CN102525990B - 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法，该肠溶片剂包含肠溶微丸和和药学上可接受的片剂辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、载药层、隔离层和肠溶包衣层，所述载药层包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸片剂具有良好的耐酸力；处方中不含有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；制备方法不使用有机溶剂，操作简单，活性物质释放迅速稳定；此外，由于服用后片剂中微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度。

Description

一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含质子泵抑制剂的肠溶片剂及其制备方法，具体涉及一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶片剂及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。

艾普拉唑在酸性和中性介质中不太稳定，在胃酸中易被破坏，故目前国内及国际临床上使用的均是肠溶片。肠溶片剂为单剂量药物，其肠溶效果的重现性不好，容易造成局部浓度过高对肠道刺激，个别片剂产品在制备上的失误或缺陷会导致整体制剂的释药行为改变，影响临床疗效。此外，艾普拉唑的稳定性还受到光、湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响。因此通过处方工艺技术克服原料本身的弱点，制备稳定性好、生物利用度高的艾普拉唑制剂显得至关重要。

微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服制剂。将微丸进一步压成片剂后具有很多优点：(1)服用后，片剂崩解得到的微丸可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度提高，而减少或消除药物对胃肠道的刺激性；(2)微丸在胃肠道的吸收一步不受胃排空的影响，吸收均匀，个体间生物利用度差异较小；(3)微丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响，释药规律的重现性、一致性优于片剂；(4)将微丸制成片剂后，可将片剂掰成两半，分为两次服用，每部分的释药行为却不会改变；(5)工艺学上有流动性好，不易碎等。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐的肠溶片剂。本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸片剂具有良好的耐酸力；处方中不含有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；制备方法不使用有机溶剂，操作简单，活性物质释放迅速稳定；此外，由于服用后片剂中微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一种肠溶片剂，该肠溶片剂包含肠溶微丸和药学上可接受的片剂辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、载药层、隔离层和肠溶包衣层，所述载药层包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。

在上述肠溶片剂中，艾普拉唑的药学上可接受的盐可以为艾普拉唑钠、艾普拉唑镁、艾普拉唑锂、艾普拉唑钾、艾普拉唑锌和/或艾普拉唑钙。结构式如下式1-6所示：

式1艾普拉唑纳

式2艾普拉唑镁

式3艾普拉唑钾

式4艾普拉唑锂

式5艾普拉唑钙

式6艾普拉唑锌

在上述肠溶片剂中，稳定剂可以选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝中的一种或几种，优选镁的氧化物作为稳定剂，即氧化镁或氢氧化镁。优选地，稳定剂与艾普拉唑或其药学上可接受的盐的重量之比0.5～5∶1。

在上述肠溶片剂中，微丸芯可以包含一种或几种选自氧化物、纤维素、有机聚合物、无机盐和糖的基质(其中，氧化物、纤维素、有机聚合物为水不溶性基质；无机盐和糖为水溶性基质)。微丸芯的粒径优选为为0.1-2毫米，更优选为0.2-1.3毫米。

在上述肠溶片剂中，载药层还可以包含一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、糖浆(50-70％蔗糖溶液)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的粘合剂；优选地，粘合剂与微丸芯的重量比为2～10∶98～90。

在上述肠溶片剂中，隔离层可以包含一种或几种选自糖浆(50-70％蔗糖溶液)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的粘合剂；一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂；以及任选的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种；任选的遮光剂，例如二氧化钛；任选的抗粘剂，例如滑石粉。其中，优选地，稳定剂与粘合剂的重量之比为5～50∶100；粘合剂的重量可以为微丸芯重量的3～15％。

在上述肠溶片剂中，肠溶包衣层可以包含一种或几种选自虫胶、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯类、甲基丙烯酸共聚物(I号、II号、III号)等丙烯酸树脂类、羧甲乙纤维素等纤维素类，醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸醋、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯等纤维素酯类、欧巴代等的肠溶包衣材料；以及任选的一种或几种选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂的添加剂。肠溶衣所含的肠溶衣材料固含量增重为微丸芯的20-300％，优选为50-150％。

在上述肠溶片剂中，药学上可接受的片剂辅料可以选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种，例如淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。

本发明还提供了上述肠溶片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将上述肠溶微丸和药学上可接受的片剂辅料直接混合、压片；或者将药学上可接受的片剂辅料制粒，再与上述肠溶微丸混合、压片；

(2)任选地，将步骤(1)制得的片剂包覆薄膜衣或糖衣。

其中，在压片过程中，肠溶包衣层包覆的微丸的抗酸性下降不到10％。

在上述制备方法中，肠溶微丸的制备方法可以包括以下步骤：

(1)以离心造粒法或流化床法在微丸芯上包覆包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂的载药层，可使用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机或无孔高效薄膜包衣锅制备；

(2)将成膜材料、稳定剂、抗粘剂等辅料配成混悬液，再喷包于上述含药微丸芯上，包覆隔离层，可使用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机或无孔高效薄膜包衣锅制备；

(3)将肠溶材料、增塑剂、抗粘剂等辅料配成肠溶包衣液，再喷包于包覆隔离层的微丸芯上，包覆肠溶包衣层，可使用离心式包衣造粒机、流化床包衣制粒机或无孔高效薄膜包衣锅制备。

本发明的艾普拉唑制成肠溶微丸片剂具有良好的耐酸力；处方中不含有抗酸剂、表面活性剂、有机溶剂和疏水性物质等屏障物质，更有利于人体健康和安全；制备方法不使用有机溶剂，操作简单，活性物质释放迅速稳定；此外，由于服用后片剂中微丸可广泛、均匀地分布在肠道内，剂量倾出分散化，药物在肠道表面分布面积增大，因此可减少或消除药物对肠道的刺激性，提高药物生物利用度。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1：离心造粒法制备包覆艾普拉唑钠载药层的微丸

表1含有艾普拉唑钠的微丸的处方

物料	量(g)
		空白微丸芯(0.2-0.3mm)	500
艾普拉唑钠	29
		氢氧化钾	29
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)	50
		水

5％(m/m)聚乙烯吡咯烷酮水溶液的配制：称取PVP50g，溶于25％(v/v)乙醇水溶液中。称取5％(m/m)PVP溶液400g，加入处方量氢氧化钠，称取艾普拉唑钠溶于其中。称取空白微丸芯(蔗糖丸芯)500g倒入料锅中，开启主机，调节主机转速、风量、喷气压力、喷液速率，喷入配制好的含药溶液。药液喷完后，继续喷空白的PVP粘合剂，约5分钟后微丸被包上一层PVP后出料。微丸于40℃烘箱干燥约4小时。具体操作参数如表2所示。制得浅黄色微丸549.8g，收率为98.4％，于烘箱干燥(40℃)。

表2离心造粒操作参数

参数	控制
		主机转速(r/min)	100-200
热风温度(℃)	40-55
		喷气压力(MPa)	0.12-0.36
喷浆速度(r/min)	10-20
		药丸温度(℃)	25-35
鼓风流量(L/min)	10-20
		喷气流量(L/min)	15-25

实施例2：离心造粒法制备包覆艾普拉唑镁载药层的微丸

表3含有艾普拉唑镁的微丸的处方

物料	量(g)
		空白微丸芯(0.7-0.9mm)	280
艾普拉唑镁	40
		氢氧化镁	240
乳糖	160
		羧甲基淀粉钠	10
微粉硅胶	4
		10％(m/m)PVP K30

原料、辅料处理：氢氧化镁、乳糖过筛100目，称取处方量的微粉硅胶与氢氧化镁、乳糖、CMS-Na混合均匀备用。粘合剂的配制：10％(m/m)PVP溶液的配制：称取适量PVP，溶于95％(v/v)乙醇水溶液中。称取处方量的艾普拉唑镁和氢氧化镁加入一定量的10％(m/m)PVP溶液中搅拌溶解。称取处方量空白微丸芯(微晶纤维素丸芯)倒入料锅中，开启主机，调节主机转速、风量、喷气压力、喷液速率，喷入配制好的含药溶液。将混合好的辅料粉末倒入料斗中，药液喷完后，启动供粉机，供粉速度与喷浆速度协调，使微丸温度合适。撒粉完毕后再让微丸在锅中运转3-5分钟后，出料。含药微丸于40℃烘箱干燥约4小时。制得微丸708.2g，收率为93.5％。

实施例3：离心造粒法制备包覆艾普拉唑锌载药层的微丸

表4含有艾普拉唑锌的微丸的处方

物料	量(g)
		空白微丸芯(0.3-0.4mm)	300
艾普拉唑锌	30
		氧化镁	60
蔗糖	100
		淀粉	5
1％(m/m)羟丙甲基纤维素

原料、辅料处理：氧化镁过筛100目，称取处方量的蔗糖和淀粉混合均匀备用。粘合剂的配制：1％HPMC溶液的配制：将HPMC用70℃热水浸泡45min，然后搅拌均匀，制成1％的溶液。称取处方量的艾普拉唑锌和氧化镁加入一定量的1％HPMC溶液中搅拌溶解。称取处方量空白微丸芯(微晶纤维素丸芯)倒入料锅中，开启主机，调节主机转速、风量、喷气压力、喷液速率，喷入配制好的含药溶液。将混合好的辅料粉末倒入料斗中，药液喷完后，启动供粉机，供粉速度与喷浆速度协调，使微丸温度合适。撒粉完毕后再让微丸在锅中运转3-5分钟后，出料。含药微丸于40℃烘箱干燥约4小时。制得微丸967.7g，收率为93.5％。

实施例4：流化床制备包覆艾普拉唑钾载药层的微丸

表5含有艾普拉唑钾的微丸的处方

物料	量(g)
		空白微丸芯	300
羟丙基甲基纤维素5cp	10
		MgO	3
艾普拉唑钾	30
		80％(v/v)乙醇水溶液	850

取空白微丸芯(蔗糖丸芯)Φ0.25-0.3μm，用50目和60目分别筛分，取50-60目之间的微丸进行上药。上药溶液配制方法为：将处方量的羟丙基甲基纤维素、氧化镁溶于80％(v/v)乙醇水溶液中，用4％(m/v)的氢氧化钠溶液调节溶液pH约为12，加入处方量的艾普拉唑钾，搅拌均匀。上药溶液粘度为13.22cp。操作参数如表6所示。制得浅黄色小丸310.8g，收率为90.6％。

表6工艺参数

实施例5：流化床制备包覆艾普拉唑锂载药层的微丸

表7含有艾普拉唑锂的微丸的处方

物料	质量(g)
		糖丸(0.2-0.3mm)	100
艾普拉唑锂	9.0
		氧化镁	7.8
羟丙基甲基纤维素E5	5
		水	88
总量	109.8

将羟丙基甲基纤维素(HPMC)用少量热水或乙醇分散，再加入适量水溶解；将氧化镁与剩余量的水混合，再加入上述HPMC溶液，混合，用4％(m/v)氢氧化钠水溶液调pH＝11.0，加入艾普拉唑锂，过100目筛。主要操作参数为：物料温度：25-35℃；进风温度：40-50℃；喷液速度：14-20rpm；风机频率：30-40。制得浅黄色小丸115.6g，收率为94.9％。

实施例6：流化床制备包覆艾普拉唑钙载药层的微丸

表8含有艾普拉唑钙的微丸的处方

物料	质量(g)
		糖丸(0.3-0.5mm)	400
艾普拉唑钙	10
		氢氧化镁	30
滑石粉	10
		羟丙基甲基纤维素E5	5
水	88
		总量	143

将羟丙基甲基纤维素(HPMC)用少量热水或乙醇分散，再加入适量水溶解；将氢氧化镁、滑石粉与剩余量的水混合，再加入上述HPMC溶液，混合，用4％(m/v)氢氧化钠水溶液调pH＝11.0，加入艾普拉唑钙，过100目筛。主要操作参数为：物料温度：25-35℃；进风温度：40-50℃；喷液速度：14-20rpm；风机频率：30-40。制得浅黄色小丸431.8g，收率为94.9％。

实施例7：流化床包覆隔离层

表9隔离层处方

物料	量(g)
		HPMC 5cp	15
滑石粉	50
		80％(v/v)乙醇水溶液	535
含活性成分的微丸芯	300

取实施例4制备的含有活性成分的微丸芯300g。隔离层溶液需调节pH值至10.5以上再进行包衣，隔离层溶液粘度为15.24cp，操作参数如表10所示。制得微丸347g，收率为95.1％。

表10工艺参数

实施例8：流化床包覆隔离层

表11隔离层处方

物料	质量(g)
		含活性成分的微丸芯	120
HPMC E3	12
		滑石粉	2.0
聚乙二醇6000	5.0
		碳酸钠/氢氧化钠(1∶1)	2.0
水	150
		总量	171

将HPMC用少量热水或乙醇分散，再加入适量水溶解；将滑石粉、碳酸钠、氢氧化钠与剩余量的水混合，再加入上述HPMC溶液和聚乙二醇6000、混合，过100目筛。取实施例5制得的含有活性成分的微丸芯120g包覆隔离层。主要操作参数为：物料温度：25-30℃；进风温度：30-35℃；喷液速度：10-20rpm；风机频率：30-40。制得微丸136.8g，收率为97.0％。

实施例9：流化床包覆肠溶包衣

表12肠溶包衣处方

取实施例7制得的包覆隔离层的微丸300g，用40目筛网筛分，然后包覆肠溶包衣。操作参数如表13所示。制得白色肠溶微丸501.6g，收率为91.2％。

表13工艺参数

实施例10：流化床包覆肠溶包衣

表14肠溶包衣处方

向L30D-55中加入4％(m/v)氢氧化钠水溶液6.5mL，在搅拌下加入聚乙二醇6000，过80目筛。取实施例8制得的微丸进行包覆肠溶包衣操作，主要操作参数为：物料温度：25-30℃；进风温度：28-35℃；喷液速度：10-30rpm；风机频率：30-40。制得小丸214.1g，收率为99.9％。

实施例11：压片

将表15中除微丸外的辅料制成颗粒，粘合剂为4％(m/v)淀粉浆，然后将实施例9制得的肠溶微丸与辅料颗粒混合均匀，压片。

表15片剂处方

成分	量(g)
		实施例9制得的微丸	150
预胶化淀粉	50
		淀粉	50
甘露醇	50
		微晶纤维素pH101	240
4％淀粉浆	适量

实施例12：释放度测定

取实施例11制得的片剂，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法第二法装置，转速为每分钟50转。以氯化钠盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0mL，加水至1000mL，调pH值为1.2)900mL为释放介质。依法操作，经120分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定，计算释放量，不得高于标示量的10％，观察微丸是否变色，用下述异丙醇-磷酸盐缓冲液介质洗涤后，以异丙醇-磷酸盐缓冲液(取0.2mol/L磷酸二氢钾250mL，0.2mol/L氢氧化钠118mL，混合，加水至1000mL，调pH为6.8。)(v/v＝30/70)900mL为释放介质，依法操作，经45分钟时取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定。计算释放量，不得低于标示量的75％。

做过两批次检测，结果如下：

表16艾普拉唑钾肠溶微丸片剂溶出度结果

Claims (25)

1.一种肠溶片剂，该肠溶片剂包含肠溶微丸和药学上可接受的片剂辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、载药层、隔离层和肠溶包衣层，所述载药层包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂，其中，所述稳定剂选自氧化镁和氢氧化镁，所述稳定剂与艾普拉唑或其药学上可接受的盐的重量比为0.5～5:1；

所述隔离层包含一种或几种选自糖浆、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的粘合剂和一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂，所述隔离层中稳定剂与粘合剂的重量之比为5～50：100。

2.根据权利要求1所述的肠溶片剂，其特征在于，所述艾普拉唑的药学上可接受的盐为艾普拉唑钠、艾普拉唑镁、艾普拉唑锂、艾普拉唑钾、艾普拉唑锌和/或艾普拉唑钙。

3.根据权利要求1所述的肠溶片剂，其特征在于，所述微丸芯包含一种或几种选自氧化物、纤维素、有机聚合物、无机盐和糖的基质。

4.根据权利要求2所述的肠溶片剂，其特征在于，所述微丸芯包含一种或几种选自氧化物、纤维素、有机聚合物、无机盐和糖的基质。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶片剂，其特征在于，所述微丸芯的粒径为0.1-2毫米。

6.根据权利要求5所述的肠溶片剂，其特征在于，所述微丸芯的粒径为0.2-1.3毫米。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶片剂，其特征在于，所述载药层还包含一种或几种选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、糖浆、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的粘合剂。

8.根据权利要求7所述的肠溶片剂，其特征在于，所述载药层中的粘合剂与微丸芯的重量比为2～10：98～90。

9.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶片剂，其特征在于，所述隔离层还包含增塑剂。

10.根据权利要求9所述的肠溶片剂，其特征在于，所述隔离层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种。

11.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层还包含遮光剂。

12.根据权利要求11所述的肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层中的遮光剂为二氧化钛。

13.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层还包含抗粘剂。

14.根据权利要求13所述的肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层中的抗粘剂为滑石粉。

15.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层中的粘合剂的重量为微丸芯重量的3～15%。

16.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层包含一种或几种选自虫胶、聚乙烯类、丙烯酸树脂类、纤维素类、纤维素酯类、欧巴代的肠溶包衣材料；以及任选的一种或几种选自增塑剂、抗粘剂、润滑剂和遮光剂的添加剂；肠溶包衣层所含的肠溶包衣材料固含量增重为微丸芯的20-300%。

17.根据权利要求16所述的肠溶微丸，其特征在于，所述聚乙烯类肠溶包衣材料为聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯。

18.根据权利要求16所述的肠溶微丸，其特征在于，所述丙烯酸树脂类肠溶包衣材料为甲基丙烯酸共聚物。

19.根据权利要求16所述的肠溶微丸，其特征在于，所述纤维素类肠溶包衣材料为羧甲乙纤维素。

20.根据权利要求16所述的肠溶微丸，其特征在于，所述纤维素酯类肠溶包衣材料为醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸醋或羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯。

21.根据权利要求16所述的肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶包衣层所含的肠溶包衣材料固含量增重为微丸芯的50-150%。

22.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶片剂，其特征在于，所述药学上可接受的片剂辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种。

23.根据权利要求22所述的肠溶片剂，其特征在于，所述药学上可接受的片剂辅料选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐、甘露醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的肠溶片剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

（1）将肠溶微丸和药学上可接受的片剂辅料直接混合、压片；或将药学上可接受的片剂辅料制粒，再与肠溶微丸混合、压片；

（2）任选地，将步骤（1）制得的片剂包敷薄膜衣或糖衣。

25.根据权利要求24所述的肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：

（1）以离心造粒法或流化床法在微丸芯上包覆包含艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂的载药层；

（2）在微丸芯上包覆隔离层；

（3）在包覆隔离层的微丸芯上包覆肠溶包衣层。