SK286625B6 - Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu - Google Patents

Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu Download PDF

Info

Publication number
SK286625B6
SK286625B6 SK1590-99A SK159099A SK286625B6 SK 286625 B6 SK286625 B6 SK 286625B6 SK 159099 A SK159099 A SK 159099A SK 286625 B6 SK286625 B6 SK 286625B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
omeprazole
hpmc
active ingredient
low viscosity
binder
Prior art date
Application number
SK1590-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK159099A3 (en
Inventor
Magnus Erikson
Lars Josefsson
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286625(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK159099A3 publication Critical patent/SK159099A3/sk
Publication of SK286625B6 publication Critical patent/SK286625B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

Opísané sú entericky obalené farmaceutické prípravky na báze omeprazolu, ktoré ako spojivo a/alebo zložku vrstvy oddeľujúcej enterickú obalovú vrstvuprípravku od centrálneho materiálu obsahujúceho omeprazol obsahujú hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) nízkej viskozity so špecifickou teplotou zákalu,postupy na ich výrobu, ich použitie na výrobu liečiv na liečenie gastrointestinálnych chorôb a použitie HPMC nízkej viskozity so špecifickou teplotouzákalu pri výrobe entericky obalených orálnych farmaceutických prostriedkov na báze omeprazolu.

Description

Predložený vynález sa týka orálneho farmaceutického prípravku obsahujúceho kyselinovo labilný inhibítor H+, K+-ATPázy omeprazol. Formulácia je vo forme viacjednotkovej liekovej formy obsahujúcej jednotky omeprazolu obalené enterickým povlakom. Konkrétnejšie, jednotky obsahujú základný materiál omeprazolu a voliteľne alkalický reagujúcej látky v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami, napríklad spojivom, plnivom a/alebo dezintegrátorom. Každá jednotka navyše obsahuje oddeľujúcu vrstvu na oddelenie vrstvy enterického povlaku od základného materiálu. Oddeľujúca vrstva a/alebo voliteľne spojivo pozostáva z hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) špecifickej kvality a voliteľne farmaceutických vehikúl. Konkrétnejšie, kvalita HPMC spočíva v špecifickej teplote zákalu.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia špecifickej kvality HPMC vo výrobe farmaceutického prípravku obsahujúceho omeprazol a použitia takého farmaceutického prípravku v medicíne.
Doterajší stav techniky
Omeprazol, jeho alkalická soľ, (-)-enantiomér omeprazolu a alkalická soľ (-)-enantioméru omeprazolu, pričom všetky tieto zlúčeniny sa ďalej označujú len ako omeprazol, sa používa pri liečbe chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou. Omeprazol a jeho farmaceutický prijateľné soli sú opísané v EP 5129 a niektoré špecifické alkalické soli omeprazolu sú opísané v EP 124 495 a W095/01977. Niektoré soli izolovaných enantiomérov omeprazolu a ich príprava sú opísané vo W094/27988. O omeprazole je všeobecne známe, že je užitočný pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a človeka kontrolovaním sekrécie žalúdočnej kyseliny v poslednom kroku dráhy sekrécie kyseliny. Vo všeobecnejšom zmysle ho možno teda použiť na prevenciu a liečbu chorôb súvisiacich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a človeka vrátane napríklad refluxnej ezofagitídy, gastritídy, duodenitídy, žalúdočných vredov a vredov duodena. Ďalej ho možno použiť na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je žiaduci inhibičný účinok na žalúdočnú kyselinu, napríklad u pacientov na NSAID terapii, u pacientov s nevredovou dyspepsiou, u pacientov so symptomatickou gastroezofágovou refuxnou chorobou a u pacientov s gastrinómami. Možno ho použiť aj u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním horného gastrointestinálneho traktu, pred- a pooperačné na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečbu stresovej ulcerácie. Ďalej môže byť užitočný pri liečbe psoriázy, pri liečbe infekcií Helicobacter a chorobách s nimi súvisiacimi, ako aj pri liečbe alebo profylaxii zápalových stavov u cicavcov vrátane človeka.
Omeprazol však podlieha degradácii alebo transformácii v kyslom a neutrálnom prostredí. Degradáciu katalyzujú kyslé zlúčeniny a stabilizáciu poskytujú alkalické zlúčeniny. Stabilitu omeprazolu ovplyvňuje aj vlhkosť, teplo, organické rozpúšťadlá a do určitej miery aj svetlo.
Čo sa týka vlastností stability omeprazolu je zrejmé, že orálna tuhá lieková forma musí byť chránená pred kontaktom s kyslou žalúdočnou šťavou a že omeprazol musí byť dopravený v nedotknutej forme do tej časti gastrointestinálneho traktu, kde je pH blízke neutrálu a kde môže dôjsť k rýchlej absorpcii.
Farmaceutická orálna lieková forma omeprazolu sa najlepšie chráni pred kontaktom s kyslou žalúdočnou šťavou enterickou obalovou vrstvou. V EP 247 983 je opísaný taký entericky obalený prípravok omeprazolu. Tento prípravok obsahuje omeprazol vo forme centrálnej jednotky obsahujúcej omeprazol spolu s alkalickou soľou alebo obsahujúcej alkalickú soľ omeprazolu voliteľne spolu s alkalickou soľou, centrálna jednotka je obalená oddeľujúcou vrstvou a enterickou obalovou vrstvou. Vo WO 96/01623 je opísaná viacjednotková tabletovaná lieková forma omeprazolu.
Orálne prípravky opísané v EP 247 983 a tabletové formulácie opísané vo WO 96/01623 sú enterickou vrstvou obalené prípravky, ktoré obsahujú alebo môžu obsahovať oddeľujúcu vrstvu na oddelenie kyslého enterického obalového materiálu od omeprazolu, ktorý je látkou citlivou na kyseliny. Ako spojivo v centrálnom materiáli alebo ako vrstvu oddeľujúcu centrálny materiál od enterickej obalovej vrstvy v opísaných prípravkoch možno použiť HPMC nízkej viskozity. Všetky zložky vrátane HPMC použité vo farmaceutických prípravkoch musia spĺňať prísne kritériá, ako sú napríklad požiadavky definované v liekopisoch.
Rýchlosť uvoľňovania omeprazolu z farmaceutickej liekovej formy môže ovplyvniť celkový rozsah absorpcie omeprazolu do všeobecného obehu (Pilbrant a Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) s. 113-120). Preto limity' rýchlosti uvoľňovania omeprazolu z farmaceutického prípravku sú uvedené v rozhodnutiach o registrácii pre tieto produkty.
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že rôzne šarže HPMC s nízkou viskozitou, ktoré spĺňajú všetky požiadavky liekopisu, použité ako spojivo v prípravku omeprazolu obsahujúcom jadrá alebo ako materiál na oddeľovaciu vrstvu entericky obalených formuláciách omeprazolu, sa môžu líšiť vzhľadom na svoju schopnosť ovplyvniť rýchlosť uvoľňovania omeprazolu v simulovanej črevnej tekutine, USP, in vitro. Jedným parametrom zaujímavým z hľadiska schopnosti HPMC ovplyvňovať rýchlosť uvoľňovania je rozpustnosť vo vode.
Rozpustnosť HPMC vo vode sa znižuje s rastúcou teplotou vzhľadom na oddeľovanie polymérnej fázy. Toto sa pozoruje ako zákal polymémeho roztoku pri zvyšovaní teploty. Teplota zákalu je teplota, pri ktorej dochádza k tomuto oddeľovaniu polymérnej fázy. Teplota zákalu sa určuje meraním prechodu svetla cez roztok polyméru. Prechod svetla špecifickým systémom, kde je rozpustený polymér, ktorý je priezračným roztokom polyméru bez zákalu, sa definuje ako 100 % prechod svetla. V tejto patentovej prihláške je teplota zákalu definovaná ako teplota, pri ktorej je prechod svetla špecifickým systémom 96 % pri použití komerčného prístroja Mettler. Pre iné systémy a prístroje teploty zákalu možno určiť iný prechod svetla pre každý systém.
Jeden z problémov, ktorým sa možno vyhnúť pomocou nového prípravku a použitím špecifickej kvality HPMC je, že možno znížiť množstvo rozloženého produktu. Z ekonomického hľadiska je výhodné špecifikovať a kontrolovať kvalitu HPMC a udržiavať rozklad vyrobeného farmaceutického produktu na nízkej úrovni.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že v entericky obalenom vrstevnatom farmaceutickom prípravku obsahujúcom omeprazol je vhodná kvalita HPMC s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C určená ako teplota, pri ktorej prechod svetla špecifického systému je 96 % podľa merania prístrojom Mettler FP90/FP 81 C. Keď sa na určenie použije iný prístroj, teplotu zákalu možno alternatívne špecifikovať ako najmenej 44,5 °C pri určení ako teplota, pri ktorej je prechod svetla 95 % meraný spektrofotometrom. Tieto dva rôzne prístroje použité pri určovaní teploty zákalu sú opísané podrobnejšie v uvedenej experimentálnej časti. Horný limit teploty zákalu nie je dôležitý, a preto ho nie je potrebné špecifikovať.
HPMC sa používa ako spojivo a/alebo ako zložka oddeľovacej vrstvy oddeľujúcej centrálny materiál od enterickej obalovej vrstvy. Kvalita HPMC definovaná v predloženej patentovej prihláške je vhodná na splnenie kritéria na rýchlosť uvoľňovania omeprazolu a na to, aby bola vhodná na orálne podávanie omeprazolu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 zobrazuje dva grafy predstavujúce dve rôzne šarže HPMC s nízkou viskozitou nazvané Typ A a Typ B. Grafy ukazujú určenia teploty zákalu pre dve šarže HPMC použité ako zložka oddeľujúcej vrstvy opísanej v uvedenom príklade 1. Pri oddeľujúcej vrstve obsahujúcej HPMC typu A bolo uvoľňovanie omeprazolu pre farmaceutický prípravok neprijateľné a pri HPMC typu B sa nevyskytol žiadny z diskutovaných problémov s rýchlosťou uvoľňovania omeprazolu v žiadnom orálnom prípravku. Obrázok 2 ukazuje rovnaký experiment ako obrázok 1 opísaný v uvedenom príklade 2, ale určenie teploty zákalu sa uskutočnilo na inom zariadení.
Obrázok 3 zobrazuje dva grafy predstavujúce uvoľňovanie omeprazolu z centrálneho materiálu s dvoma rôznymi šaržami HPMC s nízkou viskozitou použitými ako spojivo opísané v uvedenom príklade 3. Stĺpce predstavujú štandardnú strednú odchýlku. Uvoľňovanie omeprazolu sa sledovalo spektrofotometrickým určovaním pri 302 nm a grafy ukazujú, že uvoľňovanie omeprazolu bolo oneskorené pri spojive, ktorým bola HPMC typu A v porovnaní s typom B.
Podrobný opis vynálezu
Centrálne materiály
Omeprazol vzorca (la) sa výhodne formuluje do orálnej kompozície vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako napríklad alkalickej soli vybranej zo skupiny solí Mg2’. Ca2+, Na+ a K+, s najväčšou výhodou Mg2+ soli. Omeprazol možno použiť aj vo forme (-)-enantioméru omeprazolu alebo alkalickej soli (-)enantioméru omeprazolu.
och3
/
H (la;
Centrálny materiál na individuálne vrstevnaté entericky obalené granuly môže byť zložený a formulovaný podľa rôznych zásad, ako napríklad tie, ktoré sú opísané v EP 247 983 a WO 96/01623, ktoré sa týmto zahŕňajú odkazom. Napríklad omeprazol sa zmieša s farmaceutickými zložkami, čím sa získajú výhodné vlastnosti manipulácie a spracovania a vhodná koncentrácia omeprazolu v konečnej zmesi. Možno použiť farmaceutické zložky, napríklad plnivá, spojivá, lubrikanty, dezintegrátory, povrchovo aktívne činidlá a iné farmaceutický prijateľné prísady.
Výhodne sa omeprazol, voliteľne po zmiešaní s alkalickými zlúčeninami, zmieša s vhodnými zložkami vrátane spojiva a naformuluje sa do centrálneho materiálu. Tieto centrálne materiály možno vyrábať vytláčaním/guľkovaním, hrudkovaním alebo lisovaním pomocou rôznych spracovacích zariadení. Formulované centrálne materiály môžu mať veľkosť menej ako približne 2 mm. Vyrobené centrálne materiály možno potom pokryť ďalšími vrstvami ďalších zložiek voliteľne obsahujúcich aktívnu látku a/alebo ich možno použiť na ďalšie spracovanie.
Alternatívne možno použiť ako centrálny materiál na ďalšie spracovanie inertné jadrá pokryté aktívnou látkou (aktívna látka sa voliteľne zmieša s alkalickými zlúčeninami). Tieto jadrá, ktoré sa majú pokryť vrstvou aktívnej látky, môžu byť vo vode nerozpustné jadrá pozostávajúce z rôznych oxidov, celulóz, organických polymérov a iných materiálov samotných alebo v zmesiach, alebo vo vode rozpustné jadrá obsahujúce rôzne anorganické soli, cukry, čokoládu a iné materiály samotné alebo v zmesi.
Pred obalením jadier vrstvami napríklad pomocou granulačného alebo obaľovacieho zariadenia sa omeprazol zmieša so spojivom a voliteľne ďalšími komponentmi. Takými ďalšími komponentmi môžu byť spojivá, povrchovo aktívne látky, plnivá, dezintegrátory, alkalické prísady alebo iné farmaceutický prijateľné zložky samotné alebo v zmesiach.
Spojivá sú napríklad celulózy ako hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a nátrium karboxymetylcelulóza, polyvinyl-pyrolidón, cukry, škroby a iné farmaceutický prijateľné látky s kohéznymi vlastnosťami. Ak sa ako spojivo použije hydroxypropylmetylcelulóza, ide výhodne o HPMC s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C určenou ako teplota, pri ktorej prechod svetla špecifikovaným systémom je 96 % podľa merania prístrojom Mettler FP90/FP81 C, alebo alternatívne má HPMC teplotu zákalu najmenej 44,5 °C určenú ako teplota, pri ktorej je prechod svetla 95 % podľa merania spektrofotometrom. Vhodné povrchovo aktívne látky sa nachádzajú v skupinách farmaceutický prijateľných neiónových alebo iónových povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad laurylsulfát sodný.
Aktívna látka môže byť aj zmiešaná s alkalickou farmaceutický prijateľnou látkou (alebo látkami). Také látky môžu byť vybrané okrem iných spomedzi látok ako sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iných vhodných slabých anorganických alebo organických kyselín; koprecipitát hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného; látky bežne používané v antacidových prípravkoch, ako sú napríklad hydroxidy hlinité, vápenaté a horečnaté; oxid horečnatý alebo kompozitné látky, napríklad Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, Mg6Al2(OH)|6CO3.4H2O, MgO.Al2O3.2SiO2.nH20 alebo podobné zlúčeniny; organické látky tlmiace pH, napríklad trihydroxymetyl-aminometán, bázické aminokyseliny a ich soli alebo iné podobné farmaceutický prijateľné látky tlmiace pH.
Alternatívne možno uvedený centrálny materiál pripraviť pomocou techniky rozprašovania a sušenia alebo rozprašovania a tuhnutia.
Oddeľujúce vrstvy
Centrálny materiál obsahujúci omeprazol musí byť podľa EP 247 983 oddelený od polymérov enterického obalu obsahujúcich voľné karboxylové skupiny, ktoré môžu inak spôsobiť degradáciu alebo odfarbenie omeprazolu počas procesu obaľovania alebo počas skladovania.
Podľa predloženého vynálezu oddeľujúca vrstva obsahuje špecifickú kvalitu HPMC nízkej viskozity, konkrétne HPMC s viskozitou výhodne menšou ako 7,2 cps v 2 % vodnom roztoku. Táto HPMC špecifickej kvality by mala výhodne mať teplotu zákalu najmenej 45,6 °C určenú pomocou prístroja Mettler. Určenie teploty zákalu možno uskutočniť iným prístrojom a systémom, ako je podrobne opísané v experimentálnej časti. Teplota zákalu je určená v zmesi 0,235 M tlmivého roztoku na báze monohydrogenfosforečnanu sodného a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4:5. Zmiešaný roztok použitý na určenie teploty zákalu má pH 6,75 až 6,85. Koncentrácia HPMC v miešanom roztoku je 1,2 % hmotnostných pre prístroj Mettler. Podrobnejšie informácie o zložení zmiešaného roztoku pozrite v experimentálnej časti.
Alternatívne možno kvalitu HPMC určiť spôsobom, ktorý koreluje s opísanými spôsobmi, napríklad NIR spektrofotometriou.
V oddeľujúcej vrstve (vrstvách) sa môžu nachádzať aj prísady ako plastikátory, farbivá, pigmenty, plnivá, prostriedky proti lepeniu a vytváraniu statického náboja, napríklad stearan horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a iné prísady.
SK 286625 Β6
Enterické obalové vrstvy
Na centrálny materiál pokrytý oddeľujúcou vrstvou (vrstvami) sa aplikuje jedna alebo viacero enterických obalových vrstiev pomocou vhodnej obaľovacej techniky. Materiál enterickej obalovej vrstvy môže byť dispergovaný alebo rozpustený vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Ako polyméry enterickej obalovej vrstvy možno použiť jeden alebo viacero z nasledujúcich, osobitne alebo v kombinácii: napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, celulózoacetátftalátu, celulózoacetátbutyrátu, hydroxypropyl-metylcelulózoftalátu, hydroxypropylmetylcelulózoacetátsukcinátu, polyvinylacetát-ftalátu, celulózoacetáttrimelitátu, karboxymetyletylcelulózy, šelaku alebo iných vhodných polymérov enterickej obalovej vrstvy. Z environmentálnych dôvodov možno uprednostniť obaľovací proces na báze vody. V takých procesoch na báze vody sú najvýhodnejšie kopolyméry kyseliny metakrylovej.
Enterické obalové vrstvy môžu obsahovať farmaceutický prijateľné plastikátory, aby sa získali žiadané mechanické vlastnosti, ako je napríklad pružnosť a tvrdosť enterických obalových vrstiev. Takými plastikátormi sú okrem iných napríklad triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny fialovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty alebo iné plastikátory. Množstvo plastikátora sa optimalizuje pre každé zloženie enterickej obalovej vrstvy vo vzťahu k vybraným polymérom enterickej obalovej vrstvy, vybraným plastikátorom a použitému množstvu týchto polymérov. V enterických obalových vrstvách možno použiť aj prísady ako dispergačné činidlá, farbivá, pigmenty, polyméry, napríklad poly(etylakrylát, metylmetakrylát), a prostriedky proti lepeniu a peneniu. Možno pridať aj iné zlúčeniny, aby sa zvýšila hrúbka filmu a znížila difúzia kyslých žalúdočných štiav k účinnej látke citlivej na kyseliny.
Aby sa ochránila účinná látka citlivá proti kyselinám, enterické obalové vrstvy majú výhodne hrúbku najmenej približne 10 pm. Maximálna hrúbka použitých enterických obalových vrstiev je bežne obmedzená iba podmienkami spracovania.
Granuly alebo jednotky obalené enterickými obalovými vrstvami môžu byť ďalej pokryté jednou alebo viacerými vonkajšími obalovými vrstvami. Vonkajšie obalové vrstvy možno aplikovať na entericky obalené vrstevnaté granuly obaľovacími postupmi vo vhodných zariadeniach, ako je napríklad obaľovací stroj, obaľovací granulátor alebo vo fluidnom prístroji pomocou vody a/alebo organických rozpúšťadiel pre obaľovací proces.
Konečná lieková forma
Pripravené granuly možno plniť do tvrdých želatínových kapsúl alebo lisovať s vhodnými tabletovými vehikulami do tabletovaného viacjednotkového prípravku. Medzi konečné liekové formy patria šumivé tablety a tiež kombinácie omeprazolu s inými účinnými zložkami, ako napríklad antibakteriálne látky, NSAID, prostriedky motility alebo antacidy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 a 2
Test omeprazolových granúl obalených dvoma rôznymi typmi HPMC s nízkou viskozitou použitých ako zložka oddeľujúcej vrstvy
Granuly omeprazolu pripravené podľa opisu v EP 247 983 (zodpovedajú granulám z kapsule Losec®) sa testovali vzhľadom na rýchlosť uvoľňovania omeprazolu.
Podľa rozhodnutia o registrácii pre prípravok kapsúl Losec® sa z dávky v priebehu 30 minút v tlmivom roztoku musí uvoľniť najmenej 75 % omeprazolu.
Granuly sa vystavili predbežnému pôsobeniu simulovanej žalúdočnej tekutiny USP (bez enzýmu) pri 37 °C na 2 hodiny. Potom sa kvapalinovou chromatografiou určilo uvoľňovanie liečiva v tlmivom roztoku s pH 6,8 po 30 minútach. Tlmivý roztok s pH 6,8 bol zmesou 100,0 dielov simulovanej žalúdočnej tekutiny USP (bez enzýmu) a 80,0 dielov 0,235 M roztoku monohydrogenfosforečnanu sodného; pH by malo byť medzi 6,75 a 6,85. Simulovaná žalúdočná tekutina USP (bez enzýmu) sa pripravila rozpustením 2,0 g NaCl a 7,0 ml koncentrovanej HC1 a pridaním vody do 1000 ml. 0,235 M roztok monohydrogenfosforečnanu sodného sa pripravil rozpustením 41,8 g Na2HPO4.2H2O a pridaním vody do 1000 ml.
Zloženie testovaných granúl omeprazolu bolo nasledovné:
I. Pripravil sa centrálny materiál s nasledujúcim zložením:
Centrálny materiál
Omeprazol 10,4 kg
Manitol 74,3 kg
Hydroxypropylcelulóza 3,1 kg
Mikrokryštalická celulóza 2,1 kg
Bezvodá laktóza 4,2 kg
Hydrogenfosforečnan sodný 0,41 kg
Laurylsulfát sodný 0,26 kg
Voda približne 19 kg
II. Pripravený centrálny materiál bol obalený oddeľujúcou vrstvou pozostávajúcou z HPMC typu A alebo typu B. Oddeľujúce vrstvy s nasledujúcim zložením sa aplikovali v uvedenom množstve.
Oddeľujúca vrstva
Neobalené uvedené granuly 120 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cps 4,8 kg
Voda 96 kg
III. Pripravený centrálny materiál s oddeľovacou vrstvou bol obalený vonkajším enterickým obalom s nasledujúcim zložením:
Enterická obalová vrstva
Uvedené granuly 120 kg
Kopolymér kyseliny metakrylovej 27,3 kg
Polyetylénglykol 2,7 kg
Voda 150 kg
Granuly omeprazolu pripravené s oddeľujúcou vrstvou HPMC 6 cps dvoch rôznych kvalít, t. j. typu A a typu B, sa testovali podľa uvedeného opisu. Granuly sa pripravili z tej istej šarže omeprazolu a s tým istým materiálom enterického obalu. Určilo sa uvoľňovanie omeprazolu v priebehu 30 minút v tlmivom roztoku.
Určenie teploty zákalu sa uskutočnilo pomocou dvoch rôznych prístrojov. V príklade 1 sa použilo komerčné zariadenie od firmy Mettler a v príklade 2 sa použil spektrofotometer vybavený ohrievacou cievkou a miešadlom. Experimentálne podmienky a použité prístroje sú opísané neskôr.
Granuly obsahujúce HPMC Teplota zákalu [°C] Uvoľňovanie omeprazolu z entericky obalených granúl [%]
Príklad 1 (n=2) Príklad 2 (n=l)
Typ A 44,4 42,5 69 (60-84)
Typ B 47,5 47,2 93 (93-94)
Výsledky určovania teploty zákalu pre HPMC dvoch kvalít sú uvedené na obrázkoch 1 a 2. Ako vidno z uvedenej tabuľky, pri HPMC typu A bolo uvoľňovanie omeprazolu neprijateľné pre farmaceutický prípravok, ale pri HPMC typu B sa nevyskytol žiadny z diskutovaných problémov s rýchlosťou uvoľňovania omeprazolu v žiadnom orálnom prípravku.
Výsledky niekoľkých experimentov s rôznymi šaržami HPMC naznačujú, že HPMC s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C je vhodná pri splnení regulačných požiadaviek na rýchlosť uvoľňovania omeprazolu, keď sa určenie teploty zákalu uskutočňuje na komerčnom prístroji Mettler.
Teplota zákalu typov HPMC na prístroji Mettler sa určila nasledujúcim spôsobom. Teplota zákalu typov HPMC sa určila v zmesi 0,235 M tlmivého roztoku na báze monohydrogenfosforečnanu sodného a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5. Zmiešaný roztok mal pH 6,75 až 6,85. Koncentrácia HPMC 6 cps v zmiešanom roztoku bola 1,2 % hmotn. Pre špecifickosť určenia teploty zákalu je dôležité, aby sa tento systém použil vo vybranom prístroji. Prístroj Mettler obsahuje nasledujúce časti: ústredný procesor Mettler FP90, meracia jednotka FP81C a skúmavky na meranie teploty varu ME-18572. Použilo sa teplotné rozmedzie od 35,0 do 55,0 °C a rýchlosť zahrievania 1,0 °C/min. Výsledky sú uvedené na obrázku 1.
Alternatívne sa na určenie teploty zákalu použil spektrofotometer vybavený ohrievacou cievkou a miešadlom. Koncentrácia HPMC v tlmivom roztoku bola 1,0 % hmotn. Zariadenie meralo zodpovedajúcu teplotu a hodnoty prechodu svetla. V závislosti od charakteru HPMC, ktorá sa má analyzovať, interval teplôt, ktorý je predmetom záujmu, sa mení. Pre väčšinu vzoriek bol relevantný interval teplôt 35 až 50 °C. Pred odčítaním hodnoty prechodu svetla sa použil časový odstup 5 minút po každom novom nastavení teploty. Výsledky sú uvedené na obrázku 2.
Príklad 3
Test rôznych typov HPMC s nízkou viskozitou použitých ako spojivo v príprave centrálnych materiálov pre granuly
I. Centrálny materiál s nasledujúcim zložením sa pripravil obaľovaním rozprašovaním vo fluidnom obaľovači. Vodná suspenzia horečnatej soli omeprazolu a HPMC sa nastriekala na cukrové guľky. Pripravili sa dve šarže granúl pomocou HPMC typu A a typu B. Pre oba experimenty sa použila tá istá šarža omeprazoluMg.
Cukrové guľky 200g
Omeprazol-Mg 200g
Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cps 30 g Voda 920g
Pripravené granuly sa testovali vzhľadom na rýchlosť uvoľňovania omeprazolu v tlmivom roztoku s pH 6,8 s rovnakým zložením ako v príklade 1, 37 °C, rýchlosť miešadla 100 ot./min. Uvoľňovanie omeprazolu sa sledovalo spektrofotometricky (302 nm) a výsledky sú uvedené na obrázku 3. Grafy ukazujú, že uvoľňovanie omeprazolu bolo oneskorené pri HPMC typu A v porovnaní s typom B. Keďže granuly neboli obalené oddeľujúcou vrstvou a enterickou obalovou vrstvou, neboli vystavené predbežnému pôsobeniu simulovanej žalúdočnej tekutiny.

Claims (18)

1. Entericky obalený orálny farmaceutický prípravok obsahujúci ako účinnú zložku zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu, pričom tento prípravok obsahuje centrálny materiál účinnej zložky a voliteľne alkalický reagujúcej zlúčeniny, pričom účinná zložka je v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami, napríklad spojivom, plnivom a/alebo dezintegrátorom, a na uvedenom centrálnom materiáli je oddeľujúca vrstva a enterická obalová vrstva, vyznačujúci sa tým, že hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) nízkej viskozity s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C určenou ako teplota, pri ktorej prechod svetla systémom je 96 %, je použitá ako spojivo a/alebo zložka oddeľujúcej vrstvy a kde teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1,2 % hmotnostného v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85, alebo že HPMC použitá ako spojivo a/alebo zložka oddeľujúcej vrstvy má nízku viskozitu s teplotou zákalu najmenej 44,5 °C určenou ako teplota, pri ktorej prechod svetla systémom je 95 %, a kde teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC s nízkou viskozitou sa rozpustí v koncentrácii 1 % hmotnostného v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
tým čujúci čujúci čujúci tým, tým, tým, tým, že HPMC nízkej viskozity sa použije že enterická obalová vrstva obsahuje že HPMC nízkej viskozity sa použije že HPMC nízkej viskozity má viskoziže účinnou zložkou je omeprazol.
, že účinnou zložkou je horečnatá soľ sa tým , že účinnou zložkou je horečnatá soľ
2. Prípravok podľa nároku 1, v y z n ako zložka oddeľujúcej vrstvy.
3. Prípravok podľa nároku 2, v y z n kopolymér kyseliny metakrylovej.
4. Prípravok podľa nároku 1, v y z n ako spojivo.
5. Prípravok podľa nároku, 1 vyznačujúci tu menej ako 7,2 cps v 2 % vodnom roztoku.
6. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci
7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci omeprazolu.
8. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci (-)-enantioméru omeprazolu.
9. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) nízkej viskozity s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 96 %, vo výrobe entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu, pričom prípravok obsahuje centrálny materiál účinnej zložky a voliteľne alkalický reagujúcej zlúčeniny, účinná zložka je v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami, napríklad spojivom, plnivom a/alebo dezintegrátorom, a na uvedenom centrálnom materiáli je oddeľujúca a enterická obalová vrstva, pričom oddeľujúca vrstva obsahuje HPMC nízkej viskozity s teplotou zákalu podľa uvedenej definície a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1,2 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
10. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) nízkej viskozity s teplotou zákalu najmenej 44,5 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 95 %, vo výrobe entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu, pričom prípravok obsahuje centrálny materiál účinnej zložky a voliteľne alkalický reagujúcej zlúčeniny, účinná zložka je v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými vehikulami, napríklad spojivom, plnivom a/alebo dezintegrátorom, a na uvedenom centrálnom materiáli je oddeľujúca a enterická obalová vrstva, pričom oddeľujúca vrstva obsahuje HPMC nízkej viskozity s teplotou zákalu podľa uvedenej definície a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1 % hmotnostného v zmiešanom roztoku 235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
11. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) nízkej viskozity s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 96 %, vo výrobe entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu, pričom prípravok obsahuje centrálny materiál účinnej zložky a voliteľne alkalický reagujúcej zlúčeniny v zmesi s aspoň jedným spojivom, a na uvedenom centrálnom materiáli je aspoň jedna enterická obalová vrstva, pričom spojivom je HPMC nízkej viskozity s teplotou zákalu podľa uvedenej definície a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1,2 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
12. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) nízkej viskozity s teplotou zákalu najmenej 44,5 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 95 %, vo výrobe entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú zložku zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z omeprazolu, alkalickej soli omeprazolu, (-)-enantioméru omeprazolu a alkalickej soli (-)-enantioméru omeprazolu, pričom prípravok obsahuje centrálny materiál účinnej zložky a voliteľne alkalický reagujúcej zlúčeniny v zmesi s aspoň jedným spojivom, a na uvedenom centrálnom materiáli je aspoň jedna enterická obalová vrstva, vyznačujúce sa tým, že spojivom je HPMC nízkej viskozity s teplotou zákalu podľa uvedenej definície a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 11 alebo 12, kde HPMC má viskozitu menej ako 7,2 cps v 2 % vodnom roztoku.
14. Postup výroby entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku podľa nároku 1, kde účinná látka voliteľne zmiešaná s alkalický reagujúcou zlúčeninou a/alebo spojivom je formulovaná do centrálneho materiálu a na uvedenom centrálnom materiáli je nanesený obal oddeľujúcej vrstvy a potom je nanesená enterická obalová vrstva, vyznačujúci sa tým, že oddeľujúca vrstva obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu HPMC s nízkou viskozitou s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 96 % a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1,2 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
15. Postup výroby entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku podľa nároku 1, kde účinná látka voliteľne zmiešaná s alkalický reagujúcou zlúčeninou a/alebo spojivom je formulovaná do centrálneho materiálu a na uvedenom centrálnom materiáli je nanesený obal oddeľujúcej vrstvy a potom je nanesená enterická obalová vrstva, vyznačujúci sa tým, že oddeľujúca vrstva obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu HPMC s nízkou viskozitou s teplotou zákalu najmenej 44,5 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 95 %, a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
16. Postup výroby entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku podľa nároku 1, kde účinná látka voliteľne zmiešaná s alkalický reagujúcou zlúčeninou je zmiešaná so spojivom a formulovaná do centrálneho materiálu a na uvedenom centrálnom materiáli je nanesená aspoň jedna enterická obalová vrstva, vyznačujúci sa tým, že spojivo obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu HPMC s nízkou viskozitou s teplotou zákalu najmenej 45,6 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 96 % a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpustí v koncentrácii 1,2 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
17. Postup výroby entericky obaleného orálneho farmaceutického prípravku podľa nároku 1, kde účinná látka voliteľne zmiešaná s alkalický reagujúcou zlúčeninou je zmiešaná so spojivom a formulovaná do centrálneho materiálu a na uvedenom centrálnom materiáli je nanesená aspoň jedna enterická obalová vrstva, vyznačujúci sa tým, že spojivo obsahuje hydroxypropyl-metylcelulózu HPMC s nízkou viskozitou s teplotou zákalu najmenej 44,5 °C, pri ktorej je prechod svetla systémom 95 %, a teplota zákalu je určená nasledujúcim spôsobom: HPMC sa rozpusti v koncentrácii 1 % hmotn. v zmiešanom roztoku 0,235 M fosfátového tlmivého roztoku a simulovanej žalúdočnej tekutiny s pH 1,2 v pomere 4 : 5 pri pH 6,75 až 6,85.
18. Použitie farmaceutickej formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na výrobu liečiva na liečbu gastrointestinálnych chorôb.
SK1590-99A 1997-05-28 1998-05-18 Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu SK286625B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702000A SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 New pharmaceutical formulation
PCT/SE1998/000922 WO1998053803A1 (en) 1997-05-28 1998-05-18 Pharmaceutical formulation of omeprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK159099A3 SK159099A3 (en) 2000-06-12
SK286625B6 true SK286625B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=20407122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1590-99A SK286625B6 (sk) 1997-05-28 1998-05-18 Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6090827A (sk)
EP (1) EP0984773B1 (sk)
JP (1) JP4649001B2 (sk)
KR (1) KR100540721B1 (sk)
CN (1) CN1123338C (sk)
AR (1) AR012698A1 (sk)
AT (1) ATE234078T1 (sk)
AU (1) AU722879B2 (sk)
BR (1) BR9809484A (sk)
CA (1) CA2290531C (sk)
CZ (1) CZ298972B6 (sk)
DE (1) DE69812089T2 (sk)
DK (1) DK0984773T3 (sk)
DZ (1) DZ2494A1 (sk)
EE (1) EE03903B1 (sk)
EG (1) EG24044A (sk)
ES (1) ES2195342T3 (sk)
HK (1) HK1025744A1 (sk)
HR (1) HRP980260B1 (sk)
HU (1) HU229154B1 (sk)
ID (1) ID24654A (sk)
IL (1) IL132895A0 (sk)
IS (1) IS2856B (sk)
MA (1) MA26497A1 (sk)
MY (1) MY122298A (sk)
NO (1) NO328100B1 (sk)
NZ (1) NZ500886A (sk)
PL (1) PL194634B1 (sk)
PT (1) PT984773E (sk)
RS (1) RS49629B (sk)
RU (1) RU2207121C2 (sk)
SA (1) SA98190304B1 (sk)
SE (1) SE9702000D0 (sk)
SI (1) SI0984773T1 (sk)
SK (1) SK286625B6 (sk)
TN (1) TNSN98068A1 (sk)
TR (1) TR199902890T2 (sk)
TW (1) TW575435B (sk)
UA (1) UA71541C2 (sk)
WO (1) WO1998053803A1 (sk)
ZA (1) ZA984178B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1004305B1 (en) * 1998-04-20 2011-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2387746C (en) 1999-10-20 2010-06-29 Koji Ukai Methods for stabilizing benzimidazole-based compounds
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
FR2843121B3 (fr) 2002-08-02 2004-09-10 Rhodia Chimie Sa Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
KR101114808B1 (ko) 2003-01-29 2012-02-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피복 제제의 제조법
ZA200506397B (en) * 2003-01-29 2006-11-29 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CN1311824C (zh) * 2004-04-21 2007-04-25 常州市第四制药厂有限公司 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE602005013372D1 (de) * 2005-07-29 2009-04-30 Rottapharm Spa Kombination aus Itriglumid und PPI zur Behandlung von gastrointestinalen- und assozierten Krankheiten
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
CN103126998A (zh) * 2007-09-28 2013-06-05 西梯茜生命工学股份有限公司 一种固态分散体和含有埃索美拉唑的药物组合物
MX2010010479A (es) * 2008-03-28 2011-02-22 Ferrer Int Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares.
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
WO2015042294A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US20230058473A1 (en) 2020-01-27 2023-02-23 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. Esomeprazole oral preparation and method for producing the same
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH05255088A (ja) * 1991-11-05 1993-10-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
JP2669446B2 (ja) * 1992-03-23 1997-10-27 信越化学工業株式会社 医薬品コーティング液用原料粉粒体
JPH0733659A (ja) * 1992-07-17 1995-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
PT984773E (pt) 2003-07-31
NO328100B1 (no) 2009-12-07
MA26497A1 (fr) 2004-12-20
TNSN98068A1 (fr) 2005-03-15
AU722879B2 (en) 2000-08-10
CN1258217A (zh) 2000-06-28
EG24044A (en) 2008-04-13
IS2856B (is) 2013-11-15
IL132895A0 (en) 2001-03-19
DE69812089T2 (de) 2004-03-04
HUP0002182A2 (hu) 2002-05-29
RS49629B (sr) 2007-08-03
JP2002500665A (ja) 2002-01-08
EP0984773B1 (en) 2003-03-12
HK1025744A1 (en) 2000-11-24
MY122298A (en) 2006-04-29
CA2290531A1 (en) 1998-12-03
CN1123338C (zh) 2003-10-08
US6090827A (en) 2000-07-18
NZ500886A (en) 2001-11-30
TW575435B (en) 2004-02-11
EE03903B1 (et) 2002-12-16
BR9809484A (pt) 2000-06-20
CA2290531C (en) 2006-12-12
HRP980260B1 (en) 2003-10-31
NO995809D0 (no) 1999-11-26
NO995809L (no) 2000-01-28
ES2195342T3 (es) 2003-12-01
KR20010013104A (ko) 2001-02-26
DK0984773T3 (da) 2003-07-07
KR100540721B1 (ko) 2006-01-10
ZA984178B (en) 1998-11-30
RU2207121C2 (ru) 2003-06-27
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28
SA98190304B1 (ar) 2006-10-11
HU229154B1 (en) 2013-09-30
EP0984773A1 (en) 2000-03-15
DZ2494A1 (fr) 2003-01-25
DE69812089D1 (de) 2003-04-17
PL337237A1 (en) 2000-08-14
HUP0002182A3 (en) 2003-02-28
YU60899A (sh) 2002-06-19
ID24654A (id) 2000-07-27
AR012698A1 (es) 2000-11-08
UA71541C2 (uk) 2004-12-15
IS5245A (is) 1999-11-11
EE9900540A (et) 2000-06-15
PL194634B1 (pl) 2007-06-29
WO1998053803A1 (en) 1998-12-03
AU7680398A (en) 1998-12-30
SK159099A3 (en) 2000-06-12
CZ420299A3 (cs) 2000-05-17
CZ298972B6 (cs) 2008-03-26
ATE234078T1 (de) 2003-03-15
HRP980260A2 (en) 1999-02-28
JP4649001B2 (ja) 2011-03-09
SI0984773T1 (en) 2003-10-31
TR199902890T2 (xx) 2000-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
AU774278B2 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
RU2538511C2 (ru) Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека.
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
WO2005034924A1 (en) Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160518