KR100570446B1 - 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 산에 불안정한 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어를 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 함유하는 장용성 코팅층으로 피복한 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 판토프라졸 경구용 제제는 코어에 불활성 중간층 없이 직접 장용성 코팅층을 형성하더라도 저장 보관시 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸의 안정성을 증진시키며, 유연물질의 생성을 억제하여 생체이용율 및 경구흡수율을 극대화시킬 수 있다.

판토프라졸, 폴리에칠렌글리콜, 장용성 코팅층

Description

산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법{The enteric coated pharmaceutical oral formulations comprising acid-labile active substances, and a method thereof}

도 1은 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어(101), 불활성 중간층(102) 및 장용성 코팅층(104)으로 이루어진 경구용 제제를 나타낸 것이다.

도 2는 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어(201), 불활성 중간층 Ⅰ(202), 불활성 중간층 Ⅱ(203), 및 장용성 코팅층(204)으로 이루어진 경구용 제제를 나타낸 것이다.

도 3은 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어(301)에 장용성 코팅층(304)을 직접 피복시킨 경구용 제제를 나타낸 것이다.

본 발명은 산에 불안정한 약리활성물질인 판토프라졸의 약효소실 및 유연물질 생성을 방지할 수 있는 장용성 경구용 제제에 관한 것이다.

양성자 펌프억제제로서 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장궤양, 역류성식도염 및 헬리코박터균의 감염치료에 널리 사용되고 있는 벤즈이미다졸 유도체, 특히 판토프라졸은 산성 조건에서 매우 불안정한 약물이다.

산에 불안정한 약리활성물질은 체내 투여시 위에서는 산성의 위액과 접촉으로 분해되어 약리활성이 현저히 감소하기 때문에 장용성 경구제제로 개발되어 있다.

그런데 장용성 코팅물질로 사용되는 장용성 고분자들은 그 물질내에 산성치환기가 존재하므로 산에 불안정한 약리활성물질을 장용성 코팅층으로 피복한 제제는 저장 보관시에 약리활성물질이 장용성 코팅층의 직접적인 접촉에 의해 분해되어 활성물질의 유효함량 감소를 초래하는 문제가 발생한다.

이러한 문제점을 해결하고자 종래 약리활성물질을 포함하는 코어와 장용성 코팅층 사이에 불활성 중간층을 더 포함한 제제설계들이 다양하게 이루어졌다.

종래 알려진 제제로는 도 1에 도시된 바와 같이 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어(101), 불활성 중간층(102) 및 장용성 코팅층(104)으로 이루어진 경구용 제제가 있으며, 도 2에 도시되어 있는 바와 같이 불활성 중간층 2종(202, 203)을 포함되도록 설계된 경구용 제제들이 있다.

대한민국 특허등록 제88473호에는 산에 불안정한 약리활성물질과 알칼리성 반응 화합물의 혼합물을 함유하는 코어(101)를 형성하는 공정, 수용성 중합체를 포함하는 불활성 내피층(102)을 피복하는 공정 및 장용성 피막(103)을 피복하는 공정으로 산에 불안정한 약리활성물질을 안정화시킨 경구제형의 제조방법이 공지되어 있으며,

대한민국 특허등록 제254021호에는 산에 불안정한 약리활성물질인 판토프라졸과 결합제로서 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하고 필요한 경우 충전제로서 만니톨, 염기성 무기 화합물을 포함하는 코어(101), 코어를 둘러싸고 있는 불활성의 수용성 중간층(102) 및 위액에 내성을 갖는 장용성 코팅물질(104)로 구성된 경구용 제제가 공지되어 있으며,

대한민국 특허등록 제43430호에는 산에 불안정한 약리활성물질을 함유하는 핵(101), 에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세테이트의 수난용성피막물질과 산화마그네슘, 무수규산, 규산칼슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 수크로오스지방산에스테르 등으로부터 선택되는 수난용성 세립질로 현탁액을 이루는 물질로 구성되어 핵을 피복하는 제1층(102), 제1층 위에 장용성 막을 피복하는 제2층(104)으로 구성된 내복용 제제가 공지되어 있고,

Chem. Pharm. Bull. 51(9)1029-1035(2003)에는 산에 불안정한 약리활성물질인 란소프라졸과 마그네슘 카보네이트 등을 함유하는 활성물질 층(101), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 중간층(102) 및 마크로골 6000을 함유하는 장용성 코팅층(104)으로 이루어진 미세과립의 경구용 제제가 기재되어 있다.

또한, 대한민국 특허출원 제1991-18270호에는 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어(201), 수용성 불활성 필름층(202), 수용성 불활성 필름 및 수난용성 알칼리성 세립질을 함유하는 중간층(203)의 2층 이상의 불활성 중간층, 및 장용성 피막(204)으로 이루어진 경구용 제제가 개시되어 있으며,

대한민국 특허출원 제1990-12623호에는 코어(201), 수용성 피막층(202), 수분 흡착층(203), 및 장용성 피막(204)으로 구성된 경구용 제제가 개시되어 있다.

그런데 상기 종래기술은 필수적으로 불활성 중간층을 도입하여야 하므로 제제의 보관안정성을 증진하는 방법은 제조상의 복잡함과 더불어 제조비용 상승이라는 측면에서 불리한 점이 많다.

따라서 도 3에 도시된 바와 같이 산에 불안정한 약리활성물질을 포함하는 코어(301)에 직접 장용성 코팅층(304)을 피복하는 연구가 시도되었다. 이들은 코어의 적절한 조성을 통하여 제제의 보관안정성을 증진하고자 한 것이다.

미국특허 US 제6,602,522호에는 산에 불안정한 약리활성물질과 약제학적 허용가능한 알칼리화제, 수용성 결합제 및 수난용성 결합제 혼합물을 포함하는 코어(301)를 직접 장용성 코팅물질로 피막층(304)을 형성한 경구용 제제가 공지되어 있으며,

대한민국 특허출원 제1999-7012021호에는 산 불안정성 약리활성물질과 크로스포비돈, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 중에서 선택되는 화합물의 혼합물을 함유하는 코어(301)에 직접 장용성 피막층(304)을 형성하는 경구용 제제가 개시되어 있다.

그 밖에 대한민국 특허등록 제314351호에는 산에 불안정한 물질인 벤즈이미다졸 유도체와 콜레스티라민 수지 및 다우엑스 수지로 구성된 그룹으로부터 선택되는 음이온 교환수지가 이온 결합한 벤즈이미다졸 유도체 레진염을 함유하는 코어(301)의 표면이 30% 미만의 산성기 치환을 갖는 장용성 피막제(304)로 피복되어 있는 경구투여용 장용성 제제가 공지되어 있으며, 국제특허공개공보 WO 2000/78284호에는 산에 불안정한 물질인 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 코어(301)를 pH 6.5 이상인 장용성 피막제(304)로 피복시킨 제제가 개시되어 있다.

그러나 산에 불안정한 약리활성물질과 상기 전술한 선행기술들의 조합을 통해 가장 안정한 코어 조성을 확보하더라도 장용성 코팅물질에 의한 약리활성물질의 분해 작용을 효과적으로 방지하기 어렵다. 또한 상기 산 불안정성 약리활성물질은 불활성 층의 유무와 관련 없이 장용성 피복물질로 코팅층을 형성하는 것에 의해 약리활성물질이 분해 되어 유연물질이 큰 폭으로 발생하는 것으로 밝혀져 여전히 약리활성의 보관안정성에 문제가 남아 있다.

의약품 제제에 있어서 유연물질(Related substance)의 유무는 제제의 품질에 있어 중요한 요소 가운데 하나로 평가받는 것으로서, 대부분 약리활성물질의 제조과정, 보관, 제제화 과정에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 유연물질은 경우에 따라 심한 독성을 유발하거나 부수적인 약리학적 활성을 나타내는 경우가 많기 때문에 의약품 보관 중 발생하는 유연물질로 인해 예측될 수 있는 인체에 대한 위해성 판단을 위해 의약품 제조허가에서는 구조분석과 더불어 경우에 따라 약리활성 및 독성에 관한 자료를 필요로 할 수 있으며, ICH guideline에 의하면 개별 유연물질 0.5%를 초과할 경우 안전성 자료를 제출해야 한다.

따라서 산 불안정성 약리활성물질을 제제화 하는 경우에도 제제의 허가조건으로 유연물질 규격이 엄격히 설정되고 있다. 예를 들어, 벤즈이미다졸계 양성자 펌프억제제인 판토프라졸 제제(판토록 정, 태평양제약)는 판토프라졸 대비 개개 유연물질의 규격은 0.5%, 유연물질 총량의 규격은 1.0% 이하이다.

한편, 일반적으로 의약품 함유 제형에 대한 코팅 공정에 사용되는 고분자들의 경우 코팅 공정 중 원활한 피막 형성을 위해 가소제(plasticizer)를 첨가하게 되는데, 이로 인해 고분자의 유리전이온도(glass transition temperature)가 감소하게 되고 결과적으로 제형의 표면에 부착된 고분자 용액 중 함유된 고분자들이 상호간에 더욱 견고한 결합(coalescence)이 일어나도록 도와주는 역할을 수행한다.

장용성 코팅층에도 위와 같은 목적으로 가소제를 첨가하는 것은 일반화 된 제제기술이다. 그런데, 장용성 코팅층 자체의 일차적인 목적이 약물 투여 후 산성 환경인 위장을 통과할 때까지 제형 내 함유된 활성성분을 강산성으로부터 보호하는 역할임에 따라 위액의 침입을 최대한 억제하기 위해 폴리에칠렌글리콜(Polyethylene glycol, PEG), 프로필렌글리콜(Propylene glycol, PG) 등의 친수성 가소제보다는 매우 소수성(hydrophobic)인 가소제 예컨대, 트리에칠시트레이트 (Triethylcitrate, TEC), 디부칠세바케이트(Dibutyl sebacate, DBS), 디에칠프탈레이트(Diethylphthalate, DEP) 등을 첨가한다. 특히 장용성 고분자 중 하나인 메타크릴산 공중합체(상품명: 유드라짓 L30D 또는 L30D-55)는 가소제로서 트리에칠시트레이트가 가장 적합하게 사용되며 이 외의 것을 사용할 경우 문제점이 발생할 수 있다[Product brochure (Eudragit, Degussa)]. 그러나 상기와 같이 소수성 가소제를 사용하는 경우 장용성 코팅물질로 인한 약리활성물질의 분해 작용 및 유연물질의 생성을 완전히 억제할 수는 없다.

따라서 본 발명자들은 장용성 제제의 가소제로 사용되지 않는 친수성 가소제인 폴리에칠렌글리콜을 장용성 코팅층의 가소제로 사용하여 산에 불안정한 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어에 직접 피복시킴으로서 약리활성물질의 분해 작용을 억제하여 보관시에 제제안정성이 뛰어나며, 유연물질의 생성율 또한 크게 감소시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어를 불활성 중간층 없이 직접 장용성 코팅층을 형성하더라도 저장 보관시 산 불안정성 약리활성물질의 안정성을 증진시키며, 유연물질의 생성을 억제하여 생체이용율 및 경구흡수율을 극대화시킬 수 있는 장용성 경구용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어에 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 포함하는 장용성 코팅물질을 직접 피복시킨 코팅층을 포함하는 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어를 폴리에칠렌글리콜을 가소제로 사용하여 장용성 코팅물질을 직접 피복시킨 장용성 경구용 제제에 관한 것이다.

본 발명을 이루는 코어는 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸이며, 상기 판토프라졸 및 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제등을 혼합한 것을 포함할 수 있으며, 알칼리성 화합물을 코어에 포함할 수 있다.

산 불안정성 약리활성물질은 산성 조건에서 또는 산과 결합함으로서 분해되는 화합물로서, 라베프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸 등의 벤즈이미다졸계 화합물이 있으며, 본 발명은 특히 판토프라졸에 관한 것이다. 본 발명에 따른 판토프라졸은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리성 염 형태로도 사용될 수 있으며, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 장용성 경구제제로 할 수 있다. 또한 본 발명의 경구용 제제는 각각의 유효량의 범위 안에서 1정에 상기 약리활성물질의 유효량의 함량으로 포함되며, 코어 총 중량의 5 내지 35 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명은 코어를 이루는 데 포함되는 결합제로서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용될 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 바람직한 치환조성은 메톡시 치환율이 28 내지 30%, 히드록시프로폭시 치환율이 7 내지 12%이며, 바람직한 점도는 3 내지 15cp, 더욱 바람직하게는 6cp 이다. 상기 결합제는 코어중량에 대하여 10 내지 20중량% 로 포함될 수 있다.

본 발명은 코어를 이루는 데 포함되는 부형제로서 유당, 만니톨 등 단독 또는 2 이상 혼합한 것을 사용 할 수 있으며, 코어 총 중량의 10 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명은 코어를 이루는 데 포함되는 붕해제로서 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨 등 단독 또는 2 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 코어 총 중량의 2 내지 40 중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다.

또한 본 발명은 코어를 이루는 데 포함되는 활택제로서 스테아린산 또는 그의 염, 탈크, 마그네슘실리케이트, 글리세릴비헤네이트, 스테아린푸마르산나트륨 등 단독 또는 2 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 코어 총 중량의 0.5 내지 5 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

상기 알칼리성 화합물은 알칼리금속의 인산염, 규산염, 탄산염, 암모늄염 또 는 수산화물, 염기성 아미노산 등 단독 또는 2 이상 혼합하여 사용될 수 있으며, 코어 총 중량의 5 내지 15 중량%의 양으로 포함될 수 있다.

본 발명의 장용성 코팅층은 장용성 고분자와 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 필수적으로 포함한다. 상기 장용성 코팅층에 포함되는 가소제 폴리에칠렌글리콜은 평균분자량 400 내지 8000 범위의 폴리에칠렌글리콜을 사용하고, 바람직하게는 평균분자량 6000의 폴리에칠렌글리콜을 사용하며, 장용성 고분자양에 대해 5 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 15 중량%의 양으로 포함된다. 또한 상기 장용성 코팅층에는 임의로 알칼리성 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있고, 장용성 코팅층은 코어 총 중량에 대하여 15 내지 40 중량%의 양으로 포함된다.

일반적으로 장용성 코팅층에 가소제를 첨가하는 것은 일반화 된 제제기술이나, 장용성 코팅층 자체의 일차적인 목적이 약물 투여 후 산성 환경인 위장을 통과할 때까지 제형 내 함유된 활성성분을 강산성으로부터 보호하는 역할로서, 장용성 코팅층에 첨가되는 가소제로는 매우 소수성(hydrophobic)이 큰 가소제가 사용된다.

그러나 본 발명은 일반적인 장용성 코팅층에 사용되고 있는 소수성 가소제인 트리에칠시트레이트(Triethylcitrate, TEC), 디부칠세바케이트(Dibutyl sebacate, DBS), 디에칠프탈레이트(Diethylphthalate, DEP) 등의 가소제들은 장용성 코팅층에 포함되더라도 산 불안정성 화합물의 저장보관시 안정성 문제가 여전히 남아 있기 때문에 본 발명의 장용성 코팅층을 이루는 구성 성분으로 포함되지 않는다.

본 발명은 장용성 코팅물질에 대한 가소제로 폴리에칠렌글리콜을 필수적으로 사용하여 산에 불안정한 약리활성물질을 포함하는 코어를 직접 피복하여 장용성 경구용 제제로 제제화 함으로서 약리활성에 대한 장용성 코팅의 반응을 현저하게 억제시키는 목적을 달성한다.

또한 약리학적 활성물질의 제조과정, 보관, 제품화 과정에서 발생하는 것으로 알려져 있는 유연물질은 본 발명과 같이 산에 불안정한 약리활성물질의 제제화에서 큰 폭으로 발생하는 것으로 알려져 있으며, 경우에 따라 심한 독성을 유발하거나 부수적인 약리학적 활성을 나타내는 경우가 많다.

본 발명은 또한 장용성 코팅층의 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 사용함으로서 유연물질 생성율을 현저히 감소시키는 목적을 달성할 수 있다.

본 발명에 사용되는 상기 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체(상품명: 유드라짓 L30D 또는 L30D-55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 또는 기타 적합한 물에 현탁시켜 사용할 수 있는 장용성 고분자를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메타크릴산 공중합체를 사용할 수 있다. 상기 장용성 고분자는 코팅층 총 중량의 40 내지 80 중량%의 양으로 포함된다.

또한 본 발명에서 코팅층에 임의로 포함될 수 있는 알칼리성 화합물은 알칼리금속의 인산염, 규산염, 탄산염, 암모늄염 또는 수산화물 등 단독 또는 2종 이상 혼합한 것을 사용할 수 있으며, 장용성 코팅층의 pH를 5.0 내지 6.0, 바람직하게는 5.5로 조정할 수 있는 양으로 포함될 수 있다.

상기 약제학적으로 허용가능 한 첨가제로는 탈크, 라우릴황산나트륨, 산화티탄, 산화철 등이 포함될 수 있으며, 용매는 물을 사용할 수 있다.

또한, 상기 장용성 코팅층에 특정 색상을 부여하기 위해 칼라코팅을 하는 등 약제학 분야에서 통상적으로 행하는 별도의 코팅층을 피복할 수도 있다.

또한, 본 발명은 상기 장용성 코팅층의 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 함유하는 경구용 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 경구용 제제의 제조방법은 상기 산에 불안정한 약리활성물질에 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제 등과 및/또는 알칼리성 화합물을 혼합하여 통상의 방법에 따라 정제, 과립제, 세립제, 캡슐 등과 같은 형태의 코어를 제조하는 단계, 장용성 고분자 및 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 용매에 용해 또는 현탁시켜 장용성 현탁액을 제조하는 단계, 상기 코어에 상기 장용성 현탁액을 분무시켜 장용성 코팅층을 형성하는 단계로 이루어진다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1> 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 함유하는 장용성 제피 정제의 제조

하기 표 1 및 표 2의 함량으로 가소제로서 폴리에칠렌글리콜 함유 장용성 제피 정제를 제조하였다.

판토프라졸나트륨 세스키히드레이트(270.6g), 건조탄산나트륨(120.0g), 히드록시프로필메틸셀룰로스2910(88.0g), 크로스포비돈(252.0g)을 고속회전 혼합기에서 혼합한 혼합물에 미리 나머지 히드록시프로필메틸셀룰로스2910(44.0g)을 정제수 (300.0g)에 용해시켜 조제한 결합액을 가하여 연합하고, #14호체를 통과시킨 다음 60℃에서 건조하여 #18호체를 통과시켜 과립을 제조하였다. 여기에 크로스포비돈 나머지(48.0g), 유당(129.6g), 탈크(10.2g) 및 스테아린푸마르산나트륨(30.0g)을 혼합한 다음 자동타정기(에르베카)를 사용하여 정제형태로 압착하여 코어정제를 제조하였다.

장용성 코팅용 현탁액은 메타아크릴산아크릴산에칠 공중합체 30중량% 현탁액(유드라짓 L30D55)(1146.0g)을 정제수(573.0g)와 혼합하고, 교반하면서 따로 나머지 정제수(1025.0g)에 폴리에칠렌글리콜 6000(34.5g), 탄산수소나트륨(10.2g), 라우릴황산나트륨(3.0g)을 넣어 완전히 용해시킨 후, 산화티탄(45.0g) 및 탈크 (163.5g)를 넣어 균질화한 액을 서서히 가해 교반한 후 100mesh 체를 통과시켜 조제하였다.

상기 제조된 코어정제를 코팅기(세종기계)에 넣고, 상기 제조된 피복용 현탁액을 분사하여 코어 정제의 중량 대하여 약 25중량%에 해당하는 양을 피복하여 장용성 제피 정제를 제조하였다.

<비교예 1> 가소제로서 트리에칠시트레이트를 함유하는 장용성 제피 정제의 제조

하기 표 3 및 표 4의 함량으로 가소제로서 트리에칠시트레이트 함유 장용제피 정제를 제조하였다.

판토프라졸나트륨 세스키히드레이트(270.6g), 건조탄산나트륨(120.0g), 크로스포비돈(252.0g)를 고속회전혼합기에서 혼합한 혼합물에 미리 히드록시프로필메틸셀룰로스2910(48.0g)를 물(300.0g)에 용해시켜 조제한 결합액을 가하여 연합하고, #14호체를 통과시킨 다음 60℃에서 건조하여 #18호체를 통과시켜 과립을 제조하였다. 여기에 크로스포비돈(48.0g), 유당(129.6g), 탈크(9.0g) 및 스테아린푸마르산나트륨(27.0g)을 혼합한 다음 자동타정기(에르베카)를 사용하여 정제형태로 압착하여 코어정제를 제조하였다.

장용성 코팅용 현탁액은 메타아크릴산아크릴산에칠 공중합체 30중량% 현탁액(유드라짓 L30D55)(1429.0g)를 정제수(715.0g)와 혼합하고, 교반하면서 따로 정제수(685.0g)에 트리에칠시트레이트(42.9g) 및 탈크(128.4g)를 넣어 균질화한 액을 서서히 가해 교반한 후 100mesh 체를 통과시켜 조제하였다.

제조한 코어정제를 코팅기(세종기계)에 넣고, 조제한 피복용 현탁액을 분사하여 코어 정제의 중량 대하여 약 15중량%에 해당하는 양을 피복하여 장용성 제피 정제를 제조하였다.

<시험예 1> 가혹안정성 시험

실시예 1및 비교예 1 에서 제조된 장용성 제피정제를 가혹 보관조건인 60℃ 조건에서 1개월간 보관한 후, 경시적인 함량 및 유연물질양의 변화를 표 5의 조건으로 액체크로마토그래피법에 따라 측정하였다.

표 6에서 알 수 있는 바와 같이 소수성 가소제인 트리에칠시트레이트를 함유하여 장용성 경구제제로 제조한 비교예 1은 가혹 안정성 시험에서 산 불안정성 약물인 판토프라졸나트륨염이 약 11% 정도 약물이 분해 되어 유효함량이 저하되었으나, 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 함유한 본 발명에 따른 실시예 1은 가혹 안정성 시험에서 97%이상의 유효함량을 유지한 시험결과로부터 본 발명은 산 불안정성 약리활성물질을 함유하는 코어를 불활성 중간층 없이 직접 장용성 코팅층을 형성하더라도 저장 보관시 산 불안정성 약리활성물질의 안정성을 증진시킨 것임을 알 수 있으며, 일반적인 장용성 코팅물질의 가소제로 사용되는 트리에칠시트레이트를 함유한 장용성 경구제제와는 예측할 수 없는 현저한 차이를 나타냈다.

또한 비교예 1은 유연물질이 9% 정도 생성되어 장용성 경구제제로서는 부적합한 것임을 알 수 있으나, 본 발명에 따른 실시예 1은 전체 유연물질 생성량이 1% 정도로 낮은 것이어서 본 발명에 따른 장용성 경구제제는 우수한 저장 안정성을 가지고 있음을 알 수 있다.

본 발명은 산 불안정성 약리활성물질인 판토프라졸을 함유하는 코어에 가소제로서 폴리에칠렌글리콜을 사용한 장용성 코팅층을 직접 피복한 장용성 경구용 제제로서, 장용성 코팅층을 코어에 직접 피복하더라도 판토프라졸의 분해반응을 일으키지 않으므로 장시간 저장보관시에 우수한 제제안정성을 갖으며, 동시에 유연물질의 생성율을 크게 감소시킬 수 있다. 또한 장용성 코팅층을 코어에 직접 피복함으로서 제제상의 복잡성 및 번거로움을 피할 수 있으며, 제조상의 경제적 이익을 획득할 수 있다.

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3. 약리학적 활성물질로서 판토프라졸 나트륨염을 함유하는 코어와 장용성 고분자 및 필수적으로 가소제로서 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 장용성 코팅층을 가지며, 상기 코어에 장용성 코팅층을 직접 피복시킨 판토프라졸 함유 경구용 제제.
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5. 제 3 항에 있어서, 결합제로서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부형제로서 유당, 붕해제로서 크로스포비돈을 포함하는 코어인 것을 특징으로 하는 판토프라졸 함유 경구용 제제.
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7. 제 3 항에 있어서, 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체임을 특징으로 하는 판토프라졸 함유 경구용 제제.
8. 약리학적 활성물질로서 판토프라졸 나트륨염을 함유하는 코어를 제조하는 단계;

   장용성 고분자 및 필수적으로 가소제로서 폴리에틸렌글리콜을 용매에 용해 또는 현탁시켜 장용성 현탁액을 제조하는 단계; 및

   상기 코어에 상기 장용성 현탁액을 분무시켜 장용성 코팅층을 형성하는 단계로 이루어지되, 코어와 장용성 코팅층 사이에 별도의 피막이 생성되지 않는 판토프라졸 함유 경구용 제제의 제조방법.
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10. 제 8 항에 있어서, 결합제로서 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부형제로서 유당, 붕해제로서 크로스포비돈을 포함하는 코어인 것을 특징으로 하는 판토프라졸 함유 장용성 경구용 제제의 제조방법.
11. 제 8 항에 있어서, 장용성 고분자는 메타크릴산 공중합체임을 특징으로 하는 판토프라졸 함유 장용성 경구용 제제의 제조방법.

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