RU2207121C2 - Фармацевтический препарат омепразола - Google Patents

Фармацевтический препарат омепразола Download PDF

Info

Publication number
RU2207121C2
RU2207121C2 RU99126869/14A RU99126869A RU2207121C2 RU 2207121 C2 RU2207121 C2 RU 2207121C2 RU 99126869/14 A RU99126869/14 A RU 99126869/14A RU 99126869 A RU99126869 A RU 99126869A RU 2207121 C2 RU2207121 C2 RU 2207121C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
omeprazole
hpmc
cloud point
core material
enteric
Prior art date
Application number
RU99126869/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99126869A (ru
Inventor
Магнус ЭРИКСОН
Ларс ЮСЕФССОН
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20407122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2207121(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU99126869A publication Critical patent/RU99126869A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2207121C2 publication Critical patent/RU2207121C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и касается фармацевтического препарата омепразола. Изобретение заключается в том, что покрытый кишечнорастворимой оболочкой фармацевтический препарат включает в себя в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, которая состоит из омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола, причем этот препарат включает в себя сердцевинный материал из активного ингредиента и, возможно, щелочного реагента, причем активный ингредиент находится в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как, например, связующий агент, и на указанном сердцевинном материале разделительный слой и слой кишечнорастворимой оболочки. Для изготовления фармацевтических препаратов применяют гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, имеющую определенную температуру помутнения. Кроме того, описываются способы получения и применение заявленных препаратов в медицине. Изобретение обеспечивает получение препарата, пригодного для перорального введения омепразола. 5 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральному фармацевтическому препарату, включающему в себя неустойчивый к действию кислот ингибитор Н+, К+-АТФазы омепразол. Этот препарат имеет вид лекарственной формы, представляющей собой совокупность единичных элементов омепразола, покрытых слоем кишечнорастворимой оболочки. Конкретнее, эти единичные элементы включают в себя сердцевинный материал из омепразола и, возможно, щелочного реагента в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в количестве одного или более чем одного, такими как связующий агент, наполнитель и/или разрыхлитель. Кроме того, каждый единичный элемент включает в себя разделительный слой для разделения слоя кишечнорастворимой оболочки и сердцевинного материала. Этот разделительный слой и/или возможный связующий агент состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) специфического качества и, возможно, из фармацевтических эксципиентов. Более конкретно, это качество ГПМЦ характеризуется определенной температурой помутнения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ГПМЦ специфического качества в изготовлении фармацевтического препарата, включающего в себя омепразол, и применению такого фармацевтического препарата в медицине.
Предпосылки изобретения
Омепразол, его щелочная соль, (-)-энантиомер омепразола и щелочная соль (-)-энантиомера омепразола, все соединения, ниже называемые здесь омепразолом, применяются в лечении заболеваний, имеющих отношение к желудочной кислоте. Омепразол и его фармацевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129, а некоторые определенные щелочные соли омепразола описаны в ЕР 124495 и WО 95/01977. Некоторые соли отдельных энантиомеров омепразола и их получение описаны в WО 94/27988.
Общеизвестно, что омепразол применим для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и человека посредством контролирования секреции желудочной кислоты на конечной стадии пути секреции этой кислоты. Таким образом, в более широком смысле, его можно применять для профилактики и лечения заболеваний, имеющих отношение к желудочной кислоте, у млекопитающих и человека, включающих в себя, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Более того, его можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желательно ингибирующее желудочную кислоту действие, например у больных, которых лечат нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, у больных с неязвенной диспепсией, у больных с симптоматическим заболеванием в виде желудочно-пищеводного рефлюкса и у больных с гастриномами. Его можно также применять у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острыми кровотечениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также до и после операций для профилактики аспирации желудочной кислоты и для профилактики и лечения стрессового язвообразования. Далее, он может применяться в лечении псориаза так же, как в лечении инфекций, которые вызывает Helicobacter, и связанных с ними заболеваний, а также для лечения и профилактики воспалительных состояний у млекопитающих, в том числе человека.
Однако омепразол подвержен разложению или трансформации в кислой и нейтральной среде. Это разложение катализируется кислыми соединениями и стабилизируется в смесях со щелочными соединениями. На стабильность омепразола также влияют влага, тепло, органические растворители и до некоторой степени свет.
Что касается стабильности омепразола, очевидно, что пероральная твердая лекарственная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком и что омепразол должен переносится интактным к той части желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить быстрое поглощение.
От контакта с кислым желудочным соком пероральная фармацевтическая лекарственная форма омепразола наилучшим образом защищена слоем кишечнорастворимой оболочки. В ЕР 247983 описан такой препарат омепразола, покрытый кишечнорастворимой оболочкой. Этот препарат содержит омепразол в форме сердцевинного элемента, содержащего омепразол вместе со щелочной солью или содержащего щелочную соль омепразола, возможно, вместе со щелочной солью, причем этот сердцевинный элемент покрыт разделительным слоем и слоем кишечнорастворимой оболочки. В WO 96/01623 описан таблетированный лекарственный препарат омепразола, представляющий собой совокупность единичных элементов.
Пероральные препараты, описанные в ЕР 247983, и таблетированные препараты, описанные в WO 96/01623, представляют собой препараты, покрытые слоем кишечнорастворимой оболочки, которые включают в себя или могут включать в себя разделительный слой для отделения кислого материала кишечнорастворимой оболочки от омепразола, который является веществом, подверженным действию кислот. В описанных препаратах в качестве связующего агента в сердцевинном материале или в качестве слоя, отделяющего сердцевинный материал от слоя кишечнорастворимой оболочки, можно применять ГПМЦ низкой вязкости. Все ингредиенты, в том числе типы ГПМЦ, применяемые в фармацевтических препаратах, должны отвечать строгим критериям, таким как, например, требования, определенные в фармакопейных монографиях.
Скорость высвобождения омепразола из фармацевтической лекарственной формы может влиять на суммарную степень всасывания омепразола в общий кровоток (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p. 113-120). Поэтому в разрешении на поступление этих продуктов в продажу устанавливают пределы скорости высвобождения омепразола из фармацевтического препарата.
Теперь неожиданно обнаружено, что разные отвечающие всем фармакопейным требованиям партии ГПМЦ низкой вязкости, применяемые в формировании содержащих омепразол сердцевин в качестве связующего агента или в качестве материала для разделительного слоя у препаратов омепразола, имеющих слой кишечнорастворимой оболочки, могут различаться по способности влиять на скорость высвобождения омепразола in vitro в модельной кишечной жидкости по Фармакопее США. Одним из параметров, представляющих интерес в отношении способности ГПМЦ влиять на скорость высвобождения, является растворимость ГПМЦ в воде.
Растворимость ГПМЦ в воде снижается с повышением температуры из-за отделения полимерной фазы. Это наблюдается как помутнение раствора полимера, когда температура повышается. Температура помутнения представляет собой ту температуру, при которой происходит это отделение полимерной фазы. Температуру помутнения определяют путем измерения прохождения света через раствор полимера. Прохождение света в определенной системе, где полимер растворен, то есть в прозрачном растворе полимера без мутности, определяют как 100%-ое прохождение света. В данной заявке на патент температура помутнения определена как температура, при которой прохождение света в определенной системе составляет 96% при использовании имеющегося в продаже прибора от Mettler. Для других систем и приборов определения температуры помутнения может быть указано другое прохождение света для каждой системы.
Одна из проблем, которых можно избежать с помощью нового препарата и применения ГПМЦ специфического качества, состоит в том, что можно снизить количество бракованного продукта. С экономической точки зрения выгодно определить и проверить качество ГМПЦ и удерживать брак в производимом фармацевтическом продукте на низком уровне.
Суть изобретения.
Теперь обнаружено, что ГПМЦ с качеством, при котором температура помутнения, определенная как температура, при которой измеренное с помощью прибора Mettler FP90/FP81С прохождение света в определенной системе составляет 96%, оказывается не ниже 45,6oС, желательна во включающем в себя омепразол фармацевтическом препарате, покрытом слоем кишечнорастворимой оболочки. Или же, когда для определения применяют другой прибор, температуру помутнения можно задать как не ниже 44,5oС, когда ее определяют как температуру, при которой измеряемое на спектрофотометре прохождение света составляет 95%. Два разных аппарата, применяемых для определения температуры помутнения, более подробно описаны ниже в экспериментальном разделе. Верхний предел температуры помутнения не является важным, и поэтому нет необходимости его задавать.
Эту ГПМЦ применяют в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя, отделяющего сердцевинный материал от слоя кишечнорастворимой оболочки. Качество ГПМЦ, определенное в настоящей заявке на патент, является желательным для соответствия критериям скорости высвобождения омепразола и для того, чтобы быть пригодным для перорального введения омепразола.
Подробное описание чертежей.
Фигура 1 показывает два графика, представляющих две разные партии ГПМЦ низкой вязкости, обозначенных как тип А и тип Б. Эти графики показывают результаты определения температуры помутнения у двух партий ГПМЦ, применяемых в качестве составной части разделительного слоя, описанного ниже в примере 1. С разделительным слоем, который включает в себя ГПМЦ типа А, высвобождение омепразола было не приемлемым для фармацевтического продукта, а с ГПМЦ типа Б не было ни одной из обсужденных проблем со скоростью высвобождения омепразола в пероральном препарате.
Фигура 2 показывает тот же описанный ниже в примере 2 эксперимент, что и фигура 1, но определение температуры помутнения производилось на другом оборудовании.
Фигура 3 показывает два графика, представляющие высвобождение омепразола из сердцевинного материала с двумя разными партиями ГПМЦ низкой вязкости, применяемыми в качестве связующего агента, описанного ниже в примере 3. Штрихи представляют собой стандартную ошибку среднего. Высвобождение омепразола отслеживали спектрофотометрическими измерениями при 302 нм, и графики показывают, что со связывающим агентом из ГПМЦ типа А при сравнении с типом Б высвобождение омепразола было замедленным.
Подробное описание изобретения.
Сердцевинные материалы.
Омепразол с формулой Ia предпочтительно вводят в состав пероральной композиции в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как щелочная соль, выбранная из группы, которую составляют соли Mg2+, Са2+, Na+ и К+, более предпочтительна соль Мg2+. Омепразол также можно применять в форме (-)-энантиомера омепразола или щелочной соли (-)-энантиомера омепразола.
Figure 00000002

Сердцевинный материал для индивидуально покрытых слоем кишечнорастворимой оболочки гранул можно составлять и изготавливать в соответствии с разными принципами, такими как описанные в ЕР 247983 и WO 96/01623, включенных сюда путем ссылки. Например, омепразол смешивают с фармацевтическими составными частями так, чтобы получить предпочтительные свойства, относящиеся к обращению с продуктом и к его обработке, и подходящую концентрацию омепразола в конечной смеси. Можно применять такие фармацевтические составные части, как наполнители, связующие агенты, смазочные агенты, разрыхлители, поверхностно-активные агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки.
Предпочтительно омепразол, возможно после смешивания со щелочными соединениями, смешивают с подходящими составными частями, в том числе связующим агентом, и вводят в состав сердцевинного материала. Указанные сердцевинные материалы можно получать путем экструзии/сферонизации, комкования или прессования, используя разное технологическое оборудование. Готовые сердцевинные материалы могут иметь размер менее примерно 2 мм. Изготовленные сердцевинные материалы можно далее покрывать слоями дополнительных ингредиентов, возможно включающих в себя активные вещества, и/или применять для дальнейшей обработки.
Или же в качестве сердцевинного материала для дальнейшей обработки можно применять инертные затравки, покрытые слоем активного вещества (активное вещество, возможно, смешивают со щелочными соединениями). Эти затравки, которые подлежат покрытию слоем активного вещества, могут быть нерастворимыми в воде затравками, включающими в себя различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы по отдельности или в смесях, или растворимыми в воде затравками, включающими в себя различные неорганические соли, сахара, нонпарели и другие материалы по отдельности или в смесях.
Перед покрытием затравки слоем, например, с применением гранулирующего или распылительного покрывающего/наслаивающего оборудования омепразол смешивают со связующим агентом и, возможно, с дополнительными компонентами. Такими дополнительными компонентами могут быть связующие агенты, поверхностно-активные агенты, наполнители, разрыхлители, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты по отдельности или в смесях.
Связующие агенты представляют собой, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Если в качестве связующего агента применяют гидроксипропилметилцеллюлозу, она предпочтительно такого качества, при котором температура помутнения, определяемая как температура, при которой измеряемое с помощью прибора Mettler FP/FP81C прохождение света в заданной системе составляет 96%, оказывается не ниже 45,6oС, или же такого качества, при котором температура помутнения, определяемая как температура, при которой измеряемое с помощью спектрофотометра прохождение света составляет 95%, оказывается не ниже 44,5oС. Подходящие поверхностно-активные агенты находят в группах фармацевтически приемлемых неионных или ионных поверхностно-активных агентов, таких как, например, лаурилсульфат натрия.
Эти активные вещества можно также смешивать со щелочным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами). Такие вещества можно выбирать, не ограничиваясь ими, из таких веществ, как натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые или алюминиевые соли фосфорной кислоты, углекислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; соосажденных гидроксида алюминия и бикарбоната натрия; веществ, в норме применяемых в препаратах антацидов, таких как гидроксиды алюминия, кальция или магния; оксида магния или композитных веществ, таких как Аl2O3•6МgО•СO2•12Н2O, Мg6Аl2(ОН)16СО3•4Н2O, МgО•Аl2O3•2SiO2•nН2O или подобных соединений; органических веществ, забуферивающих рН, таких как тригидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные фармацевтически приемлемые вещества, забуферивающие рН.
Или же вышеуказанный сердцевинный материал можно получать, применяя методики распылительной сушки или распылительного отвердевания.
Разделительный(ые) слой(и)
Сердцевинный материал, содержащий омепразол, должен в соответствии с ЕР 247983 быть отделен от полимера(ов) кишечнорастворимой оболочки, содержащего(их) свободные карбоксильные группы, которые в противном случае могут вызвать разложение/обесцвечивание омепразола в процессе нанесения оболочки или при хранении.
По настоящему изобретению этот разделительный слой включает в себя имеющую низкую вязкость ГПМЦ специфического качества, особенно ГПМЦ с вязкостью в 2%-ном водном растворе предпочтительно меньше чем 7,2 сантипуаза. Это специфическое качество ГПМЦ предпочтительно должно быть таким, при котором определяемая с помощью прибора фирмы Mettler температура помутнения равна по меньшей мере 45,6oС. Определение температуры помутнения можно выполнять с помощью другого прибора или системы, как это подробно описано в экспериментальном разделе. Температуру помутнения определяют в смешанном растворе 0,235 М натрийгидрофосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5. Этот смешанный раствор, применяемый для определения температуры помутнения, имеет рН от 6,75 до 6,85. Концентрация ГПМЦ в этом смешанном растворе для прибора Mettler равна 1,2 мас.%. Более подробную информацию о составе этого смешанного раствора см. ниже в экспериментальном разделе.
Или же качество ГПМЦ определяют способом, который коррелирует с вышеописанными способами, например с помощью инфракрасной спектроскопии в ближней области спектра.
В разделительный(е) слой(и) можно также включать добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, агенты против слипания, антистатические агенты, такие как, например, стеарат магния, диоксид титана, тальк, и другие добавки.
Слой(и) кишечнорастворимой оболочки
На сердцевинный материал, покрытый разделительным(и) слоем(ями), с помощью подходящей методики нанесения оболочки наносят один или более чем один слой кишечнорастворимой оболочки. Материал слоя кишечнорастворимой оболочки можно диспергировать или растворять либо в воде, либо в подходящем органическом растворителе. В качестве полимеров, одного или более чем одного, по отдельности или в комбинации, для слоя кишечнорастворимой оболочки можно применять, например, нижеследующие в виде растворов или суспензий: сополимеры метакриловой кислоты, ацетилфталилцеллюлозу, ацетобутират целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер винилацетата и винилфталата, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, шеллак или другой(ие) полимер(ы), подходящий(е) для слоя кишечнорастворимой оболочки. По причинам защиты окружающей среды предпочтительным может быть процесс водного нанесения оболочки. В таких водных процессах наиболее предпочтительны сополимеры метакриловой кислоты.
Слои кишечнорастворимой оболочки могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желаемых механических свойств, таких как гибкость и прочность слоев кишечнорастворимой оболочки. Например, такими пластификаторами могут быть, без ограничения ими, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутиловый эфир себациновой кислоты, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Количество пластификатора оптимизируют для каждого состава слоя кишечнорастворимой оболочки относительно выбранного(ых) полимера(ов) слоя кишечнорастворимой оболочки, выбранного(ых) пластификатора(ов) и наносимого количества указанного(ых) полимера(ов). В слой(и) кишечнорастворимой оболочки можно также включать добавки, такие как диспергирующие агенты, красители, пигменты, полимеры, например поли(этилакрилат, метилметакрилат), агенты против слипания и противовспенивающие агенты. Другие соединения можно добавлять для увеличения толщины пленки и уменьшения диффузии кислых желудочных соков в подверженное действию кислот активное вещество.
Для защиты подверженного действию кислот активного вещества слой(и) кишечнорастворимой оболочки предпочтительно имеет(ют) толщину по меньшей мере примерно 10 мкм. Максимальная толщина нанесенного(ых) слоя(ев) кишечнорастворимой оболочки в норме ограничена только технологическими условиями.
Гранулы или единичные элементы, покрытые слоем(ями) кишечнорастворимой оболочки, можно далее покрывать одним или более чем одним надоболочечным(и) слоем(ями). Этот(эти) надоболочечный(е) слой(и) можно наносить на гранулы, покрытые слоем(ями) кишечнорастворимой оболочки, с помощью процедуры наслаивания на подходящем оборудовании, таком как дражжировочный котел, гранулятор для нанесения оболочки или аппарат для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое, используя для процесса наслаивания воду и/или органические растворители.
Готовая лекарственная форма.
Полученными гранулами можно заполнять твердые желатиновые капсулы или их можно прессовать с подходящими для таблеток эксципиентами в таблетированный препарат, представляющий собой совокупность единичных элементов. Готовые лекарственные формы включают в себя шипучие таблетки, а также комбинации омепразола с другими активными ингредиентами, такими как, например, антибактериальные вещества, нестероидное(ые) противовоспалительное(ые) лекарственное(ые) средство(а), агенты для усиления престальтики желудочно-кишечного тракта или антациды.
Экспериментальный раздел
Примеры 1 и 2. Тестирование гранул омепразола, покрытых слоями из двух разных типов ГПМЦ низкой вязкости, применяемых в качестве составной части разделительного слоя.
На скорость высвобождения омепразола тестировали гранулы омепразола, полученные в соответствии с описанием, которое дано в ЕР 247983 (соответствуют гранулам из капсулы Losec®). В соответствии с разрешением на продажу для препарата, представляющего собой капсулы Losec®, по меньшей мере 75% омепразола в дозе должно высвободиться в буферном растворе в пределах 30 минут.
Предварительно подвергали эти гранулы действию модельной желудочной жидкости по Фармакопее США (без фермента) при 37oС в течение 2 часов. После этого с помощью жидкостной хроматографии определяли высвобождение лекарственного средства на сроке 30 минут в буферном растворе с рН 6,8. Этот буферный раствор с рН 6,8 представлял собой смесь 100,0 частей модельной желудочной жидкости по Фармакопее США (без фермента) и 80,0 частей 0,235 М раствора гидрофосфата натрия с рН, который должен быть от 6,75 до 6,85. Эту модельную желудочную жидкость по Фармакопее США (без фермента) получали растворением 2,0 г NaCl и 7,0 мл конц. HCl и добавлением воды до 1000 мл. 0,235 М раствор гидрофосфата натрия получали растворением 41,8 г Nа2НРO4•2Н2О и добавлением воды до 1000 мл.
Состав тестированных гранул омепразола был таким, как указано ниже.
I. Получали сердцевинный материал следующего состава.
Сердцевинный материал, кг:
Омепразол - 10,4
Маннит - 74,3
Гидроксипропилцеллюлоза - 3,1
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,1
Безводная лактоза - 4,2
Гидрофосфат натрия - 0,41
Лаурилсульфат натрия - 0,26
Вода - Приблизительно 19
II. На полученный сердцевинный материал наслаивали оболочку разделительного слоя, состоящего из ГПМЦ типа А или типа Б. Разделительные слои нижеуказанного состава наносили в указанном количестве.
Разделительный слой, кг:
Вышеописанные гранулы без оболочки - 120
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 4,8
Вода - 96
III. На полученный сердцевинный материал с разделительным слоем далее наслаивали кишечнорастворимую оболочку нижеуказанного состава.
Слой кишечнорастворимой оболочки, кг:
Вышеописанные гранулы - 120
Сополимер метакриловой кислоты - 27,3
Полиэтиленгликоль - 2,7
Вода - 150
Тестирование полученных гранул омепразола с разделительным слоем из двух разных ГПМЦ (6 сантипуаз), то есть типа А и типа Б, выполняли в соответствии с вышеприведенным описанием. Эти гранулы получали из одной и той же партии омепразола и с одним и тем же материалом кишечнорастворимой оболочки. Определяли высвобождение омепразола в пределах 30 минут в буферном растворе.
Определение температуры помутнения проводили с помощью двух разных приборов. В примере 1 применяли имеющееся в продаже оборудование от Mettlers, а в примере 2 применяли спектрофотометр, снабженный нагревательной спиралью и функцией перемешивания. Экспериментальные условия и примененные приборы описаны ниже.
Результаты определения температуры помутнения у двух типов ГПМЦ показаны на фигурах 1 и 2. Как можно видеть в таблице (см. в конце описания), с ГПМЦ типа А высвобождение омепразола не было приемлемым для фармацевтического продукта, но с ГПМЦ типа Б не было ни одной из обсужденных проблем со скоростью высвобождения омепразола в пероральном препарате.
Результаты множества экспериментов с разными партиями ГПМЦ показывают, что для того, чтобы отвечать регламентным требованиям к скорости высвобождения омепразола, желательна ГПМЦ с температурой помутнения по меньше мере 45,6oС, когда определение температуры помутнения выполняют на имеющемся в продаже приборе Mettler.
Определение температуры помутнения указанных типов ГПМЦ в приборе Mettler проводили следующим путем. Температуру помутнения указанных типов ГПМЦ определяли в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5. Этот смешанный раствор имел рН 6,75-6,85. Концентрация ГПМЦ (6 сантипуаз) в этом смешанном растворе составляла 1,2 мас.%. Для специфичности определения температуры помутнения необходимо применять эту систему в избранном приборе. Прибор Mettler включает следующие части: центральный процессор Mettler FP90, измерительный блок Mettler FP81C и трубки для определения температуры кипения Mettler ME-18572. Применяли температурный диапазон от 35,0 до 55,0oС и скорость нагревания 1,0oС/мин. Эти результаты показаны на фигуре 1.
Или же для определения температуры помутнения применяли спектрофотометр, снабженный нагревательной спиралью и функцией перемешивания. Концентрация ГПМЦ в буферном растворе была 1,0 мас.%. Прибор измерял соответствующие значения температуры и прохождения. В зависимости от характера подлежащей анализу ГПМЦ представляющий интерес температурный диапазон варьировал. Для большинства образцов был пригоден температурный диапазон 35-50oС. Перед считыванием прохождения при каждой новой установленной температуре использовали задержку времени в 5 минут. Эти результаты показаны на фигуре 2.
Пример 3. Тестирование разных типов ГПМЦ низкой вязкости, применяемой в качестве связующего агента в получении сердцевинного материала гранул.
I. Сердцевинный материал с нижеуказанным составом получали путем распылительного наслаивания в псевдоожиженном слое. Водную суспензию магниевой соли омепразола и ГПМЦ напыляли на сферические частицы сахара. Применяя ГПМЦ типа А и типа Б, соответственно получили две партии гранул. В обоих экспериментах применяли одну и ту же партию омепразола-Мg. Компоненты приведены в г:
Сферические частицы сахара - 200
Омепразол-Мg - 200
Гидроксипропилметилцеллюлоза, 6 сантипуаз - 30
Вода - 920
Тестирование полученных гранул на скорость высвобождения омепразола проводили в буферном растворе с рН 6,8 такого же состава, как в примере 1, 37oС и при скорости лопастей 100 об/мин. Высвобождение омепразола отслеживали спектрофотометрическим определением (302 нм), и результаты представлены на фигуре 3. Графики показывают, что высвобождение омепразола с ГПМЦ типа А при сравнении с типом В было замедленным. Поскольку гранулы не были покрыты разделительным слоем и слоем кишечнорастворимой оболочки, их не подвергали предварительному действию модельной желудочной жидкости.

Claims (13)

1. Покрытый кишечнорастворимой оболочкой пероральный фармацевтический препарат, включающий в себя в качестве активного ингредиента соединение, выбранное из группы, которая состоит из омепразола, щелочной соли омепразола, (-)-энантиомера омепразола и щелочной соли (-)-энантиомера омепразола, причем этот препарат включает в себя сердцевинный материал из активного ингредиента и, возможно, щелочного реагента, а активный ингредиент находится в смеси с фармацевтически приемлемыми эксципиентами в количестве одного или более чем одного, такими, как связующий агент, наполнитель и/или разрыхлитель, и на указанном сердцевинном материале разделительный слой и слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя применяют гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, определяемую как температура, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4: 5 при рН 6,75-6,85, или же ГПМЦ, применяемая в качестве связующего агента и/или составной части разделительного слоя, имеет низкую вязкость и температуру помутнения, определяемую как температура, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ низкой вязкости растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.
2. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости используют в качестве составной части разделительного слоя.
3. Препарат по п.2, в котором слой кишечнорастворимой оболочки включает в себя сополимер метакриловой кислоты.
4. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости используют в качестве связующего агента.
5. Препарат по п.1, в котором ГПМЦ низкой вязкости в 2%-ном водном растворе имеет вязкость меньше 7,2 сПз.
6. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является омепразол.
7. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является магниевая соль омепразола.
8. Препарат по п.1, в котором активным ингредиентом является магниевая соль (-)-энантиомера омепразола.
9. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором из активного вещества, возможно смешанного со щелочным реагентом и/или связующим агентом, готовят сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наслаивают разделительный слой и после этого наносят слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что разделительный слой включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.
10. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором из активного вещества, возможно смешанного со щелочным реагентом и/или связующим агентом, готовят сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наслаивают разделительный слой и после этого наносят слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что разделительный слой включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.
11. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором активное вещество, возможно смешанное со щелочным реагентом, смешивают со связующим агентом и готовят из них сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наносят по меньшей мере один слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что связующий агент включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 96%, равную по меньшей мере 45,6oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1,2 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.
12. Способ изготовления покрытого кишечнорастворимой оболочкой перорального фармацевтического препарата, определенного в п.1, при котором активное вещество, возможно смешанное со щелочным реагентом, смешивают со связующим агентом и готовят из них сердцевинный материал, на указанный сердцевинный материал наносят по меньшей мере один слой кишечнорастворимой оболочки, отличающийся тем, что связующий агент включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) низкой вязкости, имеющую температуру помутнения, при которой прохождение света в системе составляет 95%, равную по меньшей мере 44,5oС, причем температуру помутнения определяют следующим образом: ГПМЦ растворяют в концентрации 1 мас.% в смешанном растворе 0,235 М фосфатного буфера и модельной желудочной жидкости с рН 1,2 в соотношении 4:5 при рН 6,75-6,85.
13. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-8 для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
RU99126869/14A 1997-05-28 1998-05-18 Фармацевтический препарат омепразола RU2207121C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9702000-2 1997-05-28
SE9702000A SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 New pharmaceutical formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99126869A RU99126869A (ru) 2001-10-20
RU2207121C2 true RU2207121C2 (ru) 2003-06-27

Family

ID=20407122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99126869/14A RU2207121C2 (ru) 1997-05-28 1998-05-18 Фармацевтический препарат омепразола

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6090827A (ru)
EP (1) EP0984773B1 (ru)
JP (1) JP4649001B2 (ru)
KR (1) KR100540721B1 (ru)
CN (1) CN1123338C (ru)
AR (1) AR012698A1 (ru)
AT (1) ATE234078T1 (ru)
AU (1) AU722879B2 (ru)
BR (1) BR9809484A (ru)
CA (1) CA2290531C (ru)
CZ (1) CZ298972B6 (ru)
DE (1) DE69812089T2 (ru)
DK (1) DK0984773T3 (ru)
DZ (1) DZ2494A1 (ru)
EE (1) EE03903B1 (ru)
EG (1) EG24044A (ru)
ES (1) ES2195342T3 (ru)
HK (1) HK1025744A1 (ru)
HR (1) HRP980260B1 (ru)
HU (1) HU229154B1 (ru)
ID (1) ID24654A (ru)
IL (1) IL132895A0 (ru)
IS (1) IS2856B (ru)
MA (1) MA26497A1 (ru)
MY (1) MY122298A (ru)
NO (1) NO328100B1 (ru)
NZ (1) NZ500886A (ru)
PL (1) PL194634B1 (ru)
PT (1) PT984773E (ru)
RS (1) RS49629B (ru)
RU (1) RU2207121C2 (ru)
SA (1) SA98190304B1 (ru)
SE (1) SE9702000D0 (ru)
SI (1) SI0984773T1 (ru)
SK (1) SK286625B6 (ru)
TN (1) TNSN98068A1 (ru)
TR (1) TR199902890T2 (ru)
TW (1) TW575435B (ru)
UA (1) UA71541C2 (ru)
WO (1) WO1998053803A1 (ru)
ZA (1) ZA984178B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1004305B1 (en) * 1998-04-20 2011-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized compositions containing benzimidazole-type compounds
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
SE9902386D0 (sv) * 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2387746C (en) 1999-10-20 2010-06-29 Koji Ukai Methods for stabilizing benzimidazole-based compounds
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP2002234842A (ja) * 2001-02-09 2002-08-23 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 内服腸溶性製剤
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
FR2843121B3 (fr) 2002-08-02 2004-09-10 Rhodia Chimie Sa Agent ignifugeant, procede de preparation et l'utilisation de cet agent
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040146558A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Kyowa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral enteric-coated preparation
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
KR101114808B1 (ko) 2003-01-29 2012-02-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피복 제제의 제조법
ZA200506397B (en) * 2003-01-29 2006-11-29 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
CN1311824C (zh) * 2004-04-21 2007-04-25 常州市第四制药厂有限公司 奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
DE602005013372D1 (de) * 2005-07-29 2009-04-30 Rottapharm Spa Kombination aus Itriglumid und PPI zur Behandlung von gastrointestinalen- und assozierten Krankheiten
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
KR101436516B1 (ko) * 2007-07-23 2014-09-02 주식회사태평양제약 코팅된 펠렛을 함유하는 현탁정 및 이의 제조방법
CN103126998A (zh) * 2007-09-28 2013-06-05 西梯茜生命工学股份有限公司 一种固态分散体和含有埃索美拉唑的药物组合物
MX2010010479A (es) * 2008-03-28 2011-02-22 Ferrer Int Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares.
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CA2882713A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CN102961356A (zh) * 2012-12-11 2013-03-13 山西云鹏制药有限公司 一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
WO2015042294A1 (en) * 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US20230058473A1 (en) 2020-01-27 2023-02-23 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. Esomeprazole oral preparation and method for producing the same
KR102432084B1 (ko) 2021-11-16 2022-08-12 알리코제약(주) S-오메프라졸을 함유하는 안정성이 개선되고 소형화된 정제
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
JPH05255088A (ja) * 1991-11-05 1993-10-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
JP2669446B2 (ja) * 1992-03-23 1997-10-27 信越化学工業株式会社 医薬品コーティング液用原料粉粒体
JPH0733659A (ja) * 1992-07-17 1995-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
PT984773E (pt) 2003-07-31
NO328100B1 (no) 2009-12-07
MA26497A1 (fr) 2004-12-20
TNSN98068A1 (fr) 2005-03-15
AU722879B2 (en) 2000-08-10
CN1258217A (zh) 2000-06-28
EG24044A (en) 2008-04-13
IS2856B (is) 2013-11-15
IL132895A0 (en) 2001-03-19
DE69812089T2 (de) 2004-03-04
HUP0002182A2 (hu) 2002-05-29
RS49629B (sr) 2007-08-03
JP2002500665A (ja) 2002-01-08
EP0984773B1 (en) 2003-03-12
HK1025744A1 (en) 2000-11-24
MY122298A (en) 2006-04-29
CA2290531A1 (en) 1998-12-03
CN1123338C (zh) 2003-10-08
US6090827A (en) 2000-07-18
NZ500886A (en) 2001-11-30
TW575435B (en) 2004-02-11
EE03903B1 (et) 2002-12-16
BR9809484A (pt) 2000-06-20
CA2290531C (en) 2006-12-12
HRP980260B1 (en) 2003-10-31
NO995809D0 (no) 1999-11-26
NO995809L (no) 2000-01-28
ES2195342T3 (es) 2003-12-01
KR20010013104A (ko) 2001-02-26
DK0984773T3 (da) 2003-07-07
KR100540721B1 (ko) 2006-01-10
ZA984178B (en) 1998-11-30
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28
SA98190304B1 (ar) 2006-10-11
HU229154B1 (en) 2013-09-30
EP0984773A1 (en) 2000-03-15
DZ2494A1 (fr) 2003-01-25
DE69812089D1 (de) 2003-04-17
PL337237A1 (en) 2000-08-14
HUP0002182A3 (en) 2003-02-28
YU60899A (sh) 2002-06-19
ID24654A (id) 2000-07-27
AR012698A1 (es) 2000-11-08
UA71541C2 (ru) 2004-12-15
IS5245A (is) 1999-11-11
EE9900540A (et) 2000-06-15
PL194634B1 (pl) 2007-06-29
WO1998053803A1 (en) 1998-12-03
SK286625B6 (sk) 2009-02-05
AU7680398A (en) 1998-12-30
SK159099A3 (en) 2000-06-12
CZ420299A3 (cs) 2000-05-17
CZ298972B6 (cs) 2008-03-26
ATE234078T1 (de) 2003-03-15
HRP980260A2 (en) 1999-02-28
JP4649001B2 (ja) 2011-03-09
SI0984773T1 (en) 2003-10-31
TR199902890T2 (xx) 2000-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2207121C2 (ru) Фармацевтический препарат омепразола
EP1124539B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
KR100384961B1 (ko) 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
RU2160094C2 (ru) Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний
RU2240110C2 (ru) Новый препарат
MX2012005341A (es) Forma de dosificacion solida farmaceutica.
MXPA99010910A (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
JPH10504288A (ja) オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160519