 días, variando basándose en un material de partida, disolvente y temperatura de reacción o similares.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0043] Los esquemas mencionados anteriormente son ejemplares para la preparación de compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención y los intermedios sintéticos de los mismos. Los esquemas anteriores pueden ser cambiados o modificados en esquemas que un técnico en la materia puede entender fácilmente.

[0044] En los esquemas anteriores, cuando es necesario un grupo protector basándose en la variación del grupo funcional, pueden también llevarse a cabo opcionalmente las operaciones de introducción y de desprotección en combinación de acuerdo con un procedimiento general.

[0045] Los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención y los intermedios de los mismos también pueden ser aislados y purificados, si se requiere, de acuerdo con técnicas de aislamiento y purificación convencionales bien conocidas por un técnico en la materia en el campo pertinente, tales como extracción con disolventes, cristalización, recristalización, cromatografía, cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento o similares.

[0046] Los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad antagonista del receptor NK1, y por lo tanto también se pueden utilizar como un agente para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades mediadas por el receptor NK1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles como agente antiemético, especialmente útil como agente preventivo de los síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas y vómitos) inducidos por quimioterapia (por ejemplo, cisplatino) contra el cáncer. Los compuestos preferibles de la presente invención no sólo son útiles para las náuseas y los vómitos agudos inducidos por la quimioterapia del cáncer, sino también para náuseas y vómitos tardíos inducidos por quimioterapia contra el cáncer.

[0047] En una realización, los compuestos de la presente invención tienen una excelente actividad antagonista del receptor NK1, y por lo tanto también se pueden utilizar como un agente para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios (PONV), nauseas y vómitos asociados con la radioterapia, vómitos o cinetosis inducida por la morfina y el tratamiento de la esquizofrenia, fobia social, ansiedad y depresión, alcoholismo, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, tos, asma, dermatitis atópica, psoriasis, prurito, dolor, migraña, tinnitus, hiperplasia prostática benigna, vejiga hiperactiva o incontinencia urinaria.

[0048] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en diversas formas de dosificación dependiendo de sus usos. Como tales formas de dosificación, se pueden ilustrar, por ejemplo, polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyecciones, líquidos, pomadas, supositorios y cataplasmas, que se administran por vía oral o parenteral.

[0049] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante el uso de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un aditivo farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas se pueden formular mediante mezcla, dilución o disolución con aditivos farmacéuticos apropiados, tales como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y similares, de acuerdo a un procedimiento de formulación convencional dependiendo de sus formas de dosificación.

[0050] Cuando una composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en la prevención o tratamiento, la dosis de un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo se decide apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso corporal, grado de trastornos y tratamiento de cada paciente y similares. La dosis para un adulto puede decidirse en el intervalo de, por ejemplo, de 1 a 1000 mg por día, de 0,1 a 500 mg por día, de 0,1 a 100 mg por día, o de 0,1 a 50 mg por día en el caso de la administración oral, y la dosis diaria se puede dividir en una, dos, tres o cuatro veces al día y administrarse. Y, la dosis para un adulto puede decidirse en el intervalo de, por ejemplo, de 1 a 1000 mg por día, 0,1 a 500 mg por día, 0,1 a 100 mg por día, o 0,1 a 50 mg por día en el caso de la administración parenteral, y la dosis diaria se puede dividir en una, dos, tres o cuatro veces por día y administrarse.

[0051] Cuando una composición farmacéutica de la presente invención se utiliza en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia contra el cáncer, esta composición farmacéutica puede también administrarse antes de la administración de agentes antineoplásicos. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar inmediatamente antes de la administración, antes de una hora y media de la administración en la quimioterapia, y después del segundo día, la composición farmacéutica se puede administrar también en la mañana.

[0052] En una realización, un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede usarse en combinación con cualquier otro medicamento distinto de los antagonistas de receptor NK1. Como tales, puedne ilustrarse otros medicamentos utilizados en combinación, por ejemplo, corticosteroides y agente antiemético de antagonistas del receptor 5-HT3.

[0053] Cuando un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con otro medicamento, se puede administrar como una formulación que comprende junto con el mismo los principios activos o como formulaciones cada uno formulado por separado de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

cada principio activo. Cuando se formulan por separado, estas formulaciones se pueden administrar por separado o simultáneamente.

[0054] Además, la dosificación del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede reducir en función de la dosis de los otros medicamentos utilizados en combinación.

EJEMPLOS

[0055] La presente invención se ilustra adicionalmente con más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.

Ejemplo de referencia 1

Éster etílico del ácido (3-metilpi peridi n-4-il)acético

[0056] A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,17 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (1,04 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el 4-etoxicarbonilmetilen-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc- butilo (0,65 g). A una solución del compuesto obtenido (0,65 g) en etanol (12 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbono (250 mg, húmedo) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el 4-etoxicarbonilmetil-3-metilpiperidin-1- carboxilato de terc-butilo (0,64 g). A una solución del compuesto obtenido (0,64 g) en acetato de etilo (10 ml) se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l (solución de acetato de etilo, 10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 39 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con un disolvente mixto de diclorometano-alcohol isopropílico (diclorometano/alcohol isopropílico = 3/1) dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,39 g).

Ejemplos de Referencia 2 y 3

[0057] Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 3 se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 1 utilizando los materiales de partida correspondientes.

Ejemplo de Referencia 4

Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)carbámico

[0058] A una solución de (6-cloropiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (5,0 g) y N,N,N',N'-tetrametiletano-1,2-diamina (7,7 g) en dietil éter (120 ml) se añadió gota a gota n-butil-litio (solución en n-hexano 2,65 mol/l, 25 ml) a -78°C bajo una atmósfera de gas argón. Después de agitar la mezcla a -10°C durante 2 horas, se añadió gota a gota a -78°C una solución de yodo (11,4 g) en éter dietílico (40 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con pirosulfito de sodio acuoso al 10% y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,59 g).

Ejemplo de Referencia 5

Éster terc-butílico de ácido (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)metilcarbámico

[0059] A una solución de (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (2,59 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,32 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añadió yodometano (2,60 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (2,66 g).

Ejemplo de referencia 6

(6-cloro-4-yodopiridin-3-il)metilamina

[0060] A una solución de (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (2,66 g) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (8,23 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,89 g).

Ejemplo de Referencia 7

[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]metilamina

[0061] A una solución mixta de (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)metilamina (1,89 g) y ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico (1,30 g) en 1,2-dimetoxietano (20 ml)-agua (20 ml) se añadieron acetato de paladio (II) (0,16 g), trifenilfosfina (0,37 g) y carbonato de sodio (3,73 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,56 g).

Ejemplo de Referencia 8 (6-cloro-4-orto-tolilpiridin-3-il)metilamina

[0062] A una solución mixta de (6-cloro-4-yodopiridin-3-il)metilamina (0,70 g) y ácido 2-metilfenil borónico (0,42 g) en 1,2-dimetoxietano (10 ml)-agua (10 ml) se añadieron acetato de paladio (II) (0,058 g), trifenilfosfina (0,14 g) y carbonato de sodio (1,38 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0,54 g).

Ejemplo de Referencia 9

2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida

[0063] A una solución de ácido 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropiónico (0,66 g) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,56 g) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo. Bajo una atmósfera de gas argón, a una solución de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]metilamina (0,50 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida (solución de tolueno 0,500 mol/l, 5,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución del residuo anterior en tetrahidrofurano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1,0 mol/l, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,03 g).

Ejemplo de Referencia 10

2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-(6-cloro-4-orto-tolilpiridin-3-il)-N-metilisobutilamida

[0064] A una solución de ácido 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropiónico (0,77 g) en diclorometano (12 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,65 g) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo. Bajo una atmósfera de gas argón, a una solución de (6-cloro-4-orto-tolilpiridin-3-il)metilamina (0,54 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (solución de tolueno 0,500 mol/l, 6,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gota una solución del residuo anterior en tetrahidrofurano (6 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1,0 mol/l, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,0 g).

Ejemplo de Referencia 11

Éster etílico del ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il] acético

[0065] Una suspensión de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N- meilisobutilamida (0,79 g), (piperidin-4-il)acetato de etilo (0,38 g) y carbonato de potasio (0,41 g) en dimetilsulfóxido (4,5 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40). El material obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40) para dar el compuesto del título (0,38 g).

Ejemplo de Referencia 12

Éster etílico del ácido (5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-orto-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)acético

[0066] Una suspensión de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-(6-cloro-4-orto-tolilpiridin-3-il)-N-metilisobutilamida (0,50 g), (piperidin-4-il)acetato de etilo (0,25 g) y carbonato de potasio (0,27 g) en dimetilsulfóxido (3,0 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar el compuesto del título (0,35 g).

Ejemplo de Referencia 13

Éster etílico del ácido 5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-3,3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipi ridinil-4-il]acético

[0067] Una solución de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,05 g) y (3,3-dimetilpiperidin-4-il)acetato de etilo (0,094 g) en 1-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar el compuesto del título (0,043 g).

Ejemplo de Referencia 14

Éster etílico del ácido 5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-3-metil-

3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]acético

[0068] Una solución de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,05 g) y (3-metilpiperidin-4-il)acetato de etilo (0,087 g) en 1-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar el compuesto del título (0,040 g).

Ejemplo de Referencia 15

Éster etílico del ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-3-metoxil-

3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,2']bipi ridinil-4-il]acético

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0069] Una solución de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,05 g) y (3-metoxi-piperidin-4-il)acetato de etilo (0,094 g) en 1-metil-2-pirrolidona (0,5 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40) para dar el compuesto del título (0,025 g).

Ejemplo de Referencia 16

Éster etílico del ácido 2-metil-2-piperidin-4-ilpropiónico

[0070] A una solución de diisopropilamida de litio (solución de tetrahidrofurano/n-hexano 1,09 mol/l, 30,0 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota una solución de isobutilato de etilo en tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C bajo una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éster bencílico del ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico (5,83 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-10/90) para dar el éster bencílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (6,13 g). A una solución del compuesto obtenido (6,13 g) en tolueno (100 ml) se añadió una sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (5,00 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar éster bencílico del ácido 4-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-

3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (5,85 g). Bajo una atmósfera de gas hidrógeno, una mezcla del compuesto obtenido (5,85 g) y catalizador de Pearlman (0,600 g) en metanol (65 ml) y acetato de etilo (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,18 g).

Ejemplo de Referencia 17

Éster etílico del ácido 2-piperidin-4-ilpropiónico

[0071] A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0,78 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 2- (dietoxifosforil)propionato de etilo (4,44 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución de éster bencílico del ácido 4-oxopiperidina-1- carboxílico (3,50 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar éster bencílico del ácido 4-(1-etoxicarboniletiliden)piperidin-1-carboxílico (4,60 g). Bajo una atmósfera de gas hidrógeno, una mezcla del compuesto obtenido (4,60 g) y 10% de paladio sobre carbono (500 mg, húmedo) en metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,85 g).

Ejemplo de Referencia 18

Éster etílico del ácido (4-metilpi peridi n-4-il)acético

[0072] A una solución de 4-hidroximetil-4-metil piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,67 g) y trietilamina (0,44 g) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,40 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el 4-metanosulfoniloximetil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,85 g). A una solución del compuesto obtenido (0,85 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió cianuro de sodio (0,27 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas y a 80°C durante 13 horas. A la mezcla de reacción se añadieron cianuro de sodio (0,22 g) y yoduro de sodio (0,02 g), y la mezcla se agitó a 120°C durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió cianuro de sodio (0,72 g), y la mezcla se agitó a 140°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con un disolvente mixto de n-hexano y acetato de etilo (n-hexano/acetato de etilo = 1/4). La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 80/20-50/50) para dar 4-cianometil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,53 gramos). Una mezcla del compuesto obtenido (0,53 g) y ácido clorhídrico concentrado (12 ml) se agitó a 110°C durante 47 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a la mezcla se añadieron agua (24 ml), solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 mol/l, 45 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,51 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y al residuo se añadieron agua y ácido clorhídrico (2,0 mol/l, 3 mL), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el 4-carboximetil-4- metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,34 g). A una solución del compuesto obtenido (0,34 g) en N,N- dimetilformamida (5 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,27 g) y yoduro de etilo (0,41 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40) para dar 4-etoxicarbonilmetil-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,28 gramo). A una solución del compuesto obtenido (0,28 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno (solución de 1,4-dioxano 4,0 mol/l, 5,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 26 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con un disolvente mixto de diclorometano/alcohol isopropílico (diclorometano/alcohol isopropílico = 3/1) dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,17 g).

Ejemplo de Referencia 19 6-cloro-3-nitropiridin-2-carbonitrilo

[0073] A una solución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2,50 g) en N-metilpirrolidona (25 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (2,32 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 180°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a la mezcla se añadieron acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la capa acuosa separada se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-70/30) para dar el compuesto del título (0,90 g).

Ejemplo de Referencia 20

3-amino-6-cloropiridin-2-carbonitrilo

[0074] A una solución de 6-cloro-3-nitropiridin-2-carbonitrilo (0,32 g) y ácido clorhídrico concentrado (1,2 ml) en etanol (3,6 ml) se añadió polvo de hierro (0,34 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se basificó por adición de solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. A la mezcla se añadió acetato de etilo, y la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,24 g).

Ejemplo de Referencia 21

3-amino-4-bromo-6-cloropiridin-2-carbonitrilo

[0075] A una solución de 3-amino-6-cloropiridin-2-carbonitrilo (0,24 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió N- bromosuccinimida (0,37 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 75/25-50/50) para dar el compuesto del título (0,30 g).

Ejemplo de Referencia 22

3-amino-6-cloro-4- (4-fluoro-2-metilfenil)pi ridin-2-carbonitrilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0076] Una mezcla de 3-amino-4-bromo-6-cloropiridin-2-carbonitrilo (0,15 g), ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico (0,08 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,07 g), carbonato de sodio (0,20 g), 1,2-dimetoxietano (3,2 ml) y agua (0,8 ml) se agitó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 50/50-0/100) para dar el compuesto del título (0,14 g).

Ejemplo de Referencia 23

2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]isobutilamida

[0077] A una solución de ácido 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropiónico (0,31 g) en diclorometano (2,6 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (0,26 g) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo. A una solución de 3-amino-6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-2-carbonitrilo (0,14 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (solución de tetrahidrofurano 1,0 mol/l, 1,1 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción gota a gota una solución del residuo anterior en tetrahidrofurano (2,0 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 85/15-40/60) para dar el compuesto del título (0,21 g).

Ejemplo de Referencia 24

2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida

[0078] A una solución de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]

isobutilamida (0,21 g) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, 0,018 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió yodometano (0,11 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-50/50) para dar el compuesto del título (0,09 g).

Ejemplo de Referencia 25

Éster etílico del ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-

3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]acético

[0079] Se agitó a 100°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora una suspensión de 2-(3,5-

bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,03 g), piperidin-4-il- acetato de etilo (0,05 g) y carbonato de potasio (0,02 g) en dimetilsulfóxido (1,0 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 80/20-20/80) para dar el compuesto del título (0,02 g).

Ejemplo de Referencia 26

Éster etílico del ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]-2-metilpropiónico

[0080] Una mezcla de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,15 g), 2-metil-2-piperidin-4-il-propionato de etilo (0,28 g) y N-metilpirrolidona (1,5 ml) se agitó a 190°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo = 100/0-60/40) para dar el compuesto del título (0,14 g).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Ejemplo de Referencia 27

[0081] Una suspensión de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N- metilisobutilamida (0,48 g), 2-piperidin-4-il-propionato de etilo (0,83 g) y carbonato de potasio (0,25 g) en N- metilpirrolidona (3,6 ml) se agitó a 190°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50) para dar el compuesto del título (0,51 g).

Ejemplos de Referencia 28 y 29

N-[4-[(S)-2-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-metil-2-oxo-etil]-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metilisobutilamida (Ejemplos de referencia 28) y N-[4-[(R)-2-((S)-4- bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-metil-2-oxo-etil]-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2- (3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metilisobutilamida (Ejemplos de referencia 29)

[0082] Se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas Una mezcla de 2-[5'-{[2-(3,5- bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- il]propionato de etilo (0,50 g), solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 mol/L, 2,0 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (6 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (1,0 mol/L, 3,0 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n- hexano/acetato de etilo = 50/50-0/100) para dar ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}- 4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]propiónico (0,42 g). A una solución de (S)-4- benciloxazolidin-2-ona (0,06 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió gota a gota n-butil-litio (solución de n-hexano 2,65 mol/l, 0,12 ml) a -78°C bajo una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos para dar una solución de litio de (S)-4-benciloxazolidin-2-ona. Bajo una atmósfera de gas argón, a una solución de ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-4-il]propiónico (0,20 g) y trietilamina (0,04 g) en éter dietílico (4 ml) se añadió cloruro de pivaloilo (0,04 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota la solución de litio anerior a -78°C, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-10/90). A continuación, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 100/0-50/50). A continuación, el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (grosor de gel de sílice: 0,5 mm, eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar los Ejemplos de Referencia 28 (0,09 g) y Ejemplos de Referencia 29 (0,09 g). En la cromatografía anterior, el compuesto de los Ejemplos de Referencia 28 estaba en el lado de alta polaridad, y el compuesto de los Ejemplos de Referencia 29 estaba en el lado de baja polaridad.

Ejemplo de Referencia 30

Éster etílico del ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]propiónico

[0083] Una suspensión de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N- metilisobutilamida (0,06 g), 2-piperidin-4-il propionato de etilo (0,10 g) y carbonato de potasio (0,03 g) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-65/35) para dar el compuesto del título (0,05 g).

Ejemplo de Referencia 31

Éster etílico del ácido 5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-4-metil-

3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il]acético

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0084] Una mezcla de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N-metilisobutilamida (0,05 g), (4-metilpiperidin-4-il)acetato de etilo (0,09 g) y N-metilpirrolidona (0,5 ml) se agitó a 190°C bajo irradiación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-60/40) para dar el compuesto del título (0,03 g).

Ejemplo de Referencia 32

Éster etílico del ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4- metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acético

[0085] Una suspensión de 2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-[6-cloro-2-ciano-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-N- metilisobutilamida (0,06 g), (4-metilpiperidin-4-il)acetato de etilo (0,09 g) y carbonato de potasio (0,03 g) en dimetilsulfóxido (1,0 ml) se agitó a 180°C bajo irradiación de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-65/35) para dar el compuesto del título (0,06 g).

Ejemplo 1

Ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]acético

[0086] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6 tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,38 g) en tetrahidrofurano (6 ml), metanol (6 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,12 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l (1,5 ml), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,37 g).

Ejemplo 2

Ácido (5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-orto-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinl-4-il) acético

[0087] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-orto-tolil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,30 g) en tetrahidrofurano (4 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,084 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l (1,1 ml), y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,29 g).

Ejemplo 3

Ácido 5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-3,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acético

[0088] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,043 g) en tetrahidrofurano (1 ml), metanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,012 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l (0,14 ml). Se añadió agua a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,033 g).

Ejemplo 4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0089] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-

3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,040 g) en tetrahidrofurano (1 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,011 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l (0,13 ml). Se añadió agua a la mezcla, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,035 g).

Ejemplo 5

Ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metil fenil)-3-metoxil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il] acético

[0090] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3- metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,025 g) en tetrahidrofurano (1 ml), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,006 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 2 mol/l (0,075 ml). Se añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,021 g).

Ejemplo 6

Ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]acético

[0091] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,02 g) en tetrahidrofurano (0,30 ml), metanol (0,15 ml) y agua (0,15 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,007 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,02 g).

Ejemplo 7

Ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil] metilamino} -4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il]-2-metilpropiónico

[0092] Una mezcla de 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]-2-metilpropionato de etilo (0,14 g), solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 mol/L, 0,60 ml), tetrahidrofurano (0,6 ml) y metanol (1,8 ml) se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 mol/L, 0,50 ml), y la mezcla se agitó a 140°C bajo irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (1,0 mol/L, 2,0 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,11 g).

Ejemplo 8

Ácido 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-

tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]propiónico

[0093] A una mezcla de 2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2- metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]propionato de etilo (0,03 g) en tetrahidrofurano (0,4 ml), metanol (0,2 ml) y agua (0,2 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,008 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo/metanol = 50/50/0-0/100/0-0/90/10) para dar el compuesto del título (0,02 g).

Ejemplo 9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0094] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-

3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,03 g), tetrahidrofurano (0,375 ml), metanol (0,375 ml) y agua (0,15 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,02 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico (2,0 mol/l, 0,2 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título (0,025 g).

Ejemplo 10

Ácido [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acético

[0095] A una mezcla de [5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-6'-ciano-4'-(4-fluoro-2-metilfenil) -4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il]acetato de etilo (0,06 g), tetrahidrofurano (0,50 ml), metanol (0,25 ml) y agua (0,25 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,02 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición de ácido acético. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo/metanol = 20/80/0-0/100/0- 0/90/10) para dar el compuesto del título (0,03 g).

Ejemplo 11

Ácdio (S)-2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2']bipiridi nil-4-il]propiónico

[0096] A una mezcla de N-[4-[(S)-2-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-metil-2-oxo-etil]-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-

3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metilisobutilamida (0,08 g) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,008 g) y solución de peróxido de hidrógeno (30%, 0,06 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la mismo temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio (10%, 0,75 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (0,014 g).

Ejemplo 12

Ácido (R)-2-[5'-{[2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-metilpropionil]metilamino}-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2']bipiridi nil-4-il]propiónico

[0097] A una mezcla de N-[4-[(R)-2-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-metil-2-oxo-etil]-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-

3.4.5.6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metilisobutilamida (0,04 g) en tetrahidrofurano (0,75 ml) y agua (0,25 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,004 g) y solución de peróxido de hidrógeno (30%, 0,03 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio (10%, 0,375 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 90/10-10/90) para dar el compuesto del título (0,004 g).

[0098] Las tablas 1 a 7 muestran las estructuras químicas de los compuestos anteriores de los Ejemplos de Referencia 1 a 32, y las estructuras químicas y las propiedades físicas de los compuestos anteriores de los Ejemplos 1 a 12. Las abreviaturas en estas tablas: "Ref No.", "Ej No.", "Estr.", "Datos físicos", "1H-RMN", "DMSO-d6" y "CDCb" representan número de Ejemplo de Referencia, número de Ejemplo, estructura química, propiedad física, espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno, dimetilsulfóxido-d6 y cloroformo-dl, respectivamente. Y, "MS" y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[Tabla 1]

Ref, No.

Estructura Ref. No. Estructura

1

$ o 2 0 r^NH

3

o 4

5

CI N 6

7

F a-'Sr 8 JL^NH

[Tabla 2]

imagen18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(continuación)

Ref. No.

Estructura Ref. No. Estructura

13

F 14

15

F

[Tabla 3]

imagen19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen20

[Tabla 4]

Ref. No.

Estructura Ref. No. Estructura

28

F LIXj fif i 29 ¡jJ^f

30

31

32

F Ji JL o IL J F^F

[Tabla 5]

No. Eiemplo

Estructura Datos físicos

1

F OH ° y^ F'T'F 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 1,001,60 (9H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,00-2,40 (7H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 6,66 (1H, s), 6,90-7,20 (3H, m), 7,607,80 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, s), 12,09 (1H, s ancho) MS (ESI APCI, m/z): 640 (M + H)+

2

Ji J o L J OH N F-T^F 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 1,001,60 (9H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 2,00-2,40 (7H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,00-7,40 (4H, m), 7,607,85 (2H, m), 7,86 (1H, s), 8,03 (1H, s), 12,09 (1H, s ancho) MS (ESI_APCI, m/z): 622 (M + H) +

3

F OH ° V o!W FTF 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 0,702,80 (25H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,20-4,50 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,907,30 (3H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,03 (1H, s), 12,13 (1H, s ancho) MS (ESI_APCI, m/z): 668 (M + H) +

4

F ^ A ^ o AA OH y'N N O^^kJ F-kF 1H-RMN (DMSO-d6): 0,75-3,20 (23H, m), 3,80-4,40 (2H, m), 6,606,70 (1H, m), 6,90-7,20 (3H, m), 7,60-7,90 (3H, m), 8,03 (1H, s), 12,10 (1H, s ancho) -MS (ESI_APCI, m/z): 654 (M + H)+

5

F "X"tVa' OH ATM N Q^k^k^ F4~F A 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 0,753,50 (23H , m), 4,10-4,35 (1H, m), 4,40-4,70 (1H, m), 6,60-6,80 (1H, m), 6,90-7,30 (3H, m), 7,60-7,95 (3H, m), 8,03 (1H, s), 12,16 (1H, s ancho) MS (ESI APCI, m/z): 670 (M + H)+

[Tabla 6]

No. Ejemplo

Estructura Datos físicos

6

F OH f ‘N'^lir'CN0 0AA-k f'T'f 1H-RMN 8 ppm (CDCla): 1,20-1,75 (8H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,00-2,75 (9H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,80-7,25 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m ); -MS (ESI_APCI, m/z): 665 (M + H)+

7

F oh 0 y^ °/\ FTF 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 1,04 (6H, s), 1,10-1,85 (11H, m), 2,002,40 (4H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,907,25 (3H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, s), 12,15 (1H, s ancho); MS (ESI_APCI, m/z): 668 (M + H)+

8

F oh A^n^n^cn0 y*^ f'Tt 1H-RMN 8 ppm (CDCla): 1,15-1,95 (14H, m), 2,05-2,30 (3H, m), 2,302,40 (1H, m), 2,40-2,70 (3H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 4,25-4,45 (2H, m), 6,55-6,65 (1H, m), 6,80-7,25 (3H, m), 7,60-7,75 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m); MS (ESI APCI, m/z): 679 (M + H)+

5

10

15

20

25

30

9

F f'T'f F 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 1,07 (3H, s), 1,10-1,70 (11H, m), 2,002,40 (7H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,807,30 (3H, m), 7,55-7,85 (2H, m), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho); MS (ESI APCI, m/z): 654 (M + H)+

10

F 1H-RMN 8 ppm (CDCla): 1,15-1,75 (13H, m), 2,05-2,70 (8H, m), 3,403,55 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 6.55- 6,65 (1H, m), 6,80-7,25 (3H, m), 7.55- 7,65 (2H, m), 7,75-7,80 (1H, m); MS (ESI_APCI, m/z): 679 (M + H)+

11

F-j-F 1H-RMN 8 ppm (DMSO-d6): 1,04 (3H, d, 6,8 Hz), 1,10-1,90 (12H, m), 2,05-2,40 (6H, m), 2,65-2,85 (2H, m), 4,25-4,45 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,857,25 (3H, m), 7,60-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, s), 12,10 (1H, s ancho); MS (ESI_APCI, m/z): 654 (M + H)+

[Tabla 7]

No. Ejemplo

Estructura Datos físicos

12

F 1H-RMN 8 ppm (CDCla): 1,10-2,70 (21H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 4,204,45 (2H, m), 6,46 ( 1H, s), 6,80-7,10 (3H, m), 7,65 (2H, s), 7,76 (1H, s), 7,97 (1 H, s); MS (ESI APCI, m/z): 654 (M + H)+

Ejemplo de ensayo 1

Afinidad por el receptor NK1 humano

(1) Preparación del vector de expresión del receptor NK1 humano

[0099] Se realizó la PCR usando ADNc de cerebro derivado de tejido adulto humano (BioChain) como molde, con el cebador directo de la SEQ ID NO: 1 y el cebador inverso de SEQ ID NO: 2, utilizando una enzima de PCR, Primestar Max ADN polimerasa o Primestar GXL ADN polimerasa (marca registrada, Takara Bio). El producto amplificado se insertó en un plásmido (pCR-BluntII-TOPO (marca registrada), Life Technologies) usando el kit de clonación de PCR Zero Blunt (marca registrada, Life Technologies). Mediante un procedimiento general, Escherichia coli (células competentes TOP10 One Shot, Life Technologies) fue transformada por el plásmido en el que se había insertado el producto amplificado. Las células de Escherichia coli fueron cultivadas en un medio agar LB que contenía 50 mg/ml de kanamicina durante un día. Después del cultivo, se seleccionó una colonia y se cultivó en un medio LB que contenía 50 mg/ml de kanamicina. Después del cultivo, el plásmido se purificó utilizando el kit Quantum Prep Plasmid Miniprep (Bio-Rad). El plásmido se digirió doble durante aproximadamente dos horas usando las enzimas de restricción, XhoI y HindIII (New England Biolabs). A continuación, se realizó una electroforesis utilizando gel de agarosa al 1%, y se recogió el fragmento que se escindió y se purificó usando TaKaRa RICOCHIP (Takara Bio). Por separado, también se purificó un plásmido de Escherichia coli que había sido transformada por un vector (pcDNA3.1 (-) (marca registrada), Life Technologies), y el plásmido se digirió doble durante aproximadamente dos horas usando las enzimas de restricción, XhoI y HindIII (New England Biolabs). A continuación, se realizó una electroforesis utilizando gel de agarosa al 1%, y se recogió el fragmento que se escindió y se purificó usando TaKaRa RICOCHIP (Takara Bio). El fragmento cortado de pCR-BluntII y el vector pcDNA3.1(-) tratado con las enzimas de restricción se ligaron utilizando el kit de ligación de ADN <Mighty Mix> (Takara Bio). Mediante un procedimiento general, Escherichia coli (células competentes TOP10 One Shot, Life Technologies) fue transformada por el plásmido obtenido mediante la ligación. Las células de Escherichia coli fueron cultivadas en un medio de agar LB que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

contenía 50 mg/ml de ampicilina durante un día. Después del cultivo, se seleccionó una colonia y se cultivó en un medio LB que contenía 50 mg/ml de ampicilina, y a continuación el plásmido fue purificado utilizando el kit Quantum Prep Plasmid Miniprep (Bio-Rad). La secuencia de nucleótidos que codifica la proteína (SEQ ID NO: 3) del plásmido obtenido era completamente idéntica a la secuencia de nucleótidos (NM_001058.3) de receptor 1 de taquiquinina humana (TACR1, NK1R) registrado en una base de datos conocida (NCBI). Por lo tanto, se confirmó que la secuencia del gen clonado era la secuencia de nucleótidos del receptor NK1 humano y que la secuencia de aminoácidos que se traduciría era de receptor NK1 humano. El pcDNA3.1(-) (marca registrada) en el que se insertó la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 3 fue utilizada como el plásmido de expresión del receptor NK1 humano.

(2) Preparación de células que expresan el receptor NK1 humano (2-1) Cultivo de células 293T

[0100] Utilizando un líquido D-MEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) (baja glucosa, que contiene L- glutamina, Wako Pure Chemical Industries) suplementado con una solución de antibiótico de penicilina- estreptomicina (Life Technologies, concentración final de penicilina de 100 U/mL y la concentración final de estreptomicina de 100 mg/ml) y suero bovino fetal (concentración final de 10%), las células 293T (RIKEN) se cultivaron en una incubadora bajo la condición de 5% de gas CO2 a 37°C.

(2-2) Subcultivo de células 293T

[0101] Las células casi confluentes se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato, Wako Pure Chemical Industries), se separaron usando 0,05% de tripsina-EDTA (Life Technologies) y se suspendieron en el medio líquido. La suspensión de células se diluyó con el medio líquido anterior de manera que la relación propagación fue del 1:10, y a continuación se cultivaron las células.

(2-3) Preparación para células que expresan el receptor NK1 humano

[0102] Las células confluentes se lavaron con PBS, se separaron usando 0,05% de tripsina-EDTA (Life Technologies) y se suspendieron en un medio líquido D-MEM (bajo nivel de glucosa, que contiene L-glutamina, Wako Pure Chemical Industries) suplementado con suero bovino fetal (concentración final de 10%). La suspensión de células se diluyó con el medio líquido y las células se sembraron en los pocillos de una microplaca de 96 pocillos recubierta de poli-D-lisina (BD Biocoat (marca registrada), Nippon Becton Dickinson) a una densidad de 5x104 células/pocillo y un volumen de medio líquido de 100 ml/pocillo. Después de la siembra, las células se cultivaron en una incubadora bajo la condición de 5% de gas CO2 a 37°C durante aproximadamente cuatro a cinco horas, y así se prepararon las células que se transfectaron con el plásmido de expresión del receptor NK1.

(2-4) Transfección del plásmido de expresión del receptor NK1 humano en células 293T

[0103] Para la transfección del plásmido de expresión del receptor NK1 humano, se utilizó Lipofectamine 2000 (marca registrada, Life Technologies). El plásmido de expresión del receptor NK1 humano se diluyó con Medio de Suero Reducido I (Life Technologies) Opti-MEM (marca registrada) hasta una concentración que daba lugar a 0,2 mg/25 ml/pocillo. Al mismo tiempo, se diluyó Lipofectamine 2000 (marca registrada, Life Technologies) con Medio de Suero Reducido I (Life Technologies) Opti-MEM (marca registrada) hasta una concentración que daba lugar a 0,4 ml/25 ml/pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante cinco minutos. Después de cinco minutos, para formar un complejo de plásmido de expresión de receptor NK1 humano/Lipofectamine 2000, el plásmido de expresión del receptor NK1 humano diluido y la Lipofectamine 2000 se mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante 20 a 25 minutos. Después de la incubación, se añadieron 50 ml/pocillo de la solución del complejo a las células para ser transfectadas con el plásmido de expresión del receptor NK1 humano y las células se cultivaron en una incubadora bajo la condición de 5% de gas CO2 a 37°C durante aproximadamente 48 horas. Se utilizaron las células que se cultivaron durante 48 horas para los ensayos como las células que expresan el receptor NK1 humano.

(3) Medición de la afinidad de unión al receptor NK1 humano

(3-1) Preparación de fracción de membrana de células que expresan el receptor NK1 humano

[0104] Se prepararon células que expresan el receptor NK1 en un matraz de cultivo 175 cm2 (Nippon Becton Dickinson). La formación de un complejo del plásmido de expresión del receptor NK1 humano y Lipofectamine 2000 se llevó a cabo mediante el cálculo de la relación de área de cultivo y el aumento de la escala del procedimiento descrito en el punto anterior 2-4 mediante la relación. Se recogieron las células que expresan el receptor NK1 humana en una solución tampón para la preparación de fracciones de membrana (Tris 50 mM (Wako Pure Chemical), cloruro sódico 120 mM (Wako Pure Chemical Industries), cloruro de potasio 5 mM (Wako Pure Chemical Industries), ácido etilendiaminotetraacético 1 mM (Sigma), quimostatina 0,002 mg/ml (Peptide Institute), 0,04 mg/bacitracina (Wako Pure Chemical Industries), 0,005 mg/ml fosforamidón (Peptide Institute) y 0,5 mM de fluoruro

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

de fenilmetilsulfonilo (Wako Pure Chemical Industries) , pH 7,4) y se centrifugaron a 1880 g durante 10 minutos, y el sedimento celular se suspendió en la solución tampón para la preparación de fracciones de membrana. Después de la congelación y descongelación de las células una vez, las células se homogeneizaron usando un homogeneizador de tipo Dounce (enfriado en hielo, 1000 rpm, 20 veces). La suspensión celular homogeneizada se centrifugó a 20.000 rpm durante 10 minutos, y el sobrenadante se eliminó para obtener el sedimento celular. El sedimento celular se suspendió de nuevo en la solución tampón para la preparación de fracciones de membrana y se homogeneizó usando un homogeneizador de tipo Dounce (enfriado en hielo, 1000 rpm, 30 veces). La suspensión celular se centrifugó a 20.000 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante se eliminó para obtener el sedimento celular. La misms homogeneización y centrifugación se repitieron de nuevo, y se obtuvo el sedimento celular final. El sedimento celular final se suspendió en una solución tampón para el ensayo de unión al receptor (Tris 50 mM (Wako Pure Chemical Industries), cloruro de manganeso 3 mM (Wako Pure Chemical Industries), quimostatina 0,002 mg/ml (Peptide Institute), 0,04 mg/bacitracina (Wako Pure Chemical Industries) y 0,02% de albúmina de suero bovino (Sigma), pH 7,4), y la concentración de proteínas se midió usando el kit de ensayo de proteínas BCA (Pierce).

(3-2) Ensayo de unión al receptor

[0105] La solución tampón para el ensayo de unión al receptor se dispensó a los pocillos de una placa de ensayo de 96 pocillos (Greiner) a 22,5 pl/pocillo. Se añadieron soluciones de DMSO de un compuesto de ensayo, que se prepararon a una concentración 80 veces más alta usando dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%, a los pocillos a 2,5 pl/pocillo (concentración final de 1 nM a 100 nM), y las soluciones se mezclaron. Como ligando radiomarcado, se utilizo 125I-sustancia P (Sustancia P, [125I] Tyr8, PerkinElmer). 125I-sustancia P se diluyó con la solución tampón para el ensayo de unión al receptor a una concentración que daba lugar a 125 pmol/25 pl/pocillo y se añadió a la placa de ensayo de 96 pocillos, y las soluciones se mezclaron. La fracción de membrana preparada a partir de las células que expresan el receptor NK1 humano se diluyó con la solución tampón para el ensayo de unión a receptor hasta una concentración que daba lugar a 8 a 10 pg/pocillo, se suspendió hasta que la suspensión se convirtió en un estado tan homogénea que la suspensión podría fluir a través de una aguja de inyección 27G de forma suave y a continuación se añadió a la placa de ensayo de 96 pocillos a 150 pl/pocillo. A continuación, la placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos mientras se agitaba la placa. Las soluciones de reacción se filtraron por succión a través de una placa de filtro de 96 pocillos MultiScreen (Millipore), que había sido pretratada con polietilenimina al 0,3%, y la reacción se terminó mediante el lavado con una solución de lavado (Tris 50 mM y 0,02% de albúmina de suero bovino, pH 7,4) cuatro veces. La parte inferior de la microplaca se secó a 60°C y a continuación se dispensaron 100 pl/pocillo de MicroScint 20 (PerkinElmer) a los pocillos. La parte superior de la placa se selló con TopSeal A (PerkinElmer) y la placa se agitó durante 5 a 10 minutos. A continuación, las radiactividades se midieron con TopCount NXT (marca registrada) (PerkinElmer). La radiactividad de cada pocillo se calculó restando la radiactividad del pocillo al que se añadió aprepitant 10 pM (unión no específica). Se calculó la tasa de unión (%) de 125I-sustancia P = (la radiactividad del grupo al que se añadió el compuesto de ensayo)/(la radiactividad del grupo al que se añadió el vehículo) x 100. Usando el software de análisis, GraphPad Prism (GraphPad Software), se representó la tasa de unión (%) frente a la concentración del compuesto de ensayo y se aproximó linealmente, y se calculó la concentración requerida para una inhibición del 50%, IC50. Estos resultados se muestran en la Tabla 8. En la tabla, No. Ej. significa el número de ejemplo e IC50 (nM) es la concentración requerida para una inhibición del 50%.

(4) Resultado

[0106]

[Tabla 8]

Ejemplo No.

IC50 (nM)

1

2,11

2

2,53

3

4,61

4

3,54

5

3,29

6

2,60

7

4,65

8

2,25

9

2,83

10

3,32

11

1,32

12

7,44

[0107] Como se muestra en la Tabla 8, se demostró que los compuestos de la presente invención muestran una alta afinidad de unión para el receptor NK1 humano.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo de ensayo 2

Efecto inhibidor sobre el receptor NKi humano

(1) Preparación de células que expresan el receptor NK1 humano

[0108] Se prepararon células que expresan el receptor NK1 humano mediante los mismos procedimientos que los descritos en 2-3 y 2-4 del Ejemplo de Ensayo 1.

(2) Estudio sobre el efecto inhibidor en el aumento de la concentración intracelular de calcio

[0109] Las células que expresan el receptor NK1 humano se lavaron con 300 pl/pocillo de una solución de lavado (HEPEs /solución salina equilibrada de Hank (HBSS) 20 mM pH 7,3). Se añadió un indicador de calcio fluorescente (Kit de Ensayo de Calcio directo Fluo-4, Life Technologies, que contiene probenecid 0,42 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino, preparado de acuerdo con el protocolo del producto) a los pocillos a 150 pl/pocillo, y la placa se incubó a 37°C durante 30 minutos en una incubadora. A continuación, las soluciones en DMSO de un compuesto de ensayo, que se prepararon a una concentración de 80 veces superior usando 100% de dimetilsulfóxido (DMSO), se añadieron a los pocillos a 2,5 pl/pocillo (concentraciones finales de 0,1, 1 y 10 pM), y las soluciones se mezclaron. A continuación, la placa se incubó adicionalmente a 37°C durante 30 minutos en una incubadora. Después de 30 minutos, se midieron inmediatamente las concentraciones intracelulares de calcio.

[0110] Las concentraciones intracelulares de calcio se midieron cada una como una señal fluorescente usando FDSS (marca registrada) 7000 (Hamamatsu Photonics). Se añadió automáticamente una solución de sustancia P (Peptide Institute, Inc.), que se preparó a 0,4 pM o 4 pM usando un tampón de ensayo (HEPES/solución salina equilibrada de Hank (HBSS) 20 mM pH 7,3, que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino) a cada pocillo a 50 pl/pocillo (concentración final de 0,1 o 1 pM) 10 segundos después de comenzar la lectura, y la señal fluorescente se midió hasta los 120 segundos.

[0111] La concentración intracelular de calcio (%) de las células a las que se añadió un compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación, donde la señal fluorescente del grupo al que se añadió el vehículo (DMSO) fue considerado como 100%, y la señal fluorescente antes de la adición de la sustancia P fue considerado como 0%. Concentración intracelular de calcio (%) = (señal fluorescente de grupo de adición del compuesto de ensayo)/(señal fluorescente del grupo de adición de vehículo) x100

[0112] La concentración intracelular de calcio (%) calculada fue considerada como la actividad agonista restante de la sustancia P (Resto de la respuesta de Sustancia P: SPRR). Estos resultados se muestran en la Tabla 9. En la tabla, Ej. No. significa el número de ejemplo. SPRR (%) es el valor obtenido cuando la concentración de la sustancia P fue de 1 pM y la concentración del compuesto fue de 0,1 pM.

(3) Resultados

[0113]

[Tabla 9]

No. de ejemplo

SPRR (%)

1

28

2

54

3

13

4

16

5

49

6

73

7

6

8

69

9

6

11

7

[0114] Como se muestra en la Tabla 9, se demostró que los compuestos de la presente invención muestran una actividad antagonista del receptor NK1 humano.

Ejemplo de ensayo 3

Efecto inhibidor sobre CYP3A4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

[0115] Se preparó una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) de un compuesto de ensayo con una concentración 1000 veces mayor que la concentración de evaluación, y se preparó una solución de reacción diluyendo la solución. La reacción enzimática se realizó incubando en una solución de tampón de fosfato de potasio (pH 7,4) que contenía de 1 nM a 20 pM de compuesto de ensayo, cloruro de magnesio 3,2 mM, CYP3A4 humano 0,2 pmol (BD Biosciences), nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) 0,5 mM y luciferina-IPA (Promega) 3 pM a 37°C durante 10 minutos. El volumen de la solución de reacción fue de 50 pl/pocillo. El grupo de preincubación de 30 minutos se incubó a 37°C durante 30 minutos antes de añadir el sustrato, la solución de luciferina-IPA (12,5 pl/pocillo). Al final de la reacción enzimática, se añadieron 50 pl/pocillo de un reactivo de detección de Luciferina (Promega) a los pocillos, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, se midieron las intensidades de emisión con Infinite M1000 (TECAN). Se calculó la actividad de las enzimas (%) con respecto al valor del grupo a la que no se añadió el compuesto de ensayo. Se dibujó una curva de dosis-respuesta usando software de análisis, GraphPad Prism (GraphPad Software), y se calculó la concentración de cada compuesto que exhibió una inhibición del 50%, IC50. Como ejemplo comparativo, se analizó de la misma manera aprepitant, que es un antagonista del receptor NK1.

[0116] Se midieron los valores de IC50 de los grupos de preincubación de 30 minutos utilizando los compuestos de ensayo mediante el procedimiento de medición anterior, y los resultados se muestran en la Tabla 10. En la tabla, Ej. No. significa el número de ejemplo e IC50 (pM) es la concentración requerida para una inhibición del 50%.

[Tabla 10]

Ejemplo No.

IC50 (pM)

1

6,2

2

13

3

3,7

4

4,8

5

5,5

6

2,6

7

4,1

8

1,4

9

6,3

10

3,8

11

4,9

12

4,6

Aprepitant

0,02

[0117] Se demostró que las actividades inhibidoras sobre CYP3A4 de los compuestos de la presente invención se reducen en comparación con las de aprepitant. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención tengan un menor número de interacciones fármaco-fármaco basándose en el efecto inhibidor sobre CYP3A4 que aprepitant.

Ejemplo de ensayo 4

Efecto sobre el golpeo con los pies

(1) Efecto sobre el golpeo con los pies

[0118] Se anestesió un jerbo macho (Japan SLC) con isoflurano y se administraron 0,3 mg/kg de un compuesto de ensayo a la vena yugular. Después de cuatro horas, se administró GR73632 (5 pmol/5 pl), que es un agonista del receptor NK1, en el ventrículo cerebral en la parte 1 mm lateral a y 4,5 mm por debajo del bregma en la cabeza, bajo anestesia con isoflurano. Después de la administración, el jerbo se trasladó a una jaula de observación y se midió el período de golpeo con los pies durante cinco minutos después de la recuperación del reflejo de enderezamiento. La tasa de inhibición del golpeo con los pies (%) de cada compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación.

Tasa de inhibición del golpeo con los pies (%) = {1 - (Periodo de golpeo con los pies cuando se administró el compuesto)/(periodo de golpeo con los pies cuando se administró el disolvente)} x 100

(2) Medición de las concentraciones de fármaco

[0119] Después de terminar el golpeo con los pies, se realizó inmediatamente una laparotomía bajo anestesia con éter y se tomó una muestra de sangre de la vena cava abdominal. Al mismo tiempo, se extrajo el cerebro. A través de un análisis cuantitativo mediante espectrometría de masas-cromatografía líquida (LC/MS), se midieron las concentraciones del compuesto de ensayo en el plasma y el cerebro.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(3) Resultados

[0120] Los efectos sobre el golpeo con los pies se midieron mediante el procedimiento de ensayo anterior, y los resultados se muestran en la Tabla 11. En la tabla, Ej. No. significa el número de ejemplo. La inhibición (%) es la tasa de inhibición del golpeo con los pies y Conc. (nM) es la concentración de fármaco en el cerebro.

[Tabla 11]

Ejemplo No.

Inhibición (%) Conc. (nM)

1

100 275

2

81 167

3

100 262

4

100 179

5

97 111

6

100 243

8

100 213

10

100 219

[0121] Los compuestos de la presente invención se penetraron en el sistema nervioso central y mostraron una excelente actividad antagonista del receptor NK1 también in vivo.

Ejemplo de ensayo 5

Prueba farmacocinética en hurón

(1) Procedimientos

[0122] La solución de compuesto de ensayo se preparó disolviendo el compuesto de ensayo en un vehículo (N,N- dimetilformamida al 50% (Wako Pure Chemical Industries), propilenglicol al 30% (Wako Pure Chemical Industries) y 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina al 4% (Wako Pure Chemical Industries)). Bajo anestesia con isoflurano, se administraron 0,3 mg/kg del compuesto de ensayo por vía intravenosa a un hurón macho (Marshall BioResources Japan) por la vena yugular. En el caso de administración oral, se administró 1 mg/kg del compuesto de ensayo por vía oral a un animal despierto. Después de la administración del compuesto de ensayo, se tomaron muestras de sangre de forma secuencial de la vena cefálica braquial y se midieron las concentraciones del compuesto de ensayo en el plasma mediante un análisis cuantitativo utilizando espectrometría de masas-cromatografía líquida (LC/MS).

(2) Resultados

[0123] El ensayo farmacocinético en un hurón se ensayó mediante el procedimiento de ensayo anterior, y los resultados se muestran en la Tabla 12 y la Tabla 13. En las tablas, Ej. No. significa el número de ejemplo. CLtot y Vss son la depuración corporal total y el volumen de distribución en estado estacionario, en base a las concentraciones en plasma en el caso de administración intravenosa, respectivamente. Cmax, AUC y BA son la concentración máxima del compuesto de ensayo en plasma, el área bajo la curva de concentración del compuesto de ensayo en plasma-tiempo y la biodisponibilidad, en el caso de la administración oral, respectivamente.

[Tabla 12]

imagen21

[0124] Tal como se muestra en la Tabla 12 y la Tabla 13, el compuesto de la presente invención mostró una excelente farmacocinética.

Ejemplo de ensayo 6

Efecto sobre la respuesta emética aguda y retardada inducida por cisplatino (1) Procedimientos

(1-1) Ensayo de administración intravenosa

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

[0125] La solución de compuesto de ensayo se preparó disolviendo el compuesto de ensayo en un vehículo (una mezcla de N,N-dimetilformamida al 50% (Wako Pure Chemical Industries), propilenglicol al 30% (Wako Pure Chemical Industries) y 2-hidroxipropil-b-ciclodextrina al 4% (Wako Pure Chemical Industries)). El vehículo solo se administró al grupo de control.

[0126] Bajo anestesia con isoflurano, se administraron 3 mg/kg del compuesto de ensayo por vía intravenosa a un hurón macho (Marshall BioResources Japan) por la vena yugular. Se administró por vía intraperitoneal cisplatino, que se calentó a 40-50°C, a 5 mg/kg una hora después de la administración del fármaco. Se observó el hurón durante 72 horas desde inmediatamente después de la administración de cisplatino, y se contó el número de arcadas (contracción abdominal periódica sin vómitos del contenido gástrico) y los vómitos.

(1-2) Ensayo de administración oral

[0127] La solución de compuesto de ensayo se preparó disolviendo el compuesto de ensayo en un vehículo (1% de N-metil-2-pirrolidona, 0,5% de Tween 80, 20% de polietilenglicol 400 y 78,5% de solución salina fisiológica). El disolvente solo se administró al grupo de control.

[0128] El compuesto de ensayo se administró por vía oral a un hurón macho (Marshall BioResources Japan). La administración oral se realizó cada 24 horas a 1 mg/kg tres veces en total. El cisplatino, que se calentó a 40-50°C, se administró por vía intraperitoneal a 5 mg/kg una hora después de la primera administración oral del compuesto de ensayo. Se observó el hurón durante 72 horas desde inmediatamente después de la administración de cisplatino, y se contó el número de arcadas (contracción abdominal periódica sin vómitos del contenido gástrico) y los vómitos.

(2) Resultados

[0129] Los resultados se muestran en la figura 1. En el grupo de control, se observó un aumento en el número de arcadas y vómitos en la fase aguda (hasta 24 horas después de la administración de cisplatino) y en la fase tardía (de 24 horas a 72 horas después de la administración de cisplatino). En el grupo al que se administró por vía intravenosa el compuesto del Ejemplo 1 y en el grupo al que se administró por vía oral el compuesto, se observó la inhibición del número de arcadas y vómitos en la fase aguda y en la fase tardía.

[0130] Se demostró que el compuesto de la presente invención tiene un efecto medicinal de acción prolongada y un efecto inhibidor sobre las respuestas eméticas agudas y retardadas inducidas por cisplatino.

Ejemplo de ensayo 7

Evaluación de la corriente de hERG

(1) Procedimiento

[0131] Se preparó una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) del compuesto de ensayo con una concentración 1000 veces mayor que la concentración de evaluación (10 pM) y se preparó una solución con la concentración de aplicación final diluyendo la solución. La corriente de hERG se midió mediante un procedimiento de células enteras utilizando un sistema de “patch clamp”, donde se colocó una cubierta de vidrio, sobre la que se sembraron células 293 de riñón embrionario humano (HEK) que expresan 293 que expresan el canal de hERG, en un baño de perfusión y se hizo fluir una solución de perfusión. Se midió el cambio en la corriente derivado del canal de hERG causado por un protocolo de impulsos (potencial de mantenimiento -80 mV, pulso de despolarización de +20 mV durante 1,9 segundos, pulso repolarización de -50 mV durante 2 segundos, estimulado a intervalos de 15 segundos) del software de adquisición/análisis de datos, pCLAMP9 (Axon Instruments, Inc.). Las condiciones de medición fueron un flujo de aproximadamente 1,5 ml/min y una temperatura de aproximadamente 33°C. Se analizaron dos formas de onda justo antes de aplicar el compuesto de ensayo y dos formas de onda inmediatamente después de la aplicación durante 10 minutos, y se realizó el análisis estadístico. El valor antes de la aplicación del compuesto de ensayo se consideró como 100%, y se determinó la veocidad de cambio basándose en el valor.

(2) Resultado

[0132] El efecto del compuesto de ensayo en la corriente de hERG se evaluó mediante el procedimiento anterior (el resultado se muestra en la Tabla 14). En la tabla, Ejemplo No. significa el número de ejemplo, y el valor es la media ± el error estándar.

[Tabla 14]

Ejemplo No.

% (n = 3)

1

93,9 ± 2,7

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Compuesto representado por la fórmula (I):

   imagen1

   en la que

   el anillo A es un grupo representado por la fórmula:

   imagen2

   el anillo B es un grupo representado por la fórmula:

   imagen3

   con la condición de que los enlaces con (*)

   son puntos de unión a la fórmula: [Fórmula química 4]

   imagen4

   los enlaces con (**) son puntos de unión al anillo A; los enlaces con (***) son puntos de unión a la fórmula:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   imagen5

   Ri es alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6;

   R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Compuesto representado por la fórmula (Ia), según la reivindicación 1:

   imagen6

   en la que

   el anillo A, R1 y n tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1; el anillo Bb es un grupo representado por la fórmula:

   imagen7

   en la que, el enlace con (*) es un punto de unión a la fórmula:

   imagen8

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   (**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Compuesto representado por la fórmula (Ib), según la reivindicación 2:

   imagen9

   en la que

   el anillo A y el anillo Bb tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 2; con la condición de que el enlace con (*) es un punto de unión a la fórmula:

   imagen10

   (**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 2;

   R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son cada uno independientemente uno cualquiera de un átomo de hidrógeno, metilo o metoxi;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el anillo B es la siguiente fórmula:

   imagen11

   en la que, (*), (**) y (***) tienen el mismo significado que se describe en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R1 es metilo, y n es 0 o 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   imagen12

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:

   imagen13

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:

   imagen14

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   imagen15

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Compuesto, según la reivindicación 1, representado por la siguiente fórmula:

    imagen16

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11, para usar en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia contra el cáncer.