CZ2002415A3 - Hydrodynamicky rovnováľný orální systém dodávky léku - Google Patents

Description

Tento vynález se zabývá gastro-retenčním orálním systémem dodávky léku sestávajícím z vysoce porézní matrice obsahující alespoň jednu složku léku, cukr(y), látky tvořící plyn a mohou zde být přítomny farmaceuticky přijatelné pomocné složky. Farmaceutická kompozice buď ve formě tablet (multipartikulární nebo ve formě jednotlivých dávek) nebo ve formě kuliček, granulí nebo tobolek se zadržuje v žaludku zatímco je selektivně dodáván lék(y) na úrovni žaludku a horních částech tenkého střeva po delší dobu.

Dosavadní stav techniky

Orálně podávaný systém dodávky léku je vystaven široké škále značně rozdílných podmínek, jako je pH, různá intenzita promíchávání, různá doba žaludečního vyprazdňování a různé složení gastrointestinálních tekutin během posunu systému zažívacím traktem. Dále přítomnost potravy v zažívacím traktu může ovlivnit činnost formy dávky. Proto, aby byl vytvořen optimální orálně řízený systém uvolňování, je třeba přihlížet k fyzikálně-chemickému a fyziologickému prostředí gastrointestinálního traktu. Konvenční přístupy k formulaci s kontrolovaným uvolňováním běžně známé v oboru jsou nepoužitelné pro mnoho léků, které mají takzvané absorbční okno v žaludku nebo horních částech tenkého střeva. Navíc je výhodné zadržet formu dávky v žaludku, aby se prodloužila kontaktní doba místního působení, a aby se dosáhlo lepší terapeutické účinnosti při nemocech, které jsou spojeny s horními částmi gastrointestinálního traktu, jako např. peptické a duodenální vředy.

Je zřejmé, že preparát s postupným uvolňováním, kdy je lék pomalu uvolňován po delší dobu a je zadržován v horních částech gastrointestinálního traktu po delší dobu, by byl pro léčbu těchto onemocnění žádoucí.

Dřívější práce popisují různé přístupy k vytváření terapeutických forem dávky tak, aby byly zadržovány v horních částech gastrointestinálního traktu a měly charakteristiky postupného uvolňování.

U.S. Patent č. 5 780 057 popisuje farmaceutickou tabletu, která má vícevrstvou strukturu, kdy alespoň jedna vrstva za přítomnosti biologických vodných tekutin bobtná a v důsledku toho se celkový objem tablety zvýší alespoň o 50 %, a tak údajně vykazuje dlouhodobou zádrž v žaludku a/nebo v horních částech gastrointestinálního traktu. Vrstva, která má schopnost bobtnat a je granulám! směsí biokompatibilních hydrofilních polymerů a vysoce bobtnavých (vysoce desintegrujících) polymerů, údajně působí jako bariéra a údajně moduluje pomalé uvolňování aktivní složky z farmaceutické formy. Předpokládá se, že expandované formy dávky mohou blokovat pylorický svěrač nebo mohou způsobit nepříznivé podmínky v důsledku vícenásobného dávkování způsobeného zadržováním nabobtnalé formy dávky v žaludku.

U.S. Patent č. 5 651 985 popisuje kompozici sestávající ze 30 až 90 hmotnostních %, vztaženo k hmotnosti kompozice, homogenní směsi polymerů obsahujících laktamové skupiny a polymerů obsahujících karboxylové skupiny, jako činidel, které tvoří gel, které bobtnáním vytváří gel o údajně vysoké mechanické a tvarové stabilitě ve vodném prostředí žaludku. Předpokládá se, že v důsledku velmi vysoké koncentrace polymerů by byla forma dávky léku obsahující vysokou dávku léku velká a nevyhovující pro orální podávání.

U.S. Patent č. 5 007 790 popisuje orálně dodávanou formu léku s postupným uvolňováním obsahující množství pevných částic pevného léku, který je dispergován v hydrofilním, ve vodě bobtnatelném polymeru, který bobtná nasáknutím žaludeční tekutiny, aby se velikost částice zvětšila na úroveň, která podporuje vstřebávání v žaludku po stanovenou dobu, umožňujíc tak rozpouštění dispergovaného léku a uvolnění výsledného roztoku vyluhováním. Bobtnatelný polymer si také údajně udržuje svou fyzickou integritu nejméně po podstatnou část doby, kdy je lék uvolňován do žaludku a poté se rychle rozpouští. Pro odborníky zkušené v oboru je zřejmé, že může být obtížné dosáhnout žádoucí rychlosti uvolňování léku, který má vysokou rozpustnost ve vodě z takových mnohočásticových systémů, jak je popsáno v tomto patentu, kde lék nejprve projde rozpouštěním a poté uvolňováním výsledného roztoku vyluhováním.

U.S. Patent č. 5 169 638 popisuje vzplývavou práškovou formulaci s řízeným uvolňováním pro uvolňování léčiva o zásaditém charakteru bez ohledu na pH prostředí a tato formulace obsahuje až do asi 45 hmotnostních % polymeru závislého na pH, který je ve vodě rozpustnou solí polyuronové kyseliny, a až do asi 35 hmotnostních % hydrokoloidního gelujícího aditiva nezávislého na pH, které má viskozitu v rozmezí asi 50 až asi 100 000 cP (centipoise) v 2% roztoku při 20 °C. Tato formulace údajně plave na povrchu žaludeční šťávy a uvolňuje lék řízenou

rychlostí bez ohledu na pH okolního prostředí. Nicméně tento vynález je uzpůsoben zejména pro uvolňování léků, které jsou pouze zásadité povahy. Kyselé léky nejsou pro tento systém vhodné.

U.S. Patent č. 4 814 179 popisuje plovoucí terapeutickou kompozici s postupným uvolňováním ve formě nekomprimované tablety, která má síť mnoha vzduchových děr a průchodů a hustotu nižší než jedna, obsahující matrici obsahující 0,5 až 4 % gelujícího aditiva, 10 až 20 % oleje, 50 až 75 % terapeutického činidla a vodu. Jak je tam uvedeno v příkladech, příprava nekomprimované tablety vyžaduje použití nekonvenčních výrobních technik a používá ktomu forem s válcovitými děrami. To znamená obtížnou výrobu a také zvýšení nákladů.

U.S. Patent č. 4 702 918 popisuje plovoucí formulaci s postupným uvolňováním, vyrobenou zahříváním směsi gelujícího činidla (derivát celulózy nebo škrobu) a tuku/oleje, která je za teplot místnosti pevná. Tobolky k podání s postupným uvolňováním léku v popisu patentu v tomto případě obsahují směs (a) od asi 10 až do asi 90 % hmotn. derivátu celulózy nebo derivátu škrobu, který ve vodě vytváří gel, a (b) asi 90 až 10 % hmotn. glyceridu vyšších mastných kyselin, nebo vyššího alkoholu, nebo jejich směsi, která je při teplotě místnosti v pevném skupenství a (c) z 0,01 až 85 hmotnostních % léku. Tobolky jsou vyrobeny plněním uvedené směsi (a),(b) a (c), zahřátím na teplotu vyšší než teplota tání glyceridu vyšších mastných kyselin, nebo vyššího alkoholu nebo jejich směsi a vychlazením a tuhnutím zmíněné směsi. Je zapotřebí použít více než pouhého míchání, aby se dosáhlo vzplývavosti formulace, tj. dodatečnými operacemi je tání následované ochlazením. Měrná hmotnost trávicích šťáv, především pak žaludečních šťáv, je v rozmezí 1,004 až 1,101. Odborníkům je zřejmé, že může být obtížné dosažení nízké měrné hmotnosti kompozice s postupným uvolňováním, jak je popsáno v tomto patentu, po delší dobu. Dále, jak je také doloženo příkladem, požadovaná koncentrace gelujících aditiv a tuku/oleje je vysoká, a tak je systém vhodný pro dávkování v malém množství, zatímco dávka s vysokým obsahem léku by byla objemná a nevhodná pro orální podání léku.

U.S. Patent č. 4 126 672 popisuje formulace obsahující jeden či více léků v kombinaci s hydrokoloidem nebo směsmi hydrokoloidů tak, aby objemová hmotnost byla nižší než jedna a byla hydrodynamicky rovnovážná při kontaktu s žaludeční šťávou. Dávkování formou tobolek s postupným uvolňováním, jak bylo popsáno, obsahuje homogenní směs z jemných částic chloriazepoxidu a diazepamu, dále 5 % až 60 % hmotn. terapeuticky inertních, farmaceuticky přijatelných pomocných látek, ·· ♦ · ♦ · ♦ • ·

• ·· dále asi O % až 60 % hmotn. tukového materiálu, který má měrnou hmotnost nižší než jedna a mezi 20 % a 75 % hmotn. jednoho nebo směsi hydrokoloidů vybraných ze skupiny sestávající z methylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxymethylcelulózy a sodné solí karboxymethylcelulózy. Při kontaktu s žaludeční šťávou hydrofilní koloid hydratuje a tato hydratovaná vrstva se pak pomalu rozpouští za uvolňování léku. Uvádí se také, že k uvolňování léku dochází vyluhováním na povrchu nebo blízko povrchu. Hydratovaný koloid údajně tvoří vnější bariéru, která udržuje tvar tobolky a tak ji chrání před desintegrací. Avšak je zřejmé, že použití takového systému při získání požadované rychlosti uvolňování léku erozí polymeru, je obtížné k udržování.

Z výše uvedených důvodů, a protože dosavadní stav techniky popisuje buď složitá zařízení a systémy, které jsou obtížně vyrobitelné v průmyslovém měřítku nebo používané komponenty nejsou příliš uživatelsky orientované, žádný z až dosud popsaných orálních systémů dodávky léku není zcela uspokojivý.

Naše patentová přihláška č. 09/152 932, která je dosud v řízení, popisuje farmaceutickou kompozici ve formě tablet nebo tobolek, která poskytuje kombinaci prostorového a časového řízení dodávky léku po požití léku pacientem. Farmaceutická kompozice tvoří orální řízený systém dodávky léku obsahující lék, plynotvornou složku, bobtnací činidlo, viskózní činidlo a případně gelotvorný polymer. Viskózní činidlo a gelotvorný polymer vytvářejí hydratovanou gelovou matrici, která zachycuje plyn, který udržuje tabletu nebo tobolku v žaludku nebo horní části tenkého střeva (prostorové řízení) a také vytváří difúzní klikatou cestu pro lék, čímž umožňuje postupné uvolňování léku (časové řízení).

Princip postupného uvolňování, který charakterizuje formulace tohoto vynálezu, je unikátní v tomto oboru a dosud nebyla nalezena technika, která používá aplikaci takové porézní matrice k udržení na hladině a k postupnému uvolňování léku, jak je popsáno v tomto vynálezu.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici ve formě tablet, kuliček, granulí nebo tobolek, které tvoří gastro-retenční orální systém dodávky léku, který:

(a) Tvoří plyn pro tvorbu vysoce porézní (výhodně ve tvaru včelích pláství) matrice s dobrými vzplývavými vlastnostmi a také vyvíjí plyn při styku s žaludeční šťávou, což napomáhá k udržení dávky léku na hladině v žaludku.

(b) Poskytuje zvýšenou zádrž v žaludku a tím zvyšuje zádrž systému dodávky léku v gastrointestinálním traktu.

(c) Dopravuje lék řízenou rychlostí a vykazuje opakovatelnost uvolňovaného množství do vodného prostředí při plavání v žaludku.

(d) Poskytuje, v porovnání s ostatními systémy orální dodávky léku, vyšší absorbci léku z horních částí gastrointestinálního traktu.

Cílem tohoto vynálezu je také poskytnout farmaceutickou kompozici, která vytváří orální systém dodávky léku, který si udržuje svou fyzickou integritu a rozměrovou stabilitu při kontaktu s žaludečními šťávami. Systém se v prostředí in vitro vznáší na povrchu simulované žaludeční šťávy, dokud se nevyloučí podstatně celý lék.

Tento vynález popisuje terapeutický systém buď ve formě kuliček, tablet nebo granulí naplněných v tobolce (mnohočásticový systém) nebo ve formě jednotlivých tabletek a tobolek z matrice (monolitický systém), který tvoří orálně podávaný vzplývavý systém dodávky léku, schopný prodloužené retence v žaludečních šťávách. Systém dodávky léku je strukturálně sestaven z vysoce porézní matrice (výhodně ve tvaru včelích pláství) s velkým objemem zachyceného vzduchu, který tvoří tento systém lehkým a dává mu dobré vzplývavé vlastnosti.

Terapeutický systém sestává z léku, cukru, plynotvorných složek a případně farmaceuticky přijatelných pomocných složek.

Zde použité složky generující plyn jsou kombinací alespoň jednoho termostabilního a alespoň jednoho termolabilního činidla. Během přípravy formulace při expozici vysoké teplotě, termolabilní činidlo generuje plyn a pomáhá ke vzniku vnitřně porézní struktury, zatímco termostabilní činidlo reaguje s kyselými žaludečními složkami žaludku za vyvíjení plynu, který pomáhá této formě dávky plavat. Takto pomáhá kombinace složek generujících plyn terapeutickému systému se chovat jako plovoucí matrice, která prodlužuje retenci formy dávky v žaludku, a také prodlužuje její uvolňování v žaludku a horních částech tenkého střeva. To znamená, že systém není transportován „absorbčním oknem“ před uvolněním celého nebo podstatně celého léku a je zajištěna maximální biodostupnost.

··♦ · • · ·

Výhodně orálně řízený systém dodávky léku podle této přihlášky vynálezu, který je ve formě multičásticového nebo monolitického systému, obsahuje množství v rozsahu od farmaceuticky přijatelného množství až do 35 % léčiva, asi 5 % do asi 90 % hmotn. cukru, asi 1 % do asi 30 % hmotn. složek generujících plyn a farmaceuticky přijatelné pomocné složky.

Podle tohoto vynálezu orální farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jednu substanci léčiva, cukr(y), kombinaci činidel generujících plyn a případně další farmaceutické pomocné složky, které může odborník využít k formulaci terapeutického systému. Výběr pomocných složek a množství, která se použijí, jsou v rámci možností odborníka. Je však třeba mít na paměti, že konvenční farmaceutické pomocné složky, které mohou negativně působit na hydrodynamickou rovnováhu formulace tohoto vynálezu, nejsou pro tento vynález vhodné.

Složky generující plyn vyvíjejí během přípravy formulace plyn, který způsobuje, že má formulace vysoce porézní strukturu. Léčivo je zapojeno do této vysoce porézní matrice, výhodně se strukturou včelích pláství.

Kompozice může být ve formě tabletek, kuliček nebo granulí vložených do tobolky nebo taštičky (multičásticový systém dodávky léku), nebo tobolky z matrice a tabletky jako jedna jednotka (monolitický systém). Způsob výroby kulatých tabletek extruzi a sferonizačními technikami nebo sferonizací za použití technik založených na vysoké granulaci ve smyku nebo za použití technik fluidního lože je dobře známý a může se použít na přípravu tabletek, kuliček nebo granulí pro účely tohoto vynálezu. Tabletky jako jeden celek lze vyrábět v průmyslovém měřítku za použití strojů vysekávajících tabletky a pilulky.

Léky, které jsou termostabilní, se mohou přidat do matrice, zatímco termo-labilní léky se mohou dát do nosných kuliček (tabletek bez léku) za použití techniky vložení léku založené na principu fluidního lože (vybavení jako Glatt), která je v oboru dobře známá. Farmaceutická kompozice tohoto vynálezu může být ve formě multičásticového systému dodávky léku (až do velikosti tabletek, granulí nebo kuliček 4 mm) nebo ve formě jednotlivých jednotek jako tobolky z matrice nebo tabletky velkých rozměrů (o velikosti více jak 5 mm). Tobolky z matrice tohoto vynálezu se může vytvořit tím, že se tobolka naplní práškem podle tohoto vynálezu, přičemž tato tobolka je vyrobena buď ze želatiny, škrobu nebo hydroxypropylmethylcelulózy s následnou tepelnou úpravou.

··

Do gastroretenční formulace tohoto vynálezu mohou také být začleněny přídavné polymery, známé z oblasti farmaceutických směsí, pro jejich vlastnosti zpomalující uvolňování. Tyto polymery zpomalující uvolňování mohou být hydrofilní nebo hydrofobní nebo mohou být závislé nebo nezávislé na pH. Mezi příklady polymerů vhodných pro tento vynález patří hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, Eudragit, ethylcelulóza, xanthanova klovatina apod.

Farmaceutická kompozice tohoto vynálezu může být pokryta filmotvorným polymerem pro řízení uvolňování léku nebo pro lepší/zlepšené vznášecí vlastnosti (což je výsledkem lepšího zachycení plynu) nebo pro zlepšení organoleptických vlastností kompozice. Dále může farmaceutická kompozice obsahovat bioadhezivní polymery začleněné v obalu, nebo mohou být přítomny jako film pokrývající tabletky, granule, kuličky nebo tobolky za účelem zlepšit jejich gastro-retenční účinky. V jiné aplikaci lze přidat vysoce bobtnavé polymery pro zvýšení velikosti formy dávky, za účelem zlepšení retence v žaludku.

Po přídavku farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu k simulovaným žaludečním šťávám plave na tekutině, dokud se neuvolní podstatně celý lék. Termostabilní činidlo tvořící plyny, které je zde obsaženo, reaguje s kyselinou přítomnou v médiu a vytváří plyny, které jsou zachyceny v matrici, čímž vylepšují vzplývavost formulace.

Dále je uveden detailnější popis různých složek tohoto vynálezu.

LÉK

Podle tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě tabletek, kuliček nebo granulí, které vyplňují tobolku, nebo je tobolkou z matrice nebo tabletkou z matrice, jako jednotka poskytující řízené uvolňování alespoň jednoho terapeutického činidla nebo léku. Lék může být farmakologicky aktivní sám o sobě nebo ho lze převést do aktivní formy biotransformací v těle. Lékem může být jakýkoliv lék, kterým se zlepší terapie jako výsledek řízené dodávky léku a zvýšené retence v žaludku.

Léčivo nebo kombinace léčiv, které podléhají terapii s řízeným uvolňováním při použití nových formulací tohoto vynálezu, obsahují kterékoliv z formulací vhodných pro orální podávání. Tento vynález není sestaven tak, že by limitoval své použití na jedno konkrétní léčivo nebo třídu léčiv.

·♦· ·

Gastro-retenční formulace tohoto vynálezu jsou obzvláště přístupné podávání léčiv, které jsou převážně absorbovány horní částí gastrointestinálního traktu, které mají rozpustnost závislou na pH, tj. více rozpustným při pH žaludku v porovnání s pH střev. Dále jsou přístupné podávání léků, které působí v žaludku, které obsahují antagonisty H-2 receptoru, prostředky neutralizující kyselinu, antimuskarinová činidla, inhibitory protnové pumpy, léky účinné proti H. Pylorí, cytoprotektivní činidla a podobně.

Ilustrativními příklady léků, které jsou převážně absorbovány z horních částí gastrointestinálního traktu jsou ciprofloxacin, cyklosporin, furosemid, metoprolol, oxprenolol, baclofen, allopurinol, sumatriptan, benazepril, enalapril, quinapril, moexipril, indolapril, olindapril, retinapril, spirapril, clilazeprilat, lisinopril, imidapril, benazeprilat, cilazapril, captopril, delapril, tosinopril, libenzapril, pentopril, perindopril, altiopril, quinaprilat, ramipril, spiraprilat, zofenopril a podobně; kde všechny uvedené jsou vhodné pro použití v tomto vynálezu.

Léky, které působí v žaludku, obsahují antagonisty H-2 receptoru jako je ranitidin, famotidin, nizatidin, bifentidin, erbrotidin, nifentidin, roxatidin a cimetidin a podobně; inhibitory protonové pumpy jako omeprazol, lansoprazol, pentoprazol a podobně; látky neutralizující kyselinu jako uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý, oxid hořečnatý a simethicon a podobně; cytoprotektiva jako jsou sucralphat, carbenoxolon sodný a misoprostol a podobně; antimuskarinová činidla jako je pirenzepin, telenzepin a propanthelenbromid a podobně; léky účinné proti H. Pylorí jako jsou soli bismutu jako je subsalicylát bismutitý, dicitráto-bismutát tridraselný, rantidincitrát bismutitý a podobně; antibiotika jako například clarithromycin, amoxycillin a podobně; kde všechny uvedené jsou vhodné pro použití v tomto vynálezu.

Další léčiva, která jsou vhodná pro tento vynález, jsou léky rozpustné v kyselém pH nebo léky, které mají specifická absorbční místa v horní části gastrointestinálního traktu, a léky, které podstupují gastrointestinální metabolismus při prvním průchodu (jak je známo z některých zpráv, že absorbce v žaludku vynechává gastrointestinální metabolismus prvního průchodu) zahrnují činidla proti hypertenzi jako je verapamil, nifedipin, propranolol, nimodipin, nicardipin, amlodipin, prazosin, ketanserin, guanabenz-acetát, hydralazid, carvedilol, methyldopa, levodopa, carbidopa; antivirotika jako acyklovir, inosin, pranobex, zidovudin (AZT), tribavirin, vidarabin; činidla ke snížení tuků jako jsou simvastatin, pravastatin, atorvastatin a lovasta♦ ·*· tin; antipsychotická činidla jako je selegilin; sedativa jako je midazolam; z nichž všechny jsou vhodné pro použití v tomto vynálezu.

V tomto vynálezu lze použít samotný lék nebo jeho farmakologicky aktivní sůl nebo ester. Navíc lze jako složku léku použít kombinaci léků, které se obvykle podávají společně. Množství léku je takové, jak bývá obvyklé podávat po danou dobu. Podle toho může být lék obsažen v množství v rozmezí farmaceuticky přijatelném až do 35 % hmotnostních celkové hmotnosti kompozice.

CUKRY

Podle tohoto vynálezu farmaceutická kompozice obsahuje cukry, které poskytují vzdušnou strukturu o nízké hustotě s požadovanou texturou matrice. Cukry výhodně obsahují farmaceuticky přijatelný sacharid, včetně monosacharidu, disacharidu nebo vícesytný alkohol a/nebo jejich směsi. Mezi příklady výhodných cukrů pro tento vynález patří sacharóza, glukózový sirup, kukuřičný sirup, krystalická fruktóza, fruktóza, laktóza, dextróza, galaktóza, maltodextrin, maltóza a podobně, cukerné alkoholy jako je sorbitol, mannitol, maltol, maltitol, xylitol, laktitol. Ve výhodnějším provedení tohoto vynálezu je cukrem glukózový sirup buď v suché formě nebo jako kapalina. Cukry lze použít samotné nebo v kombinaci s jinými podobnými cukry pro dosažení vhodných vlastností matrice. V jednom výhodném provedení lze použít cukr pod obchodním názvem Glucidex (Roquette, UK).

Cukr může být přítomen v množství od asi 5 % do asi 90 %, výhodně od asi 10 % do asi 85 % a výhodněji od asi 15 % do asi 85 % hmotnostních celkové hmotnosti kompozice.

PLYNOTVORNÉ SLOŽKY , ' Podle tohoto vynálezu farmaceutická kompozice obsahuje kombinaci termolabilních a termostabilních plynotvorných činidel, která pomáhají při tvorbě vysoce porézní struktury, výhodně struktury tvaru včelích pláství, a zlepšují vzplývavost formulace. Jak napovídá název, termolabilní plynotvorná složka vytváří plyn při expozici vysoké teplotě (asi 200 °C nebo méně) během fáze zahřívání, zatímco termostabilní činidlo se za výše uvedených teplot nerozkládá a vytváří plyn při kontaktu s žaludečními šťávami. Jako příklad termolabilních plynotvorných složek použitelných v tomto vynálezu může být hydrogenuhličitan sodný, glycinuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan amonný, hydrogensiřičitan sodný, diI ·♦·· siřičitan sodný a podobně. Termostabilní plynotvorné činidlo interaguje s kyselým zdrojem za podnětu kontaktu s vodou nebo jen s žaludeční kyselinou za tvorby oxidu uhličitého nebo oxidu siřičitého, který je zachycen ve vysoce porézní matrici kompozice, výhodně ve tvaru včelích pláství, a vylepšuje vzplývání kompozice. Příkladem termostabilního plynotvorného činidla je uhličitan vápenatý a siřičitany jako je siřičitan sodný.

V těch provedeních tohoto vynálezu, kde je farmaceutická kompozice ve formě tobolek, mohou být termostabilní plynotvorná činidla použita samostatně nebo spojená v kombinaci se zdrojem kyseliny. Zdrojem kyseliny může být jedna nebo více poživatelných organických kyselin, sůl poživatelné organické kyseliny nebo jejich směsi. Mezi příklady organických kyselin, které lze použít v tomto vynálezu jako zdroj kyseliny, patří kyselina citrónová nebo její soli jako citrát sodný nebo citrát vápenatý, kyselina jablečná, vinná, jantarová, fumarová, maleinová nebo jejich soli a podobně. Mezi soli organických kyselin, které lze použít jako zdroj kyseliny v tomto vynálezu, patří například monoalkalická sůl organické kyseliny s více jak jednou karboxylovou funkční skupinou, bialkalické kovové soli organické kyseliny s více jak dvěma karboxylovými funkčními skupinami a podobně.

Plynotvorné složky mohou být přítomny v množstvích od asi 1 % do asi 40 %, výhodně od asi 1 % do asi 35 % a výhodněji od asi 1 % do asi 30 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.

POMOCNÉ SLOŽKY

Případně se mohou do vzplývající formulace tohoto vynálezu přidat jiné konvenční farmaceutické pomocné látky známé v oboru vývoje formulací jako jsou rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, inertní oleje, vazebná činidla a sferonizační činidla.

Podle tohoto vynálezu může farmaceutická kompozice obsahovat rozpouštědlo, které je stabilní při procesu zahřívání a tvoří část vysoce porézní struktury, výhodně struktury včelích pláství. Rozpouštědlo, které lze použít v tomto vynálezu, patří do skupiny pomocných látek dobře známých v oboru farmaceutického tvoření směsí. Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu je rozpouštědlem škrob. Mezi příklady škrobů, které lze použít v tomto vynálezu, patří kukuřičný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob nebo pšeničný škrob. Mezi příklady dalších rozpouštědel ·· ♦ • 4444 · • · 4 4·· patří monohydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, prášková celulóza, mikrokrystalická celulóza a podobně.

Rozpouštědlo může být přítomné v množství od asi 3 % do asi 50 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice, výhodně od asi 5 % do asi 40 % a výhodněji od asi 7 % do asi 35 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu může také obsahovat polymery, které zpomalují uvolňování léku. Tyto polymery mohou být přítomné ve struktuře matrice tabletek nebo tobolek nebo mohou pokrývat kompozici nebo mohou být přidány do různých forem tobolky tohoto vynálezu v podobě prášku. Získané polymery ve formě vodných disperzí mohou nahradit vodu jako granulační prostředky v tabletkových přípravcích. Pevné polymery lze přidat přímo do práškové směsi.

Použité polymery mohou přirozeně být hydrofilního nebo hydrofóbního typu nebo mohou být závislé nebo nezávislé na pH. Mezi příklady polymerů vhodných pro tento vynález, patří polymery dobře známé ve farmaceutickém oboru pro jejich vlastnosti způsobující zpomalené uvolňování, například étery celulózy jako jsou hydroxypropylcelulózy různých stupňů čistoty, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylethylcelulóza, karboxymethylceluióza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxyethylmethylcelulóza; akrylové polymery, které se dostanou jako vodné disperze jako Eudragit NE30D, Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, Eurdagit L30D nebo jsou k dostání jako prášky jako je Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, Eudragit L10055 (všechny dodává Rohm Pharma, Německo), ethylcelulóza jako vodná disperze nebo ve formě prášku. Mezi příklady vysoce bobtnavých polymerů, které lze použít v tomto vynálezu patří hydroxypropylmethylcelulóza o různých stupních čistoty, xanthanovy klovatiny, alginát sodný a podobně.

Polymery zpomalující uvolňování lze také vybrat ze skupiny přírodních gum jako je karaya guma, guma ze svatojánského chleba, guarová guma, gellanová guma a podobně.

Jeden nebo více prostředků zpomalujících uvolňování ze stejných nebo dvou rozdílných tříd mohou být přítomny od asi 0,3 % do asi 25 %, výhodně od asi 1,0 % do asi 20 % nebo výhodněji od asi 1,5 % do asi 15 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.

Podle tohoto vynálezu může dále farmaceutická kompozice obsahovat terapeuticky inertní olej, který je za pokojové teploty pevný, ale měkne za vyšších teplot, tj. asi okolo 50 až 80 °C. Pokud je olej přítomen, chová se jako činidlo zpomalující »·· » «

• ♦· uvolňování. Olej je výhodně zcela nasycený nebo částečně nasycený rostlinný tuk nebo olej. Mezi příklady olejů, které lze v tomto vynálezu použít, patří zcela nasycený nebo částečně nasycený olej z bavlněného semínka, kokosový olej, sójový olej, palmový olej, palmojádrový olej, podzemnicový olej, slunečnicový olej a podobně. Výhodné oleje pro tento vynález jsou obsaženy v United States Pharmacopoeia jako nasycené rostlinné oleje typu 1. Tyto oleje lze použít samostatně nebo v kombinaci s jinými oleji o stejných vlastnostech.

Olej může být přítomen v množství od asi 0,2 % do asi 50 %, výhodně od asi 0,2 % do asi 45 % a výhodněji od asi 0,4 % do asi 35 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.

Farmaceutická kompozice ve formě kuliček může také obsahovat pojivo, které zajistí práškové hmotě kohezi. V tomto vynálezu lze použít pojivá běžně známá ve farmaceutické praxi. Mezi příklady pojiv patří předželatinovaný škrob, polyvinylpyrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, škrobový maz, želatina, xanthanova guma, arabská guma, guarová guma a podobně.

Pojivo může být obsaženo v množstvích od asi 0,1 % do asi 15 %, výhodně od asi 0,2% do asi 12% a výhodněji od asi 0,5% do asi 10% hmotnostních z konečné hmotnosti kompozice.

Podle tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice připravena buď ve formě tabletek, granulí, kuliček nebo jako tobolek z matrice. Tabletky/kuličky se mohou připravit běžně známými technikami pro extruzi a sferonizaci a také jinými granulačními technikami. Sferonizační činidla se do kompozice přidávají, aby se dosáhlo jednotně kulatých granulí nebo tabletek. Mezi běžně používaná sferonizační činidla patří mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101 od FMC Corpn. a Emcocel 50M nebo Emcocel 90M od firmy Mendell), směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy (Avicel RC 591 od FMC Corpn.).

Sferonizační činidlo může být přítomno v množstvích od asi 1 % do asi 30 %, výhodně od asi 2 % do asi 20 % a výhodněji od asi 4 % do asi 15 % hmotnostních z konečné hmotnosti kompozice.

Kromě výše uvedených ingrediencí může být ve farmaceutické kompozici podle tohoto vynálezu obsažen magnesiumstearát nebo stearová kyselina farmaceutické třídy čistoty a jim podobné složky jako je mazadlo, talek a jim podobné jako antiadherentní prostředky, oxid křemičitý nebo nasycený rostlinný olej nebo stearylfumarát sodný a jim podobné jako kluzné látky.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu může být případně pokryta rychle rozpouštějícím se, ve vodě rozpustným filmem. Mezi příklady ve vodě rozpustných polymerů patří hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a podobně. Farmaceutická kompozice může být pokryta od asi 1 % do asi 10 %, výhodně od asi 1 % do asi 4 % hmotnostních z celkové hmotnosti kompozice.

Podle tohoto vynálezu může být povlak tobolky z tvrdého nebo měkkého typu želatiny. Dále lze použít tobolky ze škrobu nebo hydroxypropylmethylcelulózy.

Tento vynález je ilustrován, nikoliv však limitován, následujícími příklady:

Příklad 1

Tento příklad ilustruje tento vynález ve formě tabletek, ve kterých se použije Eudragit NE 30 D jako polymer zpomalující uvolňování ve spojení s nasyceným rostlinným olejem v matrici. Aktivní ingrediencí je diltiazem hydrochlorid. Farmaceutická kompozice je dána v tabulce 1.

Tabulka 1

ingredience	% hmotn.
diltiazem hydrochlorid	20,40
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	16,48
škrob (kukuřičný)	22,09
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	16,48
předželatinovaný škrob (Starch 1500)	1,32
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	9,88
hydrogenuhličitan amonný	2,75
uhličitan vápenatý	4,95
Eudragit NE 30D	5,65 (jako pevné látky)

*ekvivalent dextrózy - 40%

Diltiazem hydrochlorid, nasycený olej z bavlněného semínka, škrob, glukózový sirup, předželatinovaný škrob, mikrokrystalická celulóza, hydrogenuhličitan amonný a uhličitan vápenatý se přesily přes síto (British Standard Sieve (BSS) 44; 355 pm) a smísily se. Směs se nagranulovala s disperzí Eudragitu NE 30D a extrudovala se extruderem (GA 65, Alexanderwerk) vybaveným 3,5mm válcem. Extrudáty se sferonizovaly ve sferonizéru (Caleva 120mm) po dobu 20 minut. Tabletky se nechaly schládnout na teplotu místnosti.

Tabletky se testovaly na jejich vzplývavé vlastnosti a na uvolňování léku v 900 ml 0,1 N HCl za použití USP Apparatus 2 (lopatkový typ) při 50 ot./min. Do rozpouštěcí baňky se přidaly tabletky ekvivalentní s 30 mg diltiazem hydrochloridu.

«· »· • · · » • · · • · · * »»·· ·· » • ··· • · « · · • ···«

Při periodických časových intervalech se vizuálně kontrolovala vzplývavost tabletek, pokud tam nějaké zůstaly. Zaznamenali jsme, že všechny tabletky zůstaly plavat na hladině po dobu 21 hodin. Vzorky rozpouštěcího média se periodicky odebíraly a spektrofotometricky se analyzovaly na obsah diltiazemu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
1	53,95
2	67,95
3	76,91
4	85,00
5	88,42

Příklad 2

Tento příklad ilustruje tento vynález ve formě tobolek z matrice za použití propranolol hydrochloridu jako aktivního činidla. Farmaceutická kompozice je ilustrovaná v tabulce 3.

Tabulka 3

ingredience	% hmotn.
propranolol hydrochlorid	20,00
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	22,86
škrob (kukuřičný)	14,28
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	28,58
hydrogenuhličitan amonný	7,14
uhličitan vápenatý	7,14

*ekvivalent dextrozy - 40%

Propranolol hydrochlorid, nasycený olej z bavlněného semínka, škrob, glukózový sirup, hydrogenuhličitan amonný a uhličitan vápenatý se přesily přes síto (British Standard Sieve (BSS) 44; 355 μηη) a smísily se. Směs se ručně naplnila do želatinových tobolek o velikosti 2. Průměrná hmotnost tobolky naplněné kompozicí byla 320 mg. Naplněné tobolky se nechaly v peci při 110 °C po dobu 2,5 minuty, načež se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

·· ·· • « · · • · ·

Tobolky se testovaly na vzplývavost a uvolňování léku v 900 ml 0,1 N HCl za použití USP Apparatus 2 (lopatkový) při 50 ot./min. Při periodických časových intervalech se vizuálně kontrolovala vzplývavost tobolek. Zaznamenali jsme, že tobolky zůstaly plavat na hladině po dobu 20 hodin. Vzorky rozpouštěcího média se periodicky odebíraly a spektrofotometricky se analyzovaly na obsah propranololu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
1	12,41
2	21,02
4	34,06
20	81,71

Příklad 3

Tento příklad ilustruje jednotlivé tabletky (o průměru 6 až 8 mm), které lze použít jako jednotlivé dávky, obsahující diltiazem hydrochlorid jako aktivní ingredienci. Farmaceutická kompozice je uvedena v tabulce 5.

Tabulka 5

ingredience	% hmotn.
diltiazem hydrochlorid	22,37
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	10,28
škrob (kukuřičný)	30,30
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	12,12
předželatinovaný škrob (Starch 1500)	6,04
mikrokrystalická celulóza (EMCOCEL 50M)	9,62
hydrogenuhličitan amonný	3,87
uhličitan vápenatý	5,40

‘ekvivalent dextrózy - 40%

Diltiazem hydrochlorid, nasycený olej z bavlněného semínka, škrob, glukózový sirup, předželatinovaný škrob, mikrokrystalická celulóza, hydrogenuhličitan amonný a uhličitan vápenatý se přesily přes síto (British Standard Sieve (BSS) 44) a smísily se. Směs se granulovala s vodou pro dosažení konzistence podobné těstu. Těsto se • · · ·· · · • · · · ·»·· • · · · · · · ·· · • · · ······· · · • · · · · · · • · · ·· · ·· ···· zamotalo do válcovitého tvaru a navážily se malé kousky s 30 mg diltiazem hydrochloridem. Ty se nařezaly a ručně poválely do tvaru koule.

Tabletky se vysušily v troubě při 120 °C po dobu 10 minut a následně se nechaly zchladnout na teplotu místnosti. Tabletky se testovaly tak jako v příkladě 1. Tabletky plavaly na hladině média po dobu 20 hodin. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
1	36,29
2	52,39
3	67,06
4	75,14
5	82,97
6	86,72
7	87,74

Příklad 4

Tento příklad ilustruje tobolkovitý typ formy dávky, kde je použita organická kyselina společně v kombinaci s plynotvornými činidly. Farmaceutická kompozice je uvedena v tabulce 7.

Tabulka 7

ingredience	% hmotn.
propranolol hydrochlorid	21,46
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	28,06
škrob (kukuřičný)	10,52
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	22,45
kyselina citrónová, bezvodá	3,51
hydrogenuhličitan amonný	7,00
uhličitan vápenatý	7,00

‘ekvivalent dextrózy - 40%

Všechny ingredience se přesily přes síto o velikosti ok 355 pm (British Standard Sieve (BSS), 44) a smísily se. Směs se ručně naplnila do želatinových • * • ·· · · · · ·· · • · · ······· · · • · · · · · · ··· ·· · · · ·♦·· tobolek o velikosti 2. Průměrná hmotnost naplněné tobolky byla 320 mg. Naplněné tobolky se podrobily tepelnému zpracování při 110 °C po dobu 2,5 minuty, načež se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Tobolky se testovaly na in-vitro rozpouštění a na vzplývavost tak, jak je popsané v příkladu 2. Tobolky zůstaly plavat na rozpouštěcím médiu během testu rozpouštění po dobu 24 hodin. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
1	22,77
2	33,46
4	49,06
6	60,18
10	73,24
24	86,39

Příklad 5

Tento příklad ilustruje tobolkovitý typ formy dávkování vyrobený podle tohoto vynálezu s obsahem polymeru v matrici (xanthanova klovatina) spolu s plynotvornou látkou, která sestává z organické kyseliny a plynotvorných činidel. Směs se naplnila do želatinových tobolek o velikosti 2 a do HPMC tobolek o velikosti 0. Tabulka 9 ilustruje farmaceutickou kompozici.

Tabulka 9

ingredience	% hmotn.
propranolol hydrochlorid	19,41
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	25,38
škrob (kukuřičný)	9,52
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	20,30
kyselina citrónová, bezvodá	3,17
xanthanova klovatina	9,52
hydrogenuhličitan amonný	6,35
uhličitan vápenatý	6,35

*ekvivalent dextrózy - 40%

Všechny ingredience se zvážily a přesily se přes síto o velikosti ok 355 pm (British Standard Sieve (BSS), 44) a smísily se. Směs se ručně naplnila do želatinových tobolek o velikosti 2 (průměrná hmotnost naplněné tobolky byla 325 mg) a do hydroxypropylmethylcelulóžových tobolek o velikosti 0 (průměrná hmotnost naplněné tobolky byla 520 mg). Tobolky se nechaly v peci při 110 °C po dobu 2,5 minut, poté se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Tobolky se testovaly na vzplývavost a profil rozpouštění tak, jak je popsané v příkladu 2. Tobolky zůstaly plavat na povrchu média po dobu 24 hodin. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
velikost 2	velikost 0
1	19,02	6,60
2	32,15	19,52
4	57,54	50,24
6	73,42	70,59
10	87,80	88,09
24	92,41	95,08

Příklad 6

Tento příklad ilustruje tento vynález ve formě dávkování jako tobolkovitá formulace za použití carvedilolu jako aktivního činidla. Tabulka 11 ilustruje farmaceutickou kompozici.

Tabulka 11

ingredience	% hmotn.
carvedilol	10,00
sušený glukózový sirup	79,50
uhličitan vápenatý	6,00
hydrogenuhličitan amonný	2,00
alginát sodný	2,00
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	0,50

• ·

Všechny ingredience se přesily přes síto o velikosti ok 180 pm (British Standard Sieve (BSS), 85) a míchaly se v mísiči (Turbula mixer) po dobu 30 minut. Směs se ručně naplnila do želatinových tobolek o velikosti 0. Průměrná hmotnost naplněné tobolky byla 500 mg. Tobolky se podrobily tepelné úpravě při 100 °C po dobu 9,0 minut, poté se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Tobolky se testovaly in-vitro na uvolňování léku v 1000 ml rozpouštěcího média sestávajícího z 0,1 N HCI obsahující 1% laurylsíran sodný. Pro zkoumání se použil USP Apparatus 2 s rychlostí lopatek 50 ot./min. Lopatky byly uchyceny 4,5 cm od dna nádoby a koše, na otevřeném konci zavíčkované, se použily jako prostředek pro stahování vzorků pod hladinu. Vzorky média se periodicky odebíraly v předem stanovených časových intervalech a spektrofotometricky se analyzovaly na obsah carvedilolu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
0,5	15,39
1,0	27,83
2,0	47,36
3,0	58,00
4,0	63,34
6,0	71,00

Příklad 7

Tento příklad ilustruje tento vynález ve formě tobolkovité dávky. Aktivní ingrediencí je carvedilol. Tabulka 13 ilustruje farmaceutickou kompozici.

Tabulka 13

ingredience	% hmotn.
carvedilol	9,99
sušený glukózový sirup	79,65
uhličitan vápenatý	5,99
hydrogenuhličitan amonný	1,99
xanthanova klovatina	1,59
stearyl-fumarát sodný	0,79

Tobolkovitá forma dávky se připravila tak, jak je popsané v příkladě 6. Tobolky se podrobily tepelné úpravě při 100 °C po dobu 13 minut, poté se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Tobolky se vyhodnotily na profil rozpouštění tak, jak je popsáno v příkladě 6. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
0,5	11,95
1,0	29,63
2,0	63,70
3,0	80,24
4,0	90,34

Příklad 8

Tento příklad ilustruje tento vynález vtobolkovité formě dávky za použití pravastatinu sodného jako aktivní ingredience. Tabulka 15 ilustruje farmaceutickou kompozici.

Tabulka 15

ingredience	% hmotn.
pravastatin sodný	8,10
sušený glukózový sirup	74,77
uhličitan vápenatý	5,72
hydrogenuhličitan amonný	1,91
xanthanova klovatina	7,62
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	1,91

Farmaceutická kompozice se připravila tak, jak je popsané v příkladu 6. Průměrná hmotnost naplněných tobolek byla 525 mg. Tobolky se podrobily tepelné úpravě při 100 °C po dobu 7,5 minut, poté se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Tobolky se testovaly na uvolňování léku v 1000 ml vody za použití USP Apparatus 2 (lopatkový typ) s 50 ot./min. Vzorky média se periodicky odebíraly

99 • · 9 9

9 ·

9·· • 9 • •99 9

99 v předem stanovených časových intervalech a spektrofotometricky se analyzovaly na obsah pravastatinu. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
0,5	9,15
1,0	19,54
2,0	36,89
3,0	55,19
4,0	74,76
5,0	93,91

Příklad 9

Tento příklad ilustruje tento vynález ve formě tobolek z matrice za použití pravastatinu sodného jako aktivní ingredience. Farmaceutická kompozice je ilustrovaná v tabulce 17.

Tabulka 17

ingredience	% hmotn.
pravastatin sodný	7,73
sušený glukózový sirup	71,37
uhličitan vápenatý	5,46
hydrogenuhličitan amonný	1,82
xanthanova klovatina	7,28
mikrokrystalická celulóza (Emcocel 90M)	4,55
nasycený olej z bavlněného semínka (Lubritab)	1,82

Farmaceutická kompozice se připravila tak, jak je popsané v příkladu 6. Průměrná hmotnost naplněných tobolek byla 550 mg. Tobolky se podrobily tepelné úpravě při 100 °C po dobu 7,0 minut, poté se nechaly vychladnout na teplotu místnosti.

Dávková forma se vyhodnotila na profil rozpouštění tak, jak je popsané v příkladu 8. Výsledky rozpouštění jsou popsány v tabulce 18.

• 9

Tabulka 18

čas (hodiny)	celkové uvolnění léku (%)
0,5	10,79
1.0	20,68
2,0	39,01
3,0	59,44
4,0	81,75
6,0	99,22

I když byl tento vynález ilustrován pomocí specifických příkladů, bylo to jen pro ilustrativní účely. Odborníkům může být zřejmé, že lze vytvořit mnoho alternativních provedení a tato provedení se považují za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.

y-fT

Claims (44)

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že tvoří orální systém dodávky léku pro prodlouženou retenci v žaludku, mající vysoce porézní matrici a obsahující alespoň jednu léčivou substanci, cukr(y), plynotvornou složku, která je kombinací alespoň jedné termostabilní a alespoň jedné termolabilní složky, a případně farmaceuticky přijatelných pomocných složek, přičemž farmaceutická kompozice udržuje svou hydrodynamickou rovnováhu a fyzickou integritu po dobu, kdy se lék(y) uvolňuje (uvolňují) do žaludku.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék obsahuje alespoň jednu aktivní sloučeninu vybranou z kategorie léků protivředových, analgetických, antihypertenzních, antibiotických, antipsychotických, protirakovinových, antimuskarinových, diuretických, antimigrénových, antivirových, protizánětlivých, sedativních, antidiabetických, antidepresívních, antihistaminických, antíparazitických, antiepileptických, tuky snižujících léků a z jejich směsí.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je vybraný ze skupiny léků sestávající z enalprilu, captoprilu, benazeprilu, lisinoprilu, ranitidinu, famotidinu, ranitidincitrátu bismutitého, diltiazemu, propranololu, verapamilu, carvedilolu, nifedipinu, acycloviru, ciprofloxacinu, simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, lovastatinu, selegilinu, mídazolamu, fluoxetinu, acarbosy, buspironu, nimesulidu, captoprilu, nabumetonu, glimepiridu, glipizidu, etodolacu, nefazodonu a jejich směsí.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lék je přítomen v množství od farmaceuticky přijatelného množství až do 35 % hmotnostních kompozice.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukr je vybrán ze skupiny obsahující sacharid a vícesytný alkohol a jejich směsi.

6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že cukr je vybrán ze skupiny sestávající ze sacharózy, glukózového sirupu, kukuřičného sirupu, fruktózy, laktózy, dextrózy, galaktózy, maltózy, maltodextrinu, sorbitolu, mannitolu, maltolu, maltitolu, xylitolu a laktitolu.

9 · · ·

494 • · · ·· • · « ·

9 9 4 4 · 4 ·

4 4 9444494 9 9

4 4 4 9 4 9

4 4 4 9· 99 4 4

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukr je obsažen v množství od 5 % do 90 % hmotnostních kompozice.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukr je obsažen v množství od 10 % do 85 % hmotnostních kompozice.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že cukr je obsažen v množství od 15 % do 85 % hmotnostních kompozice.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka obsahuje siřičitanovou, uhličitanovou nebo hydrogenuhličitanovou sůl.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka je vybrána ze skupiny sestávající z hydrogenuhličitanu amonného, uhličitanu vápenatého, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, glycinuhličitanu sodného, siřičitanu sodného, hydrogensiřičitanu sodného a metahydrogensiřičitanu sodného.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka obsahuje pár plynů obsahující termostabilní plynotvornou sůl a poživatelnou organickou kyselinu nebo sůl poživatelné organické kyseliny.

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že poživatelná organická kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny vinné, kyseliny jantarové, kyseliny fumarové, kyseliny jablečné, kyseliny maleinové, glycinu, sarkosinu, alaninu, taurinu a glutamové kyseliny.

14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka je obsažena v množství od 1 % do 40 % hmotnostních kompozice.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka je obsažena v množství od 1 % do 35 % hmotnostních kompozice.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že plynotvorná složka je obsažena v množství od 1 % do 30 % hmotnostních kompozice.

• ·

17. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceutická pomocná složka je se vybrána ze skupiny obsahující rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, inertní oleje, vazebná činidla a sferonizační činidla.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající ze škrobu, škrobových derivátů, celulózových derivátů, dvojsytného fosforečnanu vápenatého a síranu vápenatého.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je škrob.

20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že škrob je vybrán ze skupiny sestávající z kukuřičného škrobu, rýžového škrobu, bramborového škrobu a pšeničného škrobu.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je obsaženo v množství od 3 % do 50 % hmotnostních kompozice.

22. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je obsaženo v množství od 7 % do 35 % hmotnostních kompozice.

23. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že činidlo zpomalující uvolňování je buď začleněno do matrice nebo tvoří povlak kompozice.

24. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že činidlo zpomalující uvolňování je vybráno ze skupiny sestávající z celulózových éterů, akrylových polymerů, přírodních gum a jejich směsí.

25. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že celulózové étery jsou vybrány ze skupiny sestávající z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylethylcelulózy, methylcelulózy, ethylcelulózy, karboxymethylcelulózy, sodné soli karboxymethylcelulózy, hydroxyethylmethylcelulózy a jejich směsí.

26. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že akrylový polymer je vybrán ze skupiny sestávající z methakrylátů, polyakrylátových kopolymerů a jejich směsí.

·» ·· • » · · • · · φ · ·

4 4 4

4 4 4444 • · · • » · • · · · • I ·«»· « · · ·· ·

27. Farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že přírodní guma je vybrána ze skupiny sestávající zxanthanovy klovatiny, karaya gumy, gumy ze svatojánského chleba, alginátu sodného, guarové gumy, gellanové gumy a jejich směsí.

28. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že činidlo zpomalující uvolňování je obsaženo v množství od 0,3 % do 25 % hmotnostních kompozice.

29. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že činidlo zpomalující uvolňování je obsaženo v množství od 1,5% do 15% hmotnostních kompozice.

30. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inertní olej zahrnuje nasycený nebo nenasycený rostlinný olej.

31. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inertní olej je vybrán ze skupiny sestávající z nasyceného nebo nenasyceného oleje z bavlněného semínka, ricinového oleje, kokosovoho oleje, palmojádrového oleje, palmového oleje, sójového oleje, podzemnicového oleje a jejich směsí.

32. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inertní olej je obsažen v množství od 0,2 % do 50 % hmotnostních kompozice.

33. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že inertní olej je obsažen v množství od 0,4 % do 35 % hmotnostních kompozice.

34. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že vazebné činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z předželatinovaného škrobu, polyvinylpyrolidonu, želatiny, hydroxypropylmethylcelulózy, sodné soli karboxymethylcelulózy, přírodních gum a jejich směsí.

35. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že vazebné činidlo je obsaženo v množství od 0,1 % do 15 % hmotnostních kompozice.

36. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že vazebné činidlo je obsaženo v množství od 0,5 % do 10 % hmotnostních kompozice.

• φ φφ • φ * φ « φ · φφφ φφφ •Φ φφφφ • φφφφ • · φ • φφφ φ « φ * » φ φ * φ φ φ φ * φ φ · φφφ φφφ • φ ·

37. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že sferonizačním činidlem je mikrokrystalická celulóza nebo směs mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy.

38. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že sferonizační činidlo je obsaženo v množství od 1 % do 30 % hmotnostních kompozice.

39. Farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že sferonizační činidlo je obsaženo v množství od 4 % do 15 % hmotnostních kompozice.

40. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje bioadhezivní polymer.

41. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje vysoce bobtnavý polymer.

42. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vytvarovaná do fyzické formy, která je vybrána ze skupiny mnohonásobných nebo jednotlivých tabletek, kuliček, granulí, tobolek s lehkým želatinovým obalem nebo s tvrdým želatinovým obalem.

43. Farmaceutická kompozice podle nároku 42, vyznačující se tím, že forma tabletek, kuliček nebo granulí je pokryta farmaceuticky přijatelným filmotvorným polymerem nebo farmaceutickou pomocnou látkou.

44. Farmaceutická kompozice podle nároku 42, vyznačující se tím, že obal tobolky je tvořený želatinou, hydroxypropylmethylcelulózou nebo škrobem.