CN103565770A

CN103565770A - 一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片

Info

Publication number: CN103565770A
Application number: CN201210270150.5A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2012-07-31
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明为一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，属于缓控释制剂领域，具体涉及一种酸敏感质子泵抑制剂（PPI）缓控释微丸片的制备方法，该微丸片由两种不同释放速度的小丸和填充剂、崩解剂、润滑剂经压片包衣而成，以不同的释放速度释放活性成分。其中一种为肠溶速释小丸，另一种为肠溶缓释小丸。

Description

一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片

技术领域

本发明为一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，具体涉及右兰索拉唑缓控释制剂的制备方法，更具体的说是一种右兰索拉唑缓控释微丸片的制备方法，属于缓控释制剂技术领域。

背景技术

右兰索拉唑是继埃索美拉唑后开发的又一个光学纯质子泵抑制剂类(PPIs)抗溃疡药。属于苯并咪唑类抑制胃酸分泌的药物，为消旋兰索拉唑的光学纯药物，它作用于胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、左-艾(Zollinger-Ellison)综合症的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。

右旋兰索拉唑(dexlansoprazole)的化学结构式为：

分子式为：C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S

化学名为：(+)-2-[(R)-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊上市，为首个上市的2次释药的双重控释质子泵抑制剂。2项为期8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于糜烂性食管炎治疗的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高，且患者耐受性好。

右兰索拉唑属于拉唑类PPIs抗溃疡药，右兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。另外，制剂形式如片剂、颗粒剂、胶囊剂等的稳定性因右旋兰索拉唑与制剂中的其他辅料成分相互作用而使稳定性降低，在制剂生产和贮藏过程中可观察到变色或分解。而在偏酸性的溶液中不稳定性，经口服给药后，易受到胃酸破坏而降低药物起效速度和生物利用度。

为了增加这一类药物的稳定性，通常将药物与碱性无机盐等物质混合制备，以提供使药物稳定的碱性微环境，外层再包肠溶衣，避免在胃中的降解。然而，肠溶包衣材料本身为酸性，会引起酸不稳定药物的降解，从而导致在包肠溶衣过程中或贮存过程中含药层表面颜色发生变化。为避免这一现象，应在含药丸芯层和肠溶衣层之间增加一个非酸性的隔离层。

专利CN02820486.7保护的是兰索拉唑或其旋光异构体或药学上可接受的盐和碱性无机盐的肠溶胶囊剂，专利CN200380103935.2保护的是兰索拉唑或其旋光异构体或衍生物的含有高分子凝胶材料的双释放肠溶胶囊剂，将两种释放类型的小丸与高分子材料混合后，装入胶囊，高分子材料遇水后膨胀，从而延长在胃肠道内的滞留时间。但是，这种产品对胶囊机的要求很高，除装填小丸外，还需装填粉末状辅料，同时还要保证装量的准确性。国内这种胶囊机尚未普及，目前以这种工艺制备的产品，难以产业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有右兰索拉唑或右兰索拉唑结晶水合物或右兰索拉唑药学上可接受的盐的肠溶缓控释微丸片及其制备方法，通过该方法制备的微丸片，可由一种或两种及以上的不同释药机制的小丸、填充剂、崩解剂和润滑剂等药用辅料组成，具有很好的稳定性。本发明制备的右兰索拉唑微丸片，对于生产设备的要求较低，易于国内企业的产品产业化，产量大成本低，同时可解决一些患者对胶囊吞咽困难的问题。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种稳定的右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，是由一种或两种不同释药机制的小丸、填充剂、崩解剂、润滑剂等药用辅料混合后压片、包衣而成。重量百分比组成为：右旋兰索拉唑肠溶缓控释小丸占20-60％，填充剂占70-30％，崩解剂占0.1-10％，润滑剂占0.1-2％。

其中，活性成分为右兰索拉唑或右兰索拉唑结晶水合物或右兰索拉唑药学上可接受的盐；

其中，右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的组成至少包括含药丸芯层，隔离层和肠溶衣层；

右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的含药丸芯层的制备是通过空白丸芯溶液或混悬液上药的方法或者通过原辅料混合后挤出滚圆的方法制备；

含药丸芯层所用到的辅料包括填充剂微晶纤维素、一水乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、葡萄糖等，缓释材料包含但不限于乙基纤维素、苏丽丝、Eudiagit、Aquacoat E30D、甲基纤维、卡波姆素、交联羧甲基纤维素钠、山嵛酸甘油酯等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、磷酸三钠、葡甲胺等；所用到的溶剂为纯化水或乙醇或乙醇的水溶液；

右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的隔离层的组成包含但不限于羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、乳糖、葡萄糖、滑石粉、二氧化钛、聚维酮等；

右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的肠溶衣层可采用的材料包括聚合物、抗粘剂、增塑剂、遮光剂、色淀等，聚合物材料包含但不限于甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L30D-55、甲基丙烯酸共聚物L100-55，抗粘剂包含但不限于滑石粉，单硬脂酸甘油酯，增塑剂包含但不限于聚乙二醇、聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、蓖麻油等，遮光剂二氧化钛，色淀包含但不限于红氧化铁、黑氧化铁、棕氧化铁等；

右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的肠溶衣层增重范围为10％-50％；

右兰索拉唑肠溶缓控释小丸的含水量不超过3.0％；

其中，右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸片的填充剂包含但不限于微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、一水乳糖、无水乳糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙等；

其中，右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸片的崩解剂包含但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；

其中，右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸片的润滑剂包含但不限于硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶、硬脂富马酸钠等；

其中，包衣材料包含但不限于羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、二氧化钛、色淀、聚乙二醇、聚乙烯醇、水、乙醇等配制而成，或者直接使用欧巴代类产品。

右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸片的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药丸芯I的制备，通过空白丸芯溶液或混悬液上药或者挤出滚圆法制备含药丸芯，其中含有乙基纤维素、HPMC、卡波姆等缓释材料；

(2)含药丸芯II的制备，通过空白丸芯溶液或混悬液上药或者挤出滚圆法制备含药丸芯；

(3)将上述两种含药丸芯分别包隔离衣；

(4)在隔离衣上包肠溶衣，得到不同释放机制的右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸；

(5)将上述两种不同释放机制的右旋兰索拉唑肠溶缓控释微丸的一种或两种，与片剂填充剂、崩解剂、润滑剂混匀，压片；

(6)将片子包衣，包装。

具体实施方式

实施例1

含药丸芯I的制备(空白丸芯上药法)：

制备工艺：

将90g右兰索拉唑、45g氧化镁、75g HPMC K4M、30g乳糖均匀溶解或分散于1500ml水中，将空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填装于流化床包衣机中，调整包衣参数，将含药混悬液喷于空白丸芯上，上药完成后，继续干燥，直至小丸颗粒水分在3％以下。

实施例2

含药丸芯I的制备(空白丸芯上药法)：

制备工艺同实施例1。

实施例3

含药丸芯I的制备(空白丸芯上药法)：

制备工艺同实施例1。

实施例4

含药丸芯I的制备(挤出滚圆法)：

制备工艺：

将90g右兰索拉唑、60g微晶纤维素、60g氧化镁、45g山嵛酸甘油酯、45g乳糖混合均匀后，加入适量水制成软材，置挤压机中，设定挤出筛孔为0.6mm或0.8mm，挤出转速为100rpm，挤成细条状，再将挤出物置于滚圆机中，滚圆速度为500rpm，滚圆时间为8min，滚圆成微丸，干燥，控制小丸的水分含量不超过3.0％，过筛，收集粒径为40-28目的微丸。

实施例5

含药丸芯I的制备(挤出滚圆法)：

制备工艺：

将180g右兰索拉唑、45g微晶纤维素、30g氧化镁、60g山嵛酸甘油酯、45g乳糖混合均匀后，加入适量水制成软材，置挤压机中，设定挤出筛孔为0.6mm或0.8mm，挤出转速为100rpm，挤成细条状，再将挤出物置于滚圆机中，滚圆速度为500rpm，滚圆时间为8min，滚圆成微丸，干燥，控制小丸的水分含量不超过3.0％，过筛，收集粒径为28-40目的微丸。

实施例6

含药丸芯II的制备(空白丸芯上药法)：

制备工艺：

将90g右兰索拉唑、60g氧化镁、45g乳糖和15g HPMC E5、均匀溶解或分散于1200ml水中，将90g空白糖丸丸芯(蔗糖，淀粉制成)填装于流化床包衣机中，调整包衣参数，将含药混悬液喷于空白丸芯上，上药完成后，继续干燥，直至小丸颗粒水分在3％以下。

实施例7

含药丸芯II的制备(挤出滚圆法)：

制备工艺：

将90g右兰索拉唑、45g氧化镁、60g微晶纤维素、75g乳糖混和30g HPMC E5合均匀后，加入适量水制成软材，置于挤压机中，设定挤出筛孔为0.6mm或0.8mm，挤出转速为100rpm，挤成细条状，再将挤出物置于滚圆机中，滚圆速度为500rpm，滚圆时间为8min，滚圆成微丸，干燥，控制小丸的水分含量不超过3.0％，过筛，收集粒径为40-28目的微丸。

实施例8

含药丸芯II的制备(挤出滚圆法)：

制备工艺：

将180g右兰索拉唑、45g氧化镁、60g微晶纤维素、45g乳糖混和30g HPMC E5合均匀后，加入适量水制成软材，置于挤压机中，设定挤出筛孔为0.6mm或0.8mm，挤出转速为100rpm，挤成细条状，再将挤出物置于滚圆机中，滚圆速度为500rpm，滚圆时间为8min，滚圆成微丸，干燥，控制小丸的水分含量不超过3.0％，过筛，收集粒径为40-28目的微丸。

实施例9

隔离衣组成

将48g HPMC E5和12g乳糖溶于600ml水中，配制成水溶液，150g含药丸芯I和150g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

实施例10

隔离衣组成

将54g HPMC E5和6g二氧化钛溶于600ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和120g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

实施例11

隔离衣组成

将48g HPMC E5、6g二氧化钛6g滑石粉溶于600ml水中，配制成水溶液，210g含药丸芯I和90g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

实施例12

隔离衣组成

将30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，180g含药丸芯I和180g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

实施例13

隔离衣组成

将30g HPMC E5和1.5g PEG6000溶于300ml水中，配制成水溶液，240g含药丸芯I 和120g含药丸芯II置于流化床包衣机内，控制包衣参数，包隔离衣。

实施例14

将实施例9或10或11中包隔离衣后的含药丸芯包肠溶衣，肠溶包衣液的处方及工艺如下：

肠溶衣组成

将185g Eudragit L30D-55水分散体、5.55g柠檬酸三乙酯、27.75g滑石粉加入185g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将360g包隔离衣后的含药丸芯I、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45℃。

实施例15

将实施例12中包隔离衣后的含药丸芯包肠溶衣，肠溶包衣液的处方及工艺如下：

肠溶衣组成

将150g Eudragit L30D-55水分散体、4.5g柠檬酸三乙酯、22.5g滑石粉加入150g水中，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将390g包隔离衣后的含药丸芯I、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45℃。

实施例16

将实施例13中包隔离衣后的含药丸芯包肠溶衣，肠溶包衣液的处方及工艺如下：

肠溶衣组成

将24g Eudragit L、12g Eudragit S、3.6g柠檬酸三乙酯和0.6g吐温80溶解于56g纯化水和576g无水乙醇的混合溶液中，在所得到的溶液中分散18g滑石粉得到肠溶包衣溶液，搅拌均匀，过胶体磨5-10min，将405g包隔离衣后的含药丸芯I、II置于流化床包衣机内，控制包衣温度在30-45℃。

实施例17

片芯处方

将448.8g肠溶微丸与330g微晶纤维素、150g乳糖、46.44g羧甲基淀粉钠和9.75g硬脂酸镁混合均匀后，压片即得。

实施例18

片芯处方

将462g肠溶微丸与270g微晶纤维素、225g乳糖、28.71g交联聚维酮和4.92g微粉硅胶混合均匀后，压片即得。

实施例19

片芯处方

将463.2g肠溶微丸与390g微晶纤维素、150g乳糖、40.14g交联聚维酮和20.7g硬脂富马酸钠混合均匀后，压片即得。

实施例20

包衣处方

40g欧巴代包衣粉溶于400ml纯化水中，分散均匀。将984.99g片芯置于高效包衣锅内，进行包衣，包衣增重达到3.0％时停止包衣。包衣温度控制在40-60℃。

实施例21

包衣处方

74.3gHPMC E5、0.9g PEG4000溶于800ml纯化水中，再加入2.5g二氧化钛分散均匀。将990.63g片芯置于高效包衣锅内，进行包衣，包衣增重达到5.0％时停止包衣。包衣温度控制在40-60℃。

实施例22

包衣处方

47.88g HPMC E5、0.9g PEG4000溶于500ml纯化水中，再加入1.8g二氧化钛分散均匀。将1064.04g片芯置于高效包衣锅内，进行包衣，包衣增重达到3.0％时停止包衣。包衣温度控制在40-60℃。

实施例21 右兰索拉唑肠溶缓释微丸片在大鼠体内的药代动力学

实验方法：

取SD大鼠12只，体重(200±11)g，雄性，随机等分为2组，分别为右兰索拉唑肠溶缓释微丸片组(自制，规格60mg)、右兰索拉唑肠溶缓释胶囊组(美国购买，武田药品有限公司，DEXILANTTM，规格60mg)，右兰索拉唑的给药剂量皆为6.2mg·kg-1，给药后于0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24h取样；经HPLC法测定后，绘制2组数据的血药浓度一时间曲线，计算药代动力学参数。

实验结果：

大鼠口服右兰索拉唑肠溶缓释微丸片、右兰索拉唑肠溶缓释胶囊后，相关药代动力学参数如表1所示，统计结果说明，相同规格条件下，与已上市的右兰索拉唑肠溶缓释胶囊相比，本发明所述的右兰索拉唑肠溶缓释微丸片达峰时间稍长，而消除较慢，说明作用时间较长，生物利用度较高，相比之下更具有临床应用的优势。

表1大鼠口服两种药物后药代动力学参数

Claims

1.一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，有30mg和60mg两种规格，其特征在于，所述剂型由肠溶速释小丸和肠溶缓释小丸两种不同释放速度的肠溶小丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合压片包衣而成。

2.权利要求1的微丸片，其特征在于，肠溶速释小丸，具有以下特定的顺序层：

含药丸芯层，包括活性成分、碱性材料和其他填充剂、粘合剂；

隔离层；

肠溶材料层。

3.权利要求1的微丸片，其特征在于，肠溶缓释小丸，具有以下特定的顺序层：

含药丸芯层，包括活性成分、碱性材料、缓释材料和其他填充剂、粘合剂；

隔离层；

肠溶材料层。

4.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，肠溶小丸外层的肠溶材料是pH依赖溶解的聚合物材料。

5.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，肠溶小丸的含药丸芯的制备方法有空白丸芯上药法或挤出滚圆法。

6.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，肠溶小丸的含水分百分含量为0.5%-5.0%，优选0.5%-3.0%。

7.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，肠溶速释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、一水乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、磷酸三钠、葡甲胺等。

8.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，肠溶缓释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、一水乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、葡萄糖等；缓释材料包含但不限于乙基纤维素、苏丽丝、Eudiagit、Aquacoat E30D、甲基纤维、卡波姆素、交联羧甲基纤维素钠、山嵛酸甘油酯等；粘合剂羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮等；碱性稳定剂氧化镁、氢氧化镁、硅酸铝镁、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、磷酸三钠、葡甲胺等。

9.权利要求1-3的微丸片，其特征在于，其中除了两种不同释放速度的两种肠溶小丸外，微丸片中还包括微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、一水乳糖、无水乳糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘露醇、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。