CN105745198A - 羧甲基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在预防或治疗与抗肿瘤药相关的恶心和呕吐中有用的新化合物，该化合物具有NK1受体拮抗作用，并且与阿瑞匹坦相比对CYP3A4的抑制作用在更大程度上减弱。具体地，本发明涉及由式(I)表示的羧甲基哌啶衍生物或其可药用盐。在该式中，环A为苯环等，环B为吡啶环等，R1为C1?6烷基或C1?6烷氧基，R2和R3为氢原子或甲基，并且n表示从0到5的整数。

Description

羧甲基哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药剂的羧甲基哌啶衍生物。
更具体地，本发明涉及羧甲基哌啶衍生物或其可药用盐，其具有物质P/神经激肽1(NK1)受体拮抗作用，并且其可用作癌症化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)等的预防或治疗药。
背景技术
当位于延髓的外侧网状结构中的呕吐中枢受到刺激时，CINV发生。延髓的最后区和孤束核含有NK1受体，并且据信NK1受体与呕吐紧密相关。
抗肿瘤剂的施用促进从在消化道中的肠嗜铬细胞分泌血清素，并且血清素通过在消化道中的5-羟色胺3(5-HT3)受体直接刺激呕吐中枢。同样，当血清素通过位于第四脑室的最后区的化学感受器触发区(CTZ)刺激呕吐中枢时，恶心和呕吐发生。像血清素一样，物质P在消化道中的EC细胞中被发现，并且其分泌被抗肿瘤剂的施用所促进。近来，已揭示物质P通过在CTZ中的NK1受体或通过结合至在中枢神经系统中的NK1受体而诱发呕吐，因此NK1受体作为开发止吐药的靶点已经获得关注(非专利文献1)。
阿瑞匹坦是世界上第一个选择性NK1受体拮抗剂，其被认可为用作与抗肿瘤剂的施用相关的恶心和呕吐的预防药。关于阿瑞匹坦的作用机理，据信阿瑞匹坦选择性地抑制物质P和中枢神经系统中的NK1受体的结合——诱发CINV的途径之一，由此预防CINV。阿瑞匹坦已经作为CINV的预防药被销售(非专利文献2)。
已知阿瑞匹坦被细胞色素P450(CYP)3A4代谢。此外，已知阿瑞匹坦具有对CYP3A4的剂量依赖抑制作用，CYP3A4的诱导作用和CYP2C9的诱导作用。因此，阿瑞匹坦可能引起与抑制或诱导CYP3A4的药剂、或者由CYP3A4或CYP2C9代谢的药剂的药物间相互作用。例如，据报道阿瑞匹坦对CYP3A4的抑制作用有时抑制地塞米松的代谢，因此当地塞米松与阿瑞匹坦组合使用时剂量应该被调整(非专利文献3)。
因此，当使用阿瑞匹坦时，应该充分注意基于阿瑞匹坦的CYP3A4抑制作用的药物间相互作用。
因为上述原因，在CINV的预防或治疗中需要具有更少的药物间相互作用的新型NK1受体拮抗剂。
已知具有NK1受体拮抗作用的化合物如卡索匹坦、奈妥匹坦、依洛匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃伏匹坦等。
然而，据报道卡索匹坦具有对CYP3A4的抑制作用并且由于该作用而引起药物间相互作用(非专利文献4)。作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药，在美国和欧洲已经进行了卡索匹坦的临床试验；然而，在申请后其开发被中止。作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药，奈妥匹坦正在被开发；然而，据报道奈妥匹坦对CYP3A4具有抑制作用并且由于该作用而导致药物间相互作用(非专利文献5)。在美国已经进行了依洛匹坦作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药的临床试验；然而，其开发被中止。在欧洲已经进行了沃伏匹坦作为癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防药的临床试验；然而，其开发被中止。
上述化合物中的许多的结果是被中止。
在专利文献1～16中记载了声称具有NK1受体拮抗作用的吡啶衍生物。此外，在专利文献17和18中记载了吡啶衍生物的前药。
然而，在上述文献中没有记载本发明的羧甲基哌啶衍生物。
引用列表
专利文献
专利文献1：美国专利号6,479,483
专利文献2：美国专利号6,770,637
专利文献3：美国专利号7,939,533
专利文献4：欧洲专利号1,103,545
专利文献5：美国专利号7,211,579
专利文献6：美国专利公开号2006/0030600
专利文献7：美国专利号6,576,762
专利文献8：美国专利号6,225,316
专利文献9：美国专利号7,683,056
专利文献10：美国专利号8,344,005
专利文献11：国际公开号WO2011/054773
专利文献12：美国专利公开号2007/0071813
专利文献13：美国专利公开号2003/0083345
专利文献14：美国专利公开号2003/0004157
专利文献15：美国专利号6,849,624
专利文献16：美国专利号6,297,375
专利文献17：美国专利号6,593,472
专利文献18：美国专利号8,426,450
非专利文献
非专利文献1：P.J.Hesketh等，欧洲癌症杂志(European Journal of Cancer)，2003，第39卷，第1074-1080页
非专利文献2：Toni M.Dando等，药物(Drugs)，2004，第64卷，第7号，第777-794页
非专利文献3：Jacqueline B.McCrea等，临床药理学与治疗学(CLINICALPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS)，2003，第74卷，第1号，第17-24页
非专利文献4：Stefano Zamuner等，英国临床药理学杂志(British Journal ofClinical Pharmacology)，2010，第70卷，第4号，第537-546页
非专利文献5：Corinna Lanzarotti等，支持护理癌症(Support Care Cancer)，2013，第21卷，第10号，第2783-2791页
发明内容
技术问题
本发明的课题是提供具有NK1受体拮抗作用的新化合物，与阿瑞匹坦相比其CYP3A4抑制活性降低，并且其可用于癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防或治疗。本发明的课题优选是提供其中枢传输性质和药效的持续性优异的上述化合物。
技术方案
本发明涉及由以下式(I)或其可药用盐表示的化合物。
也就是说，本发明涉及下式[1]～[12]等。
[1]由式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中
环A是由下式表示的基团：
[式2]
环B是由下式表示的基团：
[式3]
条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式4]
具有(**)的键为与环A的键合位点；
具有(***)的键为与下式的键合位点：
[式5]
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基；
n为0、1、2、3、4或5。
[2]由式(Ia)表示的根据上述[1]所述的化合物或其可药用盐：
[式6]
其中
环A、R1和n具有与在上述[1]中描述的相同的含义；
环Bb为由下式表示的基团：
[式7]
其中，具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式8]
(**)和(***)具有与在上述[1]中描述的相同的含义。
[3]由式(Ib)表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：
[式9]
其中
环A和环Bb具有与在上述[2]中描述的相同的含义；
条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式10]
(**)和(***)具有与在上述[2]中描述的相同的含义；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为氢原子、甲基或甲氧基中的任一种。
[4]根据上述[1]所述的化合物或其可药用盐，其中环B为下式：
[式11]
其中，(*)、(**)和(***)具有与在上述[1]中描述的相同的含义。
[5]根据上述[4]所述的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基，且n为0或1。
[6]由下式表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：
[式12]
[7]由下式表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：
[式13]
[8]由下式表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：
[式14]
[9]由下式表示的根据上述[2]所述的化合物或其可药用盐：
[式15]
[10]由下式表示的根据上述[1]所述的化合物或其可药用盐：
[式16]
[11]药物组合物，其包含作为活性成分的根据上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其可药用盐。
[12]根据上述[11]所述的药物组合物，用于预防癌症化疗诱导的恶心和呕吐。
有益效果
本发明的化合物具有优异的NK1受体拮抗作用。此外，与阿瑞匹坦相比，本发明的化合物的CYP3A4的抑制作用减弱。此外，本发明的优选化合物在中枢传输性质和药效的持续性上是优异的。
因此，本发明的化合物或其可药用盐可用作癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防或治疗药。
附图说明
图1示出对顺铂诱发急性和延迟性呕吐反应的作用。在该图中，从左边开始各个棒图分别示出急性期(Acute)的对照组(Control)、实施例1的化合物的3mg/kg静脉内给药组(Ex.No 1,3mg/kg,iv)及实施例1的化合物的1mg/kg口服给药组(Ex.No 1,1mg/kg,po)的值，和延迟期(Delayed)的对照组、实施例1的化合物的3mg/kg静脉内给药组(Ex.No 1,3mg/kg,iv)、及实施例1的化合物的1mg/kg口服给药组(Ex.No 1,1mg/kg,po)的值。纵轴示出干呕和呕吐的次数(Retches+Vomites)(5个对照组实例的平均值+标准误差，5个静脉内给药组实例的平均值+标准误差，和5个口服给药组实例的平均值+标准误差)。
具体实施方式
在本发明中，除非另外指明，各个术语具有以下含义。
术语“C1-6烷基”是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在由本发明的式(I)表示的化合物中，符号“R1”是指哌啶环的取代基。
以下进一步说明本发明。
在由本发明的式(I)表示的化合物含有一个或多个不对称碳原子的情况下，本发明包括各个不对称碳为R-或S-构型的所有立体异构体和它们的混合物。在这种情况下，外消旋化合物、外消旋混合物、单一的对映体和非对映体的混合物被包括在本发明的范围内。在由本发明的式(I)表示的化合物具有顺-反异构体的情况下，本发明包括所有顺-反异构体。
在本发明中，根据在本领域中公知的方法也可以进行立体化学的确定。例如，参见“特论NMR立体化学”，讲谈社，2012年，第59页。
根据一般方法，可以将由本发明的式(I)表示的化合物转化为其可药用盐。作为这种盐，可以举出酸加成盐和具有碱基的盐。
作为酸加成盐，可以举出与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐，和与有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等的酸加成盐。
作为具有碱基的盐，可以举出与无机碱基形成的盐如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等，和与有机碱基形成的盐如N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄乙烯二胺、三乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸、胆碱等。
在本发明中，可药用盐还包括其与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化物。
在由本发明的式(I)表示的化合物的一个实施方式中，n为0、1或2。
例如通过以下描述的方法或与其相似的方法、或在文献中描述的方法或与其相似的方法，也可以制备由本发明的式(I)表示的化合物。
方案1
[式17]
在该式中，L1和L2各自独立地为离去基如氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等，PG1为保护基，并且环A、环B、R1、R2、R3和n具有与以上定义的相同的含义。
步骤1
化合物(4)也可以通过在惰性溶剂中在碱和钯催化剂的存在下进行化合物(2)和化合物(3)的偶联反应而制备。
步骤2
化合物(6)也可以通过在惰性溶剂中在碱的存在下进行化合物(4)与化合物(10)的缩合反应而制备。
步骤3
化合物(I)也可以通过在惰性溶剂中在碱存在或不存在情况下使得化合物(6)与化合物(7)反应并且进行去保护而制备。
作为惰性溶剂，例如，可以举出N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂。作为碱，可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氟化钾、氟化铯、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间通常为从30分钟到7天，基于使用的起始材料、溶剂和反应温度等而不同。也可以通过使用微波反应器(Biotage)进行上述反应。当使用微波反应器时，在压力范围：1～30巴，功率范围：1～400W，反应温度：室温～300℃，和反应时间：1分钟～1天的条件下进行反应，基于使用的起始材料、溶剂和型号而不同。
方案2
[式18]
在式中，PG1和PG2表示保护基，R1、R2和n具有与以上定义的相同的含义。
步骤4
化合物(10)也可以通过在惰性溶剂中在碱的存在下进行化合物(9)和化合物(8)的烯化反应而制备。作为惰性溶剂，可以举出例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯和它们的混合溶剂。作为碱，可以举出氢化钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯。反应温度通常为-78℃至回流温度。反应时间通常为从30分钟到7天，基于使用的起始材料、溶剂和反应温度等而不同。也可以通过使用微波反应器(Biotage)进行反应。
步骤5
化合物(7a)也可以通过进行烯烃还原如化合物(10)的催化还原法等，并且进行去保护而制备。例如可以通过在氢气氛下在溶剂中通过使用催化剂使得化合物(10)反应来进行催化还原。作为溶剂，例如，可以举出甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸等。作为催化剂，例如，可以使用钯碳粉末、铑碳粉末、铂碳粉末、利用钒掺杂的铂碳粉末。反应温度通常为室温至回流温度。反应时间通常为从30分钟到7天，基于使用的起始材料、溶剂和反应温度等而不同。
以上提及的方案是为了制备由本发明的式(I)表示的化合物和其合成中间体的方法的示例。上述方案可以被改变或修改为本领域普通技术人员可以容易理解的方案。
在上述方案中，当基于功能基的变化而需要保护基时，也可以根据一般方法任选地组合进行导入和去保护的操作。
如果需要，根据本领域普通技术人员公知的常规分离和纯化技术如溶剂萃取、结晶、重结晶、层析、制备型高效液相色谱等，也可以分离和纯化由本发明的式(I)表示的化合物和它们的中间体。
本发明的化合物具有优异的NK1受体拮抗作用，因此也可以用作用于预防或治疗经由NK1受体介导的各种疾病的药剂。例如，本发明的化合物可用作止吐剂，特别地可用作癌症化疗(例如，顺铂)诱导的消化道症状(例如，恶心和呕吐)的预防药。本发明的优选的化合物不仅对于癌症化疗诱导的急性恶心和呕吐是有用的，而且对于癌症化疗诱导的延迟性恶心和呕吐也是有用的。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有优异的NK1受体拮抗作用，因此可以被用作术后的恶心和呕吐(PONV)、与放射疗法相关的恶心和呕吐、吗啡诱导的呕吐或晕动病的预防药，和精神分裂症、社交恐惧症、焦虑和抑郁、酗酒、肠道易激综合症、溃疡性结肠炎、咳嗽、哮喘、过敏性皮肤炎、银屑病、瘙痒症、疼痛、偏头痛、耳鸣、良性前列腺增生、膀胱过度活动症、或尿失禁的治疗药。
本发明的药物组合物可以根据其用法使用各种剂型给药。作为这种剂型，例如，可以举出散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊、注射剂、液剂、软膏剂、栓剂和膏药，其可以口服或非口服给药。
可以通过使用由式(I)表示的化合物或其可药用盐和至少一种药品添加剂来制备本发明的药物组合物。可以根据其剂型，根据常规制备步骤，通过与合适的药品添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等混合、稀释或溶解来制备这些药物组合物。
当本发明的药物组合物用在预防或治疗中时，作为有效成分的由式(I)表示的化合物或其可药用盐的剂量可以根据每个患者的年龄、性别、体重、疾患和治疗的程度等适当地决定。成人的剂量在口服的情况下可以定为在例如1～1000mg每天、0.1～500mg每天、0.1～100mg每天、或0.1～50mg每天的范围内，并且日剂量可以分成每天给药1次、2次、3次或4次。并且，成人的剂量在胃肠外给药的情况下可以定为在例如1～1000mg每天、0.1～500mg每天、0.1～100mg每天、或0.1～50mg每天的范围内，并且日剂量可以分成每天给药1次、2次、3次或4次。
当本发明的药物组合物用于预防癌症化疗诱导的恶心和呕吐时，也可以在抗肿瘤剂的给药前施用本药。例如，在化疗中，在即将施用之前～施用前1小时30分施用本药，在2天后，也可以在上午施用本药。
在一个实施方式中，由本发明的式(I)表示的化合物或其可药用盐可以与NK1受体拮抗药以外的任何其它药剂组合使用。作为这种组合使用的其它药剂，例如，可以举出皮质类固醇和5-HT3受体拮抗型止吐剂。
当由本发明的式(I)表示的化合物或其可药用盐与其它药剂组合使用时，其可以作为一起包含有效成分的制剂或作为从各个活性成分分别制备的制剂而施用。当分别制备时，这些制剂可以单独施用或同时施用。
另外，根据组合使用的其它药剂的施用量，由本发明的式(I)表示的化合物的剂量可以被降低。
实施例
通过以下参考例、实施例和试验例进一步详细说明本发明。然而，本发明不限于此。
参考例1
(3-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯
在冰冷下，向氢化钠(60％,0.17g)在四氢呋喃(5mL)中的悬浊液添加膦酰基乙酸三乙酯(1.04g)，并且在室温下将该混合物搅拌1小时。在室温下将3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g)的四氢呋喃(5mL)溶液添加至该反应混合物，并且在50℃下将该混合物搅拌2.5小时。使反应混合物冷却至室温，并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)纯化获得的残留物以给出4-乙氧羰基亚甲基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g)。在室温下将10％钯-碳(250mg，湿)添加至获得的化合物(0.65g)的乙醇(12mL)溶液，并且在室温下在氢气氛下搅拌混合物18小时。利用乙酸乙酯将反应混合物稀释，并且在室温下搅拌所得混合物15分钟。通过硅藻土垫将反应混合物过滤，在减压下将滤液浓缩以给出4-乙氧羰基甲基-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.64g)。在室温下将4mol/L盐酸(乙酸乙酯溶液，10mL)添加至获得的化合物(0.64g)的乙酸乙酯(10mL)溶液，并且将混合物在室温下搅拌39小时。在减压下浓缩反应混合物，并且向残渣添加饱和碳酸氢钠水溶液。利用二氯甲烷-异丙醇(二氯甲烷/异丙醇＝3/1)的混合溶剂将所得混合物萃取两次。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.39g)。
参考例2和3
使用相应的起始材料按与在参考例1中描述的方式相同的方式制备了参考例2～3的化合物。
参考例4
(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下在-78℃下逐滴将正丁基锂(2.65mol/L正己烷溶液，25mL)添加至(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g)和N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(7.7g)在乙醚(120mL)中的溶液。在-10℃下将混合物搅拌2小时后，在-78℃下逐滴添加碘(11.4g)的乙醚(40mL)溶液。在室温下将所得混合物搅拌1天。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并且利用乙醚萃取所得混合物。利用10％焦亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁进行干燥，在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(2.59g)。
参考例5
(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在冰冷下将氢化钠(60％，0.32g)添加至(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.59g)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，并且在室温下将混合物搅拌30分钟。在冰冷下向混合物添加碘甲烷(2.60g)，并且在室温下过夜搅拌混合物。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)上的柱层析纯化获得的粗产物以给出标题化合物(2.66g)。
参考例6
(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺
在冰冷下将三氟乙酸(8.23g)添加至(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.66g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，向残渣添加饱和碳酸钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(1.89g)。
参考例7
[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]甲胺
在室温下将乙酸钯(II)(0.16g)、三苯基膦(0.37g)和碳酸钠(3.73g)添加至(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺(1.89g)和4-氟-2-甲苯基硼酸(1.30g)在1,2-二甲氧基乙烷(20mL)-水(20mL)中的混合溶液，并且将混合物在90℃下过夜搅拌。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(1.56g)。
参考例8
(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)甲胺
在室温下将乙酸钯(II)(0.058g)、三苯基膦(0.14g)和碳酸钠(1.38g)添加至(6-氯-4-碘吡啶-3-基)甲胺(0.70g)和2-甲苯基硼酸(0.42g)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)-水(10mL)中的混合溶液，并且在90℃下过夜搅拌混合物。将反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.54g)。
参考例9
2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺
在室温下将乙二酰氯(0.56g)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)添加至2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酸(0.66g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并且在相同的温度下将混合物搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以给出残渣。在氩气氛下，在冰冷下向[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]甲胺(0.50g)的四氢呋喃(10mL)溶液添加双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.500mol/L甲苯溶液，5.0mL)，并且在室温下将混合物搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物逐滴添加上述残渣的四氢呋喃(5mL)溶液，并且在室温下将混合物搅拌2小时。向反应混合物添加1.0mol/L碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(1.03g)。
参考例10
2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺
在室温下将乙二酰氯(0.65g)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)添加至2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酸(0.77g)在二氯甲烷(12mL)中的溶液，并且在相同温度下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物以给出残渣。在氩气氛下，在冰冷下向(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)甲胺(0.54g)的四氢呋喃(12mL)溶液添加双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.500mol/L甲苯溶液，6.0mL)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。在冰冷下向反应混合物逐滴添加上述残渣在四氢呋喃(6mL)中的溶液，并且在室温下搅拌该混合物1小时。向反应混合物添加1.0mol/L碳酸氢钠水溶液，并且利用乙酸乙酯萃取该混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(1.0g)。
参考例11
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.79g)、(哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.38g)和碳酸钾(0.41g)在二甲亚砜(4.5mL)中的悬浮液搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)纯化获得的粗产物。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)纯化获得的材料以给出标题化合物(0.38g)。
参考例12
(5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-邻-甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基)乙酸乙酯
在微波照射下在180℃下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-(6-氯-4-邻-甲苯基吡啶-3-基)-N-甲基异丁酰胺(0.50g)、(哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.25g)和碳酸钾(0.27g)在二甲亚砜(3.0mL)中的悬浮液搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.35g)。
参考例13
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.05g)和(3,3-二甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.094g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.043g)。
参考例14
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.05g)和(3-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.087g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.040g)。
参考例15
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.05g)和(3-甲氧基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.094g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.025g)。
参考例16
2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸乙酯
在-78℃下在氩气氛下向二异丙基氨基锂(1.09mol/L四氢呋喃/正己烷溶液，30.0mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液逐滴添加异丁酸乙酯在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在相同的温度下搅拌该混合物1小时。在-78℃下向该反应混合物添加4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(5.83g)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，并且在室温下过夜搅拌该混合物。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯萃取所述混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-10/90)纯化获得的粗产物以给出4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(6.13g)。在室温下向获得的化合物(6.13g)在甲苯(100mL)中的溶液添加(甲氧羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(5.00g)，并且在90℃下搅拌混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物以给出4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(5.85g)。在氢气氛下，在室温下过夜搅拌获得的化合物(5.85g)和皮尔曼催化剂(Pearlman's catalyst)(0.600g)在甲醇(65mL)和乙酸乙酯(65mL)中的混合物。通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液以给出标题化合物(3.18g)。
参考例17
2-哌啶-4-基丙酸乙酯
在冰冷下向氢化钠(60％，0.78g)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液添加2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(4.44g)，并且在相同的温度下将混合物搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物添加4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(3.50g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物以给出4-(1-乙氧羰基亚乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(4.60g)。在氢气氛下，在室温下搅拌获得的化合物(4.60g)和10％钯-碳(500mg，湿)在甲醇(50mL)中的混合物2小时。通过硅藻土垫将反应混合物过滤，在减压下将滤液浓缩以给出标题化合物(2.85g)。
参考例18
(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯
在室温下向4-羟甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.67g)和三乙胺(0.44g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.40g)，并且将混合物在相同的温度下搅拌3小时。利用水和盐水洗涤反应混合物，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下除去溶剂以给出4-甲磺酰基氧基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g)。在室温下向获得的化合物(0.85g)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液添加氰化钠(0.27g)，并且在50℃下将混合物搅拌5小时，在80℃下将混合物搅拌13小时。向反应混合物添加氰化钠(0.22g)和碘化钠(0.02g)，并且在120℃下将该混合物搅拌8小时。向反应混合物添加氰化钠(0.72g)，并且在140℃下搅拌混合物17小时。使反应混合物冷却至室温，并且添加水。利用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝1/4)萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50)纯化获得的粗产物以给出4-氰基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.53g)。在110℃下将获得的化合物(0.53g)和浓缩的盐酸(12mL)的混合物搅拌47小时。使反应混合物冷却至室温，并且向混合物添加水(24mL)、氢氧化钠水溶液(2.0mol/L，45mL)和二碳酸二叔丁酯(0.51g)，并且在室温下将所得混合物搅拌21小时。在减压下除去溶剂，并且向残渣添加水和盐酸(2.0mol/L，3mL)，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。在无水硫酸钠上干燥有机层，并且在减压下除去溶剂以给出4-羧甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g)。在室温下向获得的化合物(0.34g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液添加碳酸钾(0.27g)和碘乙烷(0.41g)，并且在相同的温度下搅拌所得混合物22小时。向反应混合物添加水，并且利用乙醚萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)纯化获得的粗产物以给出4-乙氧羰基甲基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.28g)。在室温下向获得的化合物(0.28g)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加氯化氢(4.0mol/L 1,4-二噁烷溶液，5.0mL)，并且在相同的温度下搅拌混合物26小时。在减压下除去溶剂，并且向残渣添加饱和的碳酸氢钠水溶液，利用二氯甲烷/异丙醇(二氯甲烷/异丙醇＝3/1)的混合溶剂萃取两次所得混合物。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.17g)。
参考例19
6-氯-3-硝基吡啶-2-腈
在室温下向2,6-二氯-3-硝基吡啶(2.50g)在N-甲基吡咯烷酮(25mL)中的溶液添加氰化铜(I)(2.32g)，并且在180℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，并且向混合物添加乙酸乙酯和水。通过硅藻土垫过滤所得混合物。利用盐水洗涤滤液，并且利用乙酸乙酯再萃取分离的水层。利用水和盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.90g)。
参考例20
3-氨基-6-氯吡啶-2-腈
在室温下向6-氯-3-硝基吡啶-2-腈(0.32g)和浓盐酸(1.2mL)在乙醇(3.6mL)中的溶液添加铁粉(0.34g)，并且在回流下加热混合物30分钟。使反应混合物冷却至室温，并且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化。向混合物添加乙酸乙酯，通过硅藻土垫过滤所得混合物，并且利用乙酸乙酯萃取滤液。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥。在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.24g)。
参考例21
3-氨基-4-溴-6-氯吡啶-2-腈
在室温下向3-氨基-6-氯吡啶-2-腈(0.24g)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.37g)，并且在相同的温度下过夜搅拌混合物。向反应混合物添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝75/25-50/50)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.30g)。
参考例22
3-氨基-6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-2-腈
将3-氨基-4-溴-6-氯吡啶-2-腈(0.15g)、4-氟-2-甲苯基硼酸(0.08g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.07g)、碳酸钠(0.20g)、1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)和水(0.8mL)的混合物在100℃下在微波照射下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.14g)。
参考例23
2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]异丁酰胺
在室温下向2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酸(0.31g)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液添加乙二酰氯(0.26g)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，并且在相同的温度下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物以给出残渣。在冰冷下向3-氨基-6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-2-腈(0.14g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加双(三甲基硅烷基)氨基钠(1.0mol/L四氢呋喃溶液，1.1mL)，并且在相同的温度下搅拌混合物30分钟。在冰冷下向反应混合物逐滴添加上述残渣在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-40/60)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.21g)。
参考例24
2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺
在冰冷下向2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]异丁酰胺(0.21g)在N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)中的溶液添加氢化钠(60％,0.018g)，并且在相同的温度下搅拌混合物5分钟。在冰冷下向反应混合物添加碘甲烷(0.11g)并且在室温下过夜搅拌混合物。向反应混合物添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.09g)。
参考例25
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在100℃下在微波照射下搅拌2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.03g)、哌啶-4-基乙酸乙酯(0.05g)和碳酸钾(0.02g)在二甲亚砜(1.0mL)中的悬浮液1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-20/80)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.02g)。
参考例26
2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]-2-甲基丙酸乙酯
在190℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.15g)、2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.28g)和N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)的混合物搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-60/40)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(0.14g)。
参考例27
2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸乙酯
在190℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.48g)、2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.83g)和碳酸钾(0.25g)在N-甲基吡咯烷酮(3.6mL)中的悬浮液搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(0.51g)。
参考例28和29
N-[4-[(S)-2-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-5'-基]-2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-甲基异丁酰胺(参考例28)以及
N-[4-[(R)-2-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-5'-基]-2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-甲基异丁酰胺(参考例29)
在140℃下在微波照射下将2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸乙酯(0.50g)、氢氧化钠水溶液(1.0mol/L，2.0mL)、四氢呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的混合物搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并且添加盐酸(1.0mol/L，3.0mL)。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100)将获得的粗产物纯化，以给出2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸(0.42g)。在-78℃下在氩气氛下向(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(0.06g)在四氢呋喃(4mL)中的溶液逐滴添加正丁基锂(2.65mol/L的正己烷溶液，0.12mL)，并且在相同的温度下搅拌混合物30分钟以给出(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮的锂溶液。在氩气氛下，在冰冷下向2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸(0.20g)和三乙胺(0.04g)在乙醚(4mL)中的溶液添加新戊酰氯(0.04g)，并且在相同的温度下搅拌混合物1小时。在-78℃下向反应混合物逐滴添加上述锂溶液，并且在冰冷下搅拌混合物1小时。向反应混合物添加饱和氯化铵水溶液，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯90/10-10/90)将获得的粗产物纯化。然后，通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-50/50)纯化获得的粗产物。然后，通过制备型薄层层析(硅胶厚度：0.5mm，洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化获得的粗产物以给出参考例28(0.09g)和参考例29(0.09g)。在上述层析中，高极性侧的化合物为参考例28的化合物，低极性侧的化合物为参考例29的化合物。
参考例30
2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基-苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.06g)、2-哌啶-4-基丙酸乙酯(0.10g)和碳酸钾(0.03g)在二甲亚砜(1.0mL)中的悬浮液搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯90/10-65/35)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(0.05g)。
参考例31
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在190℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.05g)、(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.09g)和N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)的混合物搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(0.03g)。
参考例32
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯
在180℃下在微波照射下将2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-[6-氯-2-氰基-4-(4-氟-2-甲苯基)吡啶-3-基]-N-甲基异丁酰胺(0.06g)、(4-甲基哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.09g)和碳酸钾(0.03g)在二甲亚砜(1.0mL)中的悬浮液搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温并且添加水。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在氨基丙基化硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-65/35)将获得的粗产物纯化，以给出标题化合物(0.06g)。
实施例1
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.38g)在四氢呋喃(6mL)、甲醇(6mL)和水(2mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.12g)，并且在室温下过夜搅拌该混合物。通过添加2mol/L的盐酸(1.5mL)中和反应混合物，并且在减压下浓缩所得混合物。向残渣添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.37g)。
实施例2
(5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-邻-甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基)乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-邻-甲苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.30g)在四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.084g)，并且在室温下搅拌混合物3小时。通过添加2mol/L的盐酸(1.1mL)中和反应混合物，并且在减压下浓缩所得混合物。向残渣添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.29g)。
实施例3
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.043g)在四氢呋喃(1mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.012g)，并且在室温下搅拌该混合物3小时。通过添加2mol/L的盐酸(0.14mL)中和反应混合物。向混合物添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.033g)。
实施例4
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.040g)在四氢呋喃(1mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.011g)，并且在室温下搅拌该混合物3小时。通过添加2mol/L的盐酸(0.13mL)中和反应混合物。向混合物添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.035g)。
实施例5
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.025g)在四氢呋喃(1mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.006g)，并且在室温下搅拌混合物3小时。通过添加2mol/L的盐酸(0.075mL)中和反应混合物。向混合物添加水，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.021g)。
实施例6
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.02g)在四氢呋喃(0.30mL)、甲醇(0.15mL)和水(0.15mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.007g)，并且在室温下搅拌该混合物2小时。通过添加乙酸中和该反应混合物。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.02g)。
实施例7
2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]-2-甲基丙酸
在140℃下在微波照射下将2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(0.14g)、氢氧化钠水溶液(1.0mol/L，0.60mL)、四氢呋喃(0.6mL)和甲醇(1.8mL)中的混合物搅拌4.5小时。向该反应混合物添加氢氧化钠水溶液(2.0mol/L，0.50mL)，并且在140℃下在微波照射下搅拌该混合物2小时。使该反应混合物冷却至室温并且添加盐酸(1.0mol/L，2.0mL)。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.11g)。
实施例8
2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲基-苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸
在室温下向2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸乙酯(0.03g)在四氢呋喃(0.4mL)、甲醇(0.2mL)和水(0.2mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.008g)，并且在室温下过夜搅拌混合物。通过乙酸中和该反应混合物。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/100/0-0/90/10)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.02g)。
实施例9
5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.03g)、四氢呋喃(0.375mL)、甲醇(0.375mL)和水(0.15mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.02g)，并且在室温下搅拌该混合物3小时，然后在50℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温并且添加盐酸(2.0mol/L，0.2mL)。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上进行干燥，并且在减压下除去溶剂以给出标题化合物(0.025g)。
实施例10
[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸
在室温下向[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-6'-氰基-4'-(4-氟-2-甲苯基)-4-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]乙酸乙酯(0.06g)、四氢呋喃(0.50mL)、甲醇(0.25mL)和水(0.25mL)的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.02g)，并且在室温下搅拌该混合物1小时，然后在50℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温并且通过添加乙酸进行中和。利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用盐水洗涤有机层，并且在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/80/0-0/100/0-0/90/10)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.03g)。
实施例11
(S)-2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸
在冰冷下向N-[4-[(S)-2-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-5'-基]-2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-甲基异丁酰胺(0.08g)在四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.008g)和过氧化氢溶液(30％，0.06mL)，并且在相同的温度下过夜搅拌混合物。向反应混合物添加亚硫酸钠水溶液(10％，0.75mL)，并且搅拌所得混合物30分钟。在减压下除去溶剂。利用盐酸酸化残渣，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用乙酸乙酯再萃取水层。利用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-10/90)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.014g)。
实施例12
(R)-2-[5'-{[2-(3,5-双三氟甲苯基)-2-甲基丙酰基]甲氨基}-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-4-基]丙酸
在冰冷下向N-[4-[(R)-2-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-4'-(4-氟-2-甲苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']二吡啶基-5'-基]-2-(3,5-双三氟甲苯基)-N-甲基异丁酰胺(0.04g)在四氢呋喃(0.75mL)和水(0.25mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(0.004g)和过氧化氢溶液(30％,0.03mL)，并且在相同温度下过夜搅拌混合物。向反应混合物添加亚硫酸钠水溶液(10％，0.375mL)，并且将所得混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。利用盐酸酸化残渣，并且利用乙酸乙酯萃取所得混合物。利用乙酸乙酯再萃取水层。利用盐水洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上进行干燥，并且在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的柱层析(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-10/90)纯化获得的粗产物以给出标题化合物(0.004g)。
表1～7示出上述参考例1～32的化合物的化学结构，以及上述实施例1～12的化合物的化学结构和物理性质。在这些表中的缩写：“Ref No.”、“Ex No.”、“Str.”、“Physicaldata”、“1H-NMR”、“DMSO-d6”和“CDCl3”分别表示参考例号、实施例号、化学结构、物理数据、氢核磁共振谱、二甲亚砜-d6和氯仿-d1。并且，“MS”和“ESI_APCI”分别表示质谱分析以及电喷雾离子化-大气压化学离子化的测定。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
试验例1
对于人NK1受体的亲和性
(1)人NK1受体表达载体的制备
使用来自成人正常组织的脑cDNA(BioChain)作为模板，利用SEQ ID NO:1的正向引物和SEQ ID NO:2的反向引物，使用PCR酶PrimeSTAR Max DNA聚合酶或PrimeSTAR GXLDNA聚合酶(注册商标，宝生物公司(Takara Bio))进行PCR。使用Zero Blunt PCR克隆试剂盒(Zero Blunt PCR Cloning Kit)(注册商标，生命技术公司(Life Technologies))将扩增产物插入质粒(pCR-BluntII-TOPO(注册商标)，生命技术公司)。通过一般方法，通过其中已插入扩增产物的质粒转化大肠杆菌(One Shot TOP10感受态细胞，生命技术公司)。在含有50μg/mL卡那霉素的LB琼脂培养基上将大肠杆菌细胞培养1天。在培养后，选择菌落，在含有50μg/mL卡那霉素的LB培养基中培养。在培养后，使用Quantum Prep质粒纯化小型制备试剂盒(Quantum Prep Plasmid Miniprep Kit)(伯乐公司(Bio-Rad))纯化质粒。使用限制性内切酶XhoI和HindIII(新英格兰生物实验室(New England Biolabs))将该质粒双酶切2小时。然后，进行使用1％琼脂糖凝胶进行电泳，并且使用TaKaRa RICOCHIP(宝生物公司)收集和纯化切断的片段。单独地，也从通过载体(pcDNA3.1(-)(注册商标),生命技术公司)被转化的大肠杆菌纯化质粒，并且使用限制性内切酶XhoI和HindIII(新英格兰生物实验室)双酶切该质粒2小时。然后，进行使用1％琼脂糖凝胶的电泳，使用TaKaRa RICOCHIP(宝生物公司)收集和纯化切断的载体。使用DNA连接试剂盒(DNA Ligation Kit)<Mighty Mix>(宝生物公司)将从pCR-Blunt-II切断的片段和利用限制性内切酶处理的pcDNA3.1(-)载体连接。通过一般方法，使用通过连接获得的质粒转化大肠杆菌(One Shot TOP10感受态细胞，生命技术公司)。在含有50μg/mL氨苄西林的LB琼脂培养基上培养大肠杆菌细胞1天。在培养后，选择菌落并且在含有50μg/mL氨苄西林的LB培养基中培养，然后使用Quantum Prep质粒纯化小型制备试剂盒(伯乐公司)纯化质粒。获得的质粒的蛋白质编码核苷酸序列(SEQ IDNO:3)与在已知数据库(NCBI)上注册的人速激肽受体1(TACR1,NK1R)的核苷酸序列(NM_001058.3)完全相同。因此，确认了克隆的基因序列是人NK1受体的核苷酸序列并且将被翻译的氨基酸序列为人NK1受体。将其中插入了SEQ ID NO:3的核苷酸序列的pcDNA3.1(-)(注册商标)用作人NK1受体表达质粒。
(2)人NK1受体表达细胞的制备
(2-1)293T细胞的培养
使用添加了抗生素青霉素-链霉素溶液(生命技术公司，100U/mL的最终青霉素浓度和100μg/mL的最终链霉素浓度)和胎牛血清(10％的最终浓度)的D-MEM(杜氏改良Eagle培养基)液体培养基(低葡萄糖，含有L-谷氨酰胺，和光纯药工业公司)，在37℃下在5％CO2气体的条件下在培养箱中培养293T细胞(理化学研究所)。
(2-2)293T细胞的继代培养
利用PBS(磷酸盐缓冲液，和光纯药工业公司)洗涤几乎融合的细胞，使用0.05％的胰蛋白酶-EDTA(生命技术公司)进行剥离，并且在液体培养基中悬浮。利用上述液体培养基以使得散布度变为1:10的方式稀释细胞悬浮液，然后培养该细胞。
(2-3)人NK1受体表达细胞的制备
利用PBS洗涤融合的细胞，使用0.05％的胰蛋白酶-EDTA(生命技术公司)进行剥离，并且在添加了胎牛血清(10％的最终浓度)的D-MEM液体培养基(低葡萄糖，含有L-谷氨酰胺，和光纯药工业公司)中悬浮。利用该液体培养基稀释细胞悬浮液，并且以5×104个细胞/孔的密度和100μL/孔的液体培养基体积将细胞接种在聚-D-赖氨酸涂布的96孔微板(BDBiocoat(注册商标)，日本BD公司(Nippon Becton Dickinson))的孔中。在接种后，在37℃下在5％CO2气体的条件下在培养箱中将细胞培养约4到5小时，由此制备了人NK1受体表达质粒转染用细胞。
(2-4)人NK1受体表达质粒向293T细胞的转染
为了转染人NK1受体表达质粒，使用Lipofectamine 2000(注册商标，生命技术公司)。利用Opti-MEM(注册商标)I还原型血清培养基(Reduced-Serum Medium)(生命技术公司)稀释人NK1受体表达质粒使得其浓度为0.2μg/25μL/孔。同时，利用Opti-MEM(注册商标)I还原型血清培养基(生命技术公司)稀释Lipofectamine 2000(注册商标，生命技术公司)使得其浓度为0.4μL/25μL/孔并且在室温下培养5分钟。在5分钟后，为了形成人NK1受体表达质粒/Lipofectamine 2000的复合体，混合稀释的人NK1受体表达质粒和稀释的Lipofectamine 2000并且在室温下培养20～25分钟。在培养后，将50μL/孔的复合体溶液添加至上述人NK1受体表达质粒转染用细胞，并且在37℃下在5％CO2气体的条件下在培养箱中培养该细胞约48小时。将培养了48小时的细胞作为人NK1受体表达细胞用于实验。
(3)人NK1受体结合亲和性的测定
(3-1)从人NK1受体表达细胞制备膜组分
在175cm2培养烧瓶(日本BD公司)中制备人NK1受体表达细胞。通过计算培养面积比和增加按该比增加在上述2-4中描述的方法的规模，进行人NK1受体表达质粒和Lipofectamine 2000的复合体的形成。在膜组分制备用缓冲液(50mM Tris(和光纯药工业公司)，120mM氯化钠(和光纯药工业公司)，5mM氯化钾(和光纯药工业公司)，1mM乙二胺四乙酸(Sigma)，0.002mg/mL糜蛋白酶抑制剂(肽研究所(Peptide Institute))，0.04mg/杆菌肽(和光纯药工业公司)，0.005mg/mL磷酸阿米酮(肽研究所)和0.5mM苯甲基磺酰氟(和光纯药工业公司)，pH7.4)中收集人NK1受体表达细胞，并且1,880g下离心10分钟，并且在膜组分制备用缓冲液中悬浮细胞沉淀。在冻融细胞一次后，使用Dounce型匀浆器匀浆细胞(在冰冷下，1000rpm，20次)。在20,000rpm下将匀浆的细胞悬浮液离心10分钟，除去上清液以获得细胞沉淀。在膜组分制备用缓冲溶液中将细胞沉淀再次悬浮，并且使用Dounce型匀浆器将其匀浆(在冰冷下，1000rpm，30次)。将细胞悬浮液在20,000rpm下离心10分钟，并且除去上清液以获得细胞沉淀。再次重复相同的匀浆和离心分离，获得了最终细胞沉淀。在受体结合试验用缓冲液(50mM Tris(和光纯药工业公司)，3mM二氯化锰(和光纯药工业公司)，0.002mg/mL糜蛋白酶抑制剂(肽研究所)，0.04mg/杆菌肽(和光纯药工业公司)和0.02％的牛血清白蛋白(Sigma)，pH 7.4)中悬浮最终细胞沉淀，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒(BCA ProteinAssay Kit)(Pierce)测定蛋白质浓度。
(3-2)受体结合试验
按22.5μL/孔向96孔试验板(Greiner)分注上述受体结合试验用缓冲液。按2.5μL/孔(最终浓度1nM～100nM)向孔添加使用100％二甲亚砜(DMSO)在高80倍的浓度下制备的试验化合物的DMSO溶液，并且混合该溶液。作为放射性标记配体，使用125I-物质P(物质P，[125I]Tyr8-，珀金埃尔默公司(PerkinElmer))。利用受体结合试验用缓冲液稀释125I-物质P至125pmol/25μL/孔的浓度，并且添加至96孔试验板，并且混合溶液。利用受体结合试验用缓冲液将从人NK1受体表达细胞制备的膜组分稀释至8～10μg/孔的浓度，进行悬浮直到悬浮液变为可以顺利地流过27G注入针的均匀状态，然后按150μL/孔添加至96孔试验板。然后，在振荡该板的同时将该板在室温下培养60分钟。将反应溶液吸滤过利用0.3％聚乙烯亚胺预处理过的多屏96孔滤板(密理博公司(Millipore))，并且通过利用洗涤溶液(50mMTris和0.02％牛血清白蛋白，pH 7.4)洗涤4次来结束反应。在60℃下干燥微板的底部，然后将100μL/孔的MicroScint 20(珀金埃尔默公司)分注到孔中。利用TopSeal A(珀金埃尔默公司)密封板的顶部，并且振荡该板5～10分钟。然后，利用TopCount NXT(注册商标)(珀金埃尔默公司)测定放射性。通过减去添加了10μM阿瑞匹坦的孔的放射性(非特异性结合)来计算各个孔的放射性。计算125I-物质P的结合率(％)＝(试验化合物添加组的放射性)/(介质添加组的放射性)×100。使用分析软件GraphPad Prism(GraphPad Software)，相对于试验化合物的浓度画结合率(％)的图并且进行线性近似，并且计算50％抑制IC50所需的浓度。在表8中示出了这些结果。在该表中，Ex.No.是指实施例号，IC50(nM)是50％抑制所需的浓度。
(4)结果
[表8]
Ex.No. IC50(nM)
1 2.11
2 2.53
3 4.61
4 3.54
5 3.29
6 2.60
7 4.65
8 2.25
9 2.83
10 3.32
11 1.32
12 7.44
如在表8中所示，示出本发明的化合物展示了对人NK1受体的高结合亲和性。
试验例2
对人NK1受体的抑制作用
(1)人NK1受体表达细胞的制备
通过与在试验例1的2-3和2-4中描述的方法相同的方法制备人NK1受体表达细胞。
(2)细胞内钙浓度上升抑制作用的研究
利用300μL/孔的洗涤溶液(20mM HEPES/Hank平衡盐溶液(HBSS)pH 7.3)洗涤人NK1受体表达细胞。将荧光钙指示剂(Fluo-4Direct钙测定试剂盒(Fluo-4Direct CalciumAssay Kit)，生命技术公司，含有0.42mM丙磺舒和0.1％牛血清白蛋白，根据该产品的实验方案制备)按150μL/孔添加至孔，并且在培养箱中在37℃下将该板培养30分钟。然后，将使用100％二甲亚砜(DMSO)在高80倍的浓度下制备的试验化合物的DMSO溶液按2.5μL/孔添加至孔(0.1、1和10μM的最终浓度)，并且混合该溶液。然后，在培养箱中在37℃下进一步培养该板30分钟。30分钟后，立即测定细胞内钙浓度。
使用FDSS(注册商标)7000(滨松光子学株式会社)作为荧光信号各自测定细胞内钙浓度。在开始读取10秒后按50μL/孔(最终浓度0.1或1μM)向各个孔自动添加使用试验缓冲液(20mM HEPES/Hank’s平衡盐溶液(HBSS)pH 7.3，含有0.1％牛血清白蛋白)在0.4μM或4μM下制备的物质P(肽研究所)溶液，并且测定荧光信号直到120秒。
通过以下方程计算添加有试验化合物的细胞的细胞内钙浓度(％)，其中添加有介质(DMSO)的组的荧光信号被认为是100％，并且在添加物质P之前的荧光信号被认为是0％。
细胞内钙浓度(％)＝(试验化合物添加组的荧光信号)/(介质添加组的荧光信号)×100
计算的细胞内钙浓度(％)被认为是物质P的残存拮抗活性(物质P响应残留(Substance P-Response Remaining)：SPRR)。在表9中示出了这些结果。在该表中，Ex.No.是指实施例号。SPRR(％)是当物质P的浓度为1μM并且化合物的浓度为0.1μM时获得的值。
(3)结果
[表9]
Ex.No. SPRR(％)
1 28
2 54
3 13
4 16
5 49
6 73
7 6
8 69
9 6
11 7
如在表9中所示，示出了本发明的化合物展示人NK1受体拮抗作用。
试验例3
对CYP3A4的抑制作用
制备具有比评价浓度高1000倍的浓度的试验化合物的二甲亚砜(DMSO)溶液，并且通过稀释该溶液制备反应溶液。通过在37℃下在含有1nM～20μM试验化合物、3.2mM氯化镁、0.2pmol人CYP3A4(BD Biosciences)、0.5mM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和3μM Luciferin-IPA(普洛麦格公司(Promega))的磷酸钾缓冲溶液(pH 7.4)中温育10分钟来进行酶反应。反应溶液的体积为50μL/孔。在添加至作为底物的Luciferin-IPA溶液(12.5μL/孔)前，将30分预温育组在37℃下温育30分钟。在酶反应结束时，将50μL/孔的Luciferin检测试剂(普洛麦格公司)添加至孔，并且在室温下将板放置20分钟。然后，利用InfiniteM1000(TECAN)测定发射强度。计算相对于试验化合物非添加组的值的酶活性(％)。使用分析软件GraphPad Prism(GraphPad Software)制作用量反应曲线，并且计算示出展示50％抑制的各个化合物浓度IC50。作为比较例，以相同的方式测定作为NK1受体拮抗剂的阿瑞匹坦。
通过上述测定方法测定使用试验化合物的30分钟预温育组的IC50值，并且在表10中示出结果。在该表中，Ex.No.是指实施例号，IC50(μM)是50％抑制所需的浓度。
[表10]
Ex.No. IC50(μM)
1 6.2
2 13
3 3.7
4 4.8
5 5.5
6 2.6
7 4.1
8 1.4
9 6.3
10 3.8
11 4.9
12 4.6
阿瑞匹坦 0.02
结果显示，与阿瑞匹坦相比，本发明的CYP3A4抑制活性降低。因此，预期本发明的化合物与阿瑞匹坦相比具有更少的基于CYP3A4抑制作用的药物间相互作用。
试验例4
对于顿足(foot-tapping)的影响
(1)对于顿足的影响
利用异氟烷将雄性沙鼠麻醉后，从颈静脉施用0.3mg/kg的试验化合物。在4小时后，在异氟烷麻醉下，在头部前囱侧方1mm和以下4.5mm处向脑室内施用NK1受体拮抗剂GR73632(5pmol/5μl)。在施用后，将沙鼠移向观察笼，并且测定在翻正反射恢复后在5分钟内的顿足时期。通过以下方程计算各个试验化合物的顿足抑制率(％)。
顿足抑制率(％)＝{1-(在施用试验化合物时的顿足时期)/(在施用溶剂时的顿足时期)}×100
(2)药物浓度的测定
在顿足结束后，立即在乙醚麻醉下进行剖腹手术，从腹部大静脉取得血样本。同时，摘除脑。通过使用液相色谱-质谱法的(LC/MS)的定量分析，测定了在血浆中和脑中的试验化合物的浓度。
(3)结果
通过上述试验方法测定了对顿足的影响，并且在表11中示出了结果。在表中，Ex.No.是指实施例号。Inhibition(％)是顿足抑制率，Conc.(nM)是在脑中的药物浓度。
[表11]
Ex.No. Inhibition(％) Conc.(nM)
1 100 275
2 81 167
3 100 262
4 100 179
5 97 111
6 100 243
8 100 213
10 100 219
本发明的化合物渗入了中枢神经系统并且在活体内也展示了优异的NK1受体拮抗作用。
试验例5
雪貂药代动力学试验
(1)方法
通过在介质中(50％N，N-二甲基甲酰胺(和光纯药工业公司)，30％丙二醇(和光纯药工业公司)和4％2-羟丙基-β-环糊精(和光纯药工业公司))中溶解试验化合物来制备试验化合物溶液。在异氟烷麻醉下，从颈静脉向雄性雪貂(日本马歇尔生物资源(MarshallBioResources Japan))静脉内施用0.3mg/kg试验化合物。在口服施用的情况下，向醒着的动物口服施用1mg/kg的试验化合物。在施用试验化合物后，从前臂桡侧皮静脉连续取得血样本，并且通过使用液相色谱-质谱法(LC/MS)的定量分析测定在血浆中的试验化合物的浓度。
(2)结果
通过上述试验方法试验了在雪貂中的药代动力学试验，并且在表12和表13中示出了结果。在该表中，Ex.No.是指实施例号。基于在静脉内给药情况下的血浆浓度，CLtot和Vss分别为全身清除率和稳态分布容积。Cmax、AUC和BA分别为在口服给药的情况下的最高血浆中试验化合物浓度，血浆中试验化合物浓度-时间曲线下面积和生物利用度。
[表12]
Ex.No. CLtot(mL/min/kg) Vss(mL/kg)
1 0.75 336
[表13]
Ex.No. Cmax(ng/mL) AUC(ng·min/mL) BA(％)
1 1,270 863,023 61
如在表12和表13中所示，本发明的化合物展示了优异的药代动力学。
试验例6
对于顺铂诱发急性及延迟性呕吐反应的作用
(1)方法
(1-1)静脉给药试验
通过在介质(50％N,N-二甲基甲酰胺(和光纯药工业公司)，30％丙二醇(和光纯药工业公司)和4％2-羟丙基-β-环糊精(和光纯药工业公司)的混合物)中溶解试验化合物来制备试验化合物溶液。向对照组仅施用介质。
在异氟烷的麻醉下，从颈静脉向雄性雪貂(日本马歇尔生物资源)静脉施用3mg/kg的试验化合物。在给药后1小时将5mg/kg的加热至40～50℃的顺铂腹腔内给药。在施用顺铂后即刻起观察雪貂72小时，并且对干呕(在不吐出胃内容物的情况下的腹部周期性收缩)和呕吐的次数进行计数。
(1-2)口服给药试验
通过在介质(1％N-甲基-2-吡咯烷酮，0.5％吐温80，20％聚乙二醇400和78.5％生理盐水)中溶解试验化合物而制备了试验化合物溶液。向对照组仅施用溶剂。
将试验化合物口服给药至雄性雪貂(日本马歇尔生物资源)。口服给药以1mg/kg每24小时进行共计3次。在试验化合物的第一次口服给药后1小时将5mg/kg的加热至40～50℃的顺铂腹腔内给药。在施用顺铂后即刻起观察雪貂72小时，并且对干呕(在不吐出胃内容物的情况下的腹部周期性收缩)和呕吐的次数进行计数。
(2)结果
结果在图1中示出。在对照组中，在急性期(在施用顺铂后直到24小时)和延迟性期(在施用顺铂后24小时到72小时)中观察到干呕和呕吐的次数的增加。在实施例1的化合物被静脉内给药的组中和在该化合物被口服给药的组中，在急性期和延迟性期中观察干呕和呕吐的次数抑制情况。
结果显示，本发明的化合物具有药效持续性和对于顺铂诱发急性和延迟性呕吐反应的抑制作用。
试验例7
hERG电流的评价
(1)方法
制备了具有比评价浓度(10μM)高1000倍的浓度的试验化合物的二甲亚砜(DMSO)溶液，通过稀释该溶液制备了具有最终应用浓度的溶液。通过使用膜片钳系统的全细胞方法测定了hERG电流，其中其上接种了hERG通道表达人胚肾(HEK)293细胞的盖玻璃被置于灌流槽上并且引起灌流液流动。测定了由数据取得/分析软件pCLAMP9(Axon Instruments,Inc.)的脉冲程序(保持电位：-80mV，去极化脉冲：+20mV、1.9秒，再极化脉冲：-50mV、2秒、以15秒的间隔刺激)引起的来自hERG通道的电流变化。测定条件为约1.5mL/min的流速和约33℃的温度。分析了在即将施加试验化合物之前的2个波形和施加10分钟后即刻的2个波形，并且进行了统计分析。将施加试验化合物之前的值作为100％，并且确定了基于该值的变化率。
(2)结果
通过上述方法评价了试验化合物对hERG电流的作用(结果在表14中示出)。在该表中，Ex.No.是指实施例号，值为平均值±标准误差。
[表14]
Ex.No. ％(n＝3)
1 93.9±2.7
如在表14中所示，与介质对照相比(0.1％DMSO)，本发明的化合物不引起具有统计显著性的在hERG电流中的任何变化。
产业上的利用可能性
本发明的化合物或其可药用盐具有优异的NK1受体拮抗作用，因此可用作癌症化疗诱导的恶心和呕吐的预防或治疗药。
序列表自由文本
<序列表1>
SEQ ID NO:1为用于SEQ ID NO:3的DNA扩增的正向引物的序列。
<序列表2>
SEQ ID NO:2为用于SEQ ID NO:3的DNA扩增的反向引物的序列。
<序列表3>
SEQ ID NO:3为蛋白质表达位点的DNA序列，其通过使用用于表达人速激肽受体1的SEQ ID NO:1和2的引物而扩增。

Claims (12)

1.由式(I)表示的化合物或其可药用盐：
[式1]
其中
环A是由下式表示的基团：
[式2]
环B是由下式表示的基团：
[式3]
条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式4]
具有(**)的键为与环A的键合位点；
具有(***)的键为与下式的键合位点：
[式5]
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地为氢原子或甲基；
n为0、1、2、3、4或5。
2.由式(Ia)表示的根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐：
[式6]
其中
环A、R1和n具有与在权利要求1中描述的相同的含义；
环Bb为由下式表示的基团：
[式7]
其中，具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式8]
(**)和(***)具有与在权利要求1中描述的相同的含义。
3.由式(Ib)表示的根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐：
[式9]
其中
环A和环Bb具有与在权利要求2中描述的相同的含义；
条件是具有(*)的键为与下式的键合位点：
[式10]
(**)和(***)具有与在权利要求2中描述的相同的含义；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地为氢原子、甲基或甲氧基中的任一种。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环B为下式：
[式11]
其中，(*)、(**)和(***)具有与在权利要求1中描述的相同的含义。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1为甲基，且n为0或1。
6.由下式表示的化合物或其可药用盐：
[式12]
7.由下式表示的化合物或其可药用盐：
[式13]
8.由下式表示的化合物或其可药用盐：
[式14]
9.由下式表示的化合物或其可药用盐：
[式15]
10.由下式表示的化合物或其可药用盐：
[式16]
11.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其可药用盐。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，用于预防癌症化疗诱导的恶心和呕吐。
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