KR100405586B1 - 신규한제약제형및이의제조방법 - Google Patents

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퍼 요한 룬드베르크
쿠르트 뢰프그렌
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Abstract

본 발명은 양성자 펌프 억제제 함유 코어 물질, 알칼리 반응성 화합물 1종 이상 및 임의로는 수용성 분리층 및 장용피 층을 갖는 제약학적 부형제를 함유하는 신규한 경구용 제약 제형에 관한 것이다. 코어 물질은 그 자체로 알칼리 반응성물이며 분리층은 반응기 내에서 알칼리 반응성 코어 물질과 장용피 층 사이에서 알칼리 반응성 화합물(들)과 장용피 중합체 사이에서 수용성 염으로서 형성된다. 본 발명은 또한 기능적으로 상이한 2가지 층을 함유하는 그러한 제형을 1 제조 단계로 제조하기 위한 효과적인 신규의 방법 및 이의 약제에서의 용도를 기술하고 있다.

Description

신규한 제약 제형 및 이의 제조 방법{NEW PHARMACEUTICAL FORMULATION AND PROCESS}
[발명의 분야]
본 발명은 이하 양성자 펌프(proton pump) 억제제로서 언급하는 위산 억제 효과를 갖는 산 불안정성 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 신규한 제약 제형에 관한 것이다. 신규한 제형은 경구 용으로 고안된다. 더우기, 본 발명은 이러한 제형의 신규한 제조 방법 및 신규한 제형의 의약에서의 용도에 관한 것이기도 하다.
[발명의 배경]
양성자 펌프 억제제는 예를 들면, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다:
상기 식에서,
벤즈이미다졸 부분 중의 N은 R6-R9에 의해 치환된 탄소 원자들 중 하나가 임의의 치환체 없이 질소 원자로 임의로 치환될 수 있음을 의미하고,
R1, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 및 불소, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시로부터 선택되고;
R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬 및 아랄킬로부터 선택되고;
R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고;
R6-R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나,
인접하는 기 R6-R9는 추가로 치환될 수 있는 환 구조를 형성하고,
R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고;
R11및 R12는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 할로겐 및 알킬로부터 선택되며; 알킬기, 알콕시기 및 이들의 부분은 C1-C9분지쇄 및 직쇄일 수 있거나, 또는 시클로알킬알킬 등과 같은 시클릭 알킬기를 포함한다.
화학식 (Ⅰ)의 양성자 펌프 억제제의 예는 하기와 같다:
본 발명의 투여 형태로 사용된 양성자 펌프 억제제는 중성 형태로 또는 예를 들면 Mg2+, Ca2+, Na+, K+또는 Li+염, 바람직하게는 Mg2+염과 같은 알칼리성 염 형태로 사용할 수 있다. 또한 적절한 경우에, 상기 기재된 화합물을 라세미 형태로, 또는 실질적으로 순수한 이들의 에난티오머 형태로, 또는 라세미체 또는 단독 에난티오머의 알칼리성 염의 형태로 사용할 수 있다.
적합한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 유럽 특허 출원 공보 제 A1-0005129 호, 유럽 특허 출원 공보 제 A1-174 726 호, 유럽 특허 출원 공보 제 A1-166 287호, 영국 특허 공보 제 2 163 747 호 및 국제 특허 공개 공보 제 90/06925 호, 국제 특허 공개 공보 제 91/19711 호, 국제 특허 공개 공보 제 91/19712호에 기재되어 있고, 추가로 특히 적합한 화합물은 국제 특허 공개 공보 제 94/27988 호 및 국제 특허 공개 공보 제 95/01977 호에 기술되어 있다.
이미 언급된 바와 같은 이들 양성자 펌프 억제제는 포유류 및 인간의 위산 분비를 억제하는데 유용하다. 보다 일반적으로, 이들을 예를 들면 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장궤양을 포함하는, 포유류 및 인간의 위산 관련 질병의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 더우기, 이들을 위산 억제 효과가 바람직한 경우에, 예를 들면 NSAID 치료 중인 환자, 비궤양성 소화불량 환자, 증후성 위식도 역류성 질병 환자, 및 가스트린 산생 종양(gastrinomas) 환자에서, 기타 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이들을 집중 치료 상황 하의 환자, 급성 위장 상부 출혈에서 수술 전 및 후에 위산 흡인 제거를 예방하고 스트레스성 궤양을 예방 및 치료하기 위해 사용할 수 있다. 더우기, 이들은 헬리코박터(Helicobacter) 감염 및 이들과 관련된 질병의 치료시 유용할 수 있다.
그러나, 이들 양성자 펌프 억제제는 산성 반응 및 중성 매질 중에서 분해/변형에 민감성일 수 있다. 분해는 산성 반응 화합물에 의해 촉매되고 양성자 펌프 억제제는 통상 알칼리성 반응 화합물과의 혼합물로 안정화된다.
상기 언급된 양성자 펌프 억제제의 안정도 특성에 대하여, 경구용 고형 제형의 양성자 펌프 억제제를 산성 반응 위액과의 접촉으로부터 보호해야 하고 pH가 덜 산성, 중성 또는 알칼리성인 및 제약학적으로 활성인 물질, 즉 양성자 펌프 억제제의 신속한 흡수가 발생할 수 있는 위장관의 그 부분까지 활성 물질을 원래 형태로 이송시켜야 함은 명백하다.
이들 양성자 펌프 억제제의 제약 제형은 장용성 코팅층에 의해 산성 위액과의 접촉으로부터 최고로 보호된다. 미국 특허 출원 공보 제 4,853,230 호에서, 상이한 산 불안정성 물질의 이러한 장용 코팅된 제제를 기술하고 있다. 상기 제제는 활성 물질, 분리층 및 장용성 코팅 층을 함유하는 알칼리성 코어 물질을 함유한다.
그러나, 통상의 장용성 코팅 층은 산성 기를 함유하는 화합물을 함유한다. 이러한 장용성 코팅층을 사용하여 피복시키는 경우, 산 불안정성 물질은 산성 기와의 직접 또는 간접 접촉에 의해 신속하게 분해될 수 있어서, 시간이 경과함에 따라 활성 화합물의 내용물 변색 및 함량 손실이 초래된다. 변색은 민감성 양성자 펌프 억제제 함유 코어 물질과 장용피 층 사이의 분리층 몇몇 유형을 적용함으로써 회피될 수 있다.
그래서, 제약학적 활성 물질 함유 코어 물질과 장용성 코팅층 사이의 이러한 분리층을 기술하는 다수의 특허 출원이 존재한다. 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 제 4,786,505호, 유럽 특허 공보 제 0,277,741 호 및 유럽 특허 공보 제 0,342,522 호를 참고한다. 산 불안정성 화합물 함유 펠릿 코어 또는 정제 상에 상이한 층 2종 이상을 적용시키기 위한 선행 기술은 오히려 복잡하고 산 불안정성 물질을 함유하는 그러한 장용 코팅된 제품의 제조를 단순화시키기 위한 신규한 방법 및 제형을 밝히기 위한 요구가 있다.
[발명의 요약]
본 발명의 한 면에 따라, 신규한 제약 제형을 장용 코팅된 정제 형태로 제공한다. 별법으로, 개별적으로 장용 코팅된 단위를 제조하고 캡슐 또는 새셰이(sachet)가 되도록 충전시키거나 타정된 다단위 제형에 포함시킨다.
본 발명은 제약학적으로 활성인 산 불안정성 물질 함유 알칼리성 반응 코어 물질과 장용 코팅층 사이의 분리층의 존재에 의해 특징지워지며, 여기에서 분리층은 장용성 코팅 중합체의 수용성 염을 함유한다.
본 발명의 또 다른 면에 따라, 기능적으로 상이한 2가지 층을 1 단계로 제조하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법에 의해, 장용성 코틱층 그 자체 뿐만 아니라 장용성 코팅 중합체의 수용성 염을 포함하는 분리층도 수득한다.
그래서, 본 발명은 이러한 제형의 제조를 위한 신규한 방법을 제공함으로써 코어 물질과 장용성 코팅층 사이에 분리층을 함유하는 장용 코팅된 제품의 제조를 단순화시킨다. 상기 방법에 따라 분리층은 제약학적 활성 물질 함유 알칼리성 코어 물질과 장용성 코팅 중합체 사이에서 반응기 내 반응에 의해 형성된다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 본 명세서에 기술된 본 발명에 따라 제조된 정제의 단면을 도시하는 사진이다.
도 2는 도 1에 기재된 사진의 개략도이다. 정제는 제약학적 활성 물질을 함유하는 알칼리성 코어 물질(1)에 적용시켰던 장용성 코팅층을 갖는다. 장용성 코팅층(3)과 코어 물질(1) 사이에는 도시된 분리층(2)이 존재한다. 분리층(2)은 사진 상에서 형광 색칠되어 있다.
본 발명의 한 목적은 양성자 펌프 억제제, 1종 이상의 알칼리성 반응 화합물(들) 및 임의로 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 코팅 물질을 포함하는, 신규한 장용성 코팅된 제약 제형을 제공하는 것이고, 상기 제형은 수용성 분리층 및 장용 코팅층을 가지며, 여기에서 코어 물질은 알칼리성이고 분리층은 장용 코팅동안 반응기 내에서 장용성 코팅 중합체(들)와 코어 물질 중의 알칼리성 반응 화합물(들) 사이에서 염으로서 형성된다.
본 발명의 또 다른 목적은 양성자 펌프 억제제의 코어 물질을 포함하는 이러한 장용 코팅된 제약 제형의 제조를 위한 신규한 방법을 제공하는 것이고, 여기에서 분리층은 장용 코팅 동안 반응기 내에서 장용성 코팅 중합체(들)와 코어 물질 중의 알칼리성 반응 화합물(들) 1종 이상 사이에서의 반응에 의해 형성되며, 즉 이로써 염은 장용성 코팅 중합체(들)와 알칼리성 반응 화합물(들) 사이에 형성된다.
본 발명에 따른 신규한 제약 제형은 추가로 하기 방법에 의해 특징지워진다(소 정제, 소 비드, 입자 또는 펠릿 형태의) 압착된 정제 또는 개별적 코어는 라세미체 또는 그의 단독 에난티오머 중 하나 또는 상기 화합물의 알칼리성 염 또는 그의 단독 에난티오머 중 하나의 형태로 양성자 펌프 억제제를 함유한다. 장용성 코팅 물질과의 반응에 의해 수용성 염을 형성시키는 위치에 있는 1종 이상의 알칼리성 반응 화합물(들) 또한 포함하는 정제 또는 개별적 코어를 1종 이상의 장용성 코팅층을 사용하여 코팅시킨다.
분리층은 장용 코팅 공정 중에 반응기 내에서 장용성 코팅 중합체(들)와 코어 물질 중의 알칼리성 반응 화합물(들) 사이의 반응에 의해 형성된다.
장용 코팅된 펠릿의 제조를 위한 코어 물질은 2가지 중요 원칙에 따라 제조할 수 있다. 우선, 시드를 양성자 펌프 억제제, 알칼리성 반응 화합물(들), 및 알칼리성 반응 코어 물질을 제공하기 위해 필수적인 부형제를 사용하여 층화시킬 수 있거나, 알칼리성 반응 코어 물질을 양성자 펌프 억제제 및 알칼리성 반응 화합물(들)을 포함하는 실질적으로 균일한 코어 또는 정제로서 제조할 수 있다.
반응기 내에서의 장용성 코팅 중합체와의 반응을 위하여 필수적인, 코어 물질 또는 정제 코어 중의 알칼리성 반응 화합물(들)은 장용성 코팅 중합체를 갖는 수용성 염을 형성시키는 위치에 있는 물질이다. 이러한 알칼리성 반응 화합물은 예를들면 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘과 같은 아미노산, 트로메타민(즉, 트리스-완충제)과 같은 유기 완충 화합물 또는 N-메틸-D-글루카민(즉, 메글루민), N-에틸-D-글루카민(즉, 에글루민)과 같은 N-아미노 당, 글루코사민, 디소듐-N-스테아로일-글루타메이트, 피페라진 또는 이의 육수화물, N-메틸피페라진, 모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘과 같은 헤테로시클릭 아민 유도체, 시트르산, 타르타르산, 카프로산 또는 지방산의 알칼리염, 알칼리 금속 인산염, 규산염 또는 탄산염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 수산화물 및 에틸아민, 디시클로헥실아민 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 아민, 또는 알칼리성 암모늄 염이다.
코어 물질은 그 자체로서 알칼리성 반응 코어 물질이어야 한다. 즉, 코어 물질에서 유용한 알칼리성 반응 화합물(들)의 양은 장용성 코팅 중합체(들)와 알칼리성 반응 화합물(들) 사이에서 염을 형성시키기에 충분해야 한다.
그래서, (장용성 코팅 중합체를 적용시키기 전에) 코어 물질 중의 알칼리성 반응 화합물(들)의 농도는 코어 물질의 알칼리 함유 부분 중의 건조 성분 1 g당 약 0.1 -약 15 밀리몰 이하이고, 바람직하게는 농도가 코어 물질의 알칼리성 부분 중의 건조 성분 1 g당 0.3 밀리몰 보다 클 것이다.
상한 범위는 단지, 알칼리성 코어 물질에 제약학적 활성 성분 및 결합제 등과 같은 부형제를 포함시키려는 요구에 의해서만 제한된다. 알칼리성 반응 화합물(들)의 농도를 하기와 같이 설명할 수 있다. 코어 물질에 대하여 예를 들면, 양성자 펌프 억제제 10 % w/w 및 부형제(결합제, 계면활성제 등) 5% w/w를 포함시키려는 경우, 85 % w/w는 가능하게는 알칼리성 반응 화합물(들)로 배치될 수 있게 된다. 이러한 코어 물질에 대하여, 이것은 알칼리성 반응 화합물이 분자량이 오히려 적은 84 u인 중탄산나트륨인 경우, 코어 물질 중의 알칼리성 물질의 농도가 [(85/84)/100] x 1,000, 즉 약 9.9 밀리몰/알칼리 함유 부분(g)/층일 것임을 의미한다.
장용성 코팅층 1종 이상을 적합한 수성 코팅 기술을 이용함으로써 제조된 코어 물질 또는 정제 상으로 적용시킨다. 장용성 코팅 물질을 수성 부형제 중에 분산 및(또는) 용해시킨다. 장용성 코팅 중합체(들)로서 하기 중 1종 이상을 개별적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다: 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀락 또는 기타 적합한 장용성 코팅 중합체(들).
장용성 코팅층(들)은 제약학적 허용가능한 가소제를 함유하여, 장용성 코팅층(들)의 가요성 및 경도와 같은 목적하는 기계적 특성을 수득할 수 있다. 가소제의 양을 장용성 코팅 제형 각각에 의해, 선택된 장용성 코팅 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량에 대하여 최적화시킨다. 장용 코팅의 기계적 특성은 타정된 다단위 제형에 특히 중요하다. 즉, 개별적으로 장용성 코팅된 단위는 내산성에 대해 임의의 유의한 효과 없이, 타정된 다단위 제형으로의 압착을 잘 견디어야 한다. 적합한 가소제의 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제가 있지만 이들로만 제한하지는 않는다.
양성자 펌프 억제제 및 알칼리성 반응 화합물(들)을 함유하는 코어 물질의 제조를 이하에서 보다 상세히 기술하고 있다. 개별적으로 장용 코팅된 코어는 상이한 원칙에 따라 구성될 수 있다.
라세미체 또는 그의 단독 에탄티오머 중 하나 또는 상기 화합물의 알칼리성염 또는 이의 단독 에난티오머 중 하나로서 사용되고 알칼리성 반응 화합물(들)과 혼합된 활성 물질인 양성자 펌프 억제제를 시드 상에 적용시키고 추가 공정을 위해 사용한다.
활성 물질을 사용하여 층화시키려는 시드는 상이한 산화물, 셀룰로스, 유기 중합체 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 함유하는 수 불용성 시드일 수 있거나, 상이한 무기 염, 당, 비 페어일(non-pareille) 및 기타 물질을 단독으로 또는 혼합물로 함유하는 수용성 시드일 수 있다. 또한, 시드는 활성 물질을 결정, 응집괴, 압착물 등의 형태로 함유할 수 있다. 시드 크기는 본 발명에 필수적이지는 않지만 약 0.1-2 mm에서 변화할 수 있다. 활성 물질을 사용하여 층화된 시드는 예를 들면 입화 또는 분무 코팅/층화 장치를 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 층화 중 하나에 의해 제조된다.
시드를 층화시키기 전에, 활성 물질을 알칼리성 반응 화합물(들) 및 추가의 성분과 혼합시켜 바람직한 취급 및 가공 특성 및 적합한 활성 물질 농도를 수득한다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약학적으로 허용가능한 부가제와 같은 제약학적 성분을 사용할 수 있다. 결합제의 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 당, 전분 및 점착성을 갖는 기타 제약학적으로 허용 가능한 물질이 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들면 나트륨 라우릴술페이트 또는 폴리소르베이트와 같은 제약학적으로 허용 가능한 비이온계 또는 이온계 계면활성제 군 중에서 발견된다.
별법으로, 알칼리성 화합물(들)과 혼합되고 추가로 적합한 성분과 혼합된 활성 물질을 정제 또는 개별적 코어가 되도록 제형시킬 수 있다. 적합한 정제 또는 코어는 압착/압출/구상화에 의해 또는 상이한 공정 장치을 사용하는 볼링(balling)에 의해 제조될 수 있다. 제조된 정제 또는 코어를 활성 물질 및 알칼리성 반응 화합물(들)을 함유하는 추가 성분을 사용하여 더 층화시킬 수 있고(거나) 추가 공정을 위해 사용할 수 있다.
활성 성분을 추가의 안정화를 위해 제약학적으로 허용가능한 알칼리성 물질(또는 물질들)과 임의로 혼합시킬 수 있다. 그러한 물질의 예를 들면 상기 언급된 알칼리성 반응 화합물과 같은 물질 또는 당해 분야에서 숙련가에 의해 공지된, 산 민감성 물질용 안정화제로서 유용할 기타 알칼리성 반응 물질 중에서 선택할 수 있지만 이들로만 제한하지는 않는다.
별법으로, 상기 언급된 알칼리성 반응 코어 물질을 분무 건조 또는 분무 응고 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
정제 또는 펠릿 형태로 제조된 알칼리성 반응 코어 물질을 장용성 코팅 중합체 수성 분산액/수용액을 사용하여 분무 코팅시킨다. 투입 기온, 유기량, 분무하는 기류 및 분무 속도와 같은 공정 변수를 특이 장용성 코팅 중합체(들) 뿐만 아니라 방법을 위해 이용된 장치에 대해서도 조정된다. 투입 기온은 장용성 코팅 중합체(들)가 분무 노즐에서 장애가 되지 않을 정도여야 한다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 상세히 기술하며, 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다.
[실시예 1]
하기 공정에 따라 란소프라졸 및 아르기닌 함유 정제를 제조한다. 우선, 건조 성분을 완전히 혼합한 다음 실험실 혼합기에서 용액을 사용하여 입화시킨다. 건조 입자를 최종 혼합 단계에서 윤활제 등과 혼합한다.
혼합 중에 미리 혼합된 분말 매스 상으로 용액을 부어 넣는다. 습윤 입자를 건조 캐비넷 내의 트래이 상에서 건조시킨다. 건조 입자를 분쇄시켜 1.0 mm 체를 통과시킨다. 입자를 실험실 혼합기에서
과 혼합한 다음 크기 7 mm및 중량 약 125 mg의 정제가 되도록 압착시킨다. 수득한 정제의 란소프라졸 함량은 정제당 10 mg이다.
수득한 정제를 유동상 장착된 부르스터(Wurster)에서 이하 정의된 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무 코팅시킨다.
장용성 코팅 분산액
히드록시프로필메틸셀룰로스
이 단독 코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 고분자 층을 갖는 정제를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 공촛점(confocal) 레이져 스캐닝 현미 기술(CLSM)을 이용하여 수득한 도 1은 분리층이 진한 형광을 갖는 층으로서 용이하게 검출되는 경우의 정제 단면을 도시한다.
분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
[실시예 2]
(-)-오메프라졸의 마그네슘 염 및 알칼리성 반응 화합물 트로메타민(=트리스 완충제) 함유 코어 물질을 압출 및 구상화(spheronization)에 의해 제조한다.
분말 매스를 실험실 혼합기에서 혼합한 다음 물을 가한다.
분말 혼합물을 물과 혼합하고 습윤 매스를 혼합하여 적합한 경점도의 매스를 수득한다.
1.0 mm 스크린이 설비된 압출기를 사용하여 압출을 수행한다. 구형기 상에서 압출물이 펠릿이 되도록 형성시키고 유동상 건조기에서 건조시킨다.
수득한 펠릿 200 g을 유동상 장착된 부르스터에서, 이하 기술된 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무 코팅시킨다.
장용성 코팅 분산액
이 단독 코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 고분자 층을 갖는 펠릿을 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
분리층을 갖는 장용성 코팅 펠릿을 수득한다. 이들 펠릿을 경구 투여용 캡슐 또는 새셰이(sachet)에 충전시킬 수 있다.
[실시예 3]
오메프라졸 및 N-메틸-D-글루카민(=메글루민) 함유 코어 물질을 실시예 2에서와 동일한 공정을 이용하여 이하 기술된 조성물의 압출 및 구상화에 의해 제조한다:
수득한 건조 펠릿/코어를 유동상 장착된 부르스터에서, 이하 기술된 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무 코팅시킨다.
장용성 코팅 분산액
이 단독 코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 고분자 층을 갖는 정제를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
분리층 및 장용성 코팅층을 갖는 수득한 펠릿은 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐 또는 새셰이가 되도록 충전시키는데 적합하다.
[실시예 4]
오메프라졸의 마그네슘 염 및 N-메틸-D-글루카민(메글루민) 함유 코어 물질을 당 시드(sugar seed) 상에서 유동상 장착된 부르스터에서의 층 코틱에 의해 제조한다. 이 조작을 위해 하기 물질을 사용한다:
우선 물 및 에탄올을 혼합한 후 수득한 용액에서 HPMC를 용해시켰다. N-메틸-D-글루카민 및 오메프라졸의 마그네슘 염을 용액에서 용해/현탁시켰다. 코어 물질 형성용 출발 시드로서 당 코어(비 페어일)를 사용하였다. 연동 펌프(peristaltic pump)를 사용하여 분무 현탁액을 속도 3.9 g/분으로 공급시켰다.
아래에서 100 mm 슬릿을 떨어지도록 배치된 직경 50 mm의 높이 60 mm의 삽입관을 부르스터 장치에 장착시켰다. 0.8 mm 개구를 갖는 분무 노즐을 사용하였다.분무하는 기류는 2.3 Nm3/시였고 이용한 기압은 1.9바아였다. 투입 기온은 50 ℃였고 이용한 유량은 43 m3/시였다.
코어 형성 단계 후, 수득한 코어 물질 100 g은 코어 형성 단계에서와 동일한 장치를 사용하여, 이하 기술된 바와 같은 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무함으로써 필름 코팅시켰다.
우선 트리에틸 시트레이트를 물에서 용해시킨 후 나트륨 라우릴술페이트를 가했다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 용액에서 분산시킨 다음 활석을 가했다. 분산액을 속도 3.8 g/분으로 공급시켰다.
이용한 투입 기온은 42 ℃였고 유량은 40 Nm3/시로 설정하였다. 이용한 분무하는 기류는 2.1 Nm3/시였고 압력 1.7 바아를 이용하여 수득하였다.
분무를 마무리한 후, 투입 기온을 60 ℃까지 승온시키고 이 온도에서 생성물을 약 5분 동안 유지시킨다.
이 단독 필름-코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 중합성 코팅 층을 갖는 코어를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 본 실시예로부터 취한 코어 단면을 연구하기 위해 공촛점 레이져 스캐닝 현미 기술을 이용하여, 내부 층의 존재를 확인하였다.
분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
[실시예 5]
로토그래뉼레이터(rotogranulator)를 사용하여 판토프라졸 함유 둥근 코어 단위를 생성시켰다. 출발 물질로서 평균 크기 0.6-0.71 mmφ의 불활성 당 시드(비 페어일)를 사용하였다. 이하 기술된 분말 혼합물을 사용하여, 수중 5 % HPMC 6 캡슐 용액을 분무함으로써 당 시드를 코팅 층화시켰다.
수득한 판토프라졸 함유 코어 물질을 진공 중 40 ℃에서 16시간 동안 건조시킨 다음 시빙(sieving)시켜 0.6-1.25 mmφ의 입자를 수득한다.
출발 물질
이 방법으로 생성된 코어 물질 250 g을 유동상 장착된 부르스터 장치에서, 장용피 분산액을 사용하여 분무 코팅시켰다. 교반하면서, 언급된 순서로 언급된 성분들을 가함으로써 분산액을 제조하였다.
수용성 분리층을 갖는 장용성 코팅 펠릿을 수득하였다. 이들 펠릿을 경구 투여용 캡슐 또는 새셰이에 충전시킬 수 있다.
[실시예 6]
켄우드(Kenwood) 혼합기에서 건조 분말을 물과 혼합 및 입화시킴으로써, 오메프라졸 20 mg을 함유하는 직경 6 mm의 오메프라졸 정제를 제조하였다. 이 조작을 위해 하기 물질을 사용한다:
SSF를 제외한 건조 분말을 균질물이 되도록 혼합하였다. 이 혼합물은 물을 사용하여 습윤시켰고 젖은 매스를 건조 오븐 내의 트래이 상에서 건조시켰다. 수득한 입자를 분쇄시켜 0.8 mm의 개구를 갖는 스크린을 통과시켰다. 이어서, 이전에서와 동일한 켄우드 혼합기를 사용하여 윤활제 SSF를 입자와 혼합시켰다.
직경 6 mm의 펀치가 장착된 타정기 상에서 평균 중량 101 mg의 코어를 압착시켰다.
코어 형성 단계 후, 수득한 코어 50 g은 유동상 장착된 부르스터를 사용하여, 이하 기술된 바와 같은 수성 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무함으로써 필름 코팅시켰다.
이 단독 필름-코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 중합성 코팅 층을 갖는 코어를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다.
분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
[실시예 7]
켄우드 혼합기에서 건조 분말 성분을 나트륨 라우릴술페이트 함유 수용액과 혼합 및 입화시킴으로써, 오메프라졸 및 인산 수소 이나트륨을 함유하는 직경 7 mm의 정제를 제조하였다. 이 조작을 위해 하기 물질을 사용한다:
SSF를 제외한 건조 분말을 균질물이 되도록 혼합하였다. 만족스러운 경점성의 매스가 될 때까지, 우선 이 혼합물을 입화액 및 이어서 물을 사용하여 습윤시켰다. 수득한 입자를 분쇄시켜 0.8 mm의 개구를 갖는 스크린을 통과시킨 다음, 이전에서와 동일한 켄우드 혼합기를 사용하여 윤활제 SSF 및 가교 결합된 붕해제 폴리비닐피롤리돈을 수득한 입자와 혼합시켰다.
직경 7 mm의 펀치가 장착된 타정기 상에서 평균 중량 130 mg의 코어를 압착시켰다.
코어 형성 단계 후, 수득한 코어 50 g은 유동상 장착된 부르스터를 사용하여, 이하 기술된 바와 같은 수성 장용성 코팅 분산액을 사용하여 분무함으로써 필름 코팅시켰다.
이 단독 필름-코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 중합성 코팅 층을 갖는 코어를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 무기 반응 화합물과 장용성 코팅 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
[비교실시예 1 및 2]
켄우드 혼합기에서 건조 분말 성분을 물과 혼합 및 입화시킴으로써, 직경 6mm의 플라시보 정제를 제조하였다. 이 조작을 위해 하기 물질을 사용한다:
SSF를 제외한 건조 분말을 균질물이 되도록 혼합하였다. 이 혼합물을 물을 사용하여 습윤시켰고 젖은 매스를 건조 오븐 내의 트래이 상에서 건조시켰다. 수득한 입자를 분쇄시켜 0.8 mm의 개구를 갖는 스크린을 통과시켰다. 이어서, 이전에서와 동일한 켄우드 혼합기를 사용하여 윤활제 SSF를 입자와 혼합시켰다.
직경 6 mm의 펀치가 장착된 타정기 상에서 평균 중량 93-94 mg의 코어를 압착시켰다.
코어 형성 단계 후, 수득한 코어 각각의 종류 50 g은 유동상 장착된 부르스터를 사용하여, 이하에 따른 수성 장용성 코팅 분산액을 분무함으로써 (개별적으로) 필름 코팅시켰다.
이들 비교실시예는 코어 물질 조성물 중의 알칼리성 물질의 존재가 반응기 내에서 형성된 자연발생적으로 발전된 분리층의 형성에 필수적임을 나타낸다.
비교실시예 1에 대하여, 이 단독 필름 코팅 단계 후에 아세톤에 가용성인 단지 하나의 피층 만을 갖는 코어를 수득하였다. 어떠한 분리층도 자연발생적으로 형성되지 않았다.
비교실시예 2에 대하여, 이 단독 필름 코팅 단계 후에 특성이 상이한 2가지 고분자 층을 갖는 코어를 수득하였다. 내부 층은 외부 층과 같이 아세톤에 불용성이지만 수용성이다. 분리층은 공정 중에 반응기 내에서, 알칼리성 반응 화합물과 장용피 중합체 사이에서 염으로서 자연발생적으로 형성된다.
비교실시예 2로부터 취한 코어 단면을 연구하기 위해 공촛점 레이져 스캐닝현미 기술을 이용하여, 내부 층의 존재를 확인하였다. 대비하여, 비교실시예 1로부터 취한 코어 단면을 시험할 때 어떠한 내부 층도 나타나지 않았다.
본 발명을 실시하는데 최상의 양태는 실시예 1 및 2에 기술된 제형에 의한 것이다.
상이한 활성 물질, 즉 양성자 펌프 억제제는 본 명세서 제 6 면(본 번역문 제 5-6 면)에 언급된 특허 명세서에 기재된 정보에 따라 제조한다.

Claims (22)

  1. 양성자 펌프 억제제, 1종 이상의 알칼리성 반응 화합물(들) 및 임의로 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 코어 물질을 포함하고, 수용성 분리층 및 장용성 코팅층을 가지며,
    - 양성자 펌프 억제제 및 1종 이상의 알칼리성 반응 화합물을 포함하는 코어 물질을 형성하는 단계
    - 장용성 코팅 중합체층을 코어 물질에 적용시키고 장용성 코팅층 중합체(들) 및 알칼리성 반응 화합물(들) 사이에서 수용성염으로서 동일 반응계 내에서 분리층이 형성되는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구 제약 제형을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 알칼리성 반응 유기 물질, 알칼리 금속의 수산화물, 인산, 카본산 또는 규산의 알칼리성 염, 또는 알칼리성 암모늄 염의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 알칼리 금속의 수산화물 또는 인산, 카본산 또는 규산의 알칼리성 염, 또는 알칼리성 암모늄 염인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 아미노산 또는 그의 염, 알칼리성아민 또는 그의 유도체 등의 알칼리성 유기 물질, 또는 약 유기 산의 알칼리성 염인 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 알칼리성 유기 화합물이 리신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘 등의 아미노산 또는 N-메틸-D-글루카민 또는 트로메타민 등의 알칼리성 아민 또는 그의 유도체인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 코어 물질의 알칼리성 부분 중의 건조 성분 1g 당 0.1 밀리몰 보다 큰 농도로 존재하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 장용성 코팅 중합체(들)가 히드록시프로필 셀룰로스 유도체(들)인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 장용성 코팅 중합체가 공중합된 메타크릴산/메타크릴산 메틸에스테르인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 중성 형태 또는 알칼리성 염 형태의 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 순수한 에난티오머인 것인 방법.
    벤즈이미다졸 부분 중의 N은 R6-R9에 의해 치환된 탄소 원자들 중 하나가 임의의 치환체 없이 질소 원자로 임의로 치환될 수 있음을 의미하고;
    R1, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 및 불소, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시로부터 선택되고;
    R4및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬 및 아랄킬로부터 선택되고;
    R'6은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
    R6-R9는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나,
    인접하는 기 R6-R9는 추가로 치환될 수 있는 환 구조를 형성하고;
    R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,
    R11및 R12는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 할로겐 및 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 부분은 C1-C9분지쇄 및 직쇄일 수 있거나, 또는 시클로알킬알킬 등과 같은 시클릭 알킬기를 포함한다.
  10. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸의 순수한 에난티오머 또는 그의 알칼리성 염인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 그의 순수한 에난티오머 중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 판토프라졸, 그의 순수한 에난티오머 중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 알칼리성 반응 코어 물질을 캡슐 제형 또는 타정된 다단위 제형 용으로 고안된 개별적 펠릿으로 형성하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 알칼리성 반응 코어 물질을 정제로 형성하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 개별적 장용 코팅된 펠릿을 타정된 다단위 제형으로 형성하고 압착하는 방법.
  17. 양성자 펌프 억제제, 1종 이상의 알칼리성 반응 화합물(들) 및 임의로 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 코어 물질을 포함하고, 동일 반응계 내에서 형성된 수용성 분리층 및 장용성 코팅층을 가지는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 위산 관련 질병의 치료에 유용한 경구 제약 제형.
  18. 제6항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 코어 물질의 알칼리성 부분 중의 건조 성분 1g 당 0.3 밀리몰 보다 큰 농도로 존재하는 것인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 방법.
  20. 제7항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스 유도체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 장용성 코팅 중합체가 메타크릴산 공중합체인 방법.
  22. 제6항에 있어서, 알칼리성 반응 화합물이 코어 물질의 알칼리성 부분 중의 건조 성분 1g 당 약 0.1 보다 크고 약 15 밀리몰 이하의 양으로 존재하는 것인 방법.
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