CN101716155A - 一种微丸片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种微丸片的制备方法，包括步骤：将辅料混匀，所述辅料包含崩解剂、赋形剂、稀释剂的一种或几种；按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例，将粘合剂和辅料混合均匀；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例用水和/或乙醇将粘合剂配制成质量百分浓度为1％～15％的粘合剂溶液；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例使粘合剂处于熔融状态；利用粘合剂将辅料粘附在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒；将微丸颗粒直接压片，或按重量比1∶9～9∶1的比例与常规方法制备的缓冲颗粒混合后压片，得到微丸片。本发明的制备方法在压片过程中，不会发生分层现象，制备出的微丸片质量和药物含量均匀、适于工业生产。

Description

一种微丸片的制备方法

技术领域

本发明属于药品及保健品技术领域，涉及一种微丸片的制备方法。

背景技术

微丸片作为一种理想的剂型，不仅具有在胃肠道分散均匀、减少药物刺激和降低毒副作用等多单元型制剂的优点，还具有生产效率高、服用方便和剂量可分割等单单元型制剂的优点，其中分割后仍可以保持多单元缓控释能力是微丸片制剂最突出的特点。由于微丸压片技术是制备口服缓控释制剂中难度很高、工艺条件很苛刻的技术，而且需要投入较高的研发和生产成本。目前在国际上只有Beloc

ZOK和Antra

MUPS两种微丸片剂型的药物上市，而国内无任何该剂型的药物上市。

图1为现有制备微丸片的方法，其方法是将包衣微丸与缓冲颗粒直接混合后压片制得。采用这种方法制得的微丸片无法混合均匀片剂的质量，且微丸片的含药量差异比较大。

制备微丸片最大的两个难题就是如何能保证压片后的微丸和压片前微丸的释药行为一致和保证每个片剂中微丸分布均匀。对于前者，丙烯酸树脂类聚合物薄膜包衣材料的上市解决了这个难题，这种包衣材料的延伸性好，包衣膜可以在压片时候随着受力方向发生一定的形变度而不是碎裂，从而保证了微丸的膜控性。对于延伸性较差的包衣材料，加入合适的增塑剂也可以大大提高膜材的延伸性。而后者，近二十年来的研究仅仅局限于改善辅料的特征从而达到改善片剂中微丸分布均匀度的问题，发展较为缓慢，严重影响了微丸片的工业生产。

目前研究指出，可以采用特殊的压片机，按照制备双重片的方法将微丸置于片芯中。这种方法虽然解决了微丸和辅料的分层问题，但是其复杂的制备流程使得微丸片丧失了片剂高效率低成本的特点，并且获得的片剂无法像普通微丸片一样进行剂量分割。另外一种方法是在生产过程中精密控制压片机的转速可以得到分布均匀的片剂，但是工业生产中很难做到这一点。

因此，解决微丸和辅料的分层问题，使片剂质量和药物含量均匀对微丸片的发展有着重大意义。

发明内容

本发明的目的在于提供克服现有技术的缺陷，提供一种新的微丸片的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：

一种微丸片的制备方法，主要包括以下步骤：

(1)将辅料混匀，所述辅料包含崩解剂、赋形剂、稀释剂的一种或几种；

所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、海藻酸和海藻酸钠的一种或几种；

所述赋形剂和稀释剂分别选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和赤藓糖的一种或几种；

(2)按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例，将粘合剂和辅料混合均匀；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例用水和/或乙醇将粘合剂配制成质量百分浓度为1％～15％的粘合剂溶液；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例使粘合剂处于熔融状态；

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、乳糖、聚乙烯醇的一种或几种；

(3)利用粘合剂将步骤(1)的辅料粘附在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒，所述粘合剂和辅料的总重量与包衣微丸的重量比为1∶10～2∶1；

(4)将步骤(3)的微丸颗粒直接压片，或按重量比1∶9～9∶1的比例与常规方法制备的缓冲颗粒(Cushioning granules)混合后压片，得到微丸片。

在本发明中，崩解剂需要使片剂以及微丸颗粒遇水迅速崩解，崩解时间不影响膜控微丸的释药曲线；赋形剂需要有良好的附着力(能在粘合剂的帮助下粘连在包衣微丸表面)、一定的抗压力和可压性(能在压片过程中抵抗外界压力，保护包衣微丸不破裂)和优良的崩解性(可以在崩解剂帮助下迅速崩解而不影响药物释放曲线)。粘合剂使辅料粘附在包衣微丸表面，并且在崩解剂作用下可以迅速溶解，不影响片剂和微丸颗粒的崩解时间。

粘合剂可以直接加入辅料，在水和/或乙醇的作用下使粘合剂发挥粘连作用，将辅料粘附在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒；或加热使之成为熔融状态，利用熔融状态粘合剂的粘附性将辅料粘连在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒；也可以用水和/或乙醇配制成溶液后在粘附过程中缓慢加入，让辅料在粘合剂溶液的作用下粘附在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒。乙醇的质量百分含量可为20％-80％。包衣微丸的包衣材料为丙烯酸树脂类、乙基纤维素类、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯，增塑剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油单醋酸酯的一种或几种，包衣材料为微丸重量百分含量的10％以上。缓冲颗粒为常规方法制备得到，其可为辅料中的一种或几种的混合物。

优选地，为改善流动性以便于缓冲颗粒与微丸颗粒更好地附着，步骤(4)压片时压片时加入助流剂，所述助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、麦子淀粉的一种或几种，所述微丸颗粒和缓冲颗粒的总重量与所述助流剂的重量比为10～100∶1。

优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或海藻酸钠；所述赋形剂和稀释剂分别为乳糖、预交化淀粉或微晶纤维素。

优选地，步骤(2)中所述粘合剂溶液的质量百分浓度为3％-10％；步骤(3)中所述粘合剂和辅料总重量与微丸的重量百分比为1∶5-1.5∶1；步骤(4)中所述微丸颗粒与缓冲颗粒的重量比为3∶7-7∶3。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明利用辅料粘附技术改变了包衣微丸的表面特性，增大了包衣微丸的休止角，降低其流动性，使得包衣微丸的各种特征(如休止角，流动性、外观形态等)更加接近缓冲颗粒，从而在微丸颗粒直接压片或微丸颗粒与缓冲颗粒混合压片的过程中，不会发生分层现象，制备出的微丸片质量和药物含量均匀、适于工业生产。

附图说明

图1为现有技术微丸片制备方法的示意图；

图2为本发明微丸片制备方法的示意图；

图3为实施例1中对乙酰氨基酚微丸片和对乙酰氨基酚包衣微丸的释药曲线图，其中前2h在pH＝1的盐酸中，后2h在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中；

图4为实施例1中对乙酰氨基酚微丸片和采用传统的方法制备的微丸片的片重和药物含量的相对标准偏差值(RSD)，其中n＝20；

图5为实施例2中盐酸多西环素微丸片和盐酸多西环素包衣微丸在pH＝1的盐酸中的释药曲线图，其中n＝6；

图6为实施例2中盐酸多西环素微丸片和盐酸多西环素包衣微丸在pH＝5.5的邻苯二甲酸盐缓冲溶液中的释药曲线图，其中n＝6；

图7为实施例3中阿司匹林微丸片和阿司匹林包衣微丸在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中的释药曲线图，其中n＝6；

图8为实施例4中阿奇霉素微丸片和阿奇霉素包衣微丸在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的释药曲线图，其中n＝6；

图9为实施例5中布洛芬微丸片和布洛芬包衣微丸在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的释药曲线图，其中n＝6。

图10为实施例6中布洛芬微丸片和布洛芬包衣微丸在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中的释药曲线图，其中n＝6。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1：对乙酰氨基酚微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备对乙酰氨基酚包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

200-300μm粒径的对乙酰氨基酚微丸        600g

Eudragit FS 30D(Evonik，德国)           300g

Eudragit L 30D-55(Evonik，德国)         300g

单硬脂酸甘油酯(抗粘剂，汕头西陇化工)    15g

柠檬酸三乙酯(增塑剂，北京精求化工)      15g

纯水                                    300g

总量                                    1530g

将Eudragit FS 30D、Eudragit L 30D-55、单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯溶于纯水，制备成包衣液；将对乙酰氨基酚微丸放入流化床中；将包衣液置于进液端对对乙酰氨基酚微丸进行包衣，获得同等粒径的对乙酰氨基酚包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

200-300μm粒径的对乙酰氨基酚包衣微丸            300g

预交化淀粉(赋形剂或稀释剂，上海厚诚精细化工)    44g

聚维酮PVP K-90(粘合剂，ISP公司，美国)           1g

无水乙醇(天津红岩化学试剂厂)                    20g

纯水                                            约80g

总量                                            约445g

将1g PVP K-90溶于20g无水乙醇和约80g纯水的混合溶液中，制备成粘合剂溶液，并用稀盐酸将其pH调节至5.5以下，防止Eudragit包衣材料在制备微丸颗粒的过程中溶解。将对乙酰氨基酚包衣微丸放入流化床中，按8g/min的速度同时喷入粘合剂溶液，润湿包衣微丸表面后，以10g/min的速度提供粉末(即预交化淀粉)，直至粉末粘附在包衣微丸上，得到微丸颗粒。将微丸颗粒过筛，筛去粘连的大颗粒，得到200-350μm的微丸颗粒备用。

3.制备缓冲颗粒

按下列配方称量各组分物质：

CMC-Na(羧甲基纤维素钠，粘合剂，ISP)      20g

MCC(微晶纤维素，赋型剂，湖州展望)        150g

Strach 1500(预交化淀粉，稀释剂，卡乐康)  150g

纯水                                     约200g

总量                                     约520g

将20g CMC-Na溶于200g纯水中，制备成粘合剂溶液供制粒使用。将150g微晶纤维素和150g Strach 1500混合均匀，放入离心造粒机中，其中鼓风流量为5m³/h，喷入粘合剂溶液的速度为10g/min，喷气压力为0.4bar，主机转速为50rpm。出锅后将缓冲颗粒置于60℃烘箱4h，得到干燥的缓冲颗粒。过筛，得到200-350μm的缓冲颗粒备用。

4.制备微丸片

将步骤2获得的微丸颗粒100g和步骤3获得的缓冲颗粒100g(两者重量比1∶1的比例)混合均匀，机动压片，片剂直径为10mm，每片片重约0.4g，片剂压力约为25N，得到对乙酰氨基酚微丸片。

图3为包衣微丸(产品批号080407)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号080411)的溶出曲线图，从图3可以看出，根据本实施例制得的微丸片在pH＝1的盐酸溶液中，微丸片的释药量比包衣微丸略微增大，但由于所用的包衣材料为肠溶制剂，在酸中2h内的释药量低于10％即可达到肠溶标准，因此本实施例制得的微丸片是合格的。在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液中，微丸片的溶出曲线和包衣微丸的相似因子值为81.3，高于50，表明包衣微丸和微丸片的释药曲线一致。

图4为根据本实施例方法制备的微丸片(产品批号080411)和采用传统方法(直接混合缓冲颗粒和包衣微丸压片)制备的微丸片(产品批号080407)的片重以及药物含量的相对标准偏差值(RSD)。偏差值越小表示微丸片的片重和含量越均匀。从图4中可以看出本实施例的方法在同等条件下大大改善了微丸片片重以及药物含量的均匀性，可以得到质量稳定的片剂。

实施例2：盐酸多西环素微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备盐酸多西环素包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

300-450μm粒径的盐酸多西环素微丸                            400g

羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP55(包衣材料，信越公司，日本)    60g

羟丙甲基纤维素E15(致孔剂，卡乐康公司)                       6g

柠檬酸三乙酯(增塑剂，北京精求化工)                          6g

95％乙醇(天津红岩化工试剂厂)                                720g

纯水                                                        180g

总量                                                        1372g

将盐酸多西环素微丸放入流化床中，将羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HP55、羟丙甲基纤维素E15、柠檬酸三乙酯、95％醇制备成的包衣液置于进液端对盐酸多西环素微丸进行包衣，获得同等粒径的包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

300-450μm粒径的盐酸多西环素包衣微丸    150g

海藻酸钠(崩解剂，ISP公司)               20g

交联聚维酮(崩解剂，ISP公司)             10g

微晶纤维素(赋形剂，湖州展望)            150g

山梨醇(稀释剂，罗盖特公司)              10g

乳糖(稀释剂，DMV公司，荷兰)             50g

淀粉(赋形剂，黑龙江昊天科技有限公司)    30g

PVP K-30(粘合剂，ISP公司)               30g

纯水                                    约170g

总量                                    约620g

将海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、淀粉和PVP K-30粉末混合均匀，填入离心造粒机的供料斗中，将盐酸多西环素包衣微丸放入离心造粒机中，使包衣微丸处于离心状态后，按10g/min的速度喷入纯水，同时供料斗以8g/min的速度加入混合粉末(即海藻酸钠、交联聚维酮、微晶纤维素、山梨醇、乳糖、淀粉和PVP K-30混合粉末)，直至粉末粘附在包衣微丸上，得到微丸颗粒。流化干燥20min后过筛，得450-710μm的微丸颗粒。

3.制备缓冲颗粒

按下列配方称量各组分物质：

PVP K-90(粘合剂，ISP公司)            10g

MCC(微晶纤维素，赋型剂，湖州展望)    290g

羧甲基纤维素钠(崩解剂，ISP公司)      150g

纯水                                 约200g

总量                                 约650g

将10g PVP K-90溶于200g纯水中，制备成粘合剂溶液备用。将290g微晶纤维素和150g羧甲基纤维素钠混合均匀，放入流化床(Glatt)中，鼓风流量为10m3/h，喷粘合剂溶液速度为20g/min，喷气压力为1.2bar，产品温度为25℃，流化时间共30min。出锅后将缓冲颗粒置于40℃烘箱10h，得到干燥的缓冲颗粒。过筛，得到450-710μm的缓冲颗粒备用。

4.制备微丸片

将步骤2得到的微丸颗粒140g和步骤3得到的缓冲颗粒60g(两者重量比为7∶3的比例)用多功能粉体制粒机混合3min，主机转速为350rpm。再加入6g微粉硅胶作为助流剂，继续以同样转速混合5min，混合倒入压片机饲料斗中，机动压片，片剂直径13mm，片剂每片的质量约0.7g，每片硬度约20N。得到盐酸多西环素微丸片。

图5和图6为包衣微丸(产品批号090102)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号090103)的溶出曲线图，如图5和图6所示，从本实施例制得的微丸片溶出曲线可以看出，在pH＝1的盐酸溶液和pH＝5.5的邻苯二甲酸盐缓冲溶液中，微丸片的溶出曲线和包衣微丸的相似因子值分别为69.1和78.3，高于50，表明包衣微丸和微丸片的释药曲线一致。

实施例3阿司匹林微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备阿司匹林包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

50-150μm粒径的阿司匹林微丸             600g

乙基纤维素(包衣材料，天津爱勒易公司)    60g

柠檬酸三乙酯(增塑剂，北京精求化工)      24g

吐温80(增塑剂，北京海淀会友精细化工)    10g

95％乙醇(天津红岩化工试剂厂)            200g

纯水                                    300g

总量                                    1194g

将阿司匹林微丸放入流化床中，乙基纤维素均匀分散于乙醇中，其他材料溶于纯水中，将乙醇溶液和水溶液慢慢混合，一边混合一边采用匀质乳化机搅拌30min，得到的包衣液置于进液端对阿司匹林微丸进行包衣，获得同等粒径的包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

50-150μm粒径的阿司匹林包衣微丸             60g

聚乙二醇4000(PEG 4000粘合剂，汕头西陇化工)  43g

明胶(粘合剂，天津亚太食品添加剂公司)        2g

交联聚维酮(PVPP崩解剂，ISP公司)             45g

总量                                        150g

将上述所有组分物质放入高剪切制粒机中，调整剪切速率为50rpm，使得剪切力不会破坏微丸，水浴加热高剪切制粒机，水浴温度要高于聚乙二醇4000(PEG 4000)熔点约10℃，使得聚乙二醇4000达到熔融状态。剪切10-30min后取出，室温冷却，得到微丸颗粒。筛去过大微丸颗粒，得到50-300μm的微丸颗粒备用。

3.制备缓冲颗粒

按下列配方称量各组分物质

MCC(微晶纤维素，赋型剂，湖州展望)      100g

Strach 1500(预交化淀粉，卡乐康公司)    50g

纯水                                   约60g

总量                                   约210g

100g微晶纤维素和50g Strach 1500混合均匀，放入高剪切制粒机中，喷入纯水代替粘合剂溶液使用，喷液速度为5g/min，其中搅拌浆的转速(impellerspeed)为300rpm，剪切浆的转速(chopper speed)为500rpm。喷液完成后取出置于60℃烘箱4h，得到干燥的缓冲颗粒。过筛，得到50-300μm的缓冲颗粒备用。

4.制备微丸片

将步骤2得到的微丸颗粒20g和步骤3得到的缓冲颗粒180g(重量比为1∶9的比例)用多向运动混合机混合5min，机动压片，片剂的直径为8mm，每片片重约0.3g，片剂硬度约25N，得到阿司匹林微丸片。

图7为包衣微丸(产品批号090518)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号090521)的溶出曲线图，如图7所示，从本实施例制得的微丸片溶出曲线可以看出，包衣微丸和微丸片的相似因子值为54.9，高于50，表示两条曲线总体释药趋势一致。

实施例4阿奇霉素微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备阿奇霉素包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

50-100μm粒径的阿奇霉素微丸                    600g

Eudragit L30D-55(包衣材料，Evonik，德国)       225g

Eudragit RL 30D(增塑剂，Evonik，德国)          75g

滑石粉(抗粘剂，广西龙胜华美滑石开发有限公司)   9g

纯水                                           600g

总量                                           1509g

将阿奇霉素微丸放入流化床中，滑石粉加入到纯水中，5000rpm均质乳化5min，将Eudragit L30D-55用滑石粉乳化液稀释后缓慢滴入Eudragit RL 30D中，制备成包衣液，得到的包衣液置于进液端对阿奇霉素微丸进行包衣，获得50-150μm粒径的包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

50-150μm粒径的阿奇霉素包衣微丸        300g

Strach 1500(赋形剂，卡乐康公司)        20g

微晶纤维素(赋形剂，湖州展望)           8g

甘露醇(稀释剂，罗盖特)                 2

羧甲基纤维素钠(粘合剂，ISP公司)        0.3g

纯水                                   约20g

总量                                   约350g

将上述羧甲基纤维素钠溶于水中制备成粘合剂溶液备用，再将其余所有固体组分物质放入多功能粉体制粒机中，调整主机转速为200rpm，缓慢喷入粘合剂溶液，喷入速度为2g/min。将得到的微丸颗粒过筛，获得50-300μm的微丸颗粒备用。

3.制备缓冲颗粒

按下列配方称量各组分物质

MCC(微晶纤维素，赋型剂，湖州展望)        200g

羧甲基纤维素钠(粘合剂和崩解剂，ISP公司)  50g

纯水                                     约180g

总量                                     约430g

将200g微晶纤维素和50g羧甲基纤维素钠放入高剪切制粒机中，混合3min后喷入纯水180g，喷液速度为10g/min，其中搅拌浆的转速(impeller speed)为250rpm，剪切浆的转速(chopper speed)为500rpm。喷液完成后取出置于60℃烘箱4h，得到干燥的缓冲颗粒。过筛，得到50-300μm的缓冲颗粒备用。

4.制备微丸片

将步骤2得到的微丸颗粒180g和步骤3得到的缓冲颗粒20g(两者重量比为9∶1的比例)手动混合3min，再加入硬脂酸镁(助流剂，山东友和助剂公司)16g，继续混合5min，机动压片，片剂直径为12mm，每片片重约0.6g，每片片剂压力约20N，得到阿奇霉素微丸片。

图8为包衣微丸(产品批号090808)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号090811)的溶出曲线图，如图8所示，从本实施例制得的微丸片溶出曲线可以看出，包衣微丸和微丸片的相似因子值为61.2，高于50，表示两条曲线的总体释药趋势一致。

实施例5布洛芬微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备布洛芬包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

250-300μm粒径的布洛芬微丸                400g

Eudragit RS30D(包衣材料，Evonik，德国)    66.7g

Eudragit RL30D(包衣材料，Evonik，德国)    66.7g

尼泊金甲酯(增塑剂，汕头西陇化工)          4g

无水乙醇(天津红岩化工试剂厂)              20g

纯水                                      约266g

总量                                      约823.4g

将尼泊金甲酯溶于乙醇中，缓慢倒入正在匀质乳化的纯水中，5000rpm匀质乳化20min备用。Eudragit RS30D用上述乳化液稀释后和Eudragit RL30D混合均匀，搅拌12小时，搅拌速度为350rpm。将布洛芬微丸放入流化床中，喷入上述包衣液，得到的等粒径的包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

250-300μm粒径的布洛芬包衣微丸                      400g

羟丙纤维素(粘合剂，山东瑞泰化工有限公司)            40g

低取代羟丙基纤维素(崩解剂，山东瑞泰化工有限公司)    35g

糊精(稀释剂，安徽山河药用辅料有限公司)              270g

甘露醇(稀释剂，广西南宁化学制药有限公司)            55g

95％乙醇(天津红岩化工试剂厂)                        300g

纯水                                                60g

总量                                                1160g

将羟丙纤维素溶于95％乙醇和纯水的混合液中，制备成粘合剂溶液备用。将低取代羟丙基纤维素、糊精和甘露醇混合均匀，填入离心造粒机的供料斗中，将布洛芬包衣微丸放入离心造粒机中，使包衣微丸处于离心状态后，按25g/min的速度喷入粘合剂，同时供料斗以10g/min的速度加入混合粉末(即低取代羟丙基纤维素、糊精和甘露醇混合粉末)，直至粉末粘附在包衣微丸上，得到微丸颗粒。流化干燥20min后过筛，得250-300μm的微丸颗粒。

3.制备微丸片

将步骤2得到的微丸颗粒100g和2g滑石粉手动混合均匀，机动压片，片剂直径为10mm，每片片重约0.4g，每片压力约20N，得到布洛芬微丸片。

图9为包衣微丸(产品批号090925)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号090927)的溶出曲线图，如图9所示，从本实施例制得的微丸片溶出曲线可以看出，包衣微丸和微丸片的相似因子值为74.6，高于50，表示两条曲线的总体释药趋势一致。

实施例6布洛芬微丸片的制备

包括以下步骤：

1.制备布洛芬包衣微丸

按下列配方称量各组分物质：

250-300μm粒径的布洛芬微丸                400g

Eudragit RS30D(包衣材料，Evonik，德国)    66.7g

Eudragit RL30D(包衣材料，Evonik，德国)    66.7g

柠檬酸三乙酯(增塑剂，汕头西陇化工)        7g

纯水                                      约300g

总量                                      约840g

将柠檬酸三乙酯溶于纯水中，5000rpm匀质乳化3min备用。Eudragit RS30D用上述乳化液稀释后和Eudragit RL30D混合均匀，搅拌3小时，搅拌速度为350rpm。将布洛芬微丸放入流化床中，喷入上述包衣液，得到的等粒径的包衣微丸。

2.制备微丸颗粒

按下列配方称量各组分物质：

250-300μm粒径的布洛芬包衣微丸   200g

微晶纤维素(赋型剂，湖州展望)     37g

PVP K-90(粘合剂，ISP公司)        3g

纯水                              约97g

总量                              1157g

将PVP K-90溶于纯水中，制备成粘合剂溶液备用。将微晶纤维素填入离心造粒机的供料斗中，将布洛芬包衣微丸放入离心造粒机中，使包衣微丸处于离心状态后，按10g/min的速度喷入粘合剂，同时供料斗以8g/min的速度加入微晶纤维素粉末，直至粉末粘附在包衣微丸上，得到微丸颗粒。流化干燥20min后过筛，得250-300μm的微丸颗粒。

3.制备缓冲颗粒

按下列配方称量各组分物质：

MCC(微晶纤维素，赋型剂，湖州展望)  100g

乳糖(预交化淀粉，卡乐康)           200g

纯水                               约100g

总量                               约400g

100g微晶纤维素和200g乳糖(DMV公司)混合均匀，放入高剪切制粒机中，以水代替粘合剂，喷液速度为5g/min，其中搅拌浆的转速(impeller speed)为300rpm，剪切浆的转速(chopper speed)为500rpm。喷液完成后取出置于60℃烘箱4h，得到干燥的缓冲颗粒。过筛，得到250-300μm的缓冲颗粒备用。

4.制备微丸片

将步骤2得到的微丸颗粒60g和步骤3得到的缓冲颗粒140g用多向运动混合机混合3min(两者重量比为3∶7的比例)，再加入10g滑石粉，继续混合3min，机动压片，片剂直径为10mm，每片片重约0.4g，每片压力约30N，得到布洛芬微丸片。

图10为包衣微丸(产品批号091015)和根据本实施例制得的微丸片(产品批号091008)的溶出曲线图，如图10所示，从本实施例制得的微丸片溶出曲线可以看出，包衣微丸和微丸片的相似因子值为87.3，高于50，表示两条曲线的总体释药趋势一致。

从实施例1-6可以得出，实施例1、2、5、6制备得到的微丸片相似因子值均高于70，而实施例3和4的相似因子值在50-70之间。当相似因子值越接近100，表示相似度越高，制得的微丸片的效果越好。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种微丸片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将辅料混匀，所述辅料包括崩解剂、赋形剂、稀释剂的一种或几种；

所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、海藻酸和海藻酸钠的一种或几种；

所述赋形剂和稀释剂分别选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和赤藓糖的一种或几种；

(2)按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例，将粘合剂和辅料混合均匀；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例，用水和/或乙醇将粘合剂配制成质量百分浓度为1％～15％的粘合剂溶液；或按重量比粘合剂∶辅料＝0.01～1∶1的比例使粘合剂处于熔融状态；

所述粘合剂选自羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、乳糖、聚乙烯醇的一种或几种；

(3)利用粘合剂将步骤(1)的辅料粘附在用原料药制备的包衣微丸表面，得到微丸颗粒，所述粘合剂和辅料的总重量与所述包衣微丸的重量比为1∶10～2∶1；

(4)将步骤(3)的微丸颗粒直接压片，或按重量比1∶9～9∶1的比例与常规方法制备的缓冲颗粒混合后压片，得到微丸片。

2.根据权利要求1所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(4)压片时加入助流剂，所述助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、麦子淀粉的一种或几种，所述微丸颗粒和缓冲颗粒的总重量与所述助流剂的重量比为10～100∶1。

3.根据权利要求2所述的微丸片的制备方法，其特征在于：所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁，所述微丸颗粒和缓冲颗粒的总质量与所述助流剂的重量比为20～50∶1。

4.根据权利要求1所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮或海藻酸钠；所述赋形剂和稀释剂分别为乳糖、预交化淀粉或微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述粘合剂为羟丙纤维素或聚维酮。

6.根据权利要求1-5任一项所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述粘合剂溶液的质量百分浓度为3％～10％。

7.根据权利要求1-5任一项所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述粘合剂和辅料总重量与包衣微丸的重量比为1∶5～1.5∶1。

8.根据权利要求1-5任一项所述的微丸片的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述微丸颗粒与缓冲颗粒的重量比为3∶7～7∶3。

Images