JPH0733659A

JPH0733659A - 抗潰瘍剤含有製剤

Info

Publication number: JPH0733659A
Application number: JP16616393A
Authority: JP
Inventors: Naohiro Oishi; 直寛大石; Toshiyuki Shibata; 祀行柴田; Kuniki Ikeda; 国樹池田
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 1995-02-03

Abstract

(57)【要約】【構成】抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズイ
ミダゾール系化合物を含む核部分に１〜２層のアンダー
コーティング層を被覆し、さらにその上に腸溶性コーテ
ィング剤を被覆してなる腸溶製剤において、核部分およ
び／またはアンダーコーティング層に水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物を配合させてなることを
特徴とする腸溶製剤。【効果】長期にわたって着色しないなど、保存安定
性が極めて良好で、かつ過酷な条件下における長期保存
下においても、溶出性が悪化しない安定な抗潰瘍剤含有
製剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定性が改善され、かつ
溶出性が経時変化しない抗潰瘍剤含有製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｈ⁺
−Ｋ⁺ATPase阻害作用を有する２−〔（２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物（以
下、単にベンズイミダゾール系化合物と称することもあ
る）は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤とし
て有用である。その作用は強力かつ持続的であるため、
シメチジン等のヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤に変わる次
世代の消化性潰瘍治療剤として注目されている。特に、
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９
７８号公報、特開平１−６２７０号公報等に記載された
ベンズイミダゾール系化合物の胃酸分泌抑制作用は強力
であり、臨床上の有用性が確認されている。

【０００３】しかしながら、これらベンズイミダゾール
系化合物の安定性は悪く、固体状態では温度、湿度、光
に対して不安定で、また酸性から中性域の水溶液中で
は、速やかに分解し、著しく着色する。また、錠剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの製剤では製剤処
方中の他成分に影響されて不安定になり、経日的な含量
低下、着色変化が生じる。さらに、これらの製剤のうち
錠剤、顆粒剤にコーティングを施す場合には、腸溶性基
剤（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合物など）との配合性も悪く含量低下、着
色を生じる。このようにベンズイミダゾール系化合物の
経口用製剤を製造するには、他成分の配合および腸溶剤
のコーティングが必要であるにもかかわらず、前記のよ
うに安定性に悪影響をおよぼすため、製剤化が困難であ
った。したがって、これらの化合物を経口投与形態に製
剤化するに当たっては、これらを適切に安定化させる必
要がある。

【０００４】これまでに、抗潰瘍作用を有するベンズイ
ミダゾール系化合物の安定な製剤を得るために、ベンズ
イミダゾール系化合物に安定化剤としてマグネシウムお
よび／またはカルシウムの塩基性無機塩（重質炭酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、水
酸化カルシウムなど）を均一に接触させる方法が知られ
ている（特公平３−３８２４７号公報）。特公平３−３
８２４７号公報によると、保存下での製剤の外観と含量
（残存率）の変化が測定され、外観変化もなく、含量も
安定であったことが報告されている。しかし、本発明者
らがその公報に記載の方法に準じてオメプラゾールの腸
溶性錠剤を製造し、安定性試験を行ったところ、腸溶性
コーティング剤の影響により、着色および含量低下が著
しく、十分に安定な製剤は得られないことを確認した。
また、特開昭６２−２８３９６４号公報により、ベンズ
イミダゾール誘導体に対して５重量％以上の塩基性物質
（アルカリ金属、アルカリ土類金属、もしくはアルミニ
ウムからなる群より選ばれる金属の水酸化物もしくは無
機弱酸との塩）を含む組成物が開示され、また保存安定
性の結果（残存量）が報告されているが、これに腸溶性
コーティング剤を被覆した場合、安定な腸溶性製剤が得
られないことは上記と同様に明らかである。

【０００５】一方、これらの問題点を解決した新規製剤
として特開昭６２−２５８３２０号公報により、活性
成分を含む核部分、その上に１層以上からなる中間被
覆層、および腸溶皮膜の３層からなる経口医薬製剤に
おいて、核部分にアルカリ化合物（酸化マグネシウム、
水酸化マグネシウムなど）、かつ中間被覆層にｐＨ緩衝
性アルカリ化合物〔酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウムまたは複合物質（Al₂O₃・6MgO・CO₂・12H₂O また
はMgO ・Al₂O₃・2SiO₂・nH₂O ,ｎは２未満の非整数で
ある）〕を含有させてなる腸溶性の内服用新規医薬製剤
が開示されている。この製剤は核部分にアルカリ化合物
を含有させ、さらに、核部分と腸溶皮膜の間にｐＨ緩衝
性アルカリ化合物を含む中間被覆層を有していることに
特徴がある。本出願人はこの中から最もよいアルカリ化
合物として水酸化マグネシウムを、中間層のｐＨ緩衝性
アルカリ化合物として合成ヒドロタルサイトを選択し
て、安定なオメプラゾール製剤を製造販売している。し
かしながら、この錠剤においては、第１中間被覆層、第
２中間被覆層の製造過程でその皮膜形成性が悪く、部分
的に剥離が生じたり、また脆さのために製造中の衝撃で
皮膜が欠損し、当該中間被覆層の不完全なものが混在す
ることが生じた。その結果、腸溶皮膜が核錠に直接接触
して、部分的に褐変した不良錠が混入するという問題が
生じた。さらに、該製剤は高温高湿下で保存すると錠剤
の崩壊遅延、溶出悪化をきたすという問題点も有してい
た。従って、このように安定性が改良された製剤ではあ
るが、その製造工程中では不良品が出やすく、また流通
過程においては厳密な防湿包装が施されているのが現状
であり、経済的にも好ましくない。以上の点から、良好
な保存安定性はもちろん、製造時におけるコーティング
工程が円滑に行え、かつ耐湿性、溶出性の点においても
すぐれた特性を有する製剤の開発が希求されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑み、抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズ
イミダゾール系化合物のより有用な製剤を開発すること
を目的として、種々の物質を用いて鋭意研究を行ったと
ころ、安定化剤として水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウム共沈物を配合することによって、上記課題が解
決できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【０００７】本発明は、以下の通りである。（１）抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−〔（２−ピ
リジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化
合物を含む核部分に１〜２層のアンダーコーティング層
を被覆し、さらにその上に腸溶性コーティングを被覆し
てなる腸溶製剤において、核部分および／またはアンダ
ーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナト
リウム共沈物を配合させることを特徴とする安定性が改
善され、かつ溶出性が経時変化しない腸溶製剤。（２）アンダーコーティング層における水酸化アルミニ
ウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の配合量が核部分１０
０重量部に対して０．０１〜１０重量部であることを特
徴とする前記（１）記載の製剤。（３）アンダーコーティング層に水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物とタルクを配合することを特
徴とする前記（１）記載の製剤。

【０００８】本発明において、抗潰瘍作用を有する酸に
不安定な２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
ベンズイミダゾール系化合物は、具体的には前記各公開
公報等に記載された化合物であって、たとえばオメプラ
ゾール（５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−
３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、ランソプラゾール
（２−〔〔〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、２−〔〔４−（３
−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル、６−メチル−２−〔（３−メチル−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸メチル、５−メチル−２−〔（３，５−ジ
メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール、２−〔（４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル〕−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−〔（４−メトキシ−
３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（５−エチル−４−フェノキシ−２−ピリジル）メ
チルスルフィニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール、５−メトキシ−２−〔（４−フェノキシ−２
−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミ
ダソール、２−〔（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（３−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールまたは２−〔（３−メチル−４−（２−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール等があげられ、有効成分と
して前記化合物を核部分に１〜５０ｍｇ、好ましくは５
〜３０ｍｇを含有させる。

【０００９】核部分における水酸化アルミニウム・炭酸
水素ナトリウム共沈物の配合量は、ベンズイミダゾール
系化合物１重量部に対して０．０１〜１重量部が望まし
い範囲であるが、これに限定されるものではない。上記
安定化剤は製薬上汎用されている添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等の結合剤、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスター
チナトリウム（商品名：エクスプロタブ、木村産業）、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ツィーン８０（商品名）等の界
面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢
剤などと共に添加することができる。崩壊剤としては、
カルボキシメチルスターチナトリウムが望ましい。

【００１０】本発明による製剤の核部分はベンズイミダ
ゾール系化合物、安定化剤である水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物、さらに必要により上記の添
加剤を加えて均一に混和することによって得られるが、
その混和方法は、たとえば予めベンズイミダゾール系化
合物に安定化剤を混和したものに添加剤を混和してもよ
いし、ベンズイミダゾール系化合物と添加剤を混和した
ものに安定化剤を添加してもよい。得られた混合物を湿
式造粒法により粉粒体とし、次いで打錠して錠剤用の基
錠が得られる。あるいは混合物を湿式練合したのち押出
し造粒機を用いて造粒し、次いでマルメライザー（富士
パウダル製）により顆粒剤用の核顆粒とすることができ
る。

【００１１】このようにして得られた核部分（基錠、核
顆粒）上に１〜２層のアンダーコーティング層を被覆
し、アンダーコーティング層中に安定化剤として水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物を配合させる
ことができる。アンダーコーティング用剤としてはポリ
マー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン等から選ばれる製薬上許容されうる水溶
性ポリマー、または白糖、マンニット、乳糖などの糖が
用いられ、他にタルク、酸化チタン、軽質無水ケイ酸な
どの添加物も添加することができる。アンダーコーティ
ング層は２層からなることが好ましく、核部分に近い側
のアンダーコーティング層が水酸化アルミニウム・炭酸
水素ナトリウム共沈物、ポリマーまたは糖、およびタル
ク等の添加物からなり、腸溶被膜に近い側のアンダーコ
ーティング層がポリマーまたは糖、および必要に応じて
タルク等の添加物からなることがより好ましい。アンダ
ーコーティング層における安定化剤の配合量は核部分１
００重量部に対して０．０１〜１０重量部が望ましい範
囲であるが、これに限定されるものではない。

【００１２】このようにして得られた製剤中間品に腸溶
性コーティングを被覆することによって腸溶製剤とする
ことができる。腸溶性コーティングとしては、セルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセ
テートサクシネート、メタアクリル酸・アクリル酸共重
合物（商品名：オイドラギット）等が用いられ、可塑
剤、つや出し剤なども添加できる。

【００１３】以上のように、核部分、アンダーコーティ
ング層および腸溶性コーティング層の３層からなる製剤
において、核部分および／またはアンダーコーティング
層に制酸剤である水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリ
ウム共沈物を配合させることが重要であり、いずれの構
成要件を欠いても目的とする製剤は得られない。すなわ
ち、核部分に多孔性の水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウム共沈物を含有させることによって親水性が増加
し、核部分の崩壊性が高まると考えられる。その結果、
高温、加湿下の過酷条件下で長期間保存しても、溶出性
の悪化は生じない。特開昭６２−２５８３２０号公報の
製剤のアンダーコーティング層に核部分に配合した水酸
化マグネシウムを添加すると、腸溶剤コーティング層に
悪影響を及ぼす。それを回避するために、その発明の最
もよい製剤ではアンダーコーティング層に合成ヒドロタ
ルサイトを用いている。一方、本願発明ではアンダーコ
ーティング層中に核部分に配合した水酸化アルミニウム
・炭酸水素ナトリウム共沈物を添加する。そうすること
により、核部分に対する腸溶性コーティング剤の影響を
合成ヒドロタルサイトよりも抑えることが可能となる。
また、アンダーコーティング用剤（ヒドロキシプロピル
メチルセルロースなど）による膜の形成性は合成ヒドロ
タルサイトなどの他のｐＨ緩衝性アルカリ化合物を添加
する場合に比較して良好である。さらに、この水酸化ア
ルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物およびタルクを
添加することによって、アンダーコーティングの製造過
程での滑りがよくなり、衝撃が少なくなることによっ
て、膜の欠損発生が抑制され、その結果、褐変不良錠が
生じなくなる。

【００１４】以上のようにして、経口投与に適した剤形
である腸溶性の錠剤、顆粒剤を得ることができ、また顆
粒剤をカプセルに充填してカプセル剤とすることができ
る。このようにして得られた製剤は、次のような特徴を
有する。（１）過酷条件下に長期間保存しても外観上、全く悪化
がみられず、ベンズイミダゾール系化合物含量の低下も
ほとんどない。（２）高温加湿下においても崩壊性がよく、溶出性の悪
化は起こらない。（３）アンダーコーティング層の皮膜形成性にすぐれ
る。従って、製造工程における不良品が少なくなり、コ
スト低減につながる。（４）製品の包装を軽減できる。また、薬局等での開封
後の安定性をより長く保証できるようになる。

【００１５】本発明の製剤はすぐれた胃酸分泌抑制作
用、抗潰瘍作用を有し、ヒトを含む哺乳動物の消化器潰
瘍等の治療に用いることができる。

【００１６】

【実施例】以下に、参考例、実施例および実験例をあげ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

【００１７】参考例１基錠における安定化剤として水酸化マグネシウムを、ア
ンダーコーティング層における安定化剤として合成ヒド
ロタルサイトを用いた腸溶性錠剤を、特開昭６２−２５
８３２０号公報に記載の方法に準じて、次のようにして
製造した。錠剤１３５ｍｇ当たりオメプラゾール２０ｍ
ｇおよびアルカリ化合物として水酸化マグネシウムを含
有する錠剤をロータリー式打錠機により製造した。この
ようにして得た錠剤（基錠）を、合成ヒドロタルサイト
０．３ｍｇ含有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなるアンダーコーティング液により第一層アンダ
ーコーティング、その上にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのみからなるアンダーコーティング液により第
二層アンダーコーティングを施し、次いでヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートからなる腸溶コーテ
ィング液により腸溶コーティングを行い、腸溶錠剤を得
た。

【００１８】実施例１下記組成物を練合機に取り、約２０分間混合した後、適
量の精製水を加えて練合し、押出し造粒機（スクリーン
径１．０ｍｍ）で造粒した後、マルメライザー（富士パ
ウダル製）で球状の顆粒を得る。この顆粒を流動乾燥機
中で給気温度５０℃で３０分間乾燥し、篩を用いて１４
〜２４メッシュの核顆粒を得た。オメプラゾール５．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物５．０ｍｇ結晶セルロース４．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．５ｍｇマンニット５６．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計７５．０ｍｇ

【００１９】得られた核顆粒に下記組成のコーティング
を施し、腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング
１、２は流動噴霧乾燥機（大川原製）中で給気温度７５
℃、排気温度４５℃で行い、腸溶コーティングは給気温
度６５℃、排気温度４０℃でコーティングを行った。核顆粒７５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１．５ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６４．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計５．５ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５ｍｇ酸化チタン２．５ｍｇタルク０．５ｍｇ精製水（６４．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計６．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０．７ｍｇセタノール０．５ｍｇタルク１．８ｍｇメチレンクロライド（３３．０ｍｇ）エタノール（８６．０ｍｇ）精製水（３３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１３．０ｍｇ

【００２０】実施例２下記組成のうちオメプラゾール、水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物、乳糖、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを均一に混合し、それ
に適量の精製水を加えて、練合を行った後、流動乾燥機
中、給気温度５０℃で３０分間乾燥した。乾燥した造粒
末を２４メッシュの篩で整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウムを加え混合後、ロータリー式打錠機で１錠当たり１
３５ｍｇの錠剤（基錠）を製造した。オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１５．０ｍｇ乳糖９１．２ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇ

【００２１】得られた錠剤（基錠）に下記組成のコーテ
ィングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティング
１、２はハイコーター（フロイント産業製）を用い、給
気温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１５ｒｐｍ
でコーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度
５５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。基錠１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．６ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．１ｍｇ酸化チタン１．０ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（５６．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計４．２ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．９ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３５．０ｍｇ）精製水（１０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４４．０ｍｇ

【００２２】実験例１参考例１と本発明の処方である実施例２で得られた腸溶
性の錠剤について、製剤特性および保存安定性を調べた
ところ、表１、表２に示すように、両者に差はみられな
かった。

【００２３】表１製剤特性 ──────────────────────────────────── 参考例１実施例２ ──────────────────────────────────── 重量(mg) １４３．０１４４．０直径(mm) ７．１３７．１３厚さ(mm) ３．２３３．２４硬度(kp) １３．０１４．０ ──────────────────────────────────── 崩壊（日局12) 第１液（２時間後の耐性）適合適合第２液４．７分５．８分 ──────────────────────────────────── 溶出（第２液、パドル法、100rpm) １０分８９．３％９６％２０分１００．４％１００．３％ ──────────────────────────────────── 耐１液性（第１液、パドル法、１００ｒｐｍ）２時間後の主薬残存率９９．８％９９．９％ ────────────────────────────────────

【００２４】表２安定性 ──────────────────────────────────── 参考例１実施例２保存条件 ──────────────────────── 外観含量(%) 外観含量(%) ──────────────────────────────────── 初期白色 99.7 白色 99.7 ──────────────────────────────────── ４０℃、１ケ月白色 99.3 白色 99.6 ４０℃、２ケ月白色 100.0 白色 99.5 ──────────────────────────────────── ６０℃、２週間白色 99.3 白色 99.5 ６０℃、１ケ月白色 99.5 白色 99.2 ──────────────────────────────────── ４０℃、75%RH 、２週間白色 99.3 白色 99.5 ４０℃、75%RH 、１ケ月白色 99.3 白色 99.3 ────────────────────────────────────

【００２５】実験例２参考例１および実施例２で得られたオメプラゾールの腸
溶錠について、２５℃、８５％および４０℃、８２％Ｒ
Ｈ（相対湿度）の条件下でそれぞれ２週間保存した後の
日本薬局方第２液（ｐＨ約６．８）における溶出率を測
定した。その結果を図１〜図４に示す。図１、図３から
明らかなように、参考例１の腸溶錠は２５℃、８５％
（図１）および４０℃、８２％ＲＨ（図３）保存下で、
著しい溶出性の悪化がみられた。一方、図２、図４から
明らかなように、実施例２の腸溶錠では２５℃、８５％
（図２）および４０℃、８２％ＲＨ（図４）の２週間保
存下でも溶出性の悪化は認められなかった。

【００２６】実施例３下記組成からなるオメプラゾールの腸溶錠を実施例２の
方法に準じて製造する。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．５ｍｇ乳糖１０１．０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．２ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．４ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．０ｍｇ酸化チタン０．５ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．６ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．７ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１３８．０ｍｇ

【００２７】実施例４下記組成からなるオメプラゾールの腸溶錠を実施例２の
方法に準じて製造する。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１．０ｍｇ乳糖１００．５ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．２ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．５ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．９ｍｇ酸化チタン０．５ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．７ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１３８．０ｍｇ

【００２８】実施例５下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤を実施例２の
方法に準じて製造する。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２．５ｍｇ乳糖１０３．８ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．６ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．１ｍｇ酸化チタン１．０ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計４．２ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．９ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４４．０ｍｇ

【００２９】実施例６下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤を実施例２の
方法に準じて製造する。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２．５ｍｇ乳糖１０３．７ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．６ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース４．６５ｍｇ酸化チタン１．５ｍｇタルク０．１５ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計６．３ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．９ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４６．１ｍｇ

【００３０】実施例７下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤を実施例２の
方法に準じて製造する。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物５．０ｍｇ乳糖１０１．３ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．６ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．８ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．０ｍｇ酸化チタン１．５ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計４．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３．０ｍｇセタノール０．２ｍｇタルク０．３ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４５．０ｍｇ実施例３〜７の製剤の間で外観上の経時変化はほとんど
みられなかった。

【００３１】実験例３下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤を実施例２の
方法に準じて製造する。（サンプル１）基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２．５ｍｇ乳糖１０３．８ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．５ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．９ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．７ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４２．５ｍｇ

【００３２】下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤
を実施例２の方法に準じて製造する。（サンプル２）基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２．５ｍｇ乳糖１０３．８ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．６ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．８ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．７ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４２．５ｍｇ

【００３３】下記組成からなるオメプラゾールの腸溶剤
を実施例２の方法に準じて製造する。（サンプル３）基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２．５ｍｇ乳糖１０３．８ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ合成ヒドロタルサイト０．３ｍｇタルク０．２ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．５ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．９ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．７ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計３．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４２．５ｍｇ

【００３４】サンプル１〜３の製剤を４０℃、８２％Ｒ
Ｈの条件下で２週間および１ケ月保存したのち、その外
観変化を色差計で測定してΔＥ値を求めた。その結果を
表３に示す。表３ ────────────────────────────────── ４０℃、８２％ＲＨ製剤 ─────────────────────── ２週間後のΔＥ１ケ月後のΔＥ ────────────────────────────────── サンプル１２．３５．５サンプル２２．４５．９サンプル３３．９７．７ ────────────────────────────────── アンダーコーティング１に合成ヒドロタルサイトを添加
した製剤（サンプル３）よりも水酸化アルミニウム・炭
酸水素ナトリウム共沈物を使用した製剤（サンプル１、
２）の方がより安定であった。

【００３５】参考例２下記組成からなるランソプラゾールの腸溶錠を参考例１
の方法に準じて製造する。基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ水酸化マグネシウム１０．０ｍｇ乳糖７３．５ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム５．０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．２ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計１１０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ合成ヒドロタルサイト０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇ酸化チタン０．８ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１１７．５ｍｇ

【００３６】参考例３下記組成からなる２−〔（３，５−ジメチル−４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（化合物１と称する）の腸溶錠を参考
例１の方法に準じて製造する。基錠化合物１２０．０ｍｇ水酸化マグネシウム２０．０ｍｇ乳糖３１．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．７ｍｇステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇ ─────────────────────────────────── 計８０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．８ｍｇ合成ヒドロタルサイト０．１５ｍｇタルク０．０５ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．０ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．４ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計２．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．０ｍｇセタノール０．８ｍｇタルク０．７ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計８７．０ｍｇ

【００３７】化合物１に代えて２−〔〔４−（３−メト
キシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物
２）を用いた腸溶錠も同様に製造する。

【００３８】実施例８下記組成からなるランソプラゾールの腸溶錠を実施例２
の方法に準じて製造する。基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１０．０ｍｇ乳糖７３．５ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム５．０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．２ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計１１０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇ酸化チタン０．８ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１１７．５ｍｇ

【００３９】実験例４下記組成からなるランソプラゾールの腸溶剤を実施例２
の方法に準じて製造する。（サンプル４）基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ乳糖１０６．０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４１．７ｍｇ

【００４０】下記組成からなるランソプラゾールの腸溶
剤を実施例２の方法に準じて製造する。（サンプル５）基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１．０ｍｇ乳糖１０５．０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４１．７ｍｇ

【００４１】下記組成からなるランソプラゾールの腸溶
剤を実施例２の方法に準じて製造する。（サンプル６）基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物５．０ｍｇ乳糖１０１．０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４１．７ｍｇ

【００４２】下記組成からなるランソプラゾールの腸溶
剤を実施例２の方法に準じて製造する。（サンプル７）基錠ランソプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１５．０ｍｇ乳糖９１．０ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．２ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計１．３ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．６ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．５ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．１ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４１．７ｍｇ

【００４３】サンプル４〜７の製剤を４０℃、７５％Ｒ
Ｈの条件下、２週間および４週間保存したのち、その外
観変化を色差計で測定してΔＥ値を求めた。その結果を
表４および図５に示す。表４ ────────────────────────────────── 製剤４０℃、７５％ＲＨ ───────────────────── ２週間後のΔＥ４週間後のΔＥ ────────────────────────────────── サンプル４５．１６．６サンプル５２．６３．７サンプル６３．１４．０サンプル７２．７３．６ ──────────────────────────────── 基錠に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物
を配合しないサンプル４に較べ、水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物を配合したサンプル５、６、
７の製剤はΔＥ値が小さく、外観変化が少ないことが明
らかとなった。

【００４４】実施例９下記組成からなる２−〔（３，５−ジメチル−４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（化合物１）の腸溶錠を実施例２の方
法に準じて製造する。基錠化合物１２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物２０．０ｍｇ乳糖３１．０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース８．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース０．７ｍｇステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇ ─────────────────────────────────── 計８０．０ｍｇアンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．８ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．１５ｍｇタルク０．０５ｍｇ精製水（２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．０ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．４ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計２．５ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．０ｍｇセタノール０．８ｍｇタルク０．７ｍｇエタノール（３０．０ｍｇ）精製水（８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計８７．０ｍｇ

【００４５】化合物１に代えて２−〔〔４−（３−メト
キシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物
２）を用いた腸溶錠も同様に製造する。

【００４６】実験例５参考例２、実施例８で得られるランソプラゾールの腸溶
錠および参考例３、実施例９で得られる化合物１、化合
物２の腸溶錠について、実験例１、実験例２と同様の試
験を行うと、いずれの錠剤においても良好な保存安定性
と、溶出特性の改善効果が得られる。

【００４７】実施例１０オメプラゾールの安定化に水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈物を用いた下記組成の基錠を、実施例
２に準じて湿式造粒法で製造した。基錠オメプラゾール２０．０ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物１０．０ｍｇ乳糖９５．７ｍｇカルボキシメチルスターチナトリウム７．５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム０．３ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース１．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計１３５．０ｍｇこの基錠に下記組成のアンダーコーティング１、アンダ
ーコーティング２および腸溶コーティングを実施例２に
準じた方法によりコーティングを施した。アンダーコーティング１ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２ｍｇ水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物０．３ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（２３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計１．６ｍｇアンダーコーティング２ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．１ｍｇ酸化チタン１．０ｍｇタルク０．１ｍｇ精製水（５６．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計４．２ｍｇ腸溶コーティングヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２．９ｍｇセタノール０．１ｍｇタルク０．２ｍｇエタノール（３５．０ｍｇ）精製水（１０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合計１４４．０ｍｇ

【００４８】一方、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナト
リウム共沈物の代わりに水酸化マグネシウム、酸化マグ
ネシウムまたは水酸化カルシウムをそれぞれ用いて湿式
造粒法で基錠を製造した後、同様にフィルムコーティン
グを施して腸溶錠を得た。以上のようにして得られた腸
溶錠を、５０℃、７５％ＲＨ、１週間または４０℃、７
５％ＲＨ、２週間保存した後、日本薬局方に準じて、試
験液に第２液を用い、補助盤を使用せずに、錠剤の崩壊
時間を測定した。その結果を表５に示す。

【００４９】表５ ──────────────────────────────────── 崩壊時間（分）安定化剤 ──────────────────── 初期値 50℃,75%RH, 40℃,75%RH, 1 週間 2 週間 ──────────────────────────────────── 本発明水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム 4.0 3.5 3.9 共沈物 ──────────────────────────────────── 対照水酸化マグネシウム 3.0 29.0 7.5 〃酸化マグネシウム 25.0 30以上 30 以上〃水酸化カルシウム 20.0 22.0 30 以上 ────────────────────────────────────

【００５０】水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム
共沈物を用いた本発明の腸溶錠は、調製時（初期）およ
び高温加湿保存下ともに良好な崩壊性を示した。一方、
水酸化マグネシウムを用いたものは、高温加湿下で、著
しく崩壊性が悪化した。また、酸化マグネシウム、水酸
化カルシウムを用いた腸溶錠は調製時点から崩壊性が悪
かった。

【００５１】

【発明の効果】抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズ
イミダゾール系化合物を含む核部分、１〜２層からなる
アンダーコーティング層および腸溶性コーティング層か
らなる腸溶製剤において、核部分および／またはアンダ
ーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナト
リウム共沈物を配合させることにより、長期にわたって
着色しないなど保存安定性が極めて良好で、かつ過酷な
条件下における長期保存においても、溶出性が経時変化
しない安定な抗潰瘍剤含有製剤を得ることができる。さ
らに、本発明製剤は皮膜形成性にすぐれ、製造時におけ
る不良品を抑えることができる。これらのことから、従
来の製剤に比べてよりすぐれた特性を有する製剤が得ら
れた。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例１で得られたオメプラゾール錠剤の溶出
プロファイルを示した図である。

【図２】実施例２で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

【図３】参考例１で得られたオメプラゾール錠剤の溶出
プロファイルを示した図である。

【図４】実施例２で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

【図５】実験例４のサンプル４、５、６および７を保存
した場合における外観変化をΔＥ値で表した図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
ゾール系化合物を含む核部分に１〜２層のアンダーコー
ティング層を被覆し、さらにその上に腸溶性コーティン
グを被覆してなる腸溶製剤において、核部分および／ま
たはアンダーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭
酸水素ナトリウム共沈物を配合させることを特徴とする
安定性が改善され、かつ溶出性が経時変化しない腸溶製
剤。
【請求項２】アンダーコーティング層における水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の配合量が核
部分１００重量部に対して０．０１〜１０重量部である
ことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】アンダーコーティング層に水酸化アルミ
ニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物とタルクを配合する
ことを特徴とする請求項１記載の製剤。