ES2269088T3 - Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. - Google Patents

Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. Download PDF

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ES2269088T3 ES00500203T ES00500203T ES2269088T3 ES 2269088 T3 ES2269088 T3 ES 2269088T3 ES 00500203 T ES00500203 T ES 00500203T ES 00500203 T ES00500203 T ES 00500203T ES 2269088 T3 ES2269088 T3 ES 2269088T3
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Abstract

Un pellet que comprende un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, en el que el pellet comprende: (a) un núcleo inerte; (b) una capa dispuesta sobre dicho núcleo inerte (a), que comprende un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables; (c) una o más capas intermedias que comprenden (i) un recubrimiento inerte, no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, y (ii) un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua; estando dispuesta(s) dicha(s) capa(s) intermedia(s) (c) sobre dicha capa (b) que recubre el núcleo inerte; y (d) una capa externa que comprende un recubrimiento entérico dispuesta sobre dicha(s) capa(s) intermedia(s) (c).

Description

Forma farmacéutica sólida oral de liberación modificada que contiene un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevas formas farmacéuticas que contienen un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, adecuadas para administración por vía oral, constituidas por una pluralidad de pellets que comprenden el principio activo, una o más capas intermedias que comprenden, al menos, un sistema de liberación modificada, y un recubrimiento entérico externo. La invención también se refiere al procedimiento para la elaboración de dichos pellets y formas farmacéuticas y al empleo de las mismas en medicina.
Antecedentes de la invención
El compuesto, 5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, es un compuesto de bencimidazol adecuado para inhibir la secreción gástrica en mamíferos. En particular, es adecuado para la prevención y tratamiento de trastornos relacionados con la secreción de ácido gástrico, por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo, síndrome de Zollinger-Ellison, etc. Otros compuestos de bencimidazol con actividad antiulcerosa son pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol.
El omeprazol, como es el caso de otros compuestos de bencimidazol que tienen interés terapéutico, es un compuesto lábil en medio ácido. Esto ocasiona numerosos problemas cuando se trata de desarrollar una forma farmacéutica para administración por vía oral debido al hecho de que cuando dicho compuesto entra en contacto con el contenido del estómago, que es un medio fuertemente ácido, se produce su degradación. Esta labilidad puede ser responsable de la variabilidad en la respuesta terapéutica intra- e inter-individual del omeprazol.
Para evitar el contacto entre los compuestos lábiles en medio ácido y jugo gástrico tras administración por vía oral de dichos compuestos, se han desarrollado formas farmacéuticas sólidas que comprenden un núcleo que contiene el compuesto lábil en medio ácido y una capa externa que constituye un recubrimiento gastrorresistente que se pueden estar separadas por una o más capas intermedias. En algunos casos, no se pueden utilizar recubrimientos entéricos convencionales de naturaleza ácida porque el compuesto activo se descompondría en contacto, bien directo o indirecto, con este recubrimiento. Esto se pondría de manifiesto por un cambio de color y por una disminución en la cantidad de compuesto activo después de un tiempo.
Existen diversas formas de solucionar el problema relacionado con la estabilidad del compuesto activo. Una de estas consiste en la creación de un entorno alcalino alrededor del compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, que se consigue utilizando sales alcalinas del compuesto de bencimidazol y/o incorporando un compuesto de reacción alcalina en la preparación farmacéutica gastrorresistente [véase, por ejemplo, la solicitud de patente europea EP 0244380 y la patente norteamericana US 4.786.505]. Otra forma de solucionar el problema de la estabilidad del compuesto activo se basa en la creación de una barrera física que consigue una separación completa entre el compuesto activo y la capa entérica, evitando así cualquier degradación del compuesto activo, y comprende el empleo de excipientes farmacéuticamente aceptables excepto aquellos que dan una reacción alcalina [véase, por ejemplo, la patente europea EP 0773025].
La solicitud de patente europea EP 0244380 describe formas farmacéuticas adecuadas para administración por vía oral de sustancias lábiles en medio ácido que comprenden (a) un núcleo que contiene la sustancia activa junto con un compuesto de reacción alcalina, (b) una o varias capas intermedias inertes que contienen los excipientes para los comprimidos que son solubles en agua y que se desintegran rápidamente en agua, un polímero formador de una película soluble en agua opcionalmente junto con compuestos de reacción alcalina que actúan como reguladores de pH entre el núcleo y la capa externa, y (c) una capa externa constituida por un recubrimiento entérico.
La patente norteamericana US 4.786.505 describe formas farmacéuticas adecuadas para administración por vía oral de omeprazol que comprenden (a) un núcleo que comprende omeprazol y un compuesto de reacción alcalina, una sal alcalina de omeprazol y un compuesto de reacción alcalina, o sólo una sal alcalina de omeprazol, (b) una o varias capas intermedias inertes solubles en agua o que se desintegran rápidamente en agua, y (c) una capa externa constituida por un recubrimiento entérico.
La patente norteamericana US 5.626.875 describe formas farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral de compuestos de bencimidazol lábiles en medio ácido que comprenden (a) un núcleo formado por gránulos inertes, el compuesto activo, un polímero inerte soluble en agua y excipientes que no muestran reacciones alcalinas, (b) una capa inerte que recubre el núcleo anteriormente citado, formada por un polímero soluble en agua y excipientes no alcalinos, y (c) una capa externa constituida por un recubrimiento entérico.
Se describen otras formas farmacéuticas de compuestos de bencimidazol en las solicitudes de patente PCT:
-
documento WO 96/01623, que describe una forma de dosificación comprendida por unidades múltiples que contiene omeprazol o una sal alcalina del mismo, y que se compone de unidades dispuestas en forma de capas, recubiertas individualmente con un recubrimiento entérico, que contiene el compuesto activo. Estas unidades dispuestas en forma de capas recubiertas entéricamente se mezclan con excipientes para comprimidos y se comprimen conjuntamente; y
-
documento WO 96/01624, que describe una forma de dosificación comprendida por unidades múltiples similares a las descritas en la solicitud PCT WO 96/01623 que contiene, a modo del principio activo, un inhibidor de H^{+}K^{+}-ATPasa [bomba de protones], lábil en medio ácido, por ejemplo, omeprazol, lansoprazol o pantoprazol.
Un problema asociado con algunas formas farmacéuticas para administración por vía oral de compuestos de bencimidazol lábiles en medio ácido está relacionado con la semivida plasmática del principio activo. En general, la concentración en plasma de omeprazol, administrado por medio de cápsulas de gelatina dura que contienen pellets de omeprazol con recubrimiento entérico, presenta un pico a las 2 horas tras su administración, disminuyendo gradualmente hacia el final. Esto origina grandes fluctuaciones en la concentración del principio activo en sangre y tejidos, lo que provoca por lo tanto la necesidad de efectuar administraciones frecuentes del medicamento para mantener una concentración terapéuticamente eficaz adecuada.
Como es conocido, con el fin de que un cierto principio activo pueda actuar de una forma terapéuticamente eficaz es necesario que alcance una concentración en sangre comprendida dentro del intervalo conocido como la "concentración eficaz". La concentración en sangre del principio activo a niveles superiores a los de la concentración eficaz tiende a incrementar la incidencia de efectos secundarios, mientras que concentraciones por debajo de la concentración eficaz darían lugar a una débil o nula respuesta farmacológica. Con el fin de conseguir una concentración en sangre de principio activo comprendida dentro del intervalo de concentración eficaz, se han desarrollado diversas formas farmacéuticas sólidas de liberación modificada que permiten ajustar la liberación y absorción del principio activo respecto a la biotransformación del mismo y eliminación del mismo del organismo, permitiendo así que se reduzcan los efectos secundarios y prolongando la acción del principio activo.
A pesar de las numerosas ventajas que presentan las formas farmacéuticas sólidas de liberación modificada, no se han descrito muchas formas farmacéuticas de este tipo para la administración de omeprazol u otros compuestos de bencimidazol lábiles en medio ácido.
La solicitud de patente PCT WO 98/52547 describe una forma farmacéutica de un principio activo, por ejemplo, un inhibidor de la bomba de protones tal como omeprazol, adecuada para la administración por vía oral del mismo, que comprende una composición para la liberación controlada de un principio activo en el entorno gástrico durante un periodo prolongado de tiempo, constituida por microesferas que comprenden un principio activo en el núcleo interior de la microesfera, una capa de control de la velocidad de liberación del principio activo constituida por un polímero insoluble en agua, y una capa externa de un agente bioadhesivo en forma de un polímero catiónico. En general, estas formas actúan liberando el principio activo en el entorno gástrico durante un periodo de tiempo prolongado y se produce adhesión de las mismas a las membranas mucosas.
Sería conveniente, por tanto, desarrollar nuevas formas farmacéuticas para vía oral sólidas de liberación modificada que aumenten el arsenal de medios que permiten la administración eficaz de compuestos de bencimidazol lábiles en medio ácido. Sin embargo, debido a las características de este tipo de principios activos, no puede utilizarse compuestos de una naturaleza ácida ya que podrían conducir a la descomposición del principio activo.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una forma farmacéutica sólida de liberación modificada que contiene un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido como un principio activo, adecuada para administración por vía oral, en lo sucesivo, la forma farmacéutica de la invención, que comprende una pluralidad de pellets que contienen el principio activo, una o más capas intermedias que comprenden, al menos, un sistema de liberación sostenida, y un recubrimiento entérico externo.
En el sentido usado es esta descripción, el término "compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido" incluye los compuestos de bencimidazol de interés terapéutico cuya semivida (i) es inferior a 10 minutos en una solución acuosa que tiene un pH inferior a 4, y/o (ii) está comprendida entre 10 minutos y 65 horas en una solución acuosa que tiene un pH de 7, por ejemplo, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol así como también los compuestos a los que se hace referencia en la solicitud de patente PCT WO 97/12581.
En una realización particular, dicho compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido es un compuesto de 2[(2-piridinil)metilsulfinil]bencimidazol de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi,
R^{2} es metilo o metoxi,
R^{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
Los pellets activos, de liberación modificada y gastrorresistentes, que contienen un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido como principio activo, proporcionados por esta invención, en lo sucesivo los pellets de la invención, comprenden:
(a)
un núcleo inerte;
(b)
una capa activa, depositada sobre dicho núcleo inerte (a), formada por un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables;
(c)
una o más capas intermedias que comprenden
(i)
un recubrimiento inerte no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes farmacéuticamente inertes y
(ii)
un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua;
\quad
estando dispuesta dicha capa o capas intermedias sobre dicha capa activa (b) que cubre el núcleo inerte; y
(d)
una capa externa dispuesta sobre dicha capa o capas intermedias (c) constituida por un recubrimiento entérico.
En una realización particular, la capa o capas intermedias (c) de los pellets de la invención, contienen, separadamente:
(i)
una o más capas que constituyen dicho recubrimiento inerte no alcalino; y
(ii)
una o más capas que contienen dicho sistema de liberación modificada.
En esta realización particular dichas capas de recubrimiento inertes y capas de liberación modificada están separadas unas de otras y constituyen capas independientes. De forma similar, el número de capas de recubrimiento inerte y el número de capas de liberación modificada es variable, según sea el orden en que dichas capas aparecen. Estas pueden aparecer de forma alternante. En una realización simple, los pellets de la invención incluidos dentro de esta realización particular comprenden una capa de recubrimiento inerte única y una capa única de liberación modificada. Un ejemplo representativo de esta realización particular de la invención está constituido por algunos pellets gastrorresistentes de liberación modificada, que contienen un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido como compuesto activo, que comprende:
(a)
un núcleo inerte,
(b)
una capa activa, depositada sobre dicho núcleo inerte (a), formada por un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.
(c1)
una capa intermedia que comprende un recubrimiento inerte no alcalino dispuesto sobre dicha capa activa (b) que recubre el núcleo inerte, formada por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables;
(c2)
una capa intermedia de liberación modificada, depositada sobre dicha capa intermedia inerte (c1) que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, y
(d)
una capa externa dispuesta sobre dicha capa intermedia de liberación modificada (c2) que está constituida por un recubrimiento entérico.
En otra realización particular, la capa o capas intermedias (c) de los pellets de la invención, contienen, mezclados entre ellos:
(i)
dicho recubrimiento inerte no alcalino; y
(ii)
dicho sistema de liberación modificada.
En esta realización particular dichas capas de recubrimiento inerte y liberación modificada están mezcladas entre sí y constituyen una capa única de grosor variable. Un ejemplo representativo de esta realización particular de la invención está constituido por algunos pellets gastrorresistentes de liberación modificada, que contienen un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido como compuesto activo, que comprende:
(a)
un núcleo inerte;
(b)
una capa activa, depositada sobre dicho núcleo inerte (a), formada por un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.
(c)
una capa intermedia que comprende (i) un recubrimiento inerte no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, y (ii) un sistema de liberación modificada que comprende un polímero no alcalino inerte, soluble en agua y un polímero no alcalino inerte, insoluble en agua, estando dispuesto esta capa intermedia sobre dicha capa activa (b) que recubre el núcleo inerte; y
(d)
una capa externa dispuesta sobre dicha capa intermedia (c) que está constituida por un recubrimiento entérico.
Otra realización particular contemplada dentro del alcance de la presente invención comprende un pellet "mixto", es decir, un pellet de la invención en el que dicha capa o capas intermedias (c) comprenden una mezcla formada por (1) una o más capas de recubrimiento inerte y una o más capas de liberación modificada, y (2) una mezcla constituida por dicho recubrimiento inerte y dicho sistema de liberación modificada.
El núcleo inerte (a) es una sustancia farmacéuticamente inerte en relación con el principio activo, es decir, que no reacciona con el principio activo en las condiciones utilizadas de manera que produzca la descomposición del mismo, y puede estar compuesto por un azúcar, por ejemplo, sacarosa, almidón y mezclas de los mismos. En una realización particular, dichos núcleos inertes están compuestos por una mezcla de sacarosa y almidón de maíz, tienen un tamaño medio que se encuentra entre 0,3 y 1,4 mm y cumplen los requisitos de la USP (Farmacopea de Estados Unidos) [Monografía de Esferas de Azúcar, USP NF 18]. En una realización particular, los núcleos inertes (a) están presentes en el pellet de la invención en una cantidad comprendida entre el 20% y el 70% en peso respecto al peso total del pellet.
La capa activa (b) comprende (i) un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, preferiblemente un compuesto de fórmula (I), más preferiblemente omeprazol, (ii) un polímero inerte, soluble en agua y no alcalino, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) y (iii) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como un antiadherente o diluyente, por ejemplo, talco. En el sentido utilizado en esta memoria descriptiva el término "inerte", aplicado a un polímero o un excipiente, se refiere al hecho de que dichos compuestos no reaccionan en las condiciones usadas. En una realización particular, la capa activa (b) está presente en el pellet de la invención en una cantidad comprendida entre el 10% y el 50% en peso respecto al peso total del pellet.
Como se ha mencionado previamente, la capa o capas intermedias (c) comprenden una o más capas de recubrimiento inerte y una o más capas de liberación modificada (es decir, aquellas que contienen el sistema de liberación modificada), separadas entre sí formando una o más capas intermedias o bien mezclas entre las mismas formando una capa intermedia única o bien un sistema mixto combinación de ambas realizaciones. En una realización particular, la capa o capas intermedias (c) está(n) presente(s) en una cantidad comprendida entre el 5% y el 30% en peso respecto al peso total del pellet.
La capa o capas de recubrimiento inerte comprende(n) (i) un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, tal como HPMC o HPC y (ii) uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, tal como un antiadherente o diluyente, por ejemplo, talco, y un pigmento u opacificador, por ejemplo, dióxido de titanio.
La capa o capas de liberación modificada comprende(n) un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, por ejemplo, etilcelulosa (EC) o un copolímero de metacrilato de amonio [Eudragit® RS y RL30D] o cualquier otro excipiente adecuado para modificar la liberación del principio activo, junto con un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua tal como HPMC, y un plastificante, por ejemplo, sebacato de dibutilo o plastificantes similares, y un agente antiadherente tal como sílice pirógena o talco. Esta(s) capa(s) proporciona(n) el carácter retardante y de liberación modificada del principio activo. La relación de polímero insoluble:polímero soluble en esta(s) capa(s) puede variar entre límites muy amplios. Variando la cantidad de polímero insoluble respecto a polímero soluble se consigue una mayor o menor efecto retardante [en general, aumentado la cantidad de polímero insoluble respecto a la cantidad de polímero soluble conduce a una menor liberación del principio activo]. En una realización particular, el sistema de liberación modificada está presente en el pellet de la invención, típicamente, en una cantidad entre el 5% y el 15% respecto al peso del pellet.
La capa externa (d) dispuesta sobre dicha capa o capas intermedias (c) constituye el recubrimiento entérico y se compone de (i) un polímero gastrorresistente, tal como un copolímero de metacrilato, por ejemplo, un copolímero formado por ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico, (ii) un plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo o plastificantes similares, y (iii) uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, talco. En una realización particular, la capa externa (d) que constituye el recubrimiento entérico está presente en el pellet de la invención en una cantidad comprendida entre el 10% y el 15% en peso respecto al peso total del pellet.
Los pellets de la invención se pueden obtener mediante técnicas convencionales. Una revisión de los diferentes procedimientos de obtención de pellets para fines farmacéuticos se puede encontrar en el libro Pharmaceutical Pelletization Technology, editado por Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989. En una realización particular, los pellets de la invención se obtienen aplicando las diferentes capas por medio de técnicas de recubrimiento en lecho fluido convencionales utilizando soluciones o suspensiones acuosas de los componentes de tales capas. Brevemente, en un aparato de lecho fluido los núcleos inertes se recubren en primer lugar con una capa que contiene el compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, tal como HPMC o HPC, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, talco. Luego, se recubre dicha capa activa con uno o más capas intermedias que contienen (i) un recubrimiento no alcalino inerte, formado por un polímero no alcalino inerte, soluble en agua, tal como HPMC o HPC, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, talco y un pigmento u opacificador, tal como dióxido de titanio, y (ii) un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, tal como HPMC, y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, por ejemplo, EC o un copolímero de metacrilato de amonio o cualquier otro excipiente adecuado para modificar la liberación de principio activo. Esta capa intermedia puede estar formada por un número variable de capas de recubrimiento inerte y por un número variable de capas de liberación modificada separadas, o bien puede estar formada por una capa única constituida por una mezcla de las capas de recubrimiento inerte y de liberación modificada, o bien por una mezcla de ambos tipos. Finalmente, se aplica la capa de recubrimiento entérico que consiste en un polímero o copolímero resistente a jugo gástrico, tal como constituido por ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico, un plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, talco.
Los pellets de la invención se pueden administrar en una forma farmacéutica apropiada, tal como una forma farmacéutica sólida, adecuada para administración por vía oral, en la forma de cápsulas de gelatina dura o se pueden formular como comprimidos. La forma farmacéutica puede contener pellets con distintos perfiles de liberación modificada, es decir, con sistemas de liberación modificada que tienen una relación ponderal (polímero insoluble:polímero soluble) diferente, por ejemplo, pueden contener una mezcla de (i) pellets con un perfil de liberación rápida y (ii) pellets con un perfil de liberación lenta, en una relación (i):(ii) en peso comprendida entre 5:95 y 95:5. Los pellets con un perfil de liberación lenta comprenden una relación de polímero insoluble:polímero soluble en el sistema de liberación modificada mayor que en el caso de pellets con un perfil de liberación rápida. En el sentido utilizado en esta descripción, el término "pellets con un perfil de liberación lenta" se refiere a pellets que liberan en medio acuoso, pH 6,8, después de 30 minutos [es decir, 150 minutos si se cuentan las 2 horas en medio ácido (HCl) según la Monografía 724 de la USP para "Liberación de Fármaco" ("Drug Release"), en particular, para Liberación Retardada (Artículos Recubiertos Entéricamente)] un máximo del 50% del principio activo. Si la cantidad de principio activo liberada en tales condiciones es mayor del 50% entonces se consideran tales pellets, para los fines de esta memoria descriptiva, como "pellets con un perfil de liberación rápida". El ejemplo 8 muestra algunos datos ilustrativos de pellets con perfiles de liberación lenta y perfiles de liberación rápida según la presente invención.
Por tanto, la invención proporciona una forma farmacéutica sólida de liberación modificada que contiene un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido como principio activo, adecuado para administración por vía oral, que comprende una pluralidad de los pellets de la invención, con el mismo o diferentes perfiles de liberación, en una cantidad terapéuticamente eficaz.
La forma farmacéutica de la invención se puede obtener mediante procedimientos convencionales dependiendo de la forma de administración exacta. Se menciona una revisión de los diferentes procedimientos para obtener formas farmacéuticas en el Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, Luzán S, S.A. de Ediciones (1993).
Los principios activos se pueden administrar en las mismas dosis y según los mismos protocolos que los utilizados para las formas farmacéuticas comerciales existentes. En general, la dosis de dicho principio activo comprende entre aproximadamente 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día, ajustada a las necesidades individuales de los pacientes y según el criterio del especialista.
La forma farmacéutica de la invención es resistente a la disolución en medio ácido, es estable a su paso a través del jugo gástrico y permite la liberación controlada del principio activo en un medio acuoso alcalino o neutro, que corresponde a las condiciones que se encuentran en la parte proximal del intestino delgado.
La invención también proporciona un procedimiento para la prevención y tratamiento de trastornos relacionados con una secreción anormal de ácido gástrico que comprende la administración al paciente afectado de una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma farmacéutica de la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Se realizaron los ensayos de liberación del principio activo siguiendo el protocolo descrito en la Monografía 724 de la USP para "Liberación de Fármaco", en particular para Liberación Retardada (Artículos Recubiertos Entéricamente).
Ejemplo 1
Se prepara una suspensión del principio activo dispersando en 642,86 g de agua purificada (desionizada) 80,40 g de principio activo [omeprazol o lansoprazol], 64,33 g de HPMC y 20,12 g de talco.
Se introducen en un aparato de lecho fluido 563,03 g de núcleos de sacarosa inertes, esféricos, uniformes de entre 1,0 y 1,2 mm, sobre los que se pulveriza la suspensión preparada previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la segunda capa, se secan las esferas obtenidas (los núcleos inertes recubiertos con la capa activa).
Se dispersan en 402,86 g de agua purificada 60,54 g de HPMC, 8,04 g de talco y 8,03 g de dióxido de titanio, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas preparadas previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 631,43 g de agua purificada 36,20 g de HPMC y 44,25 g de una dispersión acuosa de etilcelulosa (EC) (relación de EC:HPMC 55:45) y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de pulverizar y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 285,71 g de agua purificada 88,50 g de copolímero de ácido metacrílico de calidad USP/Ph. Eur. (dispersión acuosa tipo C), 13,28 g de citrato de trietilo y 13,28 g de talco, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de aplicar esta capa de recubrimiento entérico se secan las esferas (pellets) resultantes. Los pellets obtenidos tienen un perfil de liberación lenta.
Ejemplo 2
Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 1 con la excepción de que la suspensión que contenía los componentes de la capa intermedia de liberación modificada contenía 24,14 g de HPMC y 56,31 g de una dispersión acuosa de EC (relación de EC:HPMC 70:30). Los pellets obtenidos tienen un perfil de liberación muy lenta.
Ejemplo 3
Se preparó una suspensión del principio activo dispersando en 629,10 g de agua purificada (desionizada) 81,79 g de principio activo [omeprazol o lansoprazol], 62,91 g de HPMC y 19,66 g de talco.
Se introducen en un aparato de lecho fluido 547,34 g de núcleos de sacarosa inertes, esféricos, uniformes de entre 1,0 y 1,2 mm, sobre los que se pulveriza la suspensión preparada previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la segunda capa, se secan las esferas obtenidas (los núcleos inertes recubiertos con la capa activa).
Se dispersan en 393,20 g de agua purificada 58,98 g de HPMC, 7,86 g de talco y 7,86 g de dióxido de titanio, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas preparadas previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 786,40 g de agua purificada 39,32 g de HPMC y 39,32 g de una dispersión acuosa de etilcelulosa (EC) (relación de EC:HPMC 50:50) y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de pulverizar y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 332,20 g de agua purificada 103,81 g de copolímero de ácido metacrílico de calidad USP/Ph. Eur. (dispersión acuosa tipo C) [Eudragit® L30D], 15,57 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] y 15,59 g de talco, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de aplicar esta capa de recubrimiento entérico se secan las esferas (pellets) resultantes. Los pellets obtenidos tienen un perfil de liberación lenta.
Ejemplo 4
Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 3 con la excepción de que la suspensión que contenía los componentes de la capa intermedia de liberación modificada contenía 31,46 g de HPMC y 47,18 g de una dispersión acuosa de EC (relación de EC:HPMC 60:40). Los pellets obtenidos tienen un perfil de liberación lenta.
Ejemplo 5
Se repitió el procedimiento descrito en el ejemplo 3 con la excepción de que la suspensión que contenía los componentes de la capa intermedia de liberación modificada contenía 23,59 g de HPMC y 55,05 g de una dispersión acuosa de EC (relación de EC:HPMC 70:30). Los pellets obtenidos tienen un perfil de liberación muy lenta.
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Ejemplo 6
Se prepara una suspensión del principio activo dispersando en 3214,3 g de agua purificada (desionizada) 402 g de principio activo [omeprazol o lansoprazol], 321,65 g de HPMC y 100,6 g de talco.
Se introducen en un aparato de lecho fluido 2815,15 g de núcleos de sacarosa inertes, esféricos, uniformes de entre 1,0 y 1,2 mm, sobre los que se pulveriza la suspensión preparada previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la segunda capa, se secan las esferas obtenidas (los núcleos inertes recubiertos con la capa activa).
Se dispersan en 2014,3 g de agua purificada 302,7 g de HPMC, 40,2 g de talco y 40,15 g de dióxido de titanio, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas preparadas previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 3157,15 g de agua purificada 162,91 g de HPMC y 957,36 g de una dispersión acuosa de etilcelulosa (EC) (relación de EC:HPMC 85:15) y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de pulverizar y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 1428,55 g de agua purificada 1475 g de copolímero de ácido metacrílico de calidad USP/Ph. Eur. (dispersión acuosa tipo C) [Eudragit® L30D], 66,4 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] y 66,4 g de talco, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de aplicar esta capa de recubrimiento entérico se secan las esferas (pellets) resultantes. Los pellets obtenidos tienen el núcleo y 4 capas (activa, recubrimiento inerte, liberación modificada y entérica) y un perfil de liberación muy lenta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Se prepara una suspensión del principio activo dispersando en 3214,3 g de agua purificada (desionizada) 402 g de principio activo [omeprazol o lansoprazol], 321,65 g de HPMC y 100,6 g de talco.
Se introducen en un aparato de lecho fluido 2815,15 g de núcleos de sacarosa inertes, esféricos, uniformes de entre 1,0 y 1,2 mm, sobre los que se pulveriza la suspensión preparada previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la segunda capa, se secan las esferas obtenidas (los núcleos inertes recubiertos con la capa activa).
Se dispersan en 5171,45 g de agua purificada 465,61 g de HPMC, 40,2 g de talco, 40,15 g de dióxido de titanio, y 957,36 g de dispersión acuosa de EC [relación de EC:HPMC 67:33], y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas preparadas previamente. Después de pulverizar, y antes de aplicar la siguiente capa, se secan las esferas así obtenidas.
Se dispersan en 1428,55 g de agua purificada 1475 g de Copolímero de ácido metacrílico de calidad USP/Ph. Eur (dispersión acuosa tipo C) [Eudragit® L30D], 66,4 g de citrato de trietilo [Eudraflex®] y 66,4 g de talco, y se pulveriza la suspensión acuosa resultante sobre las esferas obtenidas previamente. Después de aplicar esta capa de recubrimiento entérico se secan las esferas (pellets) resultantes. Los pellets obtenidos tienen el núcleo y 3 capas [activa, intermedia (formada por el recubrimiento inerte y el sistema de liberación modificada) y entérica] y un perfil de liberación muy lenta.
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Ejemplo 8 Liberación del principio activo
Siguiendo la metodología descrita en los ejemplos precedentes se han preparado diversos lotes de pellets de omeprazol con sistemas de liberación modificada diferentes variando únicamente las cantidades relativas de EC y HMPC con el fin de modificar la relación de EC:HPMC.
El protocolo utilizado en el ensayo de liberación del principio activo se describe en la Monografía 724 de la USP para "Liberación de Fármaco", en particular en Liberación Retardada (Artículos Recubiertos Entéricos). Se determinó el porcentaje de omeprazol liberado en diferentes tiempos en medio acuoso (pH 6,8) después de haber mantenido previamente los diferentes pellets durante 2 horas en medio HCl.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 1.
TABLA 1 Porcentaje de liberación de omeprazol a partir de pellets con distintos perfiles de liberación
Tiempo Pellets con perfil de liberación rápida Pellets con perfil de liberación lenta
(minutos) [EC:HPMC] = 55:45 [EC:HPMC] = 70:30
0 0 0
120 0,4 0,8
125 2,6 2
130 34,6 2,8
135 70,8 5,3
140 90,5 11,1
150 92,2 25,9
165 98,3 47,2
185 100 58,2
210 100 73
240 100 80,8
Este ensayo puso de manifiesto cómo aumentando la cantidad de EC frente a la cantidad de HPMC presente en el sistema de liberación modificada se obtenían pellets con perfiles de liberación del principio activo más lenta.

Claims (24)

1. Un pellet que comprende un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, en el que el pellet comprende:
(a)
un núcleo inerte;
(b)
una capa dispuesta sobre dicho núcleo inerte (a), que comprende un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables;
(c)
una o más capas intermedias que comprenden
(i)
un recubrimiento inerte, no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, y
(ii)
un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua;
\quad
estando dispuesta(s) dicha(s) capa(s) intermedia(s) (c) sobre dicha capa (b) que recubre el núcleo inerte; y
(d)
una capa externa que comprende un recubrimiento entérico dispuesta sobre dicha(s) capa(s) intermedia(s) (c).
2. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dichas capas intermedias (c) comprenden una o más capas de un recubrimiento inerte, no alcalino y una o más capas de un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua.
3. Un pellet según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento inerte, no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables y el sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, se mezclan en una capa única.
4. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dichas capas intermedias (c) comprenden una mezcla de una o más capas de recubrimiento inerte, no alcalino y una o más capas de dicho sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, y una o más capas de una mezcla de recubrimiento inerte, no alcalino, y dicho sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua.
5. Un pellet según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento inerte, no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables está dispuesto sobre la capa (b); la capa que comprende el sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua está dispuesta sobre la capa del recubrimiento inerte, no alcalino; y la capa (d) está dispuesta sobre la capa formada por el sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua.
6. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido es un compuesto de fórmula (I)
2
en la que
R^{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi,
R^{2} es metilo o metoxi,
R^{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
7. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por omeprazol, lansoprazol y pantoprazol.
8. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, presente en la capa (b) se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC).
9. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua del recubrimiento inerte no alcalino, presente en la(s) capa(s) intermedia(s) (c) es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
10. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua del sistema de liberación modificada, presente en la(s) capa(s) intermedia(s) (c) es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
11. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicho polímero, inerte, no alcalino, insoluble en agua del sistema de liberación modificada, presente en la(s) capa(s) intermedia(s) (c) es etilcelulosa o un copolímero de metacrilato de amonio.
12. Un pellet según la reivindicación 1, en el que dicha capa externa (d) comprende un polímero gastrorresistente, un plastificante y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.
13. Un procedimiento para la obtención de un pellet gastrorresistente de liberación modificada que contiene como principio activo un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, que comprende:
(i)
aplicación de una suspensión acuosa de un compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido, un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables para recubrir un núcleo inerte;
(ii)
aplicación de una o más capas intermedias que contienen (i) un recubrimiento inerte, no alcalino, formado por un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables; y (ii) un sistema de liberación modificada que comprende un polímero inerte, no alcalino, soluble en agua y un polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, un plastificante y un agente antiadherente; separado o mezclado, y
(iii)
recubrimiento de dicha capa o capas intermedias con una suspensión acuosa que comprende un polímero gastrorresistente, un plastificante y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables para generar una capa externa de recubrimiento entérico.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido es un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
3
donde
R^{1} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi,
R^{2} es metilo o metoxi,
R^{3} es metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi o 3-metoxipropoxi, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
15. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho compuesto de bencimidazol lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por omeprazol, lansoprazol y pantoprazol.
16. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, presente en la suspensión aplicada en la etapa (i) se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC).
17. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, comprendido en el recubrimiento inerte, no alcalino, presente en la suspensión aplicada en la etapa (ii) es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
18. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, soluble en agua, comprendido en el sistema de liberación modificada, presente en la suspensión aplicada en la etapa (ii) es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
19. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho polímero inerte, no alcalino, insoluble en agua, comprendido en el sistema de liberación modificada, presente en la suspensión aplicada en la etapa (ii) es etilcelulosa o un copolímero de metacrilato de amonio.
20. Una composición de liberación modificada que comprende uno o más pellets de la reivindicación 1.
21. Una composición según la reivindicación 20, en la que uno o más de los pellets tienen el mismo perfil de liberación del bencimidazol.
22. Una composición según la reivindicación 20, en la que uno o más de los pellets tienen un perfil de liberación diferente del bencimidazol.
23. Una composición según la reivindicación 20, que comprende una mezcla de (i) pellets con un perfil de liberación rápida y (ii) pellets con un perfil de liberación lenta, en una relación (i):(ii) en peso, comprendida entre 10:90 y 90:10.
24. Una composición según la reivindicación 20, en la forma de una cápsula o un comprimido.
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