KR20070073867A - 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형 - Google Patents

양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20070073867A
KR20070073867A KR1020077010116A KR20077010116A KR20070073867A KR 20070073867 A KR20070073867 A KR 20070073867A KR 1020077010116 A KR1020077010116 A KR 1020077010116A KR 20077010116 A KR20077010116 A KR 20077010116A KR 20070073867 A KR20070073867 A KR 20070073867A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
layer
release
delayed
ppi
dosage form
Prior art date
Application number
KR1020077010116A
Other languages
English (en)
Inventor
니클라스 클레멘센
쟌-에리크 뢰프로트
카트린 발터
페터 방
마르틴 빅베르그
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36319457&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070073867(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070073867A publication Critical patent/KR20070073867A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 단일 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하며, 두개의 별도의 펄스로서 하나의 즉시형 펄스 및 하나의 지연형 펄스로 PPI를 방출하는 경구용 고체 약제학적 투약형을 제공한다. PPI는 지연방출성 변형층과 지체 시간 조절층의 조합으로 코팅된 펠릿 형태의 코어 물질로 제형화된다. 펠릿에는 또한, 장용성 코팅층이 제공된다. 본 발명은 또한, 투약형을 제조하는 방법, 및 위장질환의 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
산-민감성 양성자 펌프 억제제, 지연방출성 변형층, 지체 시간 조절층.

Description

양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형{NEW MODIFIED RELEASE PELLET FORMULATIONS FOR PROTON PUMP INHIBITORS}
본 발명은 장용성 코팅된 지연방출형 펠릿 내의 유일한 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (양성자 펌프 억제제의 배합물을 포함)를 포함하는 경구용 고체 약제학적 투약형, 및 그의 제조 방법 및 이러한 투약형의 위장관 질환의 의학적 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
위 양성자 펌프 억제제로 또한 불리는 산-민감성 H+, K+-ATPase 억제제는 예를 들어, 일반명 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 레미노프라졸 및 에소메프라졸로 공지된 화합물이다. 이들 화합물 중의 일부는 EP-A1-0005129, EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 및 GB 2163747에 기술되어 있다.
이들 약제학적 물질은 산 분비경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 인간을 포함한 포유동물에서 위산 분비를 억제하는데 유용하며, 이에 따라 자 극과는 무관하게 기저 수준 및 자극된 위산 분비를 감소시킨다. 더 일반적인 개념에서, 이들은 포유동물 및 인간에게서 예를 들어, 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군을 포함하는 위산 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 위산 억제효과가 바람직한 그 밖의 다른 위장장애의 치료를 위해서, 예를 들어, NSAID 치료를 받는 환자에서, 비궤양성 소화불량증이 있는 환자에서, 및 증후성 위-식도 역류질환 (GORD)이 있는 환자에서 사용될 수 있다. 이들은 또한, 집중치료 상태의 환자에서, 급성 상부위장 출혈이 있는 환자에서, 수술-전 및 -후에 위산의 흡인을 방지하기 위해서, 수술-후 오심 및 구토 (PONV)를 방지하기 위해서, 및 스트레스성 궤양을 치료하기 위해서 사용될 수도 있다. 또한, 이들은 수면장애, 건선의 치료뿐만 아니라 헬리코박터 (Helicobacter) 감염 및 이들과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제 (이하에서는 또한 PPI로 불림)를 포함하는 장용성 코팅 제제, 및 지연된 시간 후에 PPI를 송달하고자 하는 제제는 이전에 보고되었다. 그러나, 현재 이용가능한 PPI의 제제는 여전히 어느 정도의 단점 및 제한을 갖고 있다. PPI 치료 중에 산 조절의 효능은 야간보다는 주간 및 식사 후에 더 크며, 이것은 치료학적 결과를 가질 수 있다. 최근의 미국 연구에서는, 야간 가슴앓이가 GERD가 있는 개체의 거의 80％에 영향을 미쳐서 이들 환자의 75％에서 수면장애를 야기한다는 것을 나타내었다. 그 결과, 많은 환자들이 일상생활에 지장을 받는다 (Shaker et al, AM J Gastroentrol 2003; 98 (7): 1487-93). 또한, 통상적인 1일 1 회 치료보다 더 집중적인 위산 억제가 필요할 수 있는 몇가지 타입의 환자가 있다. 야간의 위산 억제는 40 ㎎의 에소메프라졸 용량을 20 ㎎씩 bid로 분할함으로써 현저하게 개선될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 치료 요법은 신속하면서도 지속적인 산 억제를 제공한다 (Hammer et al, Alimentary Pharmacol Ther 2004; 19 (19): 1105-10).
두개의 PPI 방출 부분을 포함하는 경구 투약형을 청구한 본 발명은 전체 24-시간의 기간에 걸쳐서 효과적인 산 조절을 보장함으로써 1일 2 회 투약에 대한 필요성을 제거할 목적으로 개발되었다. 이것은 사용 및 환자 순응성에 대한 도움을 제공할 수 있다. 이러한 변형된 방출형 제제는 또한, 산분비 억제에서 종래의 PPI 제제에 비해 특히 야간에 더 큰 효능을 제공할 수 있다.
EP 247983 (AB Haessle)은 오메프라졸 또는 오메프라졸의 알칼리성 염의 투약형을 기술하고 있으며, 이 투약형에서는 알칼리성 반응화합물과 함께 활성성분을, 서브코팅(subcoating)층이 위에 배치되어 있고 외부층으로서 장용성 코팅을 갖는 코어 물질로 제제화한다. 이 투약형은 위의 산성 환경을 통과한 후에 소장에서 활성성분을 빠르게 방출시키고자 하는 것이다.
WO 9601623 및 WO 9601624 (Astra AB)는 오메프라졸, 에소메프라졸 및 그 밖의 다른 양성자 펌프 억제제의 정제화된 투약형을 기술하였으며, 여기에서는 정제 부형제와 함께 장용성 코팅이 적층된 펠릿 (enteric coating layered pellets)을 다중 단위의 정제화된 투약형으로 압축한다. 장용성 코팅층이 정제화 동안 압축력을 견뎌낼 수 있는 것은 이들 정제화된 제제에서 필수적이다.
WO 9932093 A1 (Astra AB)은 H+,K+-ATPase 억제제를 포함하는 장용성 코팅된 약제학적 투약형을 기술하고 있다. 이 제제는 적어도 두번의 연속적 펄스로 방출되는 적어도 2 부분의 H+,K+-ATPase 억제제를 포함한다. 이 부분 중의 적어도 하나는 지연방출성을 갖는다. 지연방출성 펄스를 제공하는 이들 펠릿 또는 정제는 내수성 중합체를 포함하는 반투과성 막이며, 원하는 시간 이후에 붕괴되는, 주변을 둘러싸는 지체 시간 조절층을 포함한다. 지연방출성 변형층과 지체 시간 조절층의 조합에 대해서는 기술되지 않았으며, 여기에서 지체 시간 조절층은 주로 고점도 수용성 중합체로 구성된다.
US 5885616 (Impax Pharmaceuticals Inc.)은 즉각적이지만 지속적인 약물 송달을 촉진시키기 위하여 활성성분의 2-단계 방출을 제공할 수 있는 단일 비드 약물 송달시스템을 기술하였다. 이것은 유일하거나 필수적인 중합체로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층을 기술하지 않았다. 이것은 PPI에 대한 이러한 타입의 송달시스템에 대해서는 기술하지도 시사하지도 않았다.
WO 9819668 (Sharmatek)은 오메프라졸과 같은 산-민감성 약물을 위한 다구획 지연방출형 약물 송달시스템에 관한 것이다. 지연방출은 위장관의 근위 구역 (pH 5-6)에서 오메프라졸을 송달하기 위한 위-저항성 거동을 제공하는 지연방출형 장용성 장벽에 관한 것이다. 이러한 장용성 장벽은 이 층의 물질로서 장용성 코팅 중합체를 포함한다. 여기에는 고점도 수용성 중합체에 대한 기술이 없다.
EP 1194131 B1 (Sanofi-Synthelabo)은 적어도 시한적 펄스 (timed pulse)를 발생시키는 조절방출성 투약형을 기술하고 있다. 지연방출은 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (수불용성 중합체)를 포함하는 코팅에 의해서 달성된다. 약물은 오메프라졸일 수 있다. 이것은 유일하거나 필수적인 중합체로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층을 기술하지는 않았다. 이것은 본 출원의 발명에 따른 어떤 지연방출성 변형층도 어떤 장용성 코팅층도 기술하지 않았다.
WO 0158433 (Eurand)은 비드, 펠릿 또는 과립으로서 다수의 다중코팅된 미립자를 포함하는 캅셀제와 같은 약제학적 투약형을 기술하였다. 비드가 즉시방출형 비드가 아니라면, 이들은 적어도 두개의 코팅된 막 장벽을 갖는다. 이들 중의 하나는 장용성 중합체로 이루어지는 반면에, 두번째 막 장벽은 수불용성 중합체와 장용성 중합체의 혼합물로 구성된다. 추가로, 이들은 산을 함유하는 임의의 중간막을 또한 갖는다. 이것은 유일하거나 필수적인 중합체로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층을 기술하지는 않았다. 이것은 PPI에 대한 이러한 송달시스템에 대해서는 기술하지도 시사하지도 않았다.
WO 0124777 (American Home Products)은 약물의 단계적 방출 (phased release) 또는 퍼프라졸 (현재는 에소메프라졸로 알려짐)과 같은 PPI의 다단계 송달을 제공하는 1일 1 회 투여를 위한 약제학적 제제를 기술하였다. 코어는 투과성 수불용성 중합체 및 적어도 50 중량％의 활주제를 포함하는 외부 반투과성 막으로 둘러싸인다. 투약형은 장용성 코팅을 갖지 않는다. 이 특허출원은 유일하거나 필수적인 중합체로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층을 기술하지 는 않았다.
US 6749867 B (Robinson, J.R. and McGinity, J.W,)는 수용성 또는 수부식성이며, 방출을 투여 후에 일반적으로 0.5 내지 5.0시간까지 지연시키는, 불활성 서방성 코팅에 의해서 둘러싸인 약물-함유 코어를 포함하는 산-민감성 약물, 더욱 특히는 오메프라졸에 대한 서방성 투약형을 제시하였다. 이 제제는 장용성 코팅을 갖지 않는다.
WO 2000078293 A1 (AstraZeneca AB)은 알칼리성 첨가제(들) 및 팽윤제(들)과 함께 코어 내의 활성성분으로서 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염, S-오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염을 위한 투약형을 제시하였다. 코어는 막이 붕괴되면 시작되는 지연방출이 이루어지도록 하는 반투과성 막으로 코팅된다. 반투과성 막에서 사용되는 것으로 기술된 중합체는 수불용성 중합체이다. 제제는 장용성 코팅을 갖지 않는다.
EP 1086 694 A2 (Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.)는 산-민감성 벤즈이미다졸을 위한 펠릿 형태의 고체 경구용 약제학적 제제를 제시하였다. 펠릿은 적어도, 수불용성인 불활성 비-알칼리성 중합체 (에틸셀룰로즈) 및 수용성인 불활성 비-알칼리성 중합체 (하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈)의 배합물을 포함하는 중간층에 의해서 서방성 프로필을 수득하는 변형된 방출을 위한 시스템을 갖는다. 서방성 펠릿을 속방성 펠릿과 혼합하여 캅셀제 또는 정제로 제형화시킬 수 있다.
WO 2002053097 A2 (Tap Pharmaceutical Products, Inc. USA)는 IA 족 금속의 비카보네이트 또는 카보네이트 염을 포함한 양성자 펌프 억제제를 위한 비-장용성 코팅된 캐리어를 제시하였다.
이들 전술한 제제들 중의 어떤 것도 지연방출성 변형층, 및 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층의 조합을 갖는 투약형을 기술하고 있지 않거나, 본 특허출원에 기술된 것과 같은 용해패턴을 갖는 투약형을 기술하고 있지 않다.
위를 통과한 직후에 어떤 추가의 지연시간도 없이 빠르게 방출되는 PPI 부분과 함께, PPI를 위를 통해서 온전하게 수송할 수 있고, 그 후에 추가의 원하는 지연시간 후에 PPI의 용량을 빨리 방출할 수 있는 산-민감성 PPI를 포함하는 투약형이 여전히 필요하다.
이러한 제제를 생산하는 한가지 방법은 이들을 적층된 펠릿으로 구성하는 것이다. 펠릿은 예를 들어, 위에서의 더 짧은 체류시간 및 그의 더 작은 가변성과 같은 위장관 전이특성의 관점에서 정제에 비해 생체내에서 유리한 특성을 갖는다.
적층된 펠릿에 대한 제조 방법은 가장 빈번하게는 몇가지 타입의 유동상 분무 방법을 포함한다. 이 기술에서 특히 고점도 친수성 중합체의 용액을 분무할 때에 경험하게 되는 문제점은 공정시간이 종종 실제 사용하기에는 너무 길다는 것이다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 한가지 관점에서 단일 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 경구체 고체 약제학적 투약형에 관한 것인데, 이 투약형은 지 연방출형 펄스를 갖는 PPI 방출성 펠릿과 즉시방출형 펄스를 갖는 PPI 방출성 펠릿의 두개의 PPI 방출 부분을 가지며, 여기에서 PPI는 펠릿 형태의 코어 물질로 제제화되고, 지연방출형 펄스를 제공하는 펠릿은 코어 물질 상에 지연방출성 변형층, 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층, 임의의 서브코팅층, 및 외부 장용성 코팅층을 이 순서대로 가지며; 이 투약형에서 상기 펠릿은 코어 물질 상에 임의의 서브코팅층과 외부 장용성 코팅층을 갖는 PPI의 즉시방출을 제공하는 펠릿의 일부분과 함께 이루어진다.
즉시방출은 본 기술분야에서 이미 기술된 바와 같이 즉시방출형 장용성 코팅된 펠릿/정제로서, 또는 단지 장용성 코팅에 의해서 제한된 이러한 즉각적 부분에서 용해를 나타내는 정제 상의 속용해성 층으로 달성된다. 지연방출은 후술되고 특허청구범위에 정의되는 바와 같이 달성된다. 추가의 정보는 본 발명의 실시예로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 두번째 관점에서, 경구용 고체 약제학적 투약형은 단일 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는데, 이 투약형은 두개의 PPI 방출성 부분을 갖는 하나의 펠릿 집단을 포함하며, 각각의 펠릿은 지연방출 펄스와 즉시방출 펄스를 제공하고 여기에서 PPI는 펠릿 형태의 코어 물질로 제형화되고, 지연방출을 갖는 펠릿은 코어 물질 상에 지연방출성 변형층; 필수성분으로 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층에 이어서 제 2의 PPI 부분을 포함하는 층, 임의의 서브코팅층 및 외부 장용성 코팅층을 이 순서대로 갖는다.
본 발명의 완성된 투약형은 하나의 요소로서 즉시방출성 부분 (위의 산 환경 을 통과한 직후에 PPI를 방출) 및 두번째 요소로서, 일차로 위의 산 환경을 통과한 후에 1 내지 10시간의 범위인 추가의 지체 시간 (무시할만한 방출을 가짐) 후에 방출되는 지연방출성 PPI 부분을 포함한다.
놀랍게도, 본 발명의 투약형은 개선된 용해특성을 갖는 것으로 확인되었다. 이러한 특성으로는 추가의 지연을 갖는 것 이외에도 (장용성 코팅으로부터 야기되는 것 이외에도) 지연된 펄스의 용해가 선행기술보다 더 명백하다는 것이 있다. 이것은 조합된 지연방출성 변형층과 지체 시간 조절층의 속성인 것으로 밝혀졌다.
이러한 더 명백한 용해효과는 일단 용해가 개시되자마자 지연된 펄스에 대한 용해곡선에서 증가된 경사도 (steepness)로서 나타날 수 있다.
본 발명의 구체예는 지연된 펄스로부터의 PPI의 용해를 가지며, 여기에서 경사도는 10％ PPI의 용해에서 90％ PPI 용해 (지연된 펄스에서의 PPI) 까지의 시간의 경과 중에 분당 방출된 약물의 평균 ％로서 추정된다. PPI 방출을 측정하고, 경사도는 예를 들어, 측정 후에 그래프에 의해서 평가될 수 있다. 시간은 통상적으로 약 130분 미만이다. 설명을 위해서는 도 1을 참고로 한다. 측정은 이하의 "발명의 상세한 설명" 중의 표제 "정의"에서 기술된 바와 같이 수행된다.
산-민감성 양성자 펌프 억제제는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 방법에 따라서 펠릿 코어로 제형화된다.
펠릿 코어는 지체 시간 조절층을 적용하기 전에 지연방출성 변형층으로 코팅된다.
이것은 지체 시간 조절층을 적용하는 신규한 본 발명의 방법인 본 발명의 추 가의 관점에 의해서 성취되는데, 이 방법에서는 단일 활성성분으로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 (및 지연방출성 변형층으로 코팅됨) 코어 물질을 분산액 중의 고점도 수용성 중합체 (예를 들어, 이하에서 또한 HPMC라고 불리는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 4000 cps)로 코팅한다. 고점도 수용성 중합체의 분산액을 사용하는 것은 연속 모드로 분무할 때에 더 고농도, 즉 용액에 비해서 더 고농도를 사용할 수 있는 가능성, 및 더 높은 분무 속도를 사용함으로써 감소된 공정시간을 제공할 수 있는 가능성과 같은 관점에서 이 방법을 유리하게 만든다.
클로깅 (clogging)과 같은 보고된 문제점을 또한 회피함으로써, 여분의 첨가제, 예를 들어, 항점착제를 첨가할 필요성이 감소된다.
신규한 방법에 의해서 수득된 추가의 이점은 외부 장용성 코팅이 적용되기 전에 펠릿 코어 상에 적용된 지연방출성 변형층과 지체 시간 조절성 코팅의 조합을 갖는 생성물로부터의 산-민감성 양성자 펌프 억제제의 개선된 방출특성이다.
본 발명의 세번째 관점은 지체 시간 조절층에서 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 셀룰로즈 (후자의 것은 이하에서 HEC로 또한 불린다)와 같은 고점도 수용성 중합체의 알칼리성 성질을 사용하는 것이다. 이것은 안정성 이점을 제공한다.
이중 펄스 용해는 장용성 코팅된 지연 펄스화 방출 펠릿을 장용성 코팅된 순간/즉시방출성 펠릿/정제 [후자는 선행기술 (예를 들어, EP 247983, WO 9601623 및 WO 9601624에 기술된 바와 같음)에 따라서 제조된다]와 혼합시키고, 이들을 캅셀에 충진시키거나, 혼합물을 적합한 정제화 부형제와 함께 압축에 의해서 정제로 혼입 시키거나, 또는 지체 시간 코팅된 코어를 속방성/속용해성 층 내의 PPI의 추가의 제 2의 부분으로 코팅하고 장용성 코팅으로 마지막 코팅을 하기 전에 PPI 함유층 다음에 서브코팅을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 이중 펄스화된 구체예에서 사용되는 것으로 예견되는 용량은 산-민감성 양성자 펌프 억제제의 즉시방출성 부분과 지연방출성 부분으로 적합하게는 동등한 용량, 예를 들어, 60 ㎎+60 ㎎의 조합으로 분할되는 2-500 ㎎의 범위이지만, 예를 들어, 40 ㎎+120 ㎎과 같은 다양한 비율로 분할된 용량도 또한 고려된다.
최종 제제에 포함되는 것으로 단일 지연방출성 펄스 제제의 구체예를 위해서 예견되는 용량은 1-400 ㎎의 범위이다.
투약형은 크론병 (Crohn's disease), 위출혈, 궤양성 대장염, 위궤양, 십이지장궤양, 위식도 역류성 질환, 및 그 밖의 상기 언급된 질환에 대한 치료방법을 제공하기 위해서 유리하게 사용된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 출원에서 사용된 일부의 정의를 설명하는 것이다. 또한, 실시예 앞의 "정의" 부분의 본문을 참고로 한다.
도 2는 실시예 1에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 3은 실시예 2에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 4는 실시예 3에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 5는 실시예 4에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 6은 실시예 5에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 7은 실시예 6에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 8은 실시예 7에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
도 9는 실시예 8에서 수득된 구체예로부터 수득된 방출 프로필을 설명하는 것이다.
본 발명의 투약형은 유일한 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (또한 이하에서는 PPI라 칭함)를 포함한다.
본 발명의 한가지 특정한 구체예에서, 즉시방출성 펄스에서의 PPI는 지연방출성 펄스에서의 PPI가 아닌 또 다른 것이다. 이 투약형은 여전히 활성약물로서 PPI 만을 함유한다.
이들 약물인 산-민감성 PPI는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 알칼리성 염, 그의 단일 에난티오머 중의 하나, 또는 에난티오머 중의 하나의 알칼리성 염이다:
Figure 112007033240812-PCT00001
상기 식에서,
Het1은
Figure 112007033240812-PCT00002
이며;
Het2는
Figure 112007033240812-PCT00003
이고;
X는
Figure 112007033240812-PCT00004
이며;
여기에서 벤즈이미다졸 부위에서의 N은 임의로 R6 내지 R9에 의해서 치환된 환 탄소원자 중의 하나가 다른 치환이 없이 질소원자로 교환될 수 있음을 의미하고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 임의로 불소에 의해서 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이며;
R6 내지 R9는 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로-알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 및 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, R6 내지 R9 중의 인접한 기들은 더 치환될 수 있는 환 구조를 형성하며;
R10은 수소이거나, R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐 및 알킬로부터 선택된다.
상기 정의에서, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 분지쇄 또는 직쇄 C1-C9-쇄일 수 있거나, 사이클릭 알킬기, 예를 들어, 사이클로알킬알킬을 포함할 수 있다.
화학식 I에 따른 특히 흥미로운 화합물의 예는 다음과 같다:
Figure 112007033240812-PCT00005
Figure 112007033240812-PCT00006
Figure 112007033240812-PCT00007
본 발명에 따른 경구용 약제학적 제제에 바람직한 화합물은 오메프라졸, 오메프라졸의 마그네슘염, 또는 오메프라졸의 (-)-에난티오머의 마그네슘염이다. 후 자인 오메프라졸의 (-)-에난티오머는 에소메프라졸로 불린다.
특히 바람직한 것은 에소메프라졸의 알칼리성 염이며, 가장 특히 바람직한 것은 에소메프라졸 마그네슘 삼수화물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 테나토프라졸 또는 그의 단일 에난티오머 중의 하나 또는 그의 염, 또는 테나토프라졸의 염이 활성약물이다.
본 발명의 추가의 특정한 구체예에서는 테나토프라졸 또는 그의 단일 에난티오머 중의 하나 또는 그의 염, 또는 테나토프라졸의 염이 하나의 펄스에서의 활성약물이고, 또 다른 PPI가 다른 펄스에서의 활성약물이다.
용량
본 발명에서 사용된 이중 펄스화된 구체예에서 사용되는 것으로 예견되는 용량은 산-민감성 PPI의 하나의 즉시방출성 부분과 하나의 지연방출성 부분으로 적합하게는 동등한 용량, 예를 들어, 60 ㎎+60 ㎎의 조합으로 분할되는 2-500 ㎎의 범위이다.
본 발명은 또한, 용량을 한가지 고려되는 특정의 구체예에서는 총용량의 20％+80％의 비율로, 두번째로 고려되는 특정의 구체예에서는 총용량의 30％+70％ 비율로, 또한 추가로 세번째 고려되는 특정의 구체예에서는 40％+60％ 비율로 분할하는 것과 같은 다양한 비율로 분할된 용량을 또한 제공하지만, 즉시방출성 부분과 지연방출성 부분 사이의 그 밖의 다른 이용가능한 어떠한 분할비도 제외되지는 않는다.
최종 제제에 포함되는 것으로 단일 지연방출성 펄스 제제의 구체예를 위해서 예견되는 용량은 1-400 ㎎의 범위이다. 바람직하게는, 용량은 2-200 ㎎이며, 가장 바람직하게는 용량은 5-120 ㎎이다.
코어 물질
산-민감성 PPI를 함유하는 코어는, 통상적인 방법에 따라 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성약물을 펠릿의 형태의 코어 물질로 제형화함으로써 만들어진다.
코어 내의 부형제로는 희석제/충진제, pH 조절성 첨가제, 붕해제, 삼투성 물질, 결합제 등이 언급될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
바람직한 구체예에서, 코어 물질은 산성 화합물이 제외된다. 본 발명에 따른 산성 화합물은 (실온, 즉 약 20℃에서) 정제수에 10％ w/w의 농도로 용해 또는 현탁시켜 유리전극 또는 ISFET 전극이 장치된 pH-메터로 측정할 때 5 이하의 pH를 제공하는 화합물이다.
코어 물질이 적층기술에 의해서 제조되는 경우에, 접종물질 (seeding materials)은 또한 논-파레일스 (non-pareils)로도 공지되어 있는 슈가 시드 (Sugar seeds; USP), 염 결정 등으로서 수용성 입자, 또는 실리콘 디옥사이드, 유리 또는 플라스틱 입자, 미세결정성 셀룰로즈 (예를 들어, 셀피어 (Celphere™)) 등으로서의 수불용성 입자 중에서 선택될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 타입의 불용성 플라스틱 물질은 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌과 같은 약제 학적으로 허용되는 플라스틱이다. 접종물질에 바람직한 플라스틱 물질은 폴리프로필렌이다. 또한, 활성약물 자체의 작은 입자가 시드 (seed)로 사용될 수도 있다.
시드는 0.01-2 ㎜의 범위, 바람직하게는 0.2-0.8 ㎜ 범위의 크기 직경을 갖는다. 또 다른 바람직한 대체예는 0.8-1.2 ㎜이며, 가장 바람직한 크기 직경은 1.0-1.2 ㎜의 범위이다. 시드를 예를 들어, 적합한 코팅장치에서 결합제와 함께 활성물질의 분산액/용액/현탁액으로 분무하여 코어를 수득하며, 여기에서 시드는 활성약물을 포함하는 침착된 층을 갖는다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 펠릿 코어의 직경이 좁은 분포 내에서 변화하는 것이다. 바람직하게는, 펠릿/비즈의 집단에서 직경은 집단의 90 중량％가 평균 펠릿 직경의 +/-10％ 이내가 되도록 변화된다. 이것은 출발물질의 크기, 공정 파라메터를 조절하고/하거나, 체질함으로써 달성될 수 있다. 펠릿 코어가 압출 구형화 (extrusion spheronization) 방법에 의해서 제조되는 경우에, 사용된 과립화 액체의 양은 펠릿의 집단에서 수득된 직경에 영향을 미치는 인자 중의 하나일 수 있다. 적층방법이 사용되는 경우에는, 출발 시드, 예를 들어, 논파레일스 또는 실리콘 디옥사이드 시드의 크기 및 크기 분포가 그러한 관점에서 중요하다.
본 발명의 한가지 구체예에서는, 펠릿 코어를 (건조시킨 후에) 체질하여 95％가 3.0 ㎜의 체공을 갖는 체를 통과하며, 85％는 0.2 ㎜의 체공을 갖는 체에 남는 펠릿 코어의 집단을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는, 펠릿 코어를 (건조시킨 후에) 체질하여 95％가 2.0 ㎜의 체공을 갖는 체를 통과하며, 85％는 0.5 ㎜의 체공을 갖는 체에 남는 펠릿 코어의 집단을 제공한다.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에서는, 펠릿 코어를 (건조시킨 후에) 체질하여 95％가 1.6 ㎜의 체공을 갖는 체를 통과하며, 85％는 1.2 ㎜의 체공을 갖는 체에 남는 펠릿 코어의 집단을 제공한다.
지연방출성 변형층
코어 물질 상에 적용되며, PPI 함유 코어로부터 지체 시간 조절층을 분리시키는 지연방출성 변형층은 수용성 중합체-기본 층 내에 소수성화제 (hydrophobizing agent) 및 탈크를 혼입시킴으로써 소수성화된다.
따라서, 지연방출성 변형층은 수용성 중합체(들), 탈크, 및 예를 들어, Mg-스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 소수성화제를 포함한다.
지연방출성 변형층 내의 수용성 중합체는 중합체가 고체가 되도록 선택되며, 유럽 약전에 따라서 시험하여 180 mPas (cps) 미만의 점도를 갖는다. 또한, 이러한 중합체의 혼합물도 본 발명에서 사용하도록 고려될 수 있다.
또한, 지연방출성 변형층이 예를 들어, 카보머 또는 장용성 코팅 중합체와 같은 그의 조성 내에 카복실산기 또는 설폰산기와 같은 유리 산기를 갖는 화합물을 포함하지 않는다는 것이 중요하다. 따라서, 방출 변형층은 하나 이상의 유리 산기(들)를 갖는 화합물을 함유하지 않는다.
사용되는 수용성 중합체의 예로는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프 로필 메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체 등이 포함된다.
수용성 중합체와 탈크 사이의 비는 1:1 내지 1:8 (w/w)의 범위, 바람직하게는 1:2 내지 1:6 (w/w)의 범위, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:4 (w/w)의 범위이다.
수용성 중합체와 소수성화 화합물 사이의 비는 3:1 내지 5:1 (w/w)의 범위, 바람직하게는 3.5:1 내지 4.5:1 (w/w)의 범위이다.
지연방출성 변형층 내의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 셀룰로즈 (이하에서는 또한, HPC로 칭함)가 되도록 선택되는 경우에, 이것은 50 내지 90％의 범위, 더욱 바람직하게는 60 내지 81％의 범위의 하이드록시프로필 함량, 및 5％ 농도에서 시험하는 경우 180 mPas (cps) 미만인 점도를 갖는다. 이러한 중합체는 예를 들어, 클루셀 (Klucel) LF (Aqualon)이다.
본 발명의 이러한 관점에서 지연방출성 변형층 내의 수용성 중합체로서 사용하도록 고려되는 하이드록시프로필 셀룰로즈는 L-HPC라고도 불리는 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 소수성화제는 Mg-스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 구성된 군으로부터, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 특정한 구체예에서, 수용성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로즈이고, 소수성화 화합물은 Mg-스테아레이트이다.
본 발명의 이러한 구체예에서, 지연방출성 변형층은 코팅 공정으로부터 잔류할 수 있는 무시할만한 미량의 용매/물과, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 탈크 및 Mg-스테아레이트의 3 가지 부형제로 구성된다.
이러한 특정의 구체예에서, HPC와 탈크의 비는 1:1 내지 1:8 (w/w)의 범위, 바람직하게는 1:2 내지 1:6 (w/w)의 범위, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:4 (w/w)의 범위이다.
추가로, 동일한 특정의 구체예에서, HPC와 Mg-스테아레이트 사이의 비는 3:1 내지 5:1 (w/w), 바람직하게는 3.5:1 내지 4.5:1 (w/w)의 범위이다.
본 발명의 특정한 대체 구체예에서, 수용성 중합체는 하이드록시프로필 셀룰로즈이고, 소수성화 화합물은 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
지체 시간 조절층
지체 시간 조절층은 예를 들어, 필수성분으로서 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 4000과 같은 고점도 수용성 중합체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "수용성 중합체"는 수용성 중합체, 수용성 공중합체, 또는 이러한 중합체의 혼합물을 의미한다. 본 발명에서 "고점도"는 첫번째 선택안으로서 유럽 약전 및 두번째 선택안으로서 미국 약전에 따라 시험하는 경우 100 mPas (cps) 내지 약 150,000 mPas (cps)의 겉보기 점도를 나타내는 것으로 간주된다. 시험이 두가지 약전 모두에 기술되어 있는 경우에, 유럽 약전의 방법이 보급된다.
본 발명의 대체 구체예에서, 용어 고점도는 첫번째 선택안으로서 유럽 약전 및 두번째 선택안으로서 미국 약전에 따라 시험하는 경우 100 mPas (cps) 내지 약 5000 mPas (cps)의 겉보기 점도를 나타내는 것으로 간주된다. 시험이 두가지 약전 모두에 기술되어 있는 경우에, 유럽 약전의 방법이 보급된다.
필수성분인 고점도 수용성 중합체는 분무 용액/분산액/현탁액으로부터 모든 용매 또는 분산/현탁매질을 증발시킨 후에 지체 시간 조절층을 형성하는 성분의 51 내지 100％ w/w를 구성한다. 바람직하게는 필수성분은 지체 시간 조절층의 70 내지 100％ w/w를 구성하며, 더욱 바람직하게는 필수성분은 지체 시간 조절층의 85 내지 100％ w/w를 구성한다.
본 발명의 한가지 대체 구체예에서, 지체 시간 조절층은 고점도 수용성 중합체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 대체 구체예에서, 지체 시간 조절층은 코팅 공정으로부터 잔류할 수 있는 무시할만한 미량의 용매/물과, 동일한 타입이지만 상이한 점도를 갖는 고점도 수용성 중합체만을 포함한다.
본 발명의 바람직한 대체 구체예에서, 지체 시간 조절층은 중등도의 알칼리성 성질의 HPMC 또는 HEC와 같은 중등도의 알칼리성 성질의 하나 이상의 고점도 수용성 중합체 성분을 포함한다. 고점도 수용성 중합체의 중등도의 알칼리성 성질은 유럽 약전에 따라 측정할 때에 7.0 내지 9.0의 pH를 제공하는 성질을 의미한다. 이러한 특징은 투약형에 대해서 안정성의 이점을 제공한다.
본 발명의 추가의 대체 구체예에서, 지체 시간 조절층은 단일한 고점도 수용성 중합체를 포함하는데, 즉 코팅 공정으로부터 잔류할 수 있는 무시할만한 미량의 용매/물과 필수성분들이 지체 시간 조절층의 100％ w/w를 구성한다. 이러한 관점에서 단일 중합체는 통상적으로, 대략 평균값으로 분포된 제한된 범위의 중합체 쇄 길이를 함유하는 단일 중합체 생성물을 나타낸다.
지연방출성 변형층 적층된 코어 상에 적용되는 지체 시간 조절층의 총량은 시험관내 용해를 시험함으로써 원하는 지체 시간 (지연방출성 펄스의 경우)을 달성하도록 선택된다.
본 발명의 투약형은 1-10시간, 바람직하게는 1-8시간, 또는 가장 바람직하게는 1-6시간 범위의 지체 시간을 갖는 PPI의 한 부분을 갖는다. 대체 구체예에서, 본 발명의 투약형은 2-10시간, 바람직하게는 2-8시간, 또는 가장 바람직하게는 2-6시간 범위의 지체 시간을 갖는 PPI의 한 부분을 갖는다. 추가의 대체 구체예에서, 본 발명의 투약형은 4-10시간, 바람직하게는 4-8시간, 또는 가장 바람직하게는 4-6시간 범위의 지체 시간을 갖는 PPI의 한 부분을 갖는다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는, 지체 시간 조절층 내의 수용성 중합체의 양 및 점도의 증가가 지체 시간의 증가를 제공하기 때문에 이들 두가지 변수에 의해서 지체 시간이 조절될 수 있음을 이해할 것이다. 전문가는 또한, 제제가 시간이 경과함에 따라서 인체로부터 배설되기 때문에 긴 래그 시간, 즉 10-12시간 이상의 긴 시간이 중요한 것은 아니며, 1일 1 회보다 더 긴 치료 요법의 이점은 의문스러운 것임을 알 것이다. 본 발명을 설명하는 실시예는 지체 시간 조절층 적용을 위한 몇가지 제제를 제공하며, 이것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 원하는 바에 따라서 쉽게 변형된다.
바람직한 수용성 중합체의 군은 셀룰로즈 유도체, 예를 들어, HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로즈), HEC (하이드록시에틸 셀룰로즈), HPC (하이드록시프로필 셀룰로즈), 및 그 밖의 다른 폴리사카라이드, 예를 들어, 펙틴 및 펙티네이트 (예를 들어, 칼슘 펙티네이트), 로커스트빈 (locust bean) 고무, 트라가칸트 (tragacanth) 고무, 구아 (guar) 고무, 아라비아 (arabic) 고무, 타마린드 (tamarind) 고무, 타라 (tara) 고무, 카라게난, 수용성 알지네이트, 풀루란 (pullulan) 및 합성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (플루로닉스 (Pluronics™)), 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명에 포함되는 HEC 중합체는 또한, 1％ 용액으로 시험할 때에 "고점도"에 대해서 상기 명시된 점도 필요조건을 충족시키는 점도 등급을 포함한다. 이러한 HEC 등급의 비-제한적 예는 HHX, HHR, H4R, HR, MHR, MR, KR 및 GR의 타입 명칭을 갖는 나트로솔 (Natrosol) 250 (Aqualon)이다.
특히 바람직한 고점도 수용성 중합체는 타입 HPMC, 폴리에틸렌옥사이드, HEC, 크산탄 고무, 구아 고무의 중합체 또는 이들의 혼합물이다.
가장 바람직한 고점도 수용성 중합체는 HPMC 또는 HEC 또는 이들의 혼합물이다.
지체 시간은 지연방출성 조절층에서 사용된 중합체 또는 혼합되는 중합체들의 타입, 및 중합체 또는 혼합되는 중합체들의 양에 의해서 조정될 수 있다. 또한, 이 층에서 혼합된 중합체 성분들 사이의 비가 지체 시간을 조정하기 위해서 사용될 수도 있다.
펠릿 코어를 위한 임의의 제 2 약물-함유 층
지체 시간 조절층을 갖는 전술한 펠릿은 본 발명의 한가지 대체 구체예로서, 수용성 결합제 및 임의로, 계면활성제와 함께 PPI의 분산액/용액/현탁액으로 코팅, 예를 들어, 분무된다. 이 코팅은 적합한 코팅장치 내에서 수행되어 지체 시간 조절층의 상부에 침착되어 최종 제제를 투여하면 즉시방출성 펄스를 제공하는 제 2의 PPI 함유 층을 갖는 펠릿 코어를 수득한다.
장용성 코팅층(들) 및 분리층 (들)
장용성 코팅층을 적층된 펠릿 상에 적용하기 전에, 이들은 임의로, 예를 들어 pH-완충성 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 임의로 포함한 약제학적 부형제를 포함하는, 수용성이거나 물 중에서 빠르게 붕해되는 하나 이상의 서브코팅층에 의해서 피복될 수 있다. 이러한 서브코팅층은 적층된 펠릿의 조성물을 외부 장용성 코팅층으로부터 분리시킨다.
서브코팅층뿐만 아니라 지체 시간 조절층과 같은 그 밖의 다른 타입의 층들은 코팅 공정을 위한 물 및/또는 유기용매를 사용하는 코팅팬 (coating pan), 코팅 과립화기 (coating granulator) 또는 유동상 (fluidized bed) 장치 (부르스터 타입 (Wurster type) 포함)와 같은 적합한 장치 내에서의 코팅 또는 적층방법에 의해서 적용될 수 있다. 대체예로서 층(들)은 분말코팅기술을 사용하여 적용될 수도 있다.
임의의 분리층에 적합한 물질은 예를 들어, 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 슈가, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 등과 같은 약제학적으로 허용되는 화합물이다. 가소제, 착색제, 안료, 충진제, 항점착제 및 대전방지제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 티타늄 디옥사이드, 탈크, pH-완충성 물질 및 그 밖의 다른 첨가제와 같은 첨가제들이 또한, 서브코팅층 내에 포함될 수도 있다.
임의의 서브코팅층이 적층된 펠릿 또는 정제에 적용되는 경우에, 이것은 다양한 두께를 구성할 수 있다. 임의의 서브코팅층의 최대 두께는 통상적으로, 단지 공정조건에 의해서만 제한된다. 서브코팅층은 확산장벽 (diffusion barrier)을 제공할 수 있으며, pH-완충성 구역으로 작용할 수 있다. 임의의 서브코팅층은 활성성분의 화학적 안정성 및/또는 투약형의 물리적 특성을 개선시킬 수 있다.
마지막으로, 지체 시간 조절층 및 임의로, 서브코팅층을 갖는 코어는 적합한 코팅기술을 사용하여 하나 이상의 장용성 코팅에 의해서 피복된다. 장용성 코팅층 물질은 물 또는 적합한 유기용매 내에 분산 또는 용해될 수 있다. 장용성 코팅층 중합체로는 다음의 중합체 중의 하나 이상이 별도로 또는 배합물로 사용될 수 있다: 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸 에틸셀룰로즈, 쉘락 또는 그 밖의 다른 적합한 장용성 코팅층 중합체( 들)의 용액 또는 분산액.
분산제, 착색제, 안료, 추가의 중합체, 예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 항점착제 및 소포제와 같은 첨가제도 또한 장용성 코팅층 내에 포함될 수 있다. 그 밖의 다른 화합물이 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액의 산-민감성 물질 내로의 확산을 감소시키기 위해서 첨가될 수 있다. 장용성 코팅층(들)은 대략 적어도 10 ㎛, 바람직하게는 20 ㎛ 이상의 두께를 구성한다. 적용된 장용성 코팅층(들)의 최대 두께는 통상적으로 단지 공정조건에 의해서만 제한된다.
적용된 중합체 함유 층 모두, 및 특히 장용성 코팅층은 또한 원하는 기계적 특성을 수득하기 위하여 약제학적으로 허용되는 가소제를 함유할 수도 있다. 이러한 가소제로는 예를 들어, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 모노에스테르, 폴리소르베이트 또는 그 밖의 다른 가소제가 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 가소제의 양은 바람직하게는, 선택된 중합체(들), 선택된 그 밖의 다른 첨가제(들) 및 적용된 중합체(들)의 양에 관하여 각각의 제제에 대해 최적화된다.
장용성 코팅층 아래에 임의의 제 2의 PPI 부분을 함유하는 층 (투여되는 경우에 즉시방출성 펄스를 제공함)을 갖지 않는 장용성 코팅된 펠릿인 본 발명의 대체 구체예에서는, 이러한 펠릿을 선행기술에 따라서 제조된 (적합한 크기의) 즉시방출성 펠릿 또는 정제와 혼합시키고, 캅셀제, 새쉬 (sachet) 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제로 제형화한다. 이러한 방식으로, PPI의 지연방출성 펄스 및 즉시방출성 펄스 둘 다를 제공하는 최종 제제가 제조될 수 있다.
방법
본 발명의 최종 제제는 첫번째 대체 구체예로 이하의 원칙적 방법에 따라서 제조된다:
I) 유일한 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 펠릿 형태의 코어 물질을 제조하는 단계;
II) 단계 I)에서 수득된 펠릿 코어를 지연방출성 변형층으로 코팅하는 단계;
III) 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 펠릿 코어를, 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층으로 코팅하는 단계;
IV) 단계 III)으로부터의 지체 시간 조절층 적층된 펠릿을 외부 장용성 코팅으로 코팅하고, 임의의 서브코팅층은 장용성 코팅층을 적용하기 전에 적용하는 단계; 및
V) 단계 IV)에서 수득된 펠릿 생성물을, 외부 장용성 코팅 및 임의의 서브코팅층을 가지며 PPI의 즉시방출을 제공하는 다른 펠릿과 함께 캅셀제, 새쉬, 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제로 혼입시키는 단계.
즉시방출을 제공하는 펠릿은 선행기술에 따라서 제조되는데, 즉 PPI를 포함하는 코어 물질을 장용성 코팅층과 적층시키고, 임의로 서브코팅층을 코어 물질과 장용성 코팅층 사이에 적용한다. 즉시방출성 펄스를 제공하는 이들 펠릿은 하나 이상의 정제(들)의 형태인 본 발명의 한가지 구체예이다.
임의로, 단계 IV)에서 수득된 펠릿 생성물과 외부 장용성 코팅 및 임의의 서 브코팅층을 가지며 PPI의 즉시방출을 제공하는 펠릿을 캅셀제, 새쉬 또는 정제로 혼입시키기 전에 함께 혼합시킨다.
다른 대체 구체예로, 최종 제제는 다음의 방법에 따라서 제조된다:
I) 유일한 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 펠릿 형태의 코어 물질을 제조하는 단계;
II) 단계 I)로부터의 펠릿 코어를 지연방출성 변형층으로 코팅하는 단계;
III) 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 펠릿 코어를, 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층으로 코팅하는 단계;
IV) 단계 III)으로부터의 지체 시간 조절층 적층된 펠릿을 제 2의 PPI 부분을 포함하는 층으로 코팅하는 단계;
V) 임의로, 단계 IV)로부터 수득된 펠릿을 임의의 서브코팅층으로 코팅하는 단계;
VI) 단계 V)로부터 수득된 펠릿 생성물을 외부 장용성 코팅으로 코팅하는 단계; 및
VII) 단계 VI)으로부터 수득된 장용성 코팅된 펠릿을 캅셀제, 새쉬, 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제로 제형화시키는 단계.
상기의 두가지 대체 구체예 둘 다에서 단계 II)의 경우에, 단계 I)에서 수득된 코어를 코팅할 때는 코팅 공정으로부터의 어떤 용매/분산매질/현탁매질 잔류물도 없이 하이드록시프로필 셀룰로즈, 탈크 및 Mg-스테아레이트 성분으로 구성된 지연방출성 변형층을 제공하는 조성물을 사용하는 것이 특히 유익하다.
상기의 두가지 대체 구체예 둘 다에서 단계 III)의 경우에, 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 코어를 코팅할 때는 a) 고점도 수용성 중합체를 비-용매에 분산시키고; b) 수성 액체 또는 물을 첨가하여 분산된 중합체 입자의 수화된 형태를 형성시킴으로써 제조된 고점도 수용성 중합체의 분산액을 이용하는 것이 특히 유익하다.
이러한 분산된 시스템은 먼저 중합체를 물-함유 액체에 용해시킨 다음에 시스템을 침전시킴으로써는 수득될 수 없다는 것을 이해하여야 한다.
지체 시간
1-10시간, 바람직하게는 1-8시간, 가장 바람직하게는 1-6시간의 범위의 지연된 (두번째) 펄스를 위한 지체 시간을 갖는 구체예가 디자인된다.
대체예로는 2-10시간, 바람직하게는 2-8시간, 가장 바람직하게는 2-6시간의 범위의 지체 시간을 갖는 구체예가 디자인된다.
추가의 대체예로 4-10시간, 바람직하게는 4-8시간, 가장 바람직하게는 4-6시간의 범위의 지체 시간을 갖는 구체예가 디자인된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서는 1-10시간, 바람직하게는 1-8시간, 가장 바람직하게는 1-6시간의 범위의 지체 시간 및 약물의 지연방출성 부분을 위한 특징인 적어도 0.6％/분(10-90)의 경사도, 바람직하게는 적어도 1.0％/분(10-90)의 경사도를 갖는 구체예가 디자인된다.
대체예로서, 바람직한 구체예는 2-10시간, 바람직하게는 2-8시간, 가장 바람직하게는 2-6시간의 범위의 지체 시간 및 약물의 지연방출성 부분을 위한 특징인 적어도 0.6％/분(10-90)의 경사도, 바람직하게는 적어도 1.0％/분(10-90)의 경사도를 갖도록 디자인된다.
추가의 대체예로서, 바람직한 구체예는 4-10시간, 바람직하게는 4-8시간, 가장 바람직하게는 4-6시간의 범위의 지체 시간 및 약물의 지연방출성 부분을 위한 특징인 적어도 0.6％/분(10-90)의 경사도, 바람직하게는 적어도 1.0％/분(10-90)의 경사도를 갖도록 디자인된다.
최종 투약형
환자에게 제공하기 전에 본 발명의 투약형은 캅셀제, 새쉬 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제의 형태로 완성되는 것으로 생각된다. 완성된 투약형은 각각 지연방출성 펄스 또는 즉시방출성 펄스를 제공하는 펠릿, 다른 타입의 펠릿 및 정제의 대체 배합물을 포함할 수 있다. 펠릿으로부터 유래하는 지연방출성 펄스는 본 발명에 따른 것이다. 이하의 배합물이 고려된다.
완성된 형태 내용물
첫번째 타입의 펠릿 두번째 타입의 펠릿 정제(들)
캅셀제 지연방출 즉시방출
캅셀제 지연방출 즉시방출
캅셀제 지연방출+즉시방출
정제 (다중 단위 펠릿 시스템) 지연방출 즉시방출
정제 (다중 단위 펠릿 시스템) 지연방출+즉시방출
새쉬 지연방출 즉시방출
새쉬 지연방출 즉시방출
새쉬 지연방출+즉시방출
정의
지체 시간/지연 시간: 본 발명에서는 시험관내에서 PPI의 용해가, 펠릿/정제 형태의 장용성 코팅된 코어가 pH 1.2를 갖는 제 1 용해매질에 2시간 동안, 그 다음에 pH 6.8의 제 2 용해매질에 노출된 후에도 지연되는 것을 의미한다.
지체 시간은 (지연된 펄스에서의 용량의) 약물의 10％가 방출될 때까지 필요한 (제 2) 용해매질 내에서의 시간으로 정의된다. 설명을 위해서는 도 1을 참고로 한다.
용해는 제 1 용해매질로서 300 ㎖의 0.1 N 염산 및 이어서 제 2 용해매질로서 1000 ㎖의 포스페이트 완충액 pH 6.8을 사용하여, 37℃에서 100 rpm으로 작동하는 패들을 갖는 USP 용해장치 No. 2 (USP XXI, 1244면에 기술된 바와 같음)를 사용하여 시험관내에서 측정한다. 방출된 양은 동일한 파장 (302 nm)에서 기준 오메프라졸 샘플의 흡수율(％)로 수득된 흡수로서 분광광도측정법에 의해서 측정된다. 다른 PPI의 경우에 파장은 (본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 결정될 수 있는) 더 적합한 것으로 조정될 수 있다.
경사도: 경사도는 (지연된 용량의) 활성약물이 10％에서 90％까지 용해될 때까지 경과된 시간 동안의 평균 용해율로 평가된다. 약물 방출을 측정하고, 경사도는 예를 들어, 측정 후에 그래프에 의해서 평가할 수 있다.
경사도는 용해된 양 (80％)을 (지연된 용량의) 10-90％ 구간의 용해에 필요 한 시간 (분)으로 나눈 것으로 정의된다. 이것은 분(10-90)당 ％로서 표현되는 이 기간 중의 평균 비율로서 경사도를 제공한다. 설명을 위해서는 도 1을 참고로 한다.
본 발명의 투약형에 대한 경사도는 0.6％/분(10-90) 이상이다. 바람직하게는, 본 발명의 투약형은 1.0％/분(10-90) 이상의 경사도를 갖는다.
지체 시간인 시간과 함께 사용된 표현 "무시할만한 방출"은 10％ 미만의 약물 방출이다.
본 발명은 이하의 비-제한적 실시예에 의해서 설명된다.
실시예 1
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
에소메프라졸-Mg 삼수화물 250
폴리소르베이트 80 5.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 37.5
정제수 1170
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 250
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (이하에서는 또한 HPMC라 칭함) 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 에소메프라졸-Mg 삼수화물을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다. 유입공기 온도는 80℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 (atomizer) 기압 2.5 바아 (bar), 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 12-19 g/분이어서 약 40℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 500 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액/현탁액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 112.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 30
Mg-스테아레이트 7.5
정제수 1050
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 75℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이어서 약 45℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 지연방출성 변형층 적층단계로부터의 180 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps* 80
HPMC 6 cps 11
EtOH 99.5％ 1350
정제수 172
* 유럽약전에 따라 시험한 pH는 7.5
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하여 1613 g의 총중량의 저점도 유체당 91 g의 HPMC (중합체)를 포함하는, 즉 5.6％ (w/w) 농도의 저점도 유체를 제공하였다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 40℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 14-16 g/분이어서 약 20℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 지체 시간 조절층 코팅단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 65℃였으 며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-10 g/분이어서 약 38℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 2에 나타내었다.
용해시험은 100 rpm에서 작동하는 패들에 의해서 USP 용해장치 No. 2에서 수행되었다. 용해매질로는 2시간 노출-전 상에서 300 ㎖의 1.0 M HCl (37℃)가 사용된 다음에, 매질은 1000 ㎖ 포스페이트 완충액 pH 6.8 (37℃)로 교환하였다. 노출-전 매질에서의 시간은 그래프에서 반영되지 않는다. 방출된 에소메프라졸 마그네슘의 양은 302 nm에서의 UV-분광분석에 의해서 측정되었다. 방출곡선 (흡수값 곡선)의 하강말단기 (declining end phase)는 용해매질 내에서의 에소메프라졸 마그네슘의 약간의 분해에 기인할 수 있다.
평가된 지체 시간은 2-2.5시간이었으며, 경사도는 약 1.0-1.1％/분(10-90)이었다.
실시예 2
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다: 활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형 층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
지연방출성 변형층 적층된 코어는 실시예 1에 따라서 수득되었다.
지연방출성 변형층 적층단계로부터의 180 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps 120
HPMC 6 cps 16.5
EtOH 99.5％ 2025
정제수 258
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하여 2419.5 g의 총중량의 저점도 유체 중에 136.5 g의 HPMC (중합체)를 포함하는, 즉 5.6％ (w/w) 농도의 저점도 유체를 제공하였다. 코팅은 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐을 사용하여 부르스터 원리에 따라 유동상 장치에서 수행되었다.
이어서, 지체 시간 조절층 코팅단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
우선 트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 2에 나타내었다.
용해는 실시예 1에 대해서와 같이 시험하였다.
평가된 지체 시간은 약 2.5시간이었다. 경사도는 약 1.0-1.1％/분(10-90)이었다.
실시예 3
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서 로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다: 활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
지연방출성 변형층 적층된 코어는 실시예 1에 따라서 수득되었다.
지연방출성 변형층 적층단계로부터의 180 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps* 240
HPMC 6 cps 33
EtOH 99.5％ 4050
정제수 516
* 유럽약전에 따라 시험한 pH는 7.5
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하여 4839 g의 총중량의 저점도 유체 중에 273 g의 HPMC (중합체)를 포함하는, 즉 5.6％ (w/w) 농도의 저점도 유체를 제공하였다.
코팅은 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐을 사용하여 부르스터 원리에 따라 유동상 장치에서 수행되었다.
이어서, 지체 시간 조절층 코팅단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 4에 나타내었다.
용해시험은 실시예 1에서와 같이 수행되었다.
평가된 지체 시간은 약 4.5시간이었다. 경사도는 약 0.6-0.7％/분(10-90)이었다.
실시예 4
에소메프라졸 마그네슘의 즉시방출성 펄스 및 지연방출성 펄스 (40 ㎎+40 ㎎)를 나타내는 캅셀제
이상 (biphasic) 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 즉시방출을 갖는 펠릿과 지연방출을 갖는 펠릿 (즉, 본 발명에 따른 조합된 지연방출성 변형층 및 지체 시간 조절층을 갖는 펠릿)을 혼합시키고, 이들을 캅셀에 충진시키는 것이었다. 즉 다음의 순서에 따라 수행되었다:
지연방출성 펠릿 (본 발명에 따른 지체 시간 펠릿)의 제조 → 선행기술에 따라 제조된 즉시방출성 펠릿과의 혼합 → 캅셀에 충진.
성분 양/캅셀
지연방출성 펠릿 (실시예 1로부터) 238 ㎎
즉시방출성 펠릿 (넥시움 (Nexium™) 캅셀로부터) 171 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 (사이즈 DBAA) 1 피스 (piece)
175 개의 캅셀제가 제조되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 5에 나타내었다.
용해는 실시예 1에서와 같이 시험하였다.
지연방출성 부분에 대해 평가된 지체 시간은 약 2.5시간이었으며, 경사도는 약 1.3％/분(10-90)이었다.
안정성 특성이 시험에서 조사되었으며, 샘플은 밀폐된 HDPE 병 내에서 25℃ 및 60％ RH에서 저장하여 유지시켰다. 다음의 결과가 수득되었다:
시간 분해생성물의 양 *
0 0.2％
1년 0.2％
* 오메프라졸 피크의 면적과 비교하여 분해생성물의 피크에 대한 면적의 합으로서 HPLC에 의해서 측정됨.
실시예 5
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 서브코팅층 → 장용성 코팅층.
활성약물층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
에소메프라졸-Mg 삼수화물 300
폴리소르베이트 80 6.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 45
정제수 1404
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 300
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 에소메프라졸-Mg 삼수화물을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 200 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액/현탁액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 45
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 12
Mg-스테아레이트 3.0
정제수 420
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
지체 시간 조절층은 상기의 선행단계로부터의 출발물질 상에 2회의 조작으로 적용하여 131 g의 출발물질을 240 g의 HPMC 400 cps* (이 단계에서의 유일한 중합체)이 코팅되도록 하거나, 다른 식으로는 이전의 실시예와 유사하게 (예를 들어, 동일한 용매 배합물을 사용하여) 적용하였다 (* 유럽약전에 따라 시험한 pH는 7.5).
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
그 후, 상기 단계로부터의 150 g의 생성물을 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 서브코팅 현탁액으로 코팅하였다:
서브코팅 현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 25
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 6.7
Mg-스테아레이트 1.7
정제수 234
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되 었다.
이어서, 서브코팅 단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다 (실시예 1에서와 같음). 수득된 용해 프로필은 도 6에 나타내었다.
평가된 지체 시간은 약 4시간이었다. 경사도는 약 0.7％/분(10-90)이었다.
안정성 특성이 가속화된 시험에서 조사되었으며, 샘플은 40℃ 및 75％ RH에서 개방상태로 저장하여 유지시켰다. 다음의 결과가 수득되었다:
시간 분해생성물의 양 *
0 0.2-0.3％
1개월 0.2-0.3％
2개월 0.67％
* 오메프라졸 피크의 면적과 비교하여 분해생성물의 피크에 대한 면적의 합으로서 HPLC에 의해서 측정됨.
샘플은 밀폐된 HDPE 병 내에서 25℃ 및 60％ RH로 유지시켰다. 다음의 결과가 수득되었다:
시간 분해생성물의 양 *
0 0.2-0.3％
1년 0.2-0.3％
2년 0.2-0.3％
* 오메프라졸 피크의 면적과 비교하여 분해생성물의 피크에 대한 면적의 합으로서 HPLC에 의해서 측정됨.
실시예 6
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서 로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
에소메프라졸-Mg 삼수화물 250
폴리소르베이트 80 5.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 37.5
정제수 1170
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 250
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 에소메프라졸-Mg 삼수화물을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 mm 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다.
유입공기 온도는 80℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 12-19 g/분이어서 약 40℃의 배출공 기 온도를 제공하였다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 20.0
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 9.0
나트륨 스테아릴푸마레이트 (프루브 (Pruv™)) 2.3
정제수 250
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 나트륨-스테아릴푸마레이트를 현탁시켰다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
유입공기 온도는 75℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이어서 약 45℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 지연방출성 변형층 적층단계로부터의 173 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps 115.5
HPMC 6 cps 15.9
EtOH 99.5％ 1950
정제수 248
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하였다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 40℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 14-16 g/분이어서 약 20℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 지체 시간 조절층 코팅단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 65℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-10 g/분이어서 약 38℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 7에 나타내었다.
용해시험은 실시예 1에 기술된 바와 같이 이루어졌다.
평가된 지체 시간은 약 2.5시간이었으며, 경사도는 약 1.0-1.1％/분(10-90)이었다.
실시예 7
시간적으로 분리된 두개의 펄스를 갖는 지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 (제 1) 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 활성약물 (PPI) 함유 (제 2) 층 → 서브코팅층 → 장용성 코팅층.
제 1 활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
에소메프라졸-Mg 삼수화물 250
폴리소르베이트 80 5.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 37.5
정제수 1170
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 250
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (이하에서는 또한 HPMC라 칭함) 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 에소메프라졸-Mg 삼수화물을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다.
유입공기 온도는 80℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 12-19 g/분이어서 약 40℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 500 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액/현탁액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 112.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 30
Mg-스테아레이트 7.5
정제수 1050
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 75℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이어서 약 45℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 지연방출성 변형층 적층단계로부터의 180 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps 120
HPMC 6 cps 16.5
EtOH 99.5％ 2025
정제수 258
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하였다. 코팅은 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐을 사용하여 부르스터 원리에 따라 유동상 장치에서 수행하였다.
상기한 바에 따라 지체 시간 조절층을 적용하는 단계로부터 수득된 200 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 제 2 활성약물 (PPI) 층으로 코팅하였다:
제 2 활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
미세화된 오메프라졸 분말 40
폴리소르베이트 80 0.8
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 6
정제수 187
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 오메프라졸 분말을 현탁시켰다.
제조된 적층용 현탁액을 상기한 바에 따라 동일한 유동상 장치에서, 미리 수득된 펠릿 상에 분무-코팅하였다.
유입공기 온도는 80℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 10-13 g/분이어서 약 40℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
상기한 바에 따라 제 2 활성약물층을 적용하는 단계로부터 수득된 200 g의 생성물을 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 서브코트로 코팅하였다:
서브코팅층 현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 37.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 10
마그네슘 스테아레이트 2.5
정제수 350
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
유입공기 온도는 75℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이어서 약 45℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
상기의 단계로부터 수득된 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제 조된 용액/현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅층으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 8에 나타내었다.
용해는 실시예 1에 대해서와 같이 시험하였다.
평가된 제 2 펄스에 대한 지체 시간은 약 3시간이었다. 경사도는 약 1.4％/분(10-90)이었다.
실시예 8
지연된 펄스식 방출 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
에소메프라졸-Mg 삼수화물 250
폴리소르베이트 80 5.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 37.5
정제수 1170
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 250
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 에소메프라졸-Mg 삼수화물을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다.
유입공기 온도는 80℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 12-19 g/분이어서 약 40℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 500 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액/현탁액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 112.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 30
Mg-스테아레이트 7.5
정제수 1050
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 75℃였으며, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이어서 약 45℃의 배출공기 온도를 제공하였다.
지연방출성 변형층 적층단계로부터의 200 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
하이드록시에틸 셀룰로즈 (나트로솔 250 HHX™), 체질함 <100 ㎛ 90
HPMC 6 cps 13.5
EtOH 99.5％ 900
정제수 212
하이드록시에틸 셀룰로즈 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하였다. 코팅은 부르스터 원리에 따라 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 수행되었다.
상기의 단계로부터 수득된 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅층으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
우선, 트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
수득된 생성물의 샘플을 시험관내 용해에 대해서 시험하였다. 수득된 용해 프로필은 도 9에 나타내었다.
용해는 실시예 1에 대해서와 같이 시험하였다.
평가된 제 2 펄스에 대한 지체 시간은 약 2시간이었다. 경사도는 약 1.2％/분(10-90)이었다.
실시예 9
지연된 펄스식 방출 란소프라졸 펠릿
조성물에 제시된 모든 양은 충전된 양이며, 수율에 대해서 보정되지 않았다.
지연된 펄스식 방출 펠릿의 제조를 위한 개략적 원칙은 시드를 다음의 순서로 층들에 의해서 코팅하는 것이었다:
활성약물 (PPI) 함유 층 → 지연방출성 변형층 → 지체 시간 조절층 → 장용성 코팅층.
활성약물 (PPI) 층을 위한 적층용 현탁액
부형제 양 (g)
란소프라졸 250
폴리소르베이트 80 5.0
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 6 cps 37.5
정제수 1170
활성약물 적층을 위한 시드
슈가 시드 (논-파레일) 1.0-1.18 ㎜ 250
적층용 현탁액은 다음의 과정에 의해서 제조되었다: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리소르베이트 80을 물에 용해시킨 후, 여기에 란소프라졸을 현탁시켰다. 현탁액을 교반 분쇄기 (다이노-밀 (Dyno-Mill™))에서의 습식 미세화단계에 적용하였다.
제조된 적층용 현탁액을 부르스터 원리에 따라서 0.8 ㎜ 직경의 개구부를 갖는 액체 노즐에 의해서 유동상 장치에서 슈가 비드 상에 분무-코팅하였다.
유입공기 온도는 80℃로 설정하고, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 12-19 g/분이다.
이어서, 제 1 적층단계로부터의 500 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 지연방출성 변형층 용액/현탁액으로 코팅하였다:
지연방출성 변형층 용액/현탁액
부형제 양 (g)
탈크 분말 112.5
하이드록시프로필 셀룰로즈 (75-150 cps) 30
Mg-스테아레이트 7.5
정제수 1050
하이드록시프로필 셀룰로즈를 물에 용해시켰다. 그 후, 여기에 탈크 및 Mg-스테아레이트를 현탁시켰다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
유입공기 온도는 75℃로 설정하고, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-11 g/분이다.
이어서, 지연방출성 변형층 적층단계로부터의 180 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 용액/현탁액을 분무함으로써 지체 시간 조절층으로 코팅하였다:
지체 시간 조절층을 위한 용액/현탁액
부형제 양 (g)
HPMC 4000 cps 80
HPMC 6 cps 11
EtOH 99.5％ 1350
정제수 172
고점도 HPMC 분말을 교반하면서 에탄올 (비-용매)에 현탁시켰다. 지속적인 교반 하에서 HPMC 6 cps와 물의 용액을 서서히 첨가하였다.
코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다.
유입공기 온도는 40℃로 설정하고, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.5 바아, 아토마이저 기류 2.5 N㎥/h, 분무 속도는 14-16 g/분이다.
이어서, 지체 시간 조절층 코팅단계로부터의 150 g의 생성물은 이하에 기술하는 바와 같이 제조된 현탁액을 분무함으로써 장용성 코팅으로 코팅하였다:
장용성 코팅 현탁액
부형제 양 (g)
메타크릴산 공중합체 타입 C, 30％ 분산액 100
탈크 6
트리에틸 시트레이트 3
정제수 126
트리에틸 시트레이트를 교반하면서 물에 용해시켰다. 지속적인 교반 하에서 중합체 분산액을 서서히 첨가하고, 마지막으로 탈크를 분산액에 현탁시켰다. 코팅은 선행하는 단계와 동일한 코팅장치에서 수행되었다. 유입공기 온도는 65℃로 설정하고, 유동화 기류 40 ㎥/h, 아토마이저 기압 2.8 바아, 아토마이저 기류 2.8 N㎥/h, 분무 속도는 6-10 g/분이다.

Claims (23)

  1. 양성자 펌프 억제제 (PPI)가 펠릿 형태의 코어 물질로 제형화되고, 지연방출성 펄스를 제공하는 펠릿은 코어 물질 상에 수용성 중합체(들), 탈크 및 소수성화제를 포함하는 지연방출성 변형층; 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층; 임의의 서브코팅층; 및 외부 장용성 코팅층을 이 순서대로 가지며, 즉시방출성 펄스를 제공하는 펠릿은 코어 물질 상에 임의의 서브코팅층; 및 외부 장용성 코팅층을 갖는 것을 특징으로 하는, 활성약물로서 산-민감성 PPI를 포함하며, 두개의 PPI 방출 부분으로서 지연방출성 펄스로 PPI를 방출하는 펠릿과 즉시방출성 펄스로 PPI를 방출하는 펠릿을 포함하는 경구용 고체 약제학적 투약형.
  2. 양성자 펌프 억제제 (PPI)가 펠릿 형태의 코어 물질로 제형화되고, 펠릿은 코어 물질 상에 수용성 중합체(들), 탈크 및 소수성화제를 포함하는 지연방출성 변형층; 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층; PPI의 제 2의 부분을 포함하는 층; 임의의 서브코팅층; 및 외부 장용성 코팅층을 이 순서대로 갖는 것을 특징으로 하는, 활성약물로서 산-민감성 PPI를 포함하며, 각각의 펠릿이 지연방출성 펄스 및 즉시방출성 펄스를 제공하는 두개의 PPI 방출성 부분을 갖는 하나의 펠릿 집단을 포함하는 경구용 고체 약제학적 투약형.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 최종 투약형이 캅셀제인 경구용 약제학적 투약 형.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 최종 투약형이 새쉬(sachet)인 경구용 약제학적 투약형.
  5. 제 1 항, 3 항 및 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 즉시방출성 펄스를 제공하는 펠릿이 하나 이상의 정제(들)의 형태이고, 최종 투약형은 지연방출성 펄스를 갖는 펠릿과 즉시방출성 펄스를 갖는 정제를 포함하는 것인 경구용 약제학적 투약형.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 산-민감성 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸의 알칼리성 염인 경구용 약제학적 투약형.
  7. 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 산-민감성 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸 마그네슘인 경구용 약제학적 투약형.
  8. 제 1 항 내지 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, 산-민감성 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸 마그네슘인 경구용 약제학적 투약형.
  9. 제 1 항 내지 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, 1 내지 10시간 범위의 지연된 (제 2의) 펄스를 위한 지체 시간을 갖는 경구용 약제학적 투약형.
  10. 제 9 항에 있어서, 2 내지 8시간 범위의 지체 시간을 갖는 경구용 약제학적 투약형.
  11. 제 1 항 내지 10 항 중의 어느 한 항에 있어서, 지체 시간 조절층이 코팅 공정으로부터의 어떤 잔류물도 없이 유일한 성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 것인 경구용 약제학적 투약형.
  12. 제 1 항 내지 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, 지체 시간 조절층 내의 필수성분이 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 또는 고점도 하이드록시에틸 셀룰로즈인 경구용 약제학적 투약형.
  13. 제 12 항에 있어서, 고점도 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시에틸 셀룰로즈가 유럽약전에 따라 측정되는 경우에 7.0 내지 9.0의 pH를 제공하는 것인 경구용 약제학적 투약형.
  14. 제 1 항 내지 13 항 중의 어느 한 항에 있어서, 지연방출성 변형층이 수용성 중합체(들), 탈크, 및 Mg-스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 구성된 군으로부터 선택된 소수성화제를 포함하는 것인 경구용 약제 학적 투약형.
  15. 제 1 항 내지 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, 지연방출성 변형층이 단지 50 내지 90％ 범위의 하이드록시프로필 함량 및 180 cps 미만의 점도를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 탈크 및 Mg-스테아레이트로 구성된 경구용 약제학적 투약형.
  16. I) 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 펠릿 형태의 코어 물질을 제조하는 단계;
    II) 단계 I)에서 수득된 펠릿 코어를 지연방출성 변형층으로 코팅하는 단계;
    III) 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 펠릿 코어를, 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층으로 코팅하는 단계;
    IV) 단계 III)으로부터의 지체 시간 조절층 적층된 펠릿을 외부 장용성 코팅으로 코팅하고, 임의의 서브코팅층은 장용성 코팅층을 적용하기 전에 적용하는 단계; 및
    V) 단계 IV)에서 수득된 펠릿 생성물을, 외부 장용성 코팅 및 임의의 서브코팅층을 가지며 PPI의 즉시방출을 제공하는 다른 펠릿과 함께 캅셀제, 새쉬, 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제로 혼입시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 경구용 약제학적 투약형을 제조하는 방법.
  17. I) 활성약물로서 산-민감성 양성자 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 펠릿 형태의 코어 물질을 제조하는 단계;
    II) 단계 I)로부터의 펠릿 코어를 지연방출성 변형층으로 코팅하는 단계;
    III) 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 펠릿 코어를, 필수성분으로서 고점도 수용성 중합체를 포함하는 지체 시간 조절층으로 코팅하는 단계;
    IV) 단계 III)으로부터의 지체 시간 조절층 적층된 펠릿을 제 2의 PPI 부분을 포함하는 층으로 코팅하는 단계;
    V) 임의로, 단계 IV)에서 수득된 펠릿을 임의의 서브코팅층으로 코팅하는 단계;
    VI) 단계 V)에서 수득된 펠릿 생성물을 외부 장용성 코팅으로 코팅하는 단계;
    VII) 단계 VI)에서 수득된 장용성 코팅된 펠릿을 캅셀제, 새쉬, 또는 다중 단위 펠릿 시스템 정제로 제형화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 2 항에 따른 경구용 약제학적 투약형을 제조하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 단계 V)에서 즉시방출성 펄스를 제공하는 펠릿은 하나 이상의 정제(들)의 형태이며, 투약형은 지연방출성 펄스를 갖는 펠릿과 즉시방출성 펄스를 갖는 정제를 포함하는 것인 방법.
  19. 제 16 항 또는 17 항에 있어서, 단계 III)에서 단계 II)로부터의 지연방출성 변형층 적층된 펠릿 코어를 지체 시간 조절층으로 코팅하는 것을, a) 고점도 수용성 중합체를 비-용매에 분산시키고; b) 수성 액체 또는 물을 첨가하여 분산된 중합체 입자의 수화된 형태를 형성시킴으로써 제조된 고점도 수용성 중합체의 분산액을 이용하여 수행하는 방법.
  20. 16 항 내지 19 항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 II)에 의해서 수득된 지연방출성 변형층이 코팅 공정으로부터의 어떤 용매/분산매질/현탁매질 잔류물도 없이 하이드록시프로필 셀룰로즈, 탈크 및 Mg-스테아레이트 성분으로 구성되는 것인 방법.
  21. 제 16 항 내지 20 항 중의 어느 한 항에 있어서, 수득된 생성물이 1 내지 10시간 범위의 지체 시간을 갖는 것인 방법.
  22. 제 1 항 내지 15 항 중의 어느 한 항에 따른 경구용 약제학적 투약형을 위산 분비 억제를 개선시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 위산 분비의 억제를 개선시키는 방법.
  23. 위장질환의 치료에 있어서 제 1 항 내지 15 항 중의 어느 한 항에 따른 약제학적 투약형의 용도.
KR1020077010116A 2004-11-04 2005-11-02 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형 KR20070073867A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62562104P 2004-11-04 2004-11-04
US60/625,621 2004-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070073867A true KR20070073867A (ko) 2007-07-10

Family

ID=36319457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077010116A KR20070073867A (ko) 2004-11-04 2005-11-02 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080095853A1 (ko)
EP (1) EP1809263A4 (ko)
JP (1) JP2008519069A (ko)
KR (1) KR20070073867A (ko)
CN (1) CN101094660A (ko)
AR (1) AR051654A1 (ko)
AU (1) AU2005301368A1 (ko)
BR (1) BRPI0517933A (ko)
CA (1) CA2584417A1 (ko)
IL (1) IL182696A0 (ko)
MX (1) MX2007004986A (ko)
NO (1) NO20072254L (ko)
RU (1) RU2007115537A (ko)
TW (1) TW200624127A (ko)
UY (1) UY29192A1 (ko)
WO (1) WO2006049564A1 (ko)
ZA (1) ZA200703112B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017150803A1 (ko) * 2016-02-29 2017-09-08 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102406628A (zh) * 2010-09-26 2012-04-11 上海复星普适医药科技有限公司 一种稳定的埃索美拉唑肠溶小丸的制备方法
DE102010052847A1 (de) * 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
WO2012074042A1 (ja) * 2010-12-03 2012-06-07 日本曹達株式会社 ヒドロキシアルキルセルロース
WO2012092486A2 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release benzimidazole formulations
CN103565770A (zh) * 2012-07-31 2014-02-12 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片
JP5819800B2 (ja) * 2012-10-31 2015-11-24 信越化学工業株式会社 高粘度ヒプロメロースを分散したコーティング液及び固形製剤の製造方法
CN104586809A (zh) * 2015-01-08 2015-05-06 浙江亚太药业股份有限公司 一种埃索美拉唑镁微丸肠溶片及制备方法
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN111991367A (zh) * 2020-09-21 2020-11-27 青岛吉达巴尔国际贸易有限公司 一种埃索美拉唑镁脉冲微丸胶囊剂及制备方法
WO2022154687A1 (ru) * 2021-01-14 2022-07-21 Общество C Ограниченной Ответственностью "Новамедика" Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
JPH07223970A (ja) * 1994-02-10 1995-08-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管内適所放出製剤
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
AU5179898A (en) * 1996-11-06 1998-05-29 Sharmatek, Inc. Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US5885616A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
US6645503B1 (en) * 1998-03-10 2003-11-11 Wyeth Holdings Corporation Antigenic conjugates of conserved lipopolysaccharides of gram negative bacteria
KR20070051953A (ko) * 1998-11-02 2007-05-18 엘란 코포레이션, 피엘씨 다입자 변형 방출 조성물
US6632451B2 (en) * 1999-06-04 2003-10-14 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
EP1074249A1 (en) * 1999-07-27 2001-02-07 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system for releasing at least one active substance during a release period subsequent to a no-release period
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
GB9923436D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
MXPA04002980A (es) * 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
JP2003171277A (ja) * 2001-12-07 2003-06-17 Wyeth Lederle Japan Ltd 薬物放出時間制御型固形製剤
AU2003250468A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
EP1596838A2 (en) * 2003-02-11 2005-11-23 Torrent Pharmaceuticals Ltd Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
US7670624B2 (en) * 2004-01-29 2010-03-02 Astella Pharma Inc. Gastrointestinal-specific multiple drug release system
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017150803A1 (ko) * 2016-02-29 2017-09-08 주식회사 유영제약 에소메프라졸을 포함하는 제제

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0517933A (pt) 2008-10-21
UY29192A1 (es) 2006-06-30
MX2007004986A (es) 2007-06-14
CA2584417A1 (en) 2006-05-11
JP2008519069A (ja) 2008-06-05
NO20072254L (no) 2007-07-30
TW200624127A (en) 2006-07-16
WO2006049564A1 (en) 2006-05-11
RU2007115537A (ru) 2008-12-10
EP1809263A4 (en) 2012-09-26
IL182696A0 (en) 2007-09-20
EP1809263A1 (en) 2007-07-25
AR051654A1 (es) 2007-01-31
CN101094660A (zh) 2007-12-26
US20080095853A1 (en) 2008-04-24
AU2005301368A1 (en) 2006-05-11
ZA200703112B (en) 2008-10-29
WO2006049564A8 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080003281A1 (en) Modified Release Tablet Formulations for Proton Pump Inhibitors
KR20070073867A (ko) 양성자 펌프 억제제를 위한 신규 변형 방출 펠릿 제형
US6610323B1 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
EP1191926B1 (en) New omeprazole and (s)-omeprazole formulation
AU777322B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound
JP2002532425A (ja) 新規な医薬製剤
KR20080098627A (ko) 약 염기성 선택성 세로토닌 5-ｈｔ3 차단제와 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
IL136827A (en) Pharmaceutical dosage form for oral administration with prolonged release
JP2009517466A (ja) 活性成分として、アセチルサリチル酸と一緒にプロトンポンプ阻害剤を含む経口医薬剤形
SG190905A1 (en) Orally disintegrating tablet
CN108135915B (zh) 片剂
EP1596838A2 (en) Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
EP2773348B1 (en) Pharmaceutical composition of omeprazole
US20070026071A1 (en) Magnesium salt proton pump inhibitor dosage forms
US20120321702A1 (en) Pharmaceutical composition of lansoprazole
AU2007311493A1 (en) Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
WO2010018593A2 (en) Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
MXPA00008985A (en) Solid oral pharmaceutical formulation of modified release that contains an acid labile benzimidazole compound

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid