CH698658B1 - Orale pharmazeutische Formulierung mit schneller Freisetzung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole. - Google Patents

Orale pharmazeutische Formulierung mit schneller Freisetzung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole. Download PDF

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Walter Luetolf
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Abstract

Die Erfindung betrifft feste orale pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Pellets enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol, Carrageen und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Pellets stabil sind und den Wirkstoff schnell freisetzen. Die Pellets können als solche oder abgefüllt in Kapseln oder verpresst zu Tabletten jeweils mit einem Polymer überzogen werden, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gegebenenfalls über einer stabilisierenden Zwischenschicht.

Description


  [0001]    Die Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Formulierung enthaltend ein 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Carrageen und gegebenenfalls Formulierhilfsstoffe, und die Verwendung dieser Formulierung zur Behandlung von Krankheiten.

  

[0002]    In der Patentschrift EP 5 129 wurden substituierte 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole, sogenannte Prazole, z.B. die heute kommerziell erhältlichen Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, und ihre Eigenschaft als wirksame Protonenpumpe Inhibitoren beschrieben. Esomeprazol ist die Bezeichnung für das S-Enantiomer von Omeprazol, S-5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-1H-benzimidazol. Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole wirken als Hemmer der Sekretion von Magensäure und eignen sich zur Verwendung als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

  

[0003]    Es ist bekannt, dass die Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole in Gegenwart von Feuchtigkeit, aber auch von organischen Lösungsmitteln, relativ instabil sind. Besonders instabil sind sie in saurer Umgebung. Eine Möglichkeit, Derivate mit höherer Stabilität zu erhalten, ist die Bildung von alkalischen Salzen, z.B. Natrium- oder Magnesiumsalzen, beispielsweise wie für Omeprazol in der Patentschrift EP 124 495 beschrieben.

  

[0004]    Bei der oralen Verabreichung der substituierten 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole wird vorzugsweise eine pharmazeutische Darreichungsform gewählt, die sicherstellt, dass der Wirkstoff unbeschadet die saure Umgebung des Magens passieren kann. Solche Darreichungsformen sind bekannt, beispielsweise pharmazeutische Formulierungen, die auch in saurer Umgebung den Wirkstoff nur sehr langsam abgeben oder Formulierungen, die mit einem säurestabilen Überzug versehen sind, der sich aber unter neutralen und leicht basischen Bedingungen im Darm auflöst und den Wirkstoff freigibt.

  

[0005]    Gemäss der Patentschrift WO 94/27 988 fällt Esomeprazol bei der Synthese und der Freisetzung aus seinen alkalischen Salzen üblicherweise als amorphe Verbindung in Form eines Sirups oder zähen Öls an. Alkalische Salze von racemischem Omeprazol und dem S-Enantiomeren, beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsalze, liegen in kristalliner Form vor und weisen deshalb eine höhere Stabilität auf. Besonders geeignet sind Esomeprazol Magensiumsalz Dihydrat oder Esomeprazol Magnesiumsalz Trihydrat. Wie in WO 98/028 294 beschrieben, ist es auch möglich, stabile kristalline Formen von Esomeprazol selbst herzustellen.

  

[0006]    Es wurde nach Möglichkeiten gesucht, eine stabile pharmazeutisch akzeptable orale Darreichungsform zur Verfügung zu stellen, welche aus substituierten 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazolen, beispielsweise aus kristallinem oder amorphem Esomeprazol oder alkalischen Salzen von Esomeprazol, mit hinreichender Dosiergenauigkeit, unter wirtschaftlichen Bedingungen und optimaler chemischer und physikalischer Stabilität des Wirkstoffs und der Zusatzstoffe den Wirkstoff rasch freisetzt.

  

[0007]    Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Pellets enthaltend gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol, beispielsweise Esomeprazol, Carrageen und gewünschtenfalls einen Hilfsstoff, beispielsweise Mannit und/oder mikrokristalline Cellulose, den Wirkstoff schnell freisetzen.

  

[0008]    Die Erfindung betrifft feste orale pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Pellets enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol und Carrageen, ferner solche Pellets, die noch Hilfsstoffe enthalten. Im Weiteren umfasst die Erfindung die genannten Pellets, die mit einem Polymer überzogen sind, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gegebenenfalls über einer stabilisierenden Zwischenschicht, zu Tabletten verpresste Pellets, worin die Tablette mit einem Polymer überzogen ist, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, ferner Kapseln, die die genannten Pellets enthalten und sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen oder mit einem Polymer überzogen sind, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.

   Im Weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der genannten oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten.

  

[0009]    In einem gegebenenfalls substituierten 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazol sind die Substituenten wie in der Patentschrift EP 5 129 beschrieben, ferner Halogen-C1-C4-Alkyl und Halogen-C1-C4-Alkoxy. Insbesondere bedeutet gegebenenfalls substituiert, dass der Pyridylring bis zu drei und der Phenylring in Benzimidazol gegebenenfalls einen der Substituenten C1-4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-Alkoxy, Fluoro-C1-C4-Alkyl und Fluoro-C1-C4-Alkoxy enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, Trifluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Trifluoromethoxy, Difluoromethoxy oder 2,2,2-Trifluoroethoxy.

  

[0010]    Besonders geeignet sind die erfindungsgemässen Darreichungsformen für die 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Rabeprazol, in racemischer oder insbesondere in enantiomerenreiner Form, gegebenenfalls in Form von basischen Salzen, beispielsweise Magnesium- oder Natriumsalzen. Bevorzugt wird Esomeprazol in amorpher oder kristalliner Form oder als Magnesiumsalz Di- oder Trihydrat eingesetzt.

  

[0011]    Carrageen (englisch Carrageenan) ist ein aus Rotalgen gewonnenes Polysaccharid mit hoher Wasseraufnahmefähigkeit. In K-Carrageen wiederholen sich die Grundeinheiten einer Disaccharose aus Galactose-4-sulfat und Anhydrogalactose. Verschiedene Varianten von Carrageen sind auf dem Markt erhältlich und werden beispielsweise von den Firmen Degussa, Deutschland, FMC Biopolymers, Pennsylvania, USA und CPCelco, Dänemark unter verschiedenen Handelsnamen angeboten. Carrageen wird gelegentlich in pharmazeutischen Zusammensetzungen dank seiner physikalischen Eigenschaften als Binder und Verdickungsmittel eingesetzt. In der erfindungsgemässen Zusammensetzung wirkt Carrageen nicht nur als Binder, der die Herstellung von Pellets ermöglicht und erleichtert, sondern überraschenderweise auch als Sprengmittel, das eine schnelle und gleichmässige Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht.

  

[0012]    Hilfsstoffe sind beispielsweise pulverförmige Trägerstoffe mit einem geringen Wassergehalt. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind Zuckeralkohole, beispielsweise Mannit, Xylit oder Sorbit, Zucker, beispielsweise Mannose, Lactose, Fructose, Glucose, Sucrose oder Saccharose, Cellulose und Cellulosederivate, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose (Hyprolose), Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Mischungen bzw. Compounds aus Cellulosederivaten mit anderen Hilfsstoffen (z.B. Siliciumdioxid, Xanthan, Guargummi, Carboxymethylcellulose-Natrium), natürliche und modifizierte Stärken, beispielsweise Maisstärke oder Kartoffelstärke, Siliciumdioxid und Silikate, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsilikat, ferner Phosphate wie z.B. Calcium- und Magnesiumphosphate.

  

[0013]    Geeignete Hilfsstoffe zur Stabilisierung der säurelabilen 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1H-Benzimidazole sind insbesondere Puffer mit einem pH-Wert von 6 oder höher, vorzugsweise zwischen pH 8 und pH 11, beispielsweise Puffermischungen enthaltend Natriumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Kombinationen der genannten Substanzen.

  

[0014]    Weitere stabilisierende Hilfsstoffe sind Stickstoff enthaltende basische organische Verbindungen, beispielsweise basische Aminosäuren, wie die natürlichen basischen Aminosäuren Lysin oder Arginin, einfache organische Basen wie Ethylendiamin, Ethanolamin, Propanolamin, an den Stickstoffatomen weiter substituiertes Ethylenamin oder Ethanolamin, z.B. N,N-Dibenzylethylenamin oder Cholin, Aminozucker, z.B. Meglumin, Procain (4-Aminobenzoesäure-diethylaminoethylester), Chloroprocain oder Procainamid, ferner Mischungen der genannten Verbindungen.

  

[0015]    Weiter in Betracht gezogene Hilfsstoffe sind Verdünner, z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Talkum, Calciumhydrogenphosphat oder Natriumchlorid, andere organische Hilfsstoffe, die zusätzlich zu Carrageen als Binder und Verdickungsmittel geeignet sind, z.B. Guargummi, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carboxymethylcellulose-Calcium oder -Natrium oder Xanthan, Sprengmittel, die die entsprechende Eigenschaft von Carrageen ergänzen oder verstärken, z.B.

   Croscarmellose, Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), kolloidales Siliciumdioxid, Natrium-Stärke-Glykolat oder Natrium-Carboxymethylstärke, Gleitmittel, z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat oder Talkum, und Formentrennmittel, z.B. Calciumstearat, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Fumarsäure, Glycerinmonostearat, Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Talkum, gehärtetes Ricinusöl oder hydrogeniertes Castoröl.

  

[0016]    Erfindungsgemässe pharmazeutische Formen sind Pellets, d.h. Kügelchen, abgeflachte Kügelchen oder entsprechende ovale und elliptische Formen mit einem Durchmesser von 0,3 bis 2,0 mm, bevorzugt 0,5 bis 1,0 mm, idealerweise runde Kügelchen. Die Kügelchen haben ein Verhältnis von längstem zu kürzestem Durchmesser ("aspect ratio") von 1-2, bevorzugt von 1,0-1,5, besonders bevorzugt von 1,0-1,2. Solche Pellets werden erhalten durch Mischen der Einsatzstoffe mit anschliessender Zugabe von geeigneten Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser, Ethanol, Isopropanol oder Propylenglykol. Die so erhaltene feuchte Masse wird mittels eines geeigneten Gerätes zu Strängen gepresst (extrudiert), die Stränge danach mittels eines geeigneten Gerätes ("spheronizer") ausgerundet und anschliessend getrocknet.

  

[0017]    Voraussetzung für die Bildung von Pellets sind eine geeignete Zusammensetzung der Formulierhilfsstoffe, die mit dem Wirkstoff zusammen eine Masse bilden, die die nötige Klebrigkeit, Bindefähigkeit, Elastizität und Plastizität aufweist, um sich bei der Anwendung von leichtem Druck zu festen Formen zu verbinden, die die nötige physikalische Stabilität aufweisen, um weiterverarbeitet werden zu können, beispielsweise in Kapseln abgefüllt, mit Überzügen versehen und/oder zu Tabletten verpresst werden können.

  

[0018]    Besonders geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Pellets sind solche, die neben dem Wirkstoff und Carrageen als Hilfsstoff einen Zuckeralkohol, beispielsweise Mannit, oder mikrokristalline Cellulose enthalten. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten mindestens 5% Carrageen, beispielsweise 10-40% Wirkstoff und 5-40% Carrageen, insbesondere 25-35% Wirkstoff und 15-25% Carrageen, wobei der Wirkstoff vorzugsweise Esomeprazol, insbesondere Esomeprazol als amorphe Verbindung oder als kristallines basisches Magnesiumsaiz Dihydrat ist. Ganz besonders bevorzugt sind Pellets mit einer Zusammensetzung aus ca. 30% Esomeprazol, ca. 20% Carrageen, Mannit und/oder mikrokristalline Cellulose und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, beispielsweise Puffersubstanzen.

  

[0019]    Die erfindungsgemässen Pellets können mit Überzügen versehen, direkt in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden. Als Kapseln kommen Weichgelatine-, Hartgelatine-, HPMC-, Polysaccharid- oder Stärkekapseln als Steckkapseln, geschweisste oder verklebte Kapseln, von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt, in Betracht.

  

[0020]    Wenn gewünscht, werden die erfindungsgemässen Pellets mit einem Polymerüberzug versehen, der sich erst bei einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, gewünschtenfalls nach dem Auftragen einer stabilisierenden Zwischenschicht.

  

[0021]    Solche Polymerüberzüge, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflösen, sind beispielsweise Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Schellack, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und Methacrylsäurepolymere.

  

[0022]    Es ist auch möglich, vor dem Aufbringen des bis zu einem pH-Wert von 5 stabilen Überzuges eine Zwischenschicht aufzubringen, die eine Interaktion des Wirkstoffes und/oder der zugesetzten Puffersubstanzen oder basischen organischen Verbindungen mit dem Überzug verhindert oder vermindert. Geeignete stabilisierende Zwischenschichten sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol.

  

[0023]    Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen nicht nur eine hinreichende physikalische und chemische Stabilität aufweisen, sondern auch den Wirkstoff, beispielsweise Esomeprazol, schnell freisetzen.

  

[0024]    Die Erfindung betrifft im Weiteren die Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die auf Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole ansprechen, beispielsweise als Antiulkusmittel und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheiten bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

  

[0025]    Gleichermassen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Patienten, die Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole benötigen, dadurch gekennzeichnet, dass den Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht wird.

  

[0026]    Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, stellen aber keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.

Beispiel 1:

  

[0027]    
<tb>Esomeprazol Magnesium Dihydrat<sep>30%<sep>1,50 kg


  <tb>Mannit<sep>40%<sep>2,00 kg


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>20%<sep>1,00 kg


  <tb>Carrageen*<sep>10%<sep>0,50 kg


  <tb>Wasser<sep><sep>2,41 kg* Gelcarin<(R)> GP 812 NF von FMC Biopolymers

  

[0028]    Herstellung: 1,50 kg Esomeprazol Magnesium Dihydrat wird mit 2,00 kg Mannit, 1,00 kg Mikrokristalline Cellulose und 0,50 kg Carrageen (Typ Gelcarin<(R)> GP 812 NF von FMC) für 10 Minuten in einem Zwangsmischer der Fa. Colette gemischt. Anschliessend wird unter Rühren während einer Dauer von weiteren 10 Minuten insgesamt 2,41 kg Wasser gleichmässig zugegeben. Die feuchte Masse wird mittels eines Extruders der Fa. Probst durch eine Lochscheibe mit Bohrungen von 1,0 mm Durchmesser gepresst. Das sogenannte Extrudat wird anschliessend mittels eines Spheronizers der Fa. Caleva während 4 Minuten mit einer Scheiben-Umdrehungsgeschwindigkeit von 1050 rpm ausgerundet. Die so erhaltenen Pellets werden in einem Wirbelschichttrockner der Fa. Aeromatik während 160 Minuten bei einer Zulufttemperatur von 65[deg.]C getrocknet.

Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel):

  

[0029]    
<tb>Esomeprazol Magnesium Dihydrat<sep>30%


  <tb>Mannit<sep>40%


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>20%


  <tb>Crospovidon<sep>8%


  <tb>Hypromellose 3 mPas<sep>2%

  

[0030]    Pellets werden analog Beispiel 1 hergestellt. An Stelle von Carrageen wird ein Sprengmittel (Crospovidon) und ein Binder (Hypromellose) beigefügt.

Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel):

  

[0031]    
<tb>Esomeprazol Magnesium Dihydrat<sep>30%


  <tb>Mannit<sep>40%


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>20%


  <tb>Natrium-Carboxymethylstärke<sep>8%


  <tb>Hypromellose 3 mPas<sep>2%

  

[0032]    Pellets werden analog Beispiel 1 hergestellt. An Stelle von Carrageen wird ein Sprengmittel (Natrium-Carboxymethylstärke) und ein Binder (Hypromellose) beigefügt.

Beispiel 4:

  

[0033]    
<tb>Esomeprazol Magnesium Dihydrat<sep>28,2%


  <tb>Sorbit<sep>37,4%


  <tb>Hydroxypropylcellulose<sep>18,7%


  <tb>Carrageen<sep>9,3%


  <tb>Natriumhydrogencarbonat<sep>4,5%


  <tb>Natriumhydroxid<sep>1,9%

  

[0034]    Pellets werden analog Beispiel 1 hergestellt. Zusätzlich enthält die Formulierung als Puffer ein Gemisch aus Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydroxid. Der Puffer wird in Wasser gelöst.

Beispiel 5:

  

[0035]    
<tb>Esomeprazol Magnesium Dihydrat<sep>28,2%


  <tb>Mannit<sep>27,5%


  <tb>Mikrokristalline Cellulose<sep>18,7%


  <tb>Carrageen<sep>19,2%


  <tb>Natriumhydrogencarbonat<sep>4,5%


  <tb>Natriumhydroxid<sep>1,9%

  

[0036]    Pellets werden analog Beispiel 1 hergestellt. Im Vergleich zu Beispiel 4 wurde die Menge Carrageen auf Kosten von Mannit verdoppelt.

Beispiel 6: Messung der Wirkstofffreisetzung

  

[0037]    Gemäss Beispiel 1 bzw. Vergleichsbeispielen 2 und 3 hergestellte Pellets werden nach der Paddle-Methode bei pH 6,8 und 100 rpm bei 37 +- 0,5[deg.]C gerührt und nach vorgegebenen Zeitabständen die Menge des gelösten Wirkstoffes durch spektrophotometrische Absorptionsmessung bei 300 nm (Perkin Elmer Lamba 15) und Vergleich mit einer Referenzlösung bestimmt.

Tabelle 1: Vergleich Carrageen mit anderen Spreng- bzw. Bindemitteln

  

[0038]    
<tb>Zeit<sep>Beispiel 1<sep>Vergleichsbeispiel 2<sep>Vergleichsbeispiel 3


  <tb>10 min<sep>52,9%<sep>27,9%<sep>32,3%


  <tb>20 min<sep>77,8%<sep>41,9%<sep>49,8%


  <tb>30 min<sep>90,8%<sep>51,7%<sep>61,9%

  

[0039]    Die Messergebnisse zeigen, dass der Wirkstoff aus Pellets gemäss Beispiel 1 deutlich schneller freigesetzt wird als aus gemäss Vergleichsbeispielen 2 und 3 zusammengesetzten Pellets.

Tabelle 2: Vergleich der zugesetzten Menge Carrageen

  

[0040]    
<tb>Zeit<sep>Beispiel 4<sep>Beispiel 5


  <tb>10 min<sep>93,4%<sep>99,2%


  <tb>20 min<sep>100%<sep>100%


  <tb>30 min<sep>100%<sep>100%

Claims (14)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Pellets, enthaltend ein gegebenenfalls substituiertes 2-(Pyridylmethylsulfinyl)-1 H-Benzimidazol und Carrageen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol in amorpher Form ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol Magnesiumsalz Dihydrat ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazol Esomeprazol Magnesiumsalz Trihydrat ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiter einen oder mehrere Hilfsstoffe enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Hilfsstoff ein Puffergemisch mit einem pH-Wert über 6,0 enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 3 bis 8, enthaltend 10-40% Esomeprazol und 5-40% Casgeor
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 3 bis 9, enthaltend 25-35% Esomeprazol und 15-25% Carrageen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Polymer überzogen ist, das sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Kapsel oder Tablette, die mit einem Polymer überzogen ist, welches sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, und Pellets gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter der Polymerschicht, die sich erst ab einem pH-Wert von 5 oder höher auflöst, eine stabilisierende Zwischenschicht enthält.
14. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Mittels zur Ulkusbehandlung und zur Prävention und Behandlung von mit einer Überproduktion von Magensäure in Zusammenhang stehenden Krankheit bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.
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