CN103169684B - 一种艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法，该艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、稳定剂2-5％、隔离层10-15％、肠溶衣15-20％、填充剂35-70％以及崩解剂10-20％。本发明提供了一种粒径小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可压性强以及方便患者使用的艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法。

Description

一种艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法。

背景技术

消化性溃疡是一种常见病、多发病，是一种慢性和复发性的疾病。它的死亡率很小，但却能给患者带来很大的痛苦和增加国家和患者的经济负担。消化性溃疡是一种界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌层，发生在胃肠道与胃液接触的区域。可见于胃小弯(胃溃疡)、幽门管(幽门管溃疡)、十二指肠球部(十二指肠溃疡)、十二指肠球后(球后溃疡)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空肠吻合术引起的边缘吻合口溃疡或空肠溃疡。绝大多数位于胃、十二指肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。

自1910年Sch waotz提出“无酸，便无溃疡”的格言以来，抑酸剂便成了消化性溃疡治疗的主要药物，特别是80年代后期质子泵抑制剂的问世，如：奥美拉唑、雷贝拉唑钠、艾普拉唑等，质子泵抑制剂比组胺H₂受体阻滞剂的抑酸作用更强大而持久，是目前最强的新型抑酸药物。尤其是新一代质子泵抑制剂艾普拉唑，因其用量少、良好的疗效和安全性，被广泛应用于临床。

艾普拉唑(Ilaprazole)是韩国一洋制药株式会社研制、丽珠医药有限公司开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。

由于质子泵抑制剂在酸性环境中不稳定，所以通常的质子泵抑制剂口服制剂都采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解。口腔崩解片是一种新的剂型，英文名为：orally disintegrating tablets。国家药品审评中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并将其订如质量标准中性状项。目前，市面上并未发现艾普拉唑口崩片，本专利的申请能弥补这部分的空白。

发明内容

为了解决背景技术中存在的上述不足，本发明提供了一种粒径小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可压性强以及方便患者使用的艾普拉唑肠溶口崩片及其制备方法。

本发明的技术解决方案是：本发明提供了一种艾普拉唑肠溶口崩片，其特殊之处在于：所述艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑1-3％(重量比)、空白丸芯8-10％、稳定剂2-5％、隔离层10-15％、肠溶衣15-20％、填充剂35-70％以及崩解剂10-20％。

上述艾普拉唑肠溶口崩片还包括润滑剂0.1-3％。

上述空白丸芯的粒径小于300um。

上述空白丸芯是糖粉空白丸芯、无糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯中的任何1种。

上述稳定剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的一种或多种。

上述隔离层是羟丙基甲基纤维素。

上述肠溶衣是丙烯酸树脂类II、丙烯酸树脂类III、丙烯酸树脂类II和丙烯酸树脂类III按照重量比2∶3的混合物、Eudragit L、Eudragit S或卡乐康肠溶包衣粉。

上述填充剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚维酮、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、交联PVP或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

上述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮的一种或多种。

一种制备艾普拉唑肠溶口崩片的方法，其特殊之处在于：该方法包括以下步骤：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；

2)第二次包衣：将隔离层溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣粉溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥。

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。

本发明的优点是：

1、粒径小、吸收快、生物利用度高。本发明所提供的艾普拉唑肠溶口崩片可在口中迅速崩解为无数个肠溶微粒，在制备口崩片时，先制备粒径在300Um以下的粒径，这种大小粒径的微粒，在口中没有沙砾感，可以随唾液吞咽。且本发明所利用的空白丸芯的粒径要求在300um以下，这样经过包衣后粒径也比普通肠溶微粒的粒径小很多，可以加快吸收，提高药物的利用度。

2、口感良好、容易吞咽。本发明提供艾普拉唑的肠溶口崩片，包括艾普拉唑以及药学上可以接受的辅料。该药学上可接受的辅料例如甘露醇或木糖醇都具有良好的口感及良好的崩解性能。本发明所提供的口崩片的主要成分为艾普拉唑对水分比较敏感，而甘露醇本身无吸湿性，其颗粒极易干燥，还可以直接进行压片。木糖醇作为稀释剂增加口崩片的口感，给人以令人愉悦的甜味以及清凉的感觉，并可以预防儿童龋齿。本发明所提供的肠溶口崩片崩解迅速，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。

3、崩解性效果好、可压性强。本发明中微晶纤维素既是填充剂又是崩解剂、粘合剂。微晶纤维素具有海绵状的多孔管状结构，受压时多空结构由杂乱无章变为线性排列，水分子可以进入片剂内部，破坏微晶纤维素的氢键，可以使片剂迅速崩解。微晶纤维素在加压过程中成塑性变形，加上具有毛细管作用，所以崩解性效果好，可压性好。

4、方便患者使用。本发明所提供的片剂在口腔中迅速崩解分散成肠溶微粒，此微粒随唾液吞咽进入胃肠道后不溶而在肠道内溶出，从而发挥药效，为患者尤其是老人、儿童、昏迷患者及取水不便这服药提供了方便。对于普通患者也提高了生活质量，经济有效。

具体实施方式

本发明提供了一种艾普拉唑肠溶口崩片，包括艾普拉唑1-3％(重量比)、空白丸芯8-10％、稳定剂2-5％、隔离层10-15％、肠溶衣15-20％、填充剂35-70％、崩解剂10-20％以及润滑剂0.1-3％。

该空白丸芯的粒径小于300um，其可以是糖粉空白丸芯、无糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纤维素空白丸芯中的任何一种。隔离层可以是羟丙基甲基纤维素或其他可以起到相同功能的替代品。肠溶衣是丙烯酸树脂类II、丙烯酸树脂类III、丙烯酸树脂类II和丙烯酸树脂类III按照重量比2∶3的混合物、Eudragit L、Eudragit S或卡乐康肠溶包衣粉。

空白丸芯可以选择淀粉或者微晶纤维素丸芯，而且因其破碎率比较低，因此可以允许流化床进行包衣。由于淀粉或者微晶纤维素均不溶于水及有机溶剂，因此在水溶液中不产生渗透压而影响药物的释放。

本发明考虑到肠溶口崩片的主要活性成分为质子泵抑制剂一艾普拉唑的本身性质遇光、热、酸容易变质这个因素，加入了中强碱作为稳定剂，保证了药效。该稳定剂可以为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等的一种或者几种。

本发明提供了辅料为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、交联PVP和羧甲基淀粉钠中的一种或者几种，优选为甘露醇、木糖醇、微晶纤维素的组合。

口崩片要求具有普通片剂的硬度，同时也要求能快速崩解，这就要求填充剂与崩解剂均具有良好的性能。在本发明所提供的艾普拉唑肠溶口崩片中崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或者几种，优选为微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的组合。一般来讲微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素比值在1∶1-15∶1(重量比)压成的片子具有较好的硬度与较快的崩解速度。在本发明的第一个具体实施例中两者的比例为10∶1(重量比)，崩解时限为20.8s。

本发明对压制成型的空白辅料口崩片的脆碎度、崩解时限、孔隙率、抗张强度这四个指标进行不同处方的质量评价。这四个指标是本领域技术人员所熟知的术语。其中脆碎度用来检查片子的脆碎情况及其他物理强度，如压碎强度。具体的测定方法可以参照《中国药典》2005年版二部附录xG中的方法。崩解时限是衡量口崩片崩解快慢的一个参数。片剂的孔隙率降低，从而影响介质透入片剂的速度，使崩解变慢。抗张强度是衡量粉体压缩成形性的参数，可消除因片剂的厚度和直径不同带来的误差。通过这四个指标的综合分析，发现填充剂与微晶纤维素的比例对片剂的脆碎度、崩解时限、孔隙率、抗张强度均有很大的影响。当填充剂与微晶纤维素比例为2∶1(重量比)时，口崩片的质量最好。

为了减少肠溶包衣在压片时变形或破裂，本发明采用卡乐康肠溶包衣粉，型号为：oprdry-Enteric。该型号的肠溶衣粉有足够的弹性对抗压片时产生的压力，因而在体内也能抵抗住肠道蠕动时产生的压力，能保住药物的疗效。

一种制备艾普拉唑肠溶口崩片的方法，该方法包括以下步骤：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；

2)第二次包衣：将隔离层材料羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣粉溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥。

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。

本发明的工艺采用隔离层及肠溶衣进行包衣，然后与填充剂、崩解剂、润滑剂进行直接压片，可以得到崩解迅速而且口感良好的口崩片。该制备工艺可以在流化床中包衣，造粒，最后与辅料采用直接压片法压成口崩片。在本实施例1中，采用流化床进行喷雾包衣。

下面将通过具体实施方式来具体说明本发明所述的产品以及制备方法。

实施例1制备艾普拉唑肠溶口崩片

处方1：

制备方法：

(1)第一次包衣：将艾普拉唑、碳酸钠溶于50ml水中，加入450ml无水乙醇，将空白丸芯至于底部直径188mm、顶部直径396mm、高1000mm的倒锥形不锈钢流化床内，雾化喷嘴采用顶喷式二流式喷嘴，距料面200mm；以空气为流化干燥介质和料液雾化气体。设置鼓风机的频率为50HZ，流化床的床层温度40℃，流化气速为2.0m/s，料液的流速为：0.5ml/min，雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣完全后，继续保温10分钟，即得。

(2)第二次包衣：将羟丙基甲基纤维素溶于乙醇与水的混合溶液中，制成隔离层包衣液。设置鼓风机的频率为50HZ，流化床的床层温度40℃，流化气速为2.0m/s，料液的流速为：0.2ml/min，雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣完全后，继续保温10分钟，即得。

(3)第三次包衣：将丙烯酸树脂II溶于90％乙醇中，制成肠溶包衣液。设置鼓风机的频率为27.5HZ，流化床的床层温度40℃，流化气速为2.0m/s，料液的流速为：0.3ml/min，雾化气压为0.20mpa，启动流化床，包衣完全后，继续保温10分钟，即得。

(4)压片：将肠溶包衣后的颗粒检测含量后，进行折算，取90g肠溶包衣后的颗粒与甘露醇、乳糖、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素混合均匀，过24目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

除了该配方以外，根据发明人多年来工作经验，还可有多种配比方式，如下所示的是艾普拉唑肠溶口崩片另外二种不同的处方。

处方2：

处方3：

这几种不同比例配比的处方的制备方法同实施例1中的方法，在流化床中进行包衣，然后进行压片。制备好之后，对以上三个不同处方的口崩片进行工艺参数检测，具体的结果见表1。

表1不同处方的艾普拉唑肠溶口崩片的检测结果

	处方1	处方2	处方3
				重量差异(％)	±2.6	±2.8	±2.7
脆碎度％	0.29	0.33	0.29
				崩解(s)	27	34	30
含量测定(％)	100.0	99.8	99.9
				溶出度(％)	101.1	100.6	101.3

结论：处方1～3的各项指标均符合要求，可用于工业化生产。

实施例2艾普拉唑肠溶口崩片稳定性研究

影响因素试验：处方1～3的艾普拉唑口崩片在模拟上市包装的条件下，进行高温试验(在高温(60℃)下放置10天)，高湿试验(在25℃分别于相对湿度(90±5)％条件下放置10天)、强光照试验(照度为5000±500Lx的条件下放置10天)。参考艾普拉唑口崩片，制定本品的储藏条件为密封，在阴凉干燥处保存。

试验结果见表2所示：

表2、处方1艾普拉唑肠溶口崩片影响因素试验结果

在同等条件下，将处方2的艾普拉唑肠溶口崩片进行影响因素实验，得出实验结果。

表3、处方2艾普拉唑肠溶口崩片影响因素试验结果

在同等条件下，将处方3的艾普拉唑肠溶口崩片进行影响因素实验，得出实验结果。

表4、处方3艾普拉唑肠溶口崩片影响因素试验结果

结论：考察结果显示，处方1～3的含量均未明显降低、有关物质均无明显增加，符合规定。鉴于处方1的物料混合工序相对处方2、3简便，因此优选处方1作为最佳处方。

实施例3艾普拉唑肠溶口崩片与雷贝拉唑肠溶口崩片及雷贝拉唑钠肠溶口崩片药理学对比实验

艾普拉唑肠溶口崩片(用本发明实施例1处方1制备所得)与雷贝拉唑肠溶口崩片、雷贝拉唑钠肠溶口崩片(规格：10mg，批号：008025，西安新通药物研究有限公司)对比。

雷贝拉唑肠溶口崩片：参照本发明实施例1处方1将处方中艾普拉唑更改为雷贝拉唑制备所得。

药理学试验

对大鼠慢性溃疡的作用(醋酸诱导慢性溃疡)

具体试验方法如下：

实验动物为8周龄的雄性SD大鼠，试验组每组10只，另10只作为对照。在未空腹的大鼠躯体与腹壁窦交界处浆膜下注射20ul 30％的醋酸。试验组分别口服艾普拉唑口崩片及雷贝拉唑钠口崩片，前8天每天2次，第9天给药1次，将这些大鼠处死。沿胃大弯切开，检查胃的糜烂情况。

结果列于表5中。

表5对大鼠慢性胃溃疡的作用

胃酸抑制率(％)＝(对照组平均胃酸体积一治疗组平均胃酸体积)/对照组平均胃酸体积×100％

溃疡指数抑制率(％)＝(对照组平均溃疡指数一治疗组平均溃疡指数)/对照组平均溃疡指数×100％

结论：艾普拉唑肠溶口崩片比雷贝拉唑肠溶口崩片和雷贝拉唑钠肠溶口崩片治疗慢性胃溃疡效果更明显。

Claims (4)

1.一种艾普拉唑肠溶口崩片，其特征在于：所述艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑5mg、作为稳定剂的碳酸钠12.5mg、淀粉空白丸芯60mg、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素2mg、作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素10.5mg、作为肠溶衣材料的丙烯酸树脂II 15.5mg、作为填充剂的甘露醇120mg、作为填充剂的乳糖30mg、作为崩解剂的微晶纤维素75mg、作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素10mg、和作为润滑剂的硬脂酸镁3mg；而且所述艾普拉唑肠溶口崩片由包括以下步骤的方法制备：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣干燥；

2)第二次包衣：将作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣材料溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾，干燥；

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。

2.一种艾普拉唑肠溶口崩片，其特征在于：所述艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑5mg、作为稳定剂的碳酸钾12mg、无糖空白丸芯65mg、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素2mg、作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素12mg、作为肠溶衣材料的Eudragit S 14.8mg、作为填充剂的甘露醇90mg、作为填充剂的木糖醇10mg、作为崩解剂的微晶纤维素50mg、作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素12.5mg、和作为润滑剂的硬脂酸镁2.5mg；而且所述艾普拉唑肠溶口崩片由包括以下步骤的方法制备：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣干燥：

2)第二次包衣：将作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣材料溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾，干燥；

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。

3.一种艾普拉唑肠溶口崩片，其特征在于：所述艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑5mg、作为稳定剂的碳酸氢钾18mg、微晶纤维素空白丸芯70mg、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素2mg、作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素12mg、作为肠溶衣材料的丙烯酸树脂II和丙烯酸树脂III按照重量比2∶3的混合物16mg、作为填充剂的甘露醇150mg、作为填充剂的乳糖30mg、作为崩解剂的微晶纤维素90mg、作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素11mg、和作为润滑剂的硬脂酸镁2.5mg；

而且所述艾普拉唑肠溶口崩片由包括以下步骤的方法制备：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣干燥；

2)第二次包衣：将作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣材料溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾，干燥；

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。

4.制备权利要求1至3之任一所述的艾普拉唑肠溶口崩片的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

1)第一次包衣：取艾普拉唑、稳定剂、作为成膜材料的羟丙基甲基纤维素分别过80目筛后，溶于乙醇和水的混合溶液中，将该混合溶液对空白丸芯进行喷雾，包衣，干燥；

2)第二次包衣：将作为包衣材料的羟丙基甲基纤维素溶于乙醇和水的溶液中，对第一次包衣制品进行喷雾，包衣干燥；

3)第三次包衣：将肠溶衣材料溶解到乙醇中，对第二次包衣制品进行喷雾干燥；

4)压片：将第三次包衣制品与填充剂、崩解剂混合均匀，再与润滑剂进行混合，过24目筛，压片、包装即得。