JPH05255088A - 抗潰瘍剤含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズイ
ミダゾール系化合物を含む核部分に１〜２層のアンダー
コーティング層を被覆し、さらにその上に腸溶性コーテ
ィング剤を被覆してなる腸溶製剤において、核部分およ
び／またはアンダーコーティング層に水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物、または前記化合物と緩
衝剤を配合させてなることを特徴とする腸溶製剤。 【効果】 長期にわたって着色しないなど、保存安定
性が極めて良好で、かつ過酷な条件下における長期保存
下においても、溶出性が悪化しない安定な抗潰瘍剤含有
製剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定性および溶出性が改
善された抗潰瘍剤含有製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｈ⁺
−Ｋ⁺ ATPase阻害作用を有する２−〔（２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物（以
下、単にベンズイミダゾール系化合物と称することもあ
る）は胃酸分泌を強力に抑制する消化性潰瘍治療剤とし
て有用である。その作用は強力かつ持続的であるため、
シメチジン等のヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤に変わる次
世代の消化性潰瘍治療剤として注目されている。特に、
特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭６１−５０９
７８号公報、特開平１−６２７０号公報等に記載された
ベンズイミダゾール系化合物の胃酸分泌抑制作用は強力
であり、臨床上の有用性が確認されている。

【０００３】しかしながら、これらベンズイミダゾール
系化合物の安定性は悪く、固体状態では温度、湿度、光
に対して不安定で、また酸性から中性域の水溶液中で
は、速やかに分解し、著しく着色する。また、錠剤、細
粒剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの製剤では製剤処
方中の他成分に影響されて不安定になり、経日的な含量
低下、着色変化が生じる。さらに、これらの製剤のうち
錠剤、顆粒剤にコーティングを施す場合には、腸溶性基
剤（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸・ア
クリル酸共重合物など）との配合性も悪く含量低下、着
色を生じる。このようにベンズイミダゾール系化合物の
経口用製剤を製造するには、他成分の配合および腸溶剤
のコーティングが必要であるにもかかわらず、前記のよ
うに安定性に悪影響をおよぼすため、製剤化が困難であ
った。したがって、これらの化合物を経口投与形態に製
剤化するに当たっては、これらを適切に安定化させる必
要がある。

【０００４】これまでに、抗潰瘍作用を有するベンズイ
ミダゾール系化合物の安定な製剤を得るために、ベンズ
イミダゾール系化合物に安定化剤としてマグネシウムお
よび／またはカルシウムの塩基性無機塩（重質炭酸マグ
ネシウム、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、水
酸化カルシウムなど）を均一に接触させる方法が知られ
ている（特公平３−３８２４７号公報）。特公平３−３
８２４７号公報によると、保存下での製剤の外観と含量
（残存率）の変化が測定され、外観変化もなく、含量も
安定であったことが報告されている。しかし、本発明者
らがその公報に記載の方法に準じてオメプラゾールの腸
溶性錠剤を製造し、安定性試験を行ったところ、腸溶性
コーティング剤の影響により、着色および含量低下が著
しく、十分に安定な製剤は得られないことを確認した。
また、特開昭６２−２８３９６４号公報により、ベンズ
イミダゾール誘導体に対して５重量％以上の塩基性物質
（アルカリ金属、アルカリ土類金属、もしくはアルミニ
ウムからなる群より選ばれる金属の水酸化物もしくは無
機弱酸との塩）を含む組成物が開示され、また保存安定
性の結果（残存量）が報告されているが、これに腸溶性
コーティング剤を被覆した場合、安定な腸溶性製剤が得
られないことは上記と同様に明らかである。

【０００５】一方、これらの問題点を解決した新規製剤
として特開昭６２−２５８３２０号公報により、活性
成分を含む核部分、その上に１層以上からなる中間被
覆層、および腸溶皮膜の３層からなる経口医薬製剤に
おいて、核部分にアルカリ化合物（酸化マグネシウム、
水酸化マグネシウムなど）、かつ中間被覆層にｐＨ緩衝
性アルカリ化合物〔酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウムまたは複合物質（Al₂O₃ ・6MgO・CO₂ ・12H₂O また
はMgO ・Al₂O₃ ・2SiO₂ ・nH₂O ,ｎは２未満の非整数で
ある）〕を含有させてなる腸溶性の内服用新規医薬製剤
が開示されている。この製剤は核部分にアルカリ化合物
を含有させ、さらに、核部分と腸溶皮膜の間にｐＨ緩衝
性アルカリ化合物を含む中間被覆層を有していることに
特徴がある。本出願人はこの中から最もよいアルカリ化
合物として水酸化マグネシウムを、中間層のｐＨ緩衝性
アルカリ化合物として合成ヒドロタルサイトを選択し
て、安定なオメプラゾール製剤を製造販売している。し
かしながら、この錠剤においては、第１中間被覆層、第
２中間被覆層の製造過程でその皮膜形成性が悪く、部分
的に剥離が生じたり、また脆さのために製造中の衝撃で
皮膜が欠損し、当該中間被覆層の不完全なものが混在す
ることが生じた。その結果、腸溶皮膜が核錠に直接接触
して、部分的に褐変した不良錠が混入するという問題が
生じた。さらに、該製剤は高温高湿下で保存すると錠剤
の崩壊遅延、溶出悪化をきたすという問題点も有してい
た。従って、このように安定性が改良された製剤ではあ
るが、その製造工程中では不良品が出やすく、また流通
過程においては厳密な防湿包装が施されているのが現状
であり、経済的にも好ましくない。以上の点から、良好
な保存安定性はもちろん、製造時におけるコーティング
工程が円滑に行え、かつ耐湿性、溶出性の点においても
すぐれた特性を有する製剤の開発が希求されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑み、抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズ
イミダゾール系化合物のより有用な製剤を開発すること
を目的として、種々の物質を用いて鋭意研究を行ったと
ころ、安定化剤として水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウム共沈物を、さらに、それに緩衝剤を配合するこ
とによって、上記課題が解決できることを見出し、本発
明を完成させるに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）抗潰瘍作用を
有する酸に不安定な２−〔（２−ピリジル）メチルスル
フィニル〕ベンズイミダゾール系化合物を含む核部分に
１〜２層のアンダーコーティング層を被覆し、さらに、
その上に腸溶性コーティングを被覆してなる腸溶製剤に
おいて、核部分および／またはアンダーコーティング層
に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物を配
合させることを特徴とする安定性および溶出性が改善さ
れた腸溶製剤、および（２）抗潰瘍作用を有する酸に不
安定な２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベ
ンズイミダゾール系化合物を含む核部分に１〜２層のア
ンダーコーティング層を被覆し、さらに、その上に腸溶
性コーティングを被覆してなる腸溶製剤において、核部
分および／またはアンダーコーティング層に安定化剤と
して水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物お
よび緩衝剤を配合させることを特徴とする腸溶製剤に関
する。

【０００８】本発明において、抗潰瘍作用を有する酸に
不安定な２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
ベンズイミダゾール系化合物は、具体的には前記各公開
公報等に記載された化合物であって、たとえばオメプラ
ゾール （５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−
３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、ランソプラゾール
（２−〔〔〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチル〕スルフィニ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール）、２−〔〔４−（３
−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル、６−メチル−２−〔（３−メチル−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸メチル、５−メチル−２−〔（３，５−ジ
メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−
ベンズイミダゾール、２−〔（４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル〕−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−〔（４−メトキシ−
３−メチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−５
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（５−エチル−４−フェノキシ−２−ピリジル）メ
チルスルフィニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール、５−メトキシ−２−〔（４−フェノキシ−２
−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミ
ダソール、２−〔（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２
−〔（３−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−
２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾールまたは２−〔（３−メチル−４−（２−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）エトキシ）−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕
−１Ｈ−ベンズイミダゾール等があげられ、有効成分と
して前記化合物を核部分に１〜５０ｍｇ、好ましくは５
〜３０ｍｇを含有させる。

【０００９】核部分における水酸化アルミニウム・炭酸
水素ナトリウム共沈物の配合量は、ベンズイミダゾール
系化合物１重量部に対して０．１〜２０重量部が望まし
い範囲であるが、これに限定されるものではない。上記
安定化剤は製薬上汎用されている添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合
剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルスターチナトリウム（商品名：エクスプロタ
ブ、木村産業）、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ツィーン８０
（商品名）等の界面活性剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等の滑沢剤などと共に添加することができ
る。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリ
ウムが望ましい。

【００１０】本発明の安定化剤である水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物は水に非常に難溶性であ
るため、湿式造粒時においてベンズイミダゾール系化合
物または各種賦形剤、糊料、滑沢剤などの製剤加工原料
の液性（ｐＨ）の影響を受けてベンズイミダゾール系化
合物の安定化が不十分な場合は、水溶性の緩衝剤を併用
することによりその安定性を向上させることができる。
緩衝剤としては酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、ポリリン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、ピ
ロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン酸三カリ
ウムが挙げられる。また、その配合量はベンズイミダゾ
ール系化合物１重量部に対して、緩衝剤０．０１〜２重
量部が望ましい範囲であるが、これに限定されるもので
はない。

【００１１】本発明による製剤の核部分はベンズイミダ
ゾール系化合物、安定化剤である水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物、または前記化合物と緩衝
剤、さらに必要により上記の添加剤を加えて均一に混和
することによって得られるが、その混和方法は、たとえ
ば予めベンズイミダゾール系化合物に安定化剤を混和し
たものに添加剤を混和してもよいし、ベンズイミダゾー
ル系化合物と添加剤を混和したものに安定化剤を添加し
てもよい。得られた混合物を湿式造粒法により粉粒体と
し、次いで打錠して錠剤用の基錠が得られる。あるいは
混合物を湿式練合したのち押出し造粒機を用いて造粒
し、次いでマルメライザー（富士パウダル製）により顆
粒剤用の核顆粒とすることができる。

【００１２】このようにして得られた核部分（基錠、核
顆粒）上に１〜２層のアンダーコーティング層を被覆
し、アンダーコーティング層中に安定化剤として水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、または前記
化合物と緩衝剤を配合させることができる。アンダーコ
ーティング用剤としてはポリマー、好ましくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等から選ばれ
る製薬上許容されうる水溶性ポリマー、または白糖、マ
ンニット、乳糖などの糖が用いられ、他にタルク、酸化
チタン、軽質無水ケイ酸などの添加物も添加することが
できる。アンダーコーティング層は２層からなることが
好ましく、核部分に近い側のアンダーコーティング層が
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、ポリ
マーまたは糖、およびタルク等の添加物からなり、腸溶
被膜に近い側のアンダーコーティング層がポリマーまた
は糖、および必要に応じてタルク等の添加物からなるこ
とがより好ましい。アンダーコーティング層における安
定化剤の配合量は核部分１００重量部に対して０．０１
〜１０重量部が望ましい範囲であるが、これに限定され
るものではない。

【００１３】このようにして得られた製剤中間品に腸溶
性コーティングを被覆することによって腸溶製剤とする
ことができる。腸溶性コーティングとしては、セルロー
スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセ
テートサクシネート、メタアクリル酸・アクリル酸共重
合物（商品名：オイドラギット）等が用いられ、可塑
剤、つや出し剤なども添加できる。

【００１４】以上のように、核部分、アンダーコーティ
ング層および腸溶性コーティング層の３層からなる製剤
において、核部分および／またはアンダーコーティング
層に制酸剤である水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリ
ウム共沈物を配合させることが重要であり、いずれの構
成要件を欠いても目的とする製剤は得られない。すなわ
ち、核部分に多孔性の水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウム共沈物を含有させることによって親水性が増加
し、核部分の崩壊性が高まり、その結果、高温、加湿下
の過酷条件下で長期間保存しても、溶出性の悪化は生じ
ない。特開昭６２−２５８３２０号公報の製剤のアンダ
ーコーティング層に核部分に配合した水酸化マグネシウ
ムを添加すると、腸溶剤コーティング層に悪影響を及ぼ
す。それを回避するために、その発明の最もよい製剤で
はアンダーコーティング層に合成ヒドロタルサイトを用
いている。一方、本願発明ではアンダーコーティング層
中に核部分に配合した水酸化アルミニウム・炭酸水素ナ
トリウム共沈物を添加する。そうすると、アンダーコー
ティング用剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
ど）による膜の形成性は合成ヒドロタルサイトなどの他
のｐＨ緩衝性アルカリ化合物を添加する場合に比較して
良好である。また、この水酸化アルミニウム・炭酸水素
ナトリウム共沈物およびタルクを添加することによっ
て、アンダーコーティングの製造過程での滑りがよくな
り、衝撃が少なくなることによって、膜の欠損発生が抑
制され、その結果、褐変不良錠が生じなくなる。なお、
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物は酸に
対して強い中和作用を有するため、核部分に対する腸溶
性コーティング剤の影響を完全に抑えることを可能にす
る。

【００１５】以上のようにして、経口投与に適した剤形
である腸溶性の錠剤、顆粒剤を得ることができ、また顆
粒剤をカプセルに充填してカプセル剤とすることができ
る。このようにして得られた製剤は、次のような特徴を
有する。 （１）過酷条件下に長期間保存しても外観上、全く悪化
がみられず、ベンズイミダゾール系化合物含量の低下も
ほとんどない。 （２）高温加湿下においても崩壊性がよく、溶出性の悪
化は起こらない。 （３）アンダーコーティング層の皮膜形成性にすぐれ
る。従って、製造工程における不良品が少なくなり、コ
スト低減につながる。 （４）製品の包装を軽減できる。また、薬局等での開封
後の安定性をより長く保証できるようになる。

【００１６】本発明の製剤はすぐれた胃酸分泌抑制作
用、抗潰瘍作用を有し、ヒトを含む哺乳動物の消化器潰
瘍等の治療に用いることができる。

【００１７】

【実施例】以下に、参考例、実施例および実験例をあげ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

【００１８】参考例１ 基錠における安定化剤として水酸化マグネシウムを、ア
ンダーコーティング層における安定化剤として合成ヒド
ロタルサイトを用いた腸溶性錠剤を、特開昭６２−２５
８３２０号公報に記載の方法に準じて、次のようにして
製造した。錠剤１３５ｍｇ当たりオメプラゾール２０ｍ
ｇおよびアルカリ化合物として水酸化マグネシウムを含
有する錠剤をロータリー式打錠機により製造した。この
ようにして得た錠剤（基錠）を、合成ヒドロタルサイト
０．３ｍｇ含有するヒドロキシプロピルメチルセルロー
スからなるアンダーコーティング液により第一層アンダ
ーコーティング、その上にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのみからなるアンダーコーティング液により第
二層アンダーコーティングを施し、次いでヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートからなる腸溶コーテ
ィング液により腸溶コーティングを行い、腸溶錠剤を得
た。

【００１９】実施例１ 下記組成物を練合機に取り、約２０分間混合した後、適
量の精製水を加えて練合し、押出し造粒機（スクリーン
径１．０ｍｍ）で造粒した後、マルメライザー（富士パ
ウダル製）で球状の顆粒を得る。この顆粒を流動乾燥機
中で給気温度５０℃で３０分間乾燥し、篩を用いて１４
〜２４メッシュの核顆粒を得た。 オメプラゾール ５．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ５．０ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５６．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 ７５．０ｍｇ

【００２０】得られた核顆粒に下記組成のコーティング
を施し、腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング
１、２は流動噴霧乾燥機（大川原製）中で給気温度７５
℃、排気温度４５℃で行い、腸溶コーティングは給気温
度６５℃、排気温度４０℃でコーティングを行った。 核顆粒 ７５．５ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ５．５ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン ２．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ６．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０．７ｍｇ セタノール ０．５ｍｇ タルク １．８ｍｇ メチレンクロライド （３３．０ｍｇ） エタノール （８６．０ｍｇ） 精製水 （３３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １３．０ｍｇ

【００２１】実施例２ 下記組成のうちオメプラゾール、水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物、乳糖、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを均一に混合し、それ
に適量の精製水を加えて、練合を行った後、流動乾燥機
中、給気温度５０℃で３０分間乾燥した。乾燥した造粒
末を２４メッシュの篩で整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウムを加え混合後、ロータリー式打錠機で１錠当たり１
３５ｍｇの錠剤（基錠）を製造した。 オメプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １５．０ｍｇ 乳糖 ９１．２ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ７．５ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 １３５．０ｍｇ

【００２２】得られた錠剤（基錠）に下記組成のコーテ
ィングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティング
１、２はハイコーター（フロイント産業製）を用い、給
気温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１５ｒｐｍ
でコーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度
５５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。 基錠 １３５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．２ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．３ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．６ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ４．１ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．９ｍｇ セタノール ０．１ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １４４．０ｍｇ

【００２３】実験例１ 参考例１と本発明の処方である実施例２で得られた腸溶
性の錠剤について、製剤特性および保存安定性を調べた
ところ、表１、表２に示すように、両者に差はみられな
かった。

【００２４】

【表１】 表１ 製剤特性 ──────────────────────────────────── 参考例１ 実施例２ ──────────────────────────────────── 重量(mg) １４３．０ １４４．０ 直径(mm) ７．１３ ７．１３ 厚さ(mm) ３．２３ ３．２４ 硬度(kp) １３．０ １４．０ ──────────────────────────────────── 崩壊（日局12) 第１液（２時間後の耐性） 適合 適合 第２液 ４．７分 ５．８分 ──────────────────────────────────── 溶出（第２液、パドル法、100rpm) １０分 ８９．３％ ９６％ ２０分 １００．４％ １００．３％ ──────────────────────────────────── 耐１液性（第１液、パドル法、１００ｒｐｍ） ２時間後の主薬残存率 ９９．８％ ９９．９％ ────────────────────────────────────

【００２５】

【表２】 表２ 安定性 ──────────────────────────────────── 参考例１ 実施例２ 保存条件 ──────────────────────── 外観 含量(%) 外観 含量(%) ──────────────────────────────────── 初期 白色 99.7 白色 99.7 ──────────────────────────────────── ４０℃、１ケ月 白色 99.3 白色 99.6 ４０℃、２ケ月 白色 100.0 白色 99.5 ──────────────────────────────────── ６０℃、２週間 白色 99.3 白色 99.5 ６０℃、１ケ月 白色 99.5 白色 99.2 ──────────────────────────────────── ４０℃、75%RH 、２週間 白色 99.3 白色 99.5 ４０℃、75%RH 、１ケ月 白色 99.3 白色 99.3 ────────────────────────────────────

【００２６】実験例２ 参考例１および実施例２で得られたオメプラゾールの腸
溶錠について、２５℃、８５％および４０℃、８２％Ｒ
Ｈ（相対湿度）の条件下でそれぞれ２週間保存した後の
日本薬局方第２液（ｐＨ約６．８）における溶出率を測
定した。その結果を図１〜図４に示す。図１、図３から
明らかなように、参考例１の腸溶錠は２５℃、８５％
（図１）および４０℃、８２％ＲＨ（図３）保存下で、
著しい溶出性の悪化がみられた。一方、図２、図４から
明らかなように、実施例２の腸溶錠では２５℃、８５％
（図２）および４０℃、８２％ＲＨ（図４）の２週間保
存下でも溶出性の悪化は認められなかった。

【００２７】参考例２ 下記組成からなるランソプラゾールの腸溶錠を参考例１
の方法に準じて製造する。 基錠 ランソプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化マグネシウム １０．０ｍｇ 乳糖 ７３．５ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 １１０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０ｍｇ 合成ヒドロタルサイト ０．２ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．３ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．６ｍｇ 酸化チタン ０．８ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．５ｍｇ セタノール ０．１ｍｇ タルク ０．１ｍｇ エタノール （３０．０ｍｇ） 精製水 （ ８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １１７．５ｍｇ

【００２８】参考例３ 下記組成からなる２−〔（３，５−ジメチル−４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（化合物１と称する）の腸溶錠を参考
例１の方法に準じて製造する。 基錠 化合物１ ２０．０ｍｇ 水酸化マグネシウム ２０．０ｍｇ 乳糖 ３１．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 ８０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．８ｍｇ 合成ヒドロタルサイト ０．１５ｍｇ タルク ０．０５ｍｇ 精製水 （２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．０ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．４ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ２．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．０ｍｇ セタノール ０．８ｍｇ タルク ０．７ｍｇ エタノール （３０．０ｍｇ） 精製水 （ ８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 ８７．０ｍｇ

【００２９】化合物１に代えて２−〔〔４−（３−メト
キシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物
２）を用いた腸溶錠も同様に製造する。

【００３０】実施例３ 下記組成からなるランソプラゾールの腸溶錠を実施例２
の方法に準じて製造する。 基錠 ランソプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １０．０ｍｇ 乳糖 ７３．５ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ５．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．８ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 １１０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．２ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．３ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．６ｍｇ 酸化チタン ０．８ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．５ｍｇ セタノール ０．１ｍｇ タルク ０．１ｍｇ エタノール （３０．０ｍｇ） 精製水 （ ８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ２．７ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １１７．５ｍｇ

【００３１】実施例４ 下記組成からなる２−〔（３，５−ジメチル−４−メト
キシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（化合物１）の腸溶錠を実施例２の方
法に準じて製造する。 基錠 化合物１ ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ２０．０ｍｇ 乳糖 ３１．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ ─────────────────────────────────── 計 ８０．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．８ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．１５ｍｇ タルク ０．０５ｍｇ 精製水 （２０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．０ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．４ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （４５．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ２．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．０ｍｇ セタノール ０．８ｍｇ タルク ０．７ｍｇ エタノール （３０．０ｍｇ） 精製水 （ ８．５ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 ８７．０ｍｇ

【００３２】化合物１に代えて２−〔〔４−（３−メト
キシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル〕メチル
スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物
２）を用いた腸溶錠も同様に製造する。

【００３３】実験例３ 参考例２、実施例３で得られるランソプラゾールの腸溶
錠および参考例３、実施例４で得られる化合物１、化合
物２の腸溶錠について、実験例１、実験例２と同様の試
験を行うと、いずれの錠剤においても良好な保存安定性
と、溶出特性の改善効果が得られる。

【００３４】実施例５ オメプラゾールの安定化に水酸化アルミニウム・炭酸水
素ナトリウム共沈物を用いた下記組成の基錠を、実施例
２に準じて湿式造粒法で製造した。 基錠 オメプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １０．０ｍｇ 乳糖 ９５．７ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ７．５ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計 １３５．０ｍｇ この基錠に下記組成のアンダーコーティング１、アンダ
ーコーティング２および腸溶コーティングを実施例２に
準じた方法によりコーティングを施した。 アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．２ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．３ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２３．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 １．６ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ４．２ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ２．９ｍｇ セタノール ０．１ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） ─────────────────────────────────── 計 ３．２ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １４４．０ｍｇ

【００３５】一方、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナト
リウム共沈物の代わりに水酸化マグネシウム、酸化マグ
ネシウムまたは水酸化カルシウムをそれぞれ用いて湿式
造粒法で基錠を製造した後、同様にフィルムコーティン
グを施して腸溶錠を得た。以上のようにして得られた腸
溶錠を、５０℃、７５％ＲＨ、１週間または４０℃、７
５％ＲＨ、２週間保存した後、日本薬局方に準じて、試
験液に第２液を用い、補助盤を使用せずに、錠剤の崩壊
時間を測定した。その結果を表３に示す。

【００３６】

【表３】 表 ３ ──────────────────────────────────── 崩壊時間（分） 安定化剤 ──────────────────── 初期値 50℃,75%RH, 40℃,75%RH, 1 週間 2 週間 ──────────────────────────────────── 本発明 水酸化アルミニウム・ 炭酸水素ナトリウム 4.0 3.5 3.9 共沈物 ──────────────────────────────────── 対照 水酸化マグネシウム 3.0 29.0 7.5 〃 酸化マグネシウム 25.0 30以上 30 以上 〃 水酸化カルシウム 20.0 22.0 30 以上 ────────────────────────────────────

【００３７】水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム
共沈物を用いた本発明の腸溶錠は、調製時（初期）およ
び高温加湿保存下ともに良好な崩壊性を示した。一方、
水酸化マグネシウムを用いたものは、高温加湿下で、著
しく崩壊性が悪化した。また、酸化マグネシウム、水酸
化カルシウムを用いた腸溶錠は調製時点から崩壊性が悪
かった。

【００３８】実施例６ 下記組成物を練合機に取り、約２０分間混合した後、適
量の精製水を加えて練合し、押出し造粒機（スクリーン
径１．０ｍｍ）で造粒した後、マルメライザー（富士パ
ウダル製）で球状の顆粒を得る。この顆粒を流動乾燥機
中で給気温度５０℃で約３０分間乾燥し、篩を用いて１
４〜２４メッシュの核顆粒を得た。 オメプラゾール ５．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ５．０ｍｇ リン酸三ナトリウム（Na₃PO₄・12H₂O) ０．５ｍｇ 結晶セルロース ４．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｍｇ マンニット ５６．０ｍｇ ──────────────────────────────────── 計 ７５．０ｍｇ

【００３９】得られた核顆粒に下記組成のコーティング
を施し、腸溶性の顆粒を得た。アンダーコーティング
１、２は流動噴霧乾燥機（大川原製）中で給気温度７５
℃、排気温度４５℃で行い、腸溶コーティングは給気温
度６５℃、排気温度４０℃でコーティングを行った。 核顆粒 ７５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ５．５ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５ｍｇ 酸化チタン ２．５ｍｇ タルク ０．５ｍｇ 精製水 （６４．５ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ６．５ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート １０．７ｍｇ セタノール ０．５ｍｇ タルク １．８ｍｇ メチレンクロライド （３３．０ｍｇ） エタノール （８６．０ｍｇ） 精製水 （３３．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 １３．０ｍｇ

【００４０】参考例４ 実施例６において、核顆粒に配合した水酸化アルミニウ
ム・炭酸水素ナトリウム共沈物とリン酸三ナトリウムの
代わりにマンニットを用いて実施例６と同様に核顆粒を
調整した。次に、アンダーコーティング１に配合した水
酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の代わり
にタルクを追加配合した以外は実施例６と同様にしてコ
ーティングを行い、オメプラゾールの腸溶顆粒を得た。

【００４１】実験例４ 実施例６および参考例４で得たオメプラゾールの腸溶顆
粒をガラスビンに入れ、６０℃密栓または４０℃、７５
％ＲＨ開放の条件下に２週間保存した。その外観変化を
表４に示す。

【００４２】

【表４】 表 ４ ─────────────────────────────────── 開始時 ６０℃密栓 ４０℃，７５％開放 ─────────────────────────────────── 実施例６ 白 白 白 参考例４ 淡褐 褐 褐 ───────────────────────────────────

【００４３】表４から明らかなように、核顆粒に水酸化
アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物と緩衝剤、か
つアンダーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭酸
水素ナトリウム共沈物を添加した実施例６の腸溶顆粒は
過酷条件下においても外観の変化がみられなかった。

【００４４】実施例７ 下記組成のうちオメプラゾール、水酸化アルミニウム・
炭酸水素ナトリウム共沈物、乳糖、カルボキシメチルス
ターチナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒド
ロキシプロピルセルロースを均一に混合し、それにピロ
リン酸ナトリウムを溶解した適量の精製水を加えて、練
合を行った後、流動乾燥機中で５０℃、３０分間乾燥し
た。乾燥した造粒末を２４メッシュの篩で整粒し、ステ
アリン酸マグネシウムを加え混合後、ロータリー式打錠
機で１錠当たり１３５ｍｇの錠剤（基錠）を製造した。 オメプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ２０．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ２．０ｍｇ 乳糖 ８３．２ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １３５．０ｍｇ

【００４５】得られた錠剤（基錠）に下記組成物のコー
ティングを施して、腸溶錠を得た。アンダーコーティン
グ１、２はハイコーター（フロイント産業）を用い、給
気温度７０℃、排気温度４０℃、パン回転数１３ｒｐｍ
でコーティングを施した。腸溶コーティングは給気温度
５５℃、排気温度３７℃でコーティングを行った。 基錠 １３５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．４ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２３．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 １．９ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ４．１ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．１ｍｇ セタノール ０．２ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １４４．５ｍｇ

【００４６】このようにして得られたオメプラゾールの
腸溶錠について、２５℃、８５％ＲＨおよび４０℃、８
２％ＲＨの条件下でそれぞれ２週間保存した後の日本薬
局方第２液（ｐＨ約６．８）における溶出率を測定し
た。その結果を図５と図６に示す。図５、６から明らか
なように、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共
沈物と緩衝剤（ピロリン酸ナトリウム）を用いた本発明
の腸溶錠は、高温加湿下に保存しても調製時と変わらな
い、良好な溶出性を示した。

【００４７】実施例８ 下記組成からなるオメプラゾールの腸溶錠を実施例７の
方法に準じて製造する。 基錠 オメプラゾール ２０．０ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 １３．０ｍｇ ピロリン酸ナトリウム ２．０ｍｇ 乳糖 ８３．０ｍｇ カルボキシメチルスターチナトリウム ８．０ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 計 １３５．０ｍｇ アンダーコーティング１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．４ｍｇ 水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物 ０．４ｍｇ タルク ０．１ｍｇ 精製水 （２３．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 １．９ｍｇ アンダーコーティング２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．１ｍｇ 酸化チタン １．０ｍｇ 精製水 （５６．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ４．１ｍｇ 腸溶コーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ３．１ｍｇ セタノール ０．２ｍｇ タルク ０．２ｍｇ エタノール （３５．０ｍｇ） 精製水 （１０．０ｍｇ） ──────────────────────────────────── 計 ３．５ｍｇ ──────────────────────────────────── 合 計 １４４．５ｍｇ 得られたオメプラゾール腸溶錠について、保存下におけ
る安定性試験および溶出試験を行ったところ、良好な保
存安定性と高い溶出率が得られる。

【００４８】

【発明の効果】抗潰瘍作用を有する酸に不安定なベンズ
イミダゾール系化合物を含む核部分、１〜２層からなる
アンダーコーティング層および腸溶性コーティング層か
らなる腸溶製剤において、核部分および／またはアンダ
ーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭酸水素ナト
リウム共沈物、または前者に緩衝剤を配合させることに
より、長期にわたって着色しないなど保存安定性が極め
て良好で、かつ過酷な条件下における長期保存において
も、溶出性が悪化しない安定な抗潰瘍剤含有製剤を得る
ことができる。さらに、本発明製剤は皮膜形成性にすぐ
れ、製造時における不良品を抑えることができる。これ
らのことから、従来の製剤に比べてよりすぐれた特性を
有する製剤が得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例１で得られたオメプラゾール錠剤の溶出
プロファイルを示した図である。

【図２】実施例２で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

【図３】参考例１で得られたオメプラゾール錠剤の溶出
プロファイルを示した図である。

【図４】実施例２で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

【図５】実施例７で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

【図６】実施例７で得られた本発明のオメプラゾール錠
剤の溶出プロファイルを示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:195） 8413−4Ｃ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
   〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
   ゾール系化合物を含む核部分に１〜２層のアンダーコー
   ティング層を被覆し、さらにその上に腸溶性コーティン
   グを被覆してなる腸溶製剤において、核部分および／ま
   たはアンダーコーティング層に水酸化アルミニウム・炭
   酸水素ナトリウム共沈物を配合させることを特徴とする
   安定性および溶出性が改善された腸溶製剤。
2. 【請求項２】 核部分における２−〔（２−ピリジル）
   メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物１重
   量部に対して、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウ
   ム共沈物が０．１〜２０重量部であることを特徴とする
   請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】 アンダーコーティング層における水酸化
   アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物の配合量が核
   部分１００重量部に対して０．０１〜１０重量部である
   ことを特徴とする請求項１記載の製剤。
4. 【請求項４】 アンダーコーティング層に水酸化アルミ
   ニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物とタルクを配合する
   ことを特徴とする請求項１記載の製剤。
5. 【請求項５】 抗潰瘍作用を有する酸に不安定な２−
   〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダ
   ゾール系化合物を含む核部分の上に１〜２層のアンダー
   コーティング層を被覆し、さらにその上に腸溶性コーテ
   ィングを被覆してなる腸溶製剤において、核部分および
   ／またはアンダーコーティング層に安定化剤として水酸
   化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物と緩衝剤を
   配合させることを特徴とする安定性および溶出性が改善
   された腸溶製剤。
6. 【請求項６】 ２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィ
   ニル〕ベンズイミダゾール系化合物１重量部に対して、
   水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物が０．
   １〜２０重量部、緩衝剤が０．０１〜２重量部であるこ
   とを特徴とする請求項５記載の製剤。
7. 【請求項７】 緩衝剤が酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリ
   ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン
   酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリ
   ウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、
   リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウムまたはリン
   酸三カリウムである請求項５記載の製剤。