BRPI0616108A2 - formulação de dosagem - Google Patents

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BRPI0616108A2
BRPI0616108A2 BRPI0616108-1A BRPI0616108A BRPI0616108A2 BR PI0616108 A2 BRPI0616108 A2 BR PI0616108A2 BR PI0616108 A BRPI0616108 A BR PI0616108A BR PI0616108 A2 BRPI0616108 A2 BR PI0616108A2
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Hashim A Ahmed
Susanne Page
Navnit Hargovindas Shah
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Hoffmann La Roche
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Abstract

FORMULAçãO DE DOSAGEM. A invenção refere-se a um processo para preparação de uma omposição farmacêutica em comprimido, em que o ingrediente farmacêuti- o ativo de fórmula l em que as definições são descritas na reivindicação 1 ou sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis destes, e um polo- âmero solúvel em água são processados juntos por extrusão de fusão uente antes da mistura com os outros ingredientes, e em que a composição em comprimido pode, em seguida, ser revestida com uma composição compreendendo um sistema de revestimento de película de liberação imediata e gua purificada. A invenção refere-se também a composições farmacêuticas, reparadas por tal método.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-
ÇÃO DE DOSAGEM".
A presente invenção refere-se a um novo processo para prepa-ração de composições galênicas e, em particular, a composições galênicaspara administração oral de medicamentos.
Formas de dosagem oral são designadas para capacitar dispo-nibilidade suficiente do composto ativo em seu local de ação. A biodisponibi-Iidade de um fármaco depende de vários parâmetros, tais como, da naturezafisico-química do composto ativo, da forma de dosagem, bem como dos fato-res fisiológicos.
Muitas substâncias obtidas a partir da descoberta do fármacomoderno são problemáticas devido a biodisponibilidade insuficiente. Taismoléculas freqüentemente exibem solubilidade aquosa muito baixa e solubi-Iidade limitada em óleos. Além disso, muitas substâncias exibem efeitos dealimentação significantes, isto é, quando fármacos e certos alimentos sãotomados ao mesmo tempo eles podem interagir em modos que diminuem aeficiência do fármaco ingerido, ou reduzem a absorção de nutrientes da ali-mentação. Adicionalmente, vitamina e suplementos de ervas, tomados commedicação prescrita, podem resultar em reações adversas.
Alguns exemplos de como os alimentos e fármacos podem inte-ragir podem incluir:
- O alimento pode aumentar ou diminuir a ação de uma medica-ção.
- Absorção prejudicada de vitaminas e minerais no corpo.- Estimulação ou supressão do apetite.
- Os fármacos podem se alterar conforme os nutrientes são usa-dos no corpo.
Verificou-se agora que um grupo de antagonistas de receptorNK-1 de fórmulano qual
R é alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou trifluormetila
R1 é halogênio ou hidrogênio; e quando ρ é 1, R1 pode, em adi-ção aos substituintes acima, ser tomado junto com R para formar -CH=CH-CH=CH-;
R2 e R2 são cada independentemente hidrogênio, halogênio,trifluormetila, alcóxi inferior ou ciano;
e quando η é 1, R2 e R2 podem, em adição aos substituintes a-cima, formarem -CH=CH-CH=CH-, não-substituído ou substituído por umou dois substituintes selecionados de alquila inferior ou alcóxi inferior;
R3 e R3 são hidrogênio, alquila inferior, ou tomados juntoscom o átomo de carbono fixado, formam um grupo cicloalquila;
R4 é hidrogênio, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-alquila inferior, -N(R5)S(O)2-fenila, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
R5 é hidrogênio, C3-6-cicloalquila, benzila, ou alquila inferior;
R6 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, -(CH2)nCOO-(R5)1 -N(R5)CO-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, -(CH2)nCN,(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ou um anel heterocíclico 5- ou 6-membrado con-tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo emoxigênio, nitrogênio, e enxofre, e com um dos átomos de carbono no referidoanel sendo não-substituído ou substituído com um grupo oxo, cujo anel hete-rocíclico é diretamente ligado, ou ligado via um grupo alquileno ao restanteda molécula;
<formula>formula see original document page 3</formula>
é uma amina terciária cíclica que pode conter um heteroátomoadicional selecionado a partir do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio,ou enxofre, no qual qualquer enxofre presente no anel é tio, ou pode ser oxi-dado a sulfóxido ou dióxido de enxofre pelo qual referida amina terciária cí-clica é diretamente fixada ao restante da molécula, ou é fixada através doarticulador -(CH2)nN(R5)-;
X é -C(O)N(Rs)-. -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-J -N(R5)C(O)-, ou-N(R5)(CH2)m-;
n, p, e q são cada independentemente 1 a 4; em é 1 ou 2;
e sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis destes naforma cristalina, que é praticamente insolúvel em água (por exemplo,<0,0001 mg/ml), e no fluido gástrico simulado (por exemplo, 0,08 mg/ml) a25°C, pode ser formulado em uma formulação de dosagem que é adequadoe aplicável em pacientes humanos. Tal formulação pode superar a desvan-tagem de praticamente insolubilidade no fluido intestinal simulado para estescompostos. A formulação de dosagem preferida é um comprimido com 400mg de ingrediente ativo.
Os compostos de fórmula I são compostos conhecidos e sãodescritos em EP 1.035.115 como antagonistas ativos de receptor NK1 para otratamento de enfermidades do CNS, tais como depressão, ansiedade e vô-mito.
Um composto preferido de fórmula I é o composto 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenila)-n-metil-n-(6-morfolin-4-ila-4-o-tolila-piridin-3-ila)-isobutiramida, tendo a fórmula estrutural
e que exibe as insolubilidades notadas acima, isto é, <0,0001mg/ml em água, e soluções tampão aquosas de pH 3,0-7,0.
Como um objetivo principal para aumentar a biodisponibilidade ediminuir os efeitos colaterais, tais como efeitos de alimento em um compri-mido de 400 mg, uma nova aproximação de formulação galênica foi investi-gada. Verificou-se que a aproximação de extrusão de fusão quente (HME)soluciona os problemas mencionados acima.
O objetivo da presente invenção é um processo para prepararuma composição farmacêutica em comprimido, no qual o ingrediente farma-cêutico ativo de fórmula I, ou sais de adição ácidos farmaceuticamenteaceitáveis destes, e um poloxâmero solúvel em água, são processados jun-tos por extrusão de fusão quente antes da mistura com os outros ingredien-tes, e no qual a composição de comprimido pode, em seguida, ser revestidacom uma composição compreendendo um sistema de revestimento de pelí-cula de liberação imediata e água purificada.
Verificou-se que a aproximação de extrusão de fusão quente(HME) no qual o ingrediente ativo e um poloxâmero solúvel em água, tal co-mo, Poloxamer 188 (Lutrol F68), um Iigante de comprimido, e agente de u-medecimento, são os únicos componentes que são processados através doextrusor, conduzem a uma dispersão sólida microcristalina tendo tamanhode partícula baixo, dispersibilidade de partícula e características de dissolu-ção aceitáveis que quando combinados com outros excipientes, produzemum comprimido tendo as características de dissolução de fármaco desejados.
As definições que se seguem de termos gerais usados aqui seaplicam indiferente de se os termos em questão aparecem sozinhos, ou emcombinação. Deve ser notado que, conforme usado no relatório descritivo enas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma," e "o" inclu-em formas plurais, a menos que o contexto de outro modo indique claramente.
O termo "alquila inferior" denota um grupo alquila de cadeia retaou ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos não-Iimitativos de alquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila,i-butila, t-butila, e similares.
O termo "grupo alquileno" significa um Iigador de alquila inferiorque é ligado a um grupo em qualquer extremidade. Exemplos não-limitativosde grupos alquileno incluem metileno, etileno, propileno, e similares.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila conforme defi-nido acima, que é fixado através de um átomo de oxigênio. Exemplos não-limitativos de grupos alcóxi inferior incluem metóxi, etóxi, propóxi, e similares.O termo "cicloalquila" denota um grupo carbocíclicosaturado (por exemplo, um anel não-aromático) contendo 3 a 6 átomos decarbono. Exemplos não-limitativos de grupos cicloalquilas incluem ciclopropi-Ia1 ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e similares.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
Os auxiliadores de processamento são excipientes que aperfei-çoam a manufaturabilidade da formulação pelo aperfeiçoamento, por exem-plo, da fluidez, e evitando aderência. Um tipo de auxiliador de processamen-to é "Dióxido de silício coloidal", uma sílica sub-microscópica fumigada comum tamanho de partícula de cerca de 15 nm. Ele é um pó amorfo não-granuloso insípido, leve, solto, de cor branca azulada, inodoro. Exemplosnão-limitativos de dióxidos de silício coloidal úteis na invenção incluem Aero-sil 380 e Cab-O-Sil.
Exemplos não Iimitativos de carga de comprimido/diluente inclu-em amido, derivados de amido modificados, celulose, sais de cálcio, açúcare álcoois de açúcar. O amido é uma substância consistindo em amilase eamilopectin, dois polissacarídeos baseados em α-glicose. Um tipo de amidoque pode ser usado na invenção é amido de milho. Exemplos não-limitativosde amidos de milho que podem ser usados na invenção incluem Pure-Cote,Pure-Bind, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Melojel, Meritena, Paygel55, Per-fectamyl D6PH, Purity 21, Purity 826, e tablet White.Um tipo de celulose que pode ser usado como carga de comprimido/diluenteé celulose microcristalina. A "Celulose microcristalina" (MCC) é um polímeroque ocorre naturalmente compreendido de unidades de glicose ligadas porum a ligação 1 -4β glicosídica. A MCC pode ser derivada de um grau especialde alfa celulose. Exemplos não-limitativos de MCC que podem ser usadosna invenção incluem Avicel, Vivapur, Vivacel, Emcocel. Um tipo de álcool deaçúcar que pode ser usado como carga de comprimido/diluente é manitol.Exemplo não-limitativo de manitol que pode ser usado na invenção incluiParteck M 200.
Tipos diferentes de desintegrantes, tais como polímeros entu-mescíveis em água NVP, croscarmelose e derivados de celulose, podem serusados na invenção. Um "polímero entumescível em água NVP" é umhomo- ou heteropolímero entumescível, insolúvel, contendo N-vinilpirrolidona, por exemplo, N-vinil-2-pirrolidona.
"Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis" envolvemsais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, ácido hidroclórico, áci-do nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácidofumárico, ácido malêico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácidometano-sulfônico, ácido p-toluenosulfônico, e similares.
"Poloxâmeros solúveis em água" são copolímeros de blocos deóxido de etileno, isto é, polioxietileno (POE) e oxido de propileno, isto é, poli-oxipropileno (POP) que são solúveis em água, e são usados como agentesde umedecimento em formulações farmacêuticas. Exemplos não-limitativosde poloxâmeros úteis na presente invenção incluem Lutrol F68 (poloxâmero 188).
"Extrusão" é o processo de converter uma matéria-prima em umproduto de forma e densidade uniformes, forçando-o através de um moldesob condições controladas.
A presente invenção proporciona uma composição que compre-ende um extrudado de fusão quente que compreende um composto de fór-mula I e poloxâmero solúvel em água. Em particular, a invenção proporcionauma composição compreendendo um extrudado de fusão quente que com-preende um composto de fórmula I, tal como cloridrato de 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenila)-n-metil-n-(6-morfolin-4-ila-4-o-tolil-piridin-3-ila)-isobutira-mida e um poloxâmero solúvel em água, tal como Lutrol F68.
A nova composição farmacêutica em comprimido compreende
a) um ingrediente ativo de fórmula I 30-60 %
b) um poloxâmero solúvel em água 10-20 %
c) uma carga 20-30 %
d) um desintegrante 1-10 %
e) auxiliador de processamento, e 0-5 % e
f) deslizador 0-5 %, e se desejadog)sistema de revestimen-to de película de liberação imediata 2-5% do peso docomprimido
<table>table see original document page 8</column></row><table>
_h) água purificada__
Um exemplo de uma composição de revestimento representativacompreende
Opadry Amarelo 03K 1242925,00
Água Purificada 131,25
Peso Total do Comprimido Revestidocom Película 825,00
PROCESSO DE MANUFATURAMENTO:
O processo para preparação de uma composição farmacêuticaem comprimido, de acordo com a presente invenção, compreende as se-guintes etapas:
1) mistura do ingrediente farmacêutico ativo com um poloxâmerosolúvel em água,
2) preparação dos extrudados fundidos quentes usando-se amistura de pó da etapa 1,
3) passagem do material através de uma máquina de peneira-mento de modo a obter material moído, pelo qual mais do que uma etapa depeneiramento pode ser necessária de modo a receber material na faixa detamanho de partícula desejada,
4) mistura do extrudado moído da etapa 3 em uma primeira eta-pa com carga(s) e desintegrante,
5) preparação da mistura final pela mistura da mistura da etapa4 com o auxiliador de processamento e deslizadores, e
6) compressão da mistura final preparada na etapa 5 em com-primidos.
Mais especificamente, o processo compreende as seguintes e-
tapas:
- Cerca de 50% do ingrediente farmacêutico ativo/substância de
fármaco é colocado em um misturador, por exemplo, misturador PK, Bin ouBohle.
- O poloxâmero solúvel em água é adicionado e, em seguida, orestante da substância de fármaco é adicionado.
-O material é misturado por cerca de 30 minutos.
- A mistura de pó da etapa 3 é transferida no extrusor de fusãoquente (por exemplo, Leistritz) usando-se um funil de depósito alimenta-dor/alimentador (por exemplo, K-Tron Soder), e a mistura de pó é passadaatravés do extrusor de fusão quente.
- O produto de extrusão de fusão quente é coletado à temperatu-ra ambiente.
- Em seguida, o material extrudado é primeiro passado atravésde uma máquina de peneiramento, por exemplo, conjunto FitzMiII, usando-sefacas de baixa velocidade avançadas através de uma peneira de Ne 3 e, emseguida, em facas de média velocidade avançadas através de uma peneirade Nq 2.
- Cerca de 50% do material moído é colocado em um misturadorPK1 ou equivalente, junto com a carga (por exemplo, Avicel PH 102 ou Par-teck M 200, após passagem através de uma peneira de manha N940), Amidode Milho, o desintegrante (por exemplo, Poliplasdona XL) e outros excipien-tes (por exemplo, Aerosil 380 após passagem através de uma peneira demalha NQ12), e, em seguida, material moído é adicionado e misturado por 30minutos.
- Cerca de 50% da mistura de pó é removido, e o deslizador (porexemplo, Estearato de Magnésio, após passagem através de uma peneirade malha Ne40) é adicionado ao material remanescente no misturado, e orestante da mistura de pó é tornado pronto e misturado por 5 minutos, e
- A mistura final é comprimida em comprimidos, usando-se, porexemplo, punções de forma oval de 0,738" χ 0,344".
Os núcleos podem ser revestidos conforme se segue:
1) Em um recipiente de aço inoxidável, um sistema de revesti-mento de película completo, por exemplo, o Opadry yellow, é disperso emágua purificada pela mistura por 45 minutos até completamente dispersopara formar uma suspensão de revestimento,
2) Os núcleos são colocados em uma panela de revestimentoperfurada e aquecidos com ar de admissão de 45Q +/- 5QC com agitação in-termitente até o ar de exaustão alcançar 40Q +/- 5QC,
3) Em seguida, a temperatura de admissão é aumentada para60e +/-5-C, e os núcleos revestidos com a suspensão de revestimento agi-tando continuamente e usando-se um sistema de pulverização de ar queaplica uma certa quantidade de revestimento de película (aproximadamente2 a 5% do peso do comprimido) em uma base seca por comprimido,
4) Os comprimidos revestidos são secos por agitação até que oteor de umidade seja menor do que 2%, e
5) Os comprimidos são arrefecidos à temperatura ambiente earmazenados em um recipiente revestido com polietileno duplo hermético.

Claims (14)

1. Processo para preparação de uma composição farmacêuticaem comprimido, no qual o ingrediente farmacêutico ativo de fórmula Ição aos substituintes acima, serem tomados juntos com R para formar -CH=CH-CH=CH-;R2 e R2 são cada independentemente hidrogênio, halogênio,trifluormetila, alcóxi inferior ou ciano;e quando η é 1, R2 e R2 podem, em adição aos substituintes a-cima, formarem -CH=CH-CH=CH-, não-substituído ou substituído por umou dois substituintes selecionados de alquila inferior ou alcóxi inferior;R3 e R3 são hidrogênio, alquila inferior, ou tomados juntos com oátomo de carbono fixado, formam um grupo cicloalquila;N(R5)CO-inferior alquila, hidróxi-alquila inferior, -(CH2)nCN,(CH2)nO(CH2)nOH1 -CHO ou um anel heterocíclico 5- ou 6-membrado con-tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo emoxigênio, nitrogênio, e enxofre, e com um dos átomos de carbono no referidoanel sendo não-substituído ou substituído com um grupo oxo, cujo anel hete-rocíclico é diretamente ligado, ou ligado via um grupo alquileno ao restanteda molécula;em queR é alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio ou trifluormetilaR1 é halogênio ou hidrogênio; e quando ρ é 1, R1 pode, em adi-R4 é hidrogênio, -N(R5)(CH2)nOH1 -N(R5)S(O)2-alquila inferior,-N(R5)S(O)2-fenila, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,R5 hidrogênio, C3.6-cicloalquila, benzila, ou alquila inferior;R6 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, -(CH2)nCOO-(R5)1 -<formula>formula see original document page 12</formula> é uma amina terciária cíclica que pode conter um heteroato-mo adicional selecionado a partir do grupo consistindo em oxigênio, nitrogê-nio, ou enxofre, no qual qualquer enxofre presente no anel é tio, ou pode seroxidado a sulfóxido ou dióxido de enxofre pelo qual referida amina terciáriacíclica é diretamente fixada ao restante da molécula, ou é fixada através doarticulador-(CH2)nN(Rs)-;X é -C(O)N(Rs)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(Rs)-. -N(R5)C(O)-, ou-N(R5)(CH2)m-;n, p, e q são cada independentemente 1 a 4; em é 1 ou 2;ou sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos,e um poíoxâmero solúvel em água são processados juntos porextrusão de fusão quente antes da mistura com os outros ingredientes, e noqual a composição em comprimido pode, em seguida, ser revestida comuma composição compreendendo um sistema de revestimento de películade liberação imediata e água purificada.
2. Processo para a preparação de uma composição farmacêuti-ca em comprimido, como definido na reivindicação 1, compreendendo asseguintes etapas 1) mistura do ingrediente farmacêutico ativo com um Poío-xâmero solúvel em água,-2) preparação de extrudados fundidos quentes usando-se a mis-tura de pó a partir da etapa 1,-3) passagem do material extrudado através de uma máquina depeneiramento de modo a obter material moído. Mais do que uma etapa depeneiramento pode ser necessária de modo a receber material na faixa detamanho de partícula desejada,-4) mistura do extrudado moído da etapa 3 em uma primeira eta-pa com a(s) carga(s) e desintegrante,-5) preparação da mistura final pela mistura da forma de misturada etapa 4 com o auxiliador de processamento e deslizadores,- 6.) compressão da mistura final preparada na etapa 5em comprimidos.
3. Composição farmacêutica em comprimido preparada comodefinido nas reivindicações 1 ou 2, compreendendo<table>table see original document page 13</column></row><table>
4. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o comprimido contém 400 mg de um ingredienteativo de fórmula I.
5. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o ingrediente ativo é 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenila)-n-metil-n-(6-morfolin-4-ila-4-o-tolil-piridin-3-ila)-isobutiramida.
6. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o poloxâmero solúvel em água é um copolímero debloco de oxido de etileno (POE), ou óxido de propileno (POP).
7. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 6, em que o poloxâmero solúvel em água é Lutrol F68.
8. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que a carga é uma mistura de amido de milho, celulosemicrocristalina e álcool de açúcar.
9. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 8, em que a carga é pure-Cote ou Pure-Bind ou Pure-Dent ouPure Gel ou Pure-Set ou Melojel ou Meritena ou Paygel55 ou perfectam-a) um ingrediente ativo de fórmula Ib) um poloxâmero solúvel em águac) uma cargad) um desintegrantee) auxiliador de processamentof) deslizadorsejadog) sistema de revestimento de película deliberação imediatade comprimidoh) água purificadaylD6PH ou Purity 21 ou Purity 826 ou Tablet White e Avicel ou Vivapur ouVivacel ou Emeocel e Parteek M 200.
10. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o auxiliador de processamento é dióxido de silíciocoloidal.
11. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 10, em que o auxiliador de processamento é Aerosil 380 ouCab-O-Sil.
12. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o desintegrante é poliplasdona XL.
13. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, em que o deslizador é estearato de magnésio.
14. Composição farmacêutica em comprimido, de acordo com areivindicação 3, compreendendocloridrato de - 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenila)-n-metil-n-(6-morfolin--4-ila-4-o-tolil-piridin-3-ila)-isobutiramida 400,00 mg- Lutrol F68 133,35 mg- Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 162,65 mg- Parteck 200 (Mannitol 30,00 mg- Poliplasdona XL 16,00 mg- Dióxido de silício coloidal(Aorosil 380) 16,00 mg- Amido de Milho 30,00 mg- Estearato de magnésio 12,00 mg- Opadry Amarelo 03K 12429 25,00 mg- Água Purificada 131,25 ml
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