JP2001199878A - 酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤 - Google Patents

酸に不安定ベンズイミダゾールを含有する修飾された放出特性の経口用固形製剤

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 酸に不安定なベンツイミダゾール化合物の経
口投与製剤の提供。更に血中及び組織中の有効濃度を適
切に保つ製剤の提供。 【解決手段】 不活性核、有効成分を有する層、少なく
とも修飾された放出機構を含有する１以上の中間層、及
び腸溶性コーティングを有する外部層を含有する多数の
ペレットからなる製剤。これらのペレットは、そのよう
な層の成分を有する水溶液又は懸濁液を用いた液体層コ
ーティング技法によって、種々の層を塗布することで得
ることができる。該製剤は、固いゼラチンカプセル又は
錠剤であることが可能であり、異常胃酸分泌に関する疾
患の予防又は治療における使用に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、酸に不安定なベンズイ
ミダゾール化合物を含有し、有効成分、少なくとも修飾
された放出機構を有する１以上の中間層、及び外部腸溶
性コーティングを含有する多数のペレットから構成さ
れ、経口投与に適した新規製剤に関する。また本発明
は、前記ペレット及び製剤の生産方法、及び医薬品にお
けるその使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】化合物５−メトキシ−２[[（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル]スルフ
ィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳類におけ
る胃分泌の抑制に適したベンズイミダゾール化合物であ
る。特に、それは例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流
性食道炎、ゾリンジャー・エリソン(Zolliger-Ellison)
症候群等のような胃酸分泌に関連する疾患の予防及び治
療に適している。抗潰瘍活性を有する他のベンズイミダ
ゾール化合物は、パントプラゾール(pantoprazole)、ラ
ンソプラゾール(lansoprazole)及びラベプラゾール(rab
eprazole)である。
【０００３】まさに治療学的に興味を有する他のベンズ
イミダゾール化合物であるオメプラ(omeprazole)ゾール
は、酸に不安定な化合物である。このことは、該化合物
が強烈な酸性環境である胃内容物に接触すると分解が起
こるという事実から、経口投与用製剤を開発する際に、
多くの問題を引き起こす。この不安定性が、個体内及び
個体間での治療におけるオメプラゾールの応答のばらつ
きの原因となり得る。
【０００４】酸に不安定な化合物の経口投与後に、該化
合物及び胃液との接触を回避するために、酸に不安定な
化合物を含む核、及び１以上の中間層により分離されて
もよい胃に耐性であるコーティングを構成する外部層を
含有する固形製剤が開発されてきた。酸性を有する従来
の腸溶性コーティングは、このコーティングと直接的又
は間接的に接触したときに有効化合物が分解することが
あるため、用いることができない場合もある。このこと
は、時間が経った後の色の変化及び有効化合物量の減少
により明らかとなる。
【０００５】有効化合物の安定性に関する問題を解決す
る方法は幾つかある。それらの１つは、酸に不安定なベ
ンズイミダゾール化合物の周囲に塩基性環境を創出する
ことであり、それはベンズイミダゾール化合物の塩基性
塩を用いること、及び／又は胃に耐性である製剤に塩基
性反応を示す化合物を組み入れることで達成される[例
えば、欧州特許出願第0244 380号及び米国特許第4.786.
505号を参照]。有効化合物の安定性の問題を解決する別
の方法は、有効化合物及び腸溶性層間を完全に分離させ
る物理的障壁の創出に基づき、従って有効化合物の分解
を回避しており、それは塩基性反応を示すものを除いた
薬学的に許容可能な賦形剤の使用を含む[例えば、欧州
特許第0 773 025号参照]。
【０００６】欧州特許出願第0 244 380号には、（ａ）
塩基性反応を示す化合物とともに有効物質を含む核、
（ｂ）水中で迅速に分解する水溶性錠剤用賦形剤、任意
に核及び外部層間のｐＨの調節因子として作用する塩基
性反応を示す化合物とともに水溶性フィルムを形成する
ポリマーを含有する１つ又は幾つかの不活性中間層、及
び（ｃ）腸溶性コーティングからなる外部層を含有し、
酸に不安定な物質の経口投与に適した製剤について記載
されている。
【０００７】米国特許第4.786.505号には、（ａ）オメ
プラゾール及び塩基性反応を示す化合物、オメプラゾー
ルの塩基性塩及び塩基性反応を示す化合物、又はオメプ
ラゾールの塩基性塩のみを含有する核、（ｂ）水溶性若
しくは水中で迅速に分解する１つ又は幾つかの不活性中
間層、及び（ｃ）腸溶性コーティングからなる外部層を
含有し、オメプラゾールの経口投与に適した製剤につい
て記載されている。
【０００８】米国特許第5.626.875号には、（ａ）不活
性顆粒、有効化合物、不活性な水溶性ポリマー及び塩基
性反応を示さない賦形剤から形成される核、（ｂ）前述
の核をコーティングし、水溶性ポリマー及び非塩基性賦
形剤からなる不活性コーティング、（ｃ）腸溶性コーテ
ィングからなる外部層を含有し、酸に不安定なベンズイ
ミダゾール化合物の経口投与に適した製剤について記載
されている。
【０００９】ベンズイミダゾール化合物の他の製剤につ
いては、下記のＰＣＴ特許出願に記載されている： −WO 96/01623には、オメプラゾール又はその塩基性塩
を含有し、それぞれ腸溶性コーティングで覆われる層の
形態で配置され、有効化合物を含有するユニットからな
る多数のユニットで構成される投薬の形態について記載
されている。腸溶性で覆われる層の形態で配置されるこ
のユニットは、錠剤用賦形剤と混合され、続いて一緒に
圧縮される；及び −WO 96/01624には、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼ[プロトンポ
ンプ]の抑制因子であり、オメプラゾール、ランソプラ
ゾール又はパントプラゾールのような酸性媒質中にて不
安定な有効成分を用い、ＰＣＴ出願 WO 96/01623に記載
されるのと同様の多数のユニットから構成される投薬形
態について記載されている。
【００１０】酸に不安定なベンズイミダゾール化合物の
経口投与用の幾つかの製剤に関係する問題の１つは、有
効成分の血漿での半減期に関する。一般に、腸溶性コー
ティングを有するオペラゾールペレットを含有する固い
ゼラチンカプセルで投与されるオペラゾールの血漿濃度
は、投与後２時間で最大を示し、その後徐々に小さくな
っていく。このことにより、血中及び組織中の有効成分
濃度は大きく変動し、続いて適切な有効濃度を保つため
に頻繁な薬剤投与が必要となる。
【００１１】公知のように、一定の有効成分が有効に作
用することができるように、「有効濃度」として知られ
る範囲内の血中濃度に到達することが必要である。より
高いレベルの有効成分の血中濃度は、有効濃度が二次作
用の発生数を増加させる傾向にあり、一方有効濃度レベ
ル未満の濃度は、弱いか又は無効な応答をするであろ
う。有効濃度範囲内の有効成分の血中レベルを得る目的
で、その生体内変化及びその生体からの排泄を考慮して
調節される有効成分の放出及び吸着の可能な修飾された
放出特性を有する種々の固形製剤が開発されてきてお
り、従って二次作用を低減させることができ、有効成分
の作用を持続させる。
【００１２】修飾された放出特性を有する固形製剤が多
数の利点を有するにもかかわらず、そのような製剤は、
オメプラゾール又は他の酸に不安定なベンズイミダゾー
ル化合物の投与に関してはそれほど多くは記載されてい
ない。
【００１３】ＰＣＴ特許出願 WO 98/52547には、例えば
オメプラゾールのようなプロトンポンプの抑制因子であ
る有効成分の経口投与に適し、長期間、胃の環境におい
て有効成分の制御された放出特性のための組成物を含有
し、小球の内部核中に有効成分を含有する小球、非水溶
性ポリマーからなる有効成分の放出速度を制御する層、
及びカチオン性ポリマーの形態にある生体癒着剤を有す
る外部層からなる製剤について記載されている。一般
に、これら製剤は、長期間にわたって胃の環境中におい
て有効成分を放出することで作用し、粘膜へのその付着
が達成される。
【００１４】従って、酸に不安定なベンズイミダゾール
化合物の効果的な投与を可能にさせる媒質の貯蔵を増加
させた修飾された放出特性を有する新規経口用固形製剤
を開発することに意義があるであろう。しかしながら、
このタイプの有効成分特性のために、酸性を有する化合
物は有効成分の分解をもたらす可能性があるので使用で
きない。
【００１５】
【発明の詳細な記述】本発明は、修飾された放出特性を
有し、有効成分として酸に不安定なベンズイミダゾール
化合物を含有する経口投与に適した固形製剤であり、有
効成分、少なくとも持続性放出機構を含有する１以上の
中間層、外部腸溶性コーティングを含有する多数のペレ
ットを含む以下に示す本発明の製剤を提供する。
【００１６】本記述で用いる「酸に不安定なベンズイミ
ダゾール化合物」の用語は、半減期が（ｉ）ｐＨ４未満
の水溶液中で１０分未満であり、及び／又は（ii）ｐＨ
７の水溶液中で１０分〜６５時間である治療学的興味を
有するベンズイミダゾール化合物（例えば、オメプラゾ
ール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラ
ゾール並びにＰＣＴ特許出願 WO 97/12581に参照される
化合物）を包含する。
【００１７】特定の態様において、該酸に不安定な化合
物は、構造式（Ｉ）を有する２[（２−ピリジル）メチ
ルスルフィニル]ベンズイミダゾール化合物であり、
【化３】
【００１８】ここで、Ｒ1は水素、メトキシ、又はジフ
ルオロメトキシであり、Ｒ2はメチル、又はメトキシで
あり、Ｒ3はメトキシ、２，２，２−トリフルオロエト
キシ、又は３−メトキシプロポキシであり、Ｒ4は水
素、又はメチルである。
【００１９】有効成分として酸に不安定なベンズイミダ
ゾール化合物を含む修飾された放出特性を有し、胃に耐
性である本発明で提供される有効ペレットであり、以下
に示す本発明のペレットは下記を含む： （ａ）不活性核； （ｂ）該不活性核（ａ）を覆って位置し、酸に不安定な
ベンズイミダゾール化合物、不活性な非塩基性水溶性ポ
リマー、及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤
によって構成される有効層； （ｃ）該不活性核を覆う該有効層（ｂ）を覆って位置
し、下記を含有する１以上の中間層と； （ｉ）不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬
学的に不活性な賦形剤からなる不活性な非塩基性コーテ
ィング；及び（ii）不活性な非塩基性水溶性ポリマー及
び不活性な非塩基性非水溶性ポリマーを含む修飾された
放出機構； （ｄ）該中間層（ｃ）を覆って位置する腸溶性コーティ
ングから構成される外部層。
【００２０】特定の態様において、本発明のペレットの
該中間層（ｃ）は、別々に下記を含む： （ｉ）該不活性な非塩基性コーティングを構成する１以
上の層；及び（ii）該修飾された放出機構を含む１以上
の層。
【００２１】この特定の態様において、該不活性コーテ
ィング層及び修飾された放出特性を有する層は互いに別
々であり、独立した層を構成する。同様に、これらの層
が現れる状態に応じて、不活性コーティング層の数及び
修飾された放出特性層の数は様々である。それらは交互
に現れてもよい。単純な関係において、この特定の態様
に含まれる本発明のペレットは、１つの不活性コーティ
ング層及び１つの修飾された放出特性を有する層を含有
する。本発明のこの特定の態様の典型例は、修飾された
放出特性を有し、有効化合物として酸に不安定なベンズ
イミダゾール化合物を含有する胃に耐性な幾つかのペレ
ットから構成され、それは下記を具備する： （ａ）不活性核； （ｂ）該不活性核（ａ）を覆って位置し、酸に不安定な
ベンズイミダゾール化合物、不活性な非塩基性水溶性ポ
リマー、及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤
からなる有効層； （ｃ１）該不活性核を覆う該有効層（ｂ）を覆って位置
し、不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬学
的に許容可能な不活性賦形剤から形成される不活性な非
塩基性コーティングを構成する中間層； （ｃ２）該不活性中間層（ｃ１）を覆って位置し、不活
性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性な非塩基性非水
溶性ポリマーを含む修飾された放出特性を有する中間
層；及び（ｄ）該放出特性を有する中間層（ｃ２）を覆
って位置し、腸溶性コーティングからなる外部層。
【００２２】別の特定の態様において、本発明のペレッ
トの該中間層（ｃ）は、下記を混合して含有する：
（ｉ）該不活性な非塩基性コーティング；及び（ii）該
修飾された放出機構。
【００２３】この特定の態様において、該不活性コーテ
ィング及び修飾された放出特性を有する層は、それらを
混合して、様々な厚さの１つの層を構成する。本発明の
この特定の態様の典型例は、修飾された放出特性を有
し、有効化合物として、酸に不安定なベンズイミダゾー
ル化合物を含有する胃に耐性な幾つかのペレットから構
成され、それは下記を含有する： （ａ）不活性核； （ｂ）該不活性核（ａ）を覆って位置し、酸に不安定な
ベンズイミダゾール化合物、不活性な非塩基性水溶性ポ
リマー、及び１以上の薬学的に許容可能な賦形剤からな
る有効層； （ｃ）該不活性核を覆う該有効層（ｂ）を覆って位置
し、（ｉ）不活性な非塩基性水溶性コーティング及び１
以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤、及び（ii）不
活性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性な非塩基性非
水溶性ポリマーを含む修飾された放出機構を含有する中
間層；及び（ｄ）該中間層（ｃ）を覆って位置する腸溶
性コーティングからなる外部層。
【００２４】本発明の範囲内で考察される別の特定の態
様は、「混合」ペレット、即ち該中間層（ｃ）が、
（１）１以上の不活性コーティング層及び１以上の修飾
された放出特性を有する層と（２）該不活性コーティン
グ及び該修飾された放出機構からなる混合物とにより形
成される混合物からなる本発明のペレットである。
【００２５】不活性核（ａ）は、有効成分に関して薬学
的に不活性な物質であり、即ちそれは、それが分解する
ような方法で用いられる条件において有効成分と反応せ
ず、それは例えばショ糖、デンプン及びその混合物のよ
うな糖で構成されてもよい。特定の態様において、該不
活性核は、ショ糖及びコーンスターチの混合物から構成
され、平均サイズ０．３〜１．４ｍｍであり、ＵＳＰ
（米国薬局方）の要件[糖の球体に関するモノグラフ、
ＵＰＳ（米国薬局方） ＮＦ １８]に従う。特定の態
様において、該不活性核（ａ）は、ペレットの総重量に
対して２０重量％〜７０重量％の量で本発明のペレット
中に存在する。
【００２６】有効層（ｂ）は、（ｉ）酸に不安定なベン
ズイミダゾール化合物、好ましくは構造式（Ｉ）を有す
る化合物、より好ましくはオメプラゾール、（ii）ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような不活性な
非塩基性水溶性ポリマー、及び（iii）希釈剤（例えば
タルク）のような１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を
含有する。本明細書で用いる「不活性」の用語は、ポリ
マー又は賦形剤に適用され、用いられる条件において該
化合物が反応しないという事実を指す。特定の態様にお
いて、該有効層（ｂ）は、ペレットの総重量に対して１
０重量％〜５０重量％の量で本発明のペレット中に存在
する。
【００２７】上述のように、該中間層（ｃ）は、互いに
別々に１以上の中間層を形成している１以上の不活性コ
ーティング層及び１以上の修飾された放出特性を有する
層（即ち、修飾された放出機構を含むもの）若しくはそ
れらを混合して１つの中間層を形成している層、又はそ
の両方を組み合わせた混合系を含有する。特定の態様に
おいて、該中間層（ｃ）は、総重量に対して５重量％〜
３０重量％の量で存在する。
【００２８】該不活性コーティング層は、（ｉ）ＨＰＭ
Ｃ又はＨＰＣのような不活性な非塩基性水溶性ポリマ
ー、及び（ii）希釈剤（例えば、タルク）及び顔料（例
えば、二酸化チタン）のような以上の薬学的に許容可能
な不活性賦形剤を含有する。
【００２９】該修飾された放出特性を有する層は、ＨＰ
ＭＣのような不活性な非塩基性水溶性ポリマーととも
に、エチルセルロース（ＥＣ）若しくはメタクリル酸ア
ンモニウムの共重合体[Eudragit（登録商標）ＲＳ及び
ＲＬ３０Ｄ）のような不活性な非塩基性非水溶性ポリマ
ー又は有効成分の放出を修飾するのに適した何れか他の
賦形剤を含有する修飾された放出機構を含む。この／こ
れらの層は、有効成分の遅延特性及び修飾された放出特
性を提供する。この／これらの層に存在する不溶性ポリ
マー：可溶性ポリマー比は非常に広範囲で変化させるこ
とができる。可溶性ポリマーに対して不溶性ポリマーの
量を変化させると、より大きいか、又はより小さい遅延
効果が得られる[一般に可溶性ポリマー量に対して不溶
性ポリマー量を増加させると、有効成分のより遅い放出
が見られる]。特定の態様において、該修飾された放出
機構は、典型的にはペレット重量に対して１０重量％の
量で、本発明のペレット中に存在する。
【００３０】該中間層（ｃ）を覆って位置する外部層
（ｄ）は、腸溶性コーティングを構成し、（ｉ）メタク
リルレート共重合体（例えば、メタクリル酸及びメタク
リル酸エステルで形成される共重合体）のような胃に耐
性であるポリマー、（ii）例えば、クエン酸トリエチル
のような可塑剤又は類似の可塑剤、及び（iii）例え
ば、タルクのような１以上の薬学的に許容可能な不活性
賦形剤から構成される。特定の態様において、腸溶性コ
ーティングを構成する該外部層（ｄ）は、ペレットの総
重量に対して１０重量％〜１５重量％の量で、本発明の
ペレット中に存在する。
【００３１】本発明のペレットは、従来の技法で得るこ
とができる。薬学的用途のペレットを得る種々の方法の
説明は、薬学的ペレット化技術の書物(Pharmceutical P
elletization Technology)（マーセルデッカー社(Marce
l Dekker,Inc.)、Isaac Ghebre-Sellassie編集、１９８
９年）に見られる。特定の態様において、本発明のペレ
ットは、種々の層の組成物の水溶液または懸濁液を用い
る従来の液体層コーティング(fluid bed coating)技法
によってそのような層を塗布することで得られる。簡潔
に言うと、液体層装置中において、酸に不安定なベンズ
イミダゾール化合物、ＨＰＭＣ又はＨＰＣのような不活
性な非塩基性水溶性ポリマー、及びタルクのような１以
上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤を含む第一の層
で不活性核を覆う。続いて、（ｉ）ＨＰＭＣ又はＨＰＣ
のような不活性な非塩基性水溶性ポリマー、及び例えば
タルク及び顔料（例えば、二酸化チタン）のような１以
上の薬学的に許容可能な賦形剤から形成される不活性な
非塩基性コーティング；及び（ii）ＨＰＭＣのような不
活性な非塩基性水溶性ポリマー及びＥＣ若しくはメタク
リル酸アンモニウムの共重合体のような不活性な非塩基
性非水溶性ポリマー又は有効成分の放出特性を修飾する
のに適した何れか他の賦形剤を含有する修飾された放出
機構を含む１以上の中間層で該有効層を覆う。この中間
層は、互いに離れている様々な数の不活性コーティング
層及び様々な数の修飾された放出特性を有する層から形
成され、又別にそれは、不活性コーティング及び修飾さ
れた放出特性を有する層の混合物からなる１つの層、又
は他にそれは両方のタイプの混合物によって形成するこ
とができる。最後に、胃液に耐性であるポリマー又は共
重合体（メタクリル酸及びメタクリル酸エステルで構成
されるような）、クエン酸トリエチルのような可塑剤、
及びタルクのような１以上の薬学的に許容可能な不活性
賦形剤から構成される腸溶性コーティング層を塗布す
る。
【００３２】本発明のペレットは、経口投与に適した固
形製剤（例えば、固いゼラチンカプセルの形態にある
か、又は錠剤として処方されてもよい）のような適切な
製剤で投与可能である。本製剤は、異なる修飾された放
出特性を有するペレット、即ち、異なる重量比（不溶性
ポリマー：可溶性ポリマー）の修飾された放出機構を有
するペレットを含有し、例えば（ｉ）速い放出特性を有
するペレット及び（ii）遅い放出特性を有するペレット
の混合物を、（ｉ）：（ii）の重量比１０：９０〜９
０：１０で含有してもよい。遅い放出特性を有するペレ
ットは、速い放出特性を有するペレットの場合よりも修
飾された放出機構において、より大きい不溶性ポリマ
ー：可溶性ポリマー比を有する。本記述で用いる「遅い
放出特性を有するペレット」の用語は、ｐＨ６．８の水
性媒質中にて、３０分後に[即ち「薬剤放出(Drug Relea
se)」、特に徐放(Delayed-Release)（腸溶性物質(Enter
ic coated Articles)）に関するＵＳＰ（米国薬局方）
のモノグラフ７２４に従って、酸性媒質（ＨＣｌ）中で
の２時間を含める場合は、１５０分]、有効成分の最大
５０％を放出するペレットを指す。そのような条件にお
いて、放出される有効成分の量が５０％を超えるのであ
れば、該ペレットは本明細書において、「速い放出特性
を有するペレット」とみなされる。例８は、本発明に従
った遅い放出特性及び速い放出特性を有するペレットの
幾つかの説明資料を示す。
【００３３】従って、本発明は、修飾された放出特性を
有し、有効成分として酸に不安定なベンズイミダゾール
化合物を含み、経口投与に適し、同じ又は異なる放出特
性を有する本発明の多数のペレットを、治療学的に有効
な量で含有する固形製剤を提供する。的確な投与形態に
応じて、従来の方法により本発明の製剤を得ることがで
きる。製剤を得る種々の方法の説明は、製剤に関する専
門書（Tratado de FarmaciaGalenica(Treatise on Phar
maceutical Formulation)（C.Fauli i Trillo, Luzan
S,S.A. de Ediciones、1993）に記述されている。
【００３４】有効成分は、現存の商用製剤に用いられる
ものと同じ用量で、同じプロトコルに従って投与するこ
とができる。一般に、該有効成分の用量は、およそ１ｍ
ｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、患者の個
々の必要性及び専門医の診断基準に応じて調節される。
本発明の製剤は、酸性媒質中における溶解に耐性があ
り、胃液を通過する際に安定であり、小腸近傍の状態に
相当する塩基性及び中性の水性媒質中における有効成分
の放出の制御が可能である。また本発明は、異常な胃酸
分泌に関連する疾患の予防及び治療方法を提供し、それ
は冒された患者に対する本発明の製剤の治療学的に有効
な量の投与を含む。
【００３５】以下の実施例は、本発明を説明する。「薬
剤放出」、特に徐放性（腸溶性物質）に関するＵＳＰ
（米国薬局方）のモノグラフ７２４に記載されるプロト
コルに従って、有効成分の放出試験を実施した。
【００３６】
【実施例】＜例１＞精製水（脱イオン水）６４２．８６
ｇ中にて、有効成分[オメプラゾール又はランソプラゾ
ール]８０．４０ｇ、ＨＰＭＣ６４．３３ｇ及びタルク
２０．１２ｇを分散させて、有効成分の懸濁液を調製す
る。
【００３７】１．０〜１．２ｍｍの不活性な球形均一の
ショ糖核５６３．０３ｇを液体層装置に導入し、それを
覆う形で、先に調製した懸濁液を微粒子化する。微粒子
化した後、第二の層を塗布する前に、得られた球体（有
効層で覆われる不活性核）を乾燥させる。
【００３８】精製水４０２．８６ｇ中にて、ＨＰＭＣ６
０．５４ｇ、タルク８．０４ｇ及び二酸化チタン８．０
３ｇを分散させ、先に調製した球体を覆う形で、得られ
た懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化した後、次の層
を塗布する前に、このようにして得られた球体を乾燥さ
せる。精製水６３１．４３ｇ中にて、ＨＰＭＣ３６．２
０ｇ及びエチルセルロース（ＥＣ）の分散水溶液４４．
２５ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ比＝４５：５５）を分散させ、
先に得られた球体を覆う形で、得られた懸濁水溶液を微
粒子化する。微粒子化した後、次の層を塗布する前に、
このようして得られた球体を乾燥させる。
【００３９】精製水２８５．７１ｇ中にて、ＵＳＰ（米
国薬局方）／Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）基準のメタク
リル酸共重合体（Ｃ型分散水溶液）８８．５０ｇ、クエ
ン酸トリエチル１３．２８ｇ及びタルク１３．２８ｇを
分散させ、先に調製した球体を覆う形で、得られた懸濁
水溶液を微粒子化する。微粒子化し、この腸溶性コーテ
ィング層を塗布した後、得られた球体（ペレット）を乾
燥させる。得られたペレットは徐放性を有する。
【００４０】＜例２＞修飾された放出特性を有する中間
層の成分を含有する懸濁液が、ＨＰＭＣ２４．１４ｇ及
びＥＣ分散水溶液５６．３１ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ＝３
０：７０）を含有すること以外は、例１に記載の方法を
繰り返した。得られたペレットは、非常に遅い徐放性を
有する。
【００４１】＜例３＞精製水（脱イオン水）６２９．１
０ｇ中にて、有効成分[オメプラゾール又はランソプラ
ゾール]８１．７９ｇ、ＨＰＭＣ６２．９１ｇ及びタル
ク１９．６６ｇを分散させて、有効成分の懸濁液を調製
した。１．０〜１．２ｍｍの不活性な球形均一のショ糖
核５４７．３４ｇを液体層装置に導入し、それを覆う形
で、先に調製した懸濁液を微粒子化する。微粒子化した
後、第二の層を塗布する前に、得られた球体（有効層で
覆われる不活性核）を乾燥させる。
【００４２】精製水３９３．２０ｇ中にて、ＨＰＭＣ５
８．９８ｇ、タルク７．８６ｇ及び二酸化チタン７．８
６ｇを分散させ、先に調製した球体を覆う形で、得られ
た懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化した後、次の層
を塗布する前に、このようにして得られた球体を乾燥さ
せる。精製水７８６．４０ｇ中にて、ＨＰＭＣ３９．３
２ｇ及びエチルセルロース（ＥＣ）の分散水溶液３９．
３２ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ比＝５０：５０）を分散させ、
先に得られた球体を覆う形で、得られた懸濁水溶液を微
粒子化する。微粒子化した後、次の層を塗布する前に、
このようして得られた球体を乾燥させる。
【００４３】精製水３３２．２０ｇ中にて、ＵＳＰ（米
国薬局方）／Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）基準のメタク
リル酸の共重合体（Ｃ型分散水溶液）[Eudragit（登録
商標）L30D]１０３．８１ｇ、クエン酸トリエチル[Eudr
aflex（登録商標）]１５．５７ｇ及びタルク１５．５９
ｇを分散させ、先に得られた球体を覆う形で、得られた
懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化し、この腸溶性コ
ーティング層を塗布した後、得られた球体（ペレット）
を乾燥させる。
【００４４】＜例４＞修飾された放出特性を有する中間
層の成分を含有する懸濁液が、ＨＰＭＣ３１．４６ｇ及
びＥＣ分散水溶液４７．１８ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ比＝４
０：６０）を含有すること以外は、例３に記載される方
法を繰り返した。得られたペレットは、徐放性を有す
る。
【００４５】＜例５＞修飾された放出特性を有する中間
層の成分を含有する懸濁液が、ＨＰＭＣ２３．５９ｇ及
びＥＣ分散水溶液５５．０５ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ比＝３
０：７０）を含有すること以外は、例３に記載される方
法を繰り返した。得られたペレットは、非常に遅い徐放
性を有する。
【００４６】＜例６＞精製水（脱イオン水）３，２１
４．３ｇ中にて、有効成分[オメプラゾール又はランソ
プラゾール]４０２ｇ、ＨＰＭＣ３２１．６５ｇ及びタ
ルク１００．６ｇを分散させて、有効成分の懸濁液を調
製する。１．０〜１．２ｍｍの不活性な球形均一のショ
糖核２，８１５．１５ｇを液体層装置に導入し、それを
覆う形で、先に調製した懸濁液を微粒子化する。微粒子
化した後、第二の層を塗布する前に、得られた球体（有
効層で覆われる不活性核）を乾燥させる。
【００４７】精製水２，０１４．３ｇ中にて、ＨＰＭＣ
３０２．７ｇ、タルク４０．２ｇ及び二酸化チタン４
０．１５ｇを分散させ、先に調製した球体を覆う形で、
得られた懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化した後、
次の層を塗布する前に、このようにして得られた球体を
乾燥させる。精製水３，１５７．１５ｇ中にて、ＨＰＭ
Ｃ１６２．９１ｇ及びエチルセルロース（ＥＣ）の分散
水溶液９５７．３６ｇ（ＨＰＭＣ：ＥＣ比＝１５：８
５）を分散させ、先に得られた球体を覆う形で、得られ
た懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化した後、次の層
を塗布する前に、このようして得られた球体を乾燥させ
る。
【００４８】精製水１，４２８．５５ｇ中にて、ＵＳＰ
（米国薬局方）／Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬局方）基準のメ
タクリル酸の共重合体（Ｃ型分散水溶液）[Eudragit
（登録商標）L30D]１，４７５ｇ、クエン酸トリエチル
[Eudraflex（登録商標）]６６．４ｇ及びタルク６６．
４ｇを分散させ、先に得られた球体を覆う形で、得られ
た懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化し、この腸溶性
コーティング層を塗布した後、得られた球体（ペレッ
ト）を乾燥させる。得られたペレットは核及び４層（有
効層、不活性コーティング層、修飾された放出特性を有
する層及び腸溶性層）を有し、非常に遅い徐放性を有す
る。
【００４９】＜例７＞精製水（脱イオン水）３，２１
４．３ｇ中にて、有効成分[オメプラゾール又はランソ
プラゾール]４０２ｇ、ＨＰＭＣ３２１．６５ｇ及びタ
ルク１００．６ｇを分散させて、有効成分の懸濁液を調
製する。１．０〜１．２ｍｍの不活性な球形均一のショ
糖核２，８１５．１５ｇを液体層装置に導入し、それを
覆う形で、先に調製した懸濁液を微粒子化する。微粒子
化した後、第二の層を塗布する前に、得られた球体（有
効層で覆われる不活性核）を乾燥させる。
【００５０】精製水５，１７１．４５ｇ中にて、ＨＰＭ
Ｃ４６５．６１ｇ、タルク４０．２ｇ及び二酸化チタン
４０．１５ｇ及びＥＣ分散水溶液９５７．３６ｇ[ＨＰ
ＭＣ：ＥＣ＝３３：６７]を分散させ、先に調製した球
体を覆う形で、得られた懸濁水溶液を微粒子化する。微
粒子化した後、次の層を塗布する前に、このようにして
得られた球体を乾燥させる。精製水１，４２８．５５ｇ
中にて、ＵＳＰ（米国薬局方）／Ｐｈ．Ｅｕｒ（欧州薬
局方）基準のメタクリル酸の共重合体（Ｃ型分散水溶
液）[Eudragit（登録商標）L30D]１，４７５ｇ、クエン
酸トリエチル[Eudraflex（登録商標）]６６．４ｇ及び
タルク６６．４ｇを分散させ、先に得られた球体を覆う
形で、得られた懸濁水溶液を微粒子化する。微粒子化
し、この腸溶性コーティング層を塗布した後、得られた
球体（ペレット）を乾燥させる。得られたペレットは、
核及び３層（有効層、中間層（不活性コーティング及び
修飾された放出機構から形成される）及び腸溶性層）を
有し、非常に遅い徐放性を有する。
【００５１】＜例８＞ 有効剤の放出特性：前述の例に
記載される方法論に従って、ＨＰＭＣ：ＥＣ比を変更さ
せる目的でＨＰＭＣ及びＥＣの相対量のみを変化させ、
異なる修飾された放出機構を有する異なるバッチのオメ
プラゾールのペレットを調製した。
【００５２】有効成分の放出特性分析で用いられるプロ
トコルは、「薬剤放出」、特に「徐放性」（腸溶性物
質）に関するＵＳＰ（米国薬局方）のモノグラフ７２４
に記載されている。種々のペレットをＨＣＬ媒質中で先
に２時間保った後に、水性媒質中にて、様々な時間で放
出されるオメプラゾールのパーセントを測定した（ｐＨ
６．８）。その結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】この試験により、修飾された放出機構中に
存在するＨＰＭＣ量に対してＥＣ量をどの程度増加させ
れば、有効成分のより遅い放出特性を有するペレットが
得得られるか明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 (72)発明者 ペドロ・ジュアン・サラナス・イバッラ スペイン国、08014 バルセロナ、エス ク・ビー、ナンバー 10 １エイ、トラベ ッセーラ・デ・ェ・コルツ 262−266 (72)発明者 ビンセント・マンキネッリ アメリカ合衆国、ウエスト・バージニア州 26508、モーガンタウン、ステープルチ ェイス 1143

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸に不安定なベンズイミダゾール化合物
    を含有するペレットであって： （ａ）不活性核と； （ｂ）前記不活性核（ａ）を覆って位置し、酸に不安定
    なベンズイミダゾール化合物、不活性な非塩基性水溶性
    ポリマー及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤
    を含有する層と； （ｃ）前記中間層（ｃ）は、不活性核を覆う前記層
    （ｂ）を覆って位置し、下記を含有する１以上の中間層
    と； （ｉ）不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬
    学的に許容可能な不活性賦形剤からなる不活性な非塩基
    性コーティング；及び（ii）不活性な非塩基性水溶性ポ
    リマー及び不活性な非塩基性非水溶性ポリマーを含有す
    る修飾された放出機構； （ｄ）前記中間層（ｃ）を覆って位置する腸溶性コーテ
    ィングを含有する外部層とを具備するペレット。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のペレットであって、前
    記中間層（ｃ）が１以上の不活性な非塩基性コーティン
    グ層、及び不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性
    な非塩基性非水溶性ポリマーを含む１以上の修飾された
    放出機構を有する層を含有するペレット。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のペレットであって、不
    活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬学的に許
    容可能な不活性賦形剤で形成された前記不活性な非塩基
    性コーティングと、不活性な非塩基性水溶性ポリマー及
    び不活性な非塩基性非水溶性ポリマーを含む前記修飾さ
    れた放出機構とが１つの層に混合されているペレット。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のペレットであって、前
    記中間層（ｃ）が、不活性な１以上の非塩基性コーティ
    ング層と不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性な
    非塩基性非水溶性ポリマーを含む前記修飾された放出機
    構を有する１以上の層との混合層と、不活性な非塩基性
    コーティングと不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び不
    活性な非塩基性非水溶性ポリマーを含む前記修飾された
    放出機構との混合物の１以上の層とを具備するペレッ
    ト。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載のペレットであって、不
    活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上の薬学的に許
    容可能な不活性賦形剤で形成された前記不活性な非塩基
    性コーティングが、前記層（ｂ）を覆って位置し；不活
    性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性な非塩基性非水
    溶性ポリマーを含む前記修飾された放出機構を含有する
    層が、前記不活性な非塩基性コーティング層を覆って位
    置し；前記層（ｄ）が、不活性な非塩基性水溶性ポリマ
    ー及び不活性な非塩基性非水溶性ポリマーを含む前記修
    飾された放出機構によって形成される層を覆って位置す
    るペレット。
  6. 【請求項６】 前記酸に不安定なベンズイミダゾール化
    合物が、構造式（Ｉ）を有する化合物である請求項１に
    記載のペレット： 【化１】 ここで、 Ｒ1は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであ
    り、 Ｒ2はメチル又はメトキシであり、 Ｒ3はメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
    又は３−メトキシプロポキシであり、 Ｒ4は水素、又はメチルである。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載のペレットであって、前
    記酸に不安定なベンズイミダゾール化合物が、オメプラ
    ゾール、ランソプラゾール及びパントプラゾールからな
    る群から選択されるペレット。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載のペレットであって、前
    記層（ｂ）に存在する前記不活性な非塩基性水溶性ポリ
    マーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
    Ｃ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）から
    選択されるペレット。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載のペレットであって、前
    記中間層（ｃ）に存在する不活性な非塩基性コーティン
    グの前記不活性な非塩基性水溶性ポリマーが、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）であるペレッ
    ト。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載のペレットであって、
    前記中間層（ｃ）に存在する前記修飾された放出機構の
    前記不活性な非塩基性水溶性ポリマーが、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）であるペレット。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載のペレットであって、
    前記中間層（ｃ）に存在する前記修飾された放出機構の
    前記不活性な非塩基性非水溶性ポリマーが、エチルセル
    ロース又はメタクリル酸アンモニウムの共重合体である
    ペレット。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載のペレットであって、
    前記外部層（ｄ）が、胃に耐性であるポリマー、可塑剤
    及び１以上の薬学的に許容可能な不活性賦形剤を含有す
    るペレット。
  13. 【請求項１３】 有効成分として酸に不安定なベンズイ
    ミダゾール化合物を含有する修飾された放出特性を有す
    る胃に耐性なペレットを得る方法であって： （ｉ）酸に不安定なベンズイミダゾール化合物、不活性
    な非塩基性水溶性ポリマー、及び１以上の薬学的に許容
    可能な不活性賦形剤の懸濁水溶液を調製して、不活性核
    を覆う工程と； （ii）(i)不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び１以上
    の薬学的に許容可能な不活性賦形剤からなる不活性な非
    塩基性コーティング；及びこれとは別に又はこれと混合
    された(ii)不活性な非塩基性水溶性ポリマー及び不活性
    な非塩基性非水溶性ポリマーを別々に又は混合して含む
    修飾された放出機構を含有する１以上の中間層を塗布す
    る工程と； （iii）胃に耐性であるポリマー、可塑剤及び１以上の
    薬学的に許容可能な不活性賦形剤を含有する懸濁水溶液
    で前記中間層を覆い、腸溶性コーティングを有する外部
    層を創出する工程とを含む方法。
  14. 【請求項１４】 前記酸に不安定なベンズイミダゾール
    化合物が、構造式（Ｉ）を有する化合物である請求項１
    ３に記載の方法： 【化２】 ここで、 Ｒ1は水素、メトキシ、又はジフルオロメトキシであ
    り、 Ｒ2はメチル、又はメトキシであり、 Ｒ3はメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、
    又は３−メトキシプロポキシであり、 Ｒ4は水素、又はメチルである。
  15. 【請求項１５】 請求項１３に記載の方法であって、前
    記酸に不安定なベンズイミダゾール化合物が、オメプラ
    ゾール、ランソプラゾール及びパントプラゾールからな
    る群から選択される方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１３に記載の方法であって、工
    程（ｉ）で調製される懸濁液中に存在する前記不活性な
    非塩基性水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロ
    ース（ＨＰＣ）から選択される方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１３に記載の方法であって、工
    程（ii）で調製される懸濁液中に存在する不活性な非塩
    基性コーティング中に含まれる前記不活性な非塩基性水
    溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    （ＨＭＰＣ）である方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１３に記載の方法であって、工
    程（ii）で調製される懸濁液中に存在する修飾された放
    出機構に含まれる前記不活性な非塩基性水溶性ポリマー
    が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）
    である方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１３に記載の方法であって、工
    程（ii）で調製される懸濁液中に存在する修飾された放
    出機構に含まれる前記不活性な非塩基性非水溶性ポリマ
    ーが、エチルセルロース又はメタクリル酸アンモニウム
    の共重合体である方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載のペレットを１以上含
    有する修飾された放出特性を有する組成物。
  21. 【請求項２１】 １以上の前記ペレットが、同じベンズ
    イミダゾールの放出特性を有する請求項２０に記載の組
    成物。
  22. 【請求項２２】 １以上の前記ペレットが、異なるベン
    ズイミダゾールの放出特性を有する請求項２０に記載の
    組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項２０に記載の組成物であって、
    （ｉ）速い放出特性を有するペレット、及び（ii）遅い
    放出特性を有するペレットの混合物を、（ｉ）：（ii）
    の重量比１０：９０〜９０：１０で含有する組成物。
  24. 【請求項２４】 カプセル又は錠剤の形態にある請求項
    ２０に記載の組成物。
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