CN1376059A - 流体动力学上平衡的口服药物输递系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含高度多孔基质的在胃部保持的口服药物输递系统,它包含至少一种药物、糖、产气组分和任选的药学上可接受的辅佐组分。药物组合物或为丸剂(多颗粒或单单位剂型)、珠、颗粒剂或为胶囊形式,它们能在胃部保持,且在延长的时间里选择性地在胃部和小肠的上部释放。

Description

流体动力学上平衡的口服药物输递系统
发明领域
本发明涉及含有高度多孔基质的保持在胃部的口服药物输递系统，它包含至少一种药物、糖、产气组分和任选的药学上可接受的辅助组分。丸剂(多微粒或单个单位剂型)、珠、颗粒或胶囊形式的药物组合物在胃部保持，同时在延长的时间段里在胃部和小肠的上部选择性地释放药物。
发明背景
一种口服药物输递系统会遇到很大范围里的各种可变条件，如pH、搅动强度和其通过胃肠道时胃肠道液体的组成。另外，消化道中存在食物会影响剂型性能。因此，为了使口服控释系统最优，需要考虑胃肠道的理化环境和生理环境。对于在胃部或小肠上部有一个“吸收窗”的药物来说，本技术领域已知的控释制剂的常规方式是不可行的。此外，有利的是使剂型在胃部保持，从而增加接触时间，提高局部活性，并对胃肠道上部的疾病，如消化器官和十二指肠溃疡的疗效更好。
很显然，在延长的时间段里缓慢释放药物，并在胃肠道的上部保留一段延长的时间对治疗这类疾病很有利。
现有技术揭示了各种在胃肠道上部保持并具有缓释特性的治疗剂型。
美国专利5,780,057揭示了具有多层结构的药物片剂，其中至少一层在生物含水液体的存在下溶胀，使片剂的总体积增加至少50％，从而据说能在胃部和胃肠道的上部的保留时间很长。可溶胀层是生物相容的亲水聚合物和高溶胀(超级崩解)聚合物的颗粒混合物，据说是作为屏障并调节活性成分从药物剂型中缓慢释放。据信，膨胀的剂型会阻塞幽门的括约肌，或在胃中保留溶胀剂型产生多剂量后引起不利的情况。
美国专利5,651,985揭示了一种组合物，包括占组合物重量30-90％的含内酰胺的聚合物和含羧基的聚合物的均匀混合物作为形成凝胶剂，它在胃部的含水环境中溶胀形成据称高机械和空间稳定性。据信，聚合物的浓度很高，含有高剂量药物的剂型会很大，不便于口服。
美国专利5,007,790揭示了一种缓释口服药剂，包含多个固体颗粒—药物分散在亲水的、水溶胀聚合物中的状态，所述的聚合物吸取胃液，使粒径增加到一定的水平，在所述的时间段里促进其在胃中的保留能力，使分散的药物溶出，通过浸出作用释放所得的溶液。可溶胀的聚合物据称在药物释放入胃部的时间段里至少实质部分保持其物理完整性，此后快速溶出。本技术领域人员都知道，可能很难从该专利揭示的这类多颗粒系统中得到水溶性大的药物需要的释放速率，其中药物首先溶解，然后通过浸出作用释放所得的溶液。
美国专利5,169,638揭示了一种不论pH环境、释放碱性药物的漂浮控释粉末制剂，它包括最多达约45％重量依赖于pH的聚合物(多糖醛酸的水溶性盐)和最多达约35％重量的20℃下2％溶液粘度为约50-100,000厘泊的不依赖pH的水状胶体胶凝剂。所述的制剂据称会浮在胃液里，不论pH环境怎样都以控制的速率释放药物。但是，该发明特别适合释放碱性的药物，酸性药物不可使用该系统。
美国专利4,814,179揭示了非压制片剂形式的浮动的、缓释治疗组合物，具有大量空气孔和通道的网状物，其密度低于1，它包括含有0.5-4％胶凝剂、10-20％油、50-75％治疗剂和水。如该文献所例举的，非压制片剂的制备需要非常规的加工技术，使用带有圆柱孔的模具。这牵涉到制造难度，且成本增加太多。
美国专利4,702,918揭示了通过加热胶凝剂(纤维素或淀粉衍生物)和脂肪/油的混合物(在室温下是固体)来形成的浮动的、缓释制剂。该文揭示的缓释胶囊剂型含有(a)约10-90％重量淀粉衍生物或纤维素衍生物(在水中形成凝胶)和(b)约90-10％重量在室温下是固体的高级脂肪酸甘油酯或高级醇或其混合物，和(c)约0.01-85％重量药物。这样制备胶囊：用所述的(a)、(b)和(c)的混合物填充，加热到脂肪酸甘油酯或高级醇的熔点之上，冷却和固化所述的混合物。多于混合的是需要给制剂赋予浮力，即，熔融后再冷却是另外的操作步骤。消化液体，特别是胃液的比重是1.004到1.101。本技术领域人员都知道，很难在一段延长的时间段里，将该专利所述的缓释组合物保持在低比重。此外，该专利也例举了，胶凝剂和脂肪/油的浓度很高，因此该系统适合于低剂量药物，含有高剂量药物的剂型很大，难于供口服。
美国专利4,126,672揭示了包含一个或多个药物和水状胶体或水状胶体的混合物的配方，以使其堆密度低于1，且与胃液接触时保持流体动力平衡。该专利揭示的缓释胶囊制剂包含chloriazepoxide和安定的细微粒、均匀混合物，含约5-60％重量治疗上惰性的、药学上可接受的辅剂材料，约0-60％重量比重低于1的脂肪物质和约20-75％重量的一种水状胶体或多种水状胶体混合物，所述的水状胶体选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。与胃液接触时，亲水胶体水合，该水合层此后慢慢溶解释放出药物。据说是在表面上或表面附近通过浸出作用发生药物的释放。水合的胶体据称形成了外部屏障，它维持了胶囊的性质，因此可以预防团块崩解。但是，人们知道，很难使用通过腐蚀聚合物来调节所需的释药速率的这类系统。
由于上述理由，和现有技术中揭示的难以在工业规模上制备的复杂装置和系统，或其中所用的组分对使用者不利，所以，这些口服控释药物输递系统都不能完全令人满意。
我们的共同待批美国专利申请09/152,932揭示了片剂或胶囊形式的药物组合物，在病人摄入后它提供了空间和时间结合控制药物的释放。该药物组合物由口服控释药物输递系统构成，包括药物、产生气体组分、溶胀剂、粘溶剂和任选的形成凝胶的聚合物。粘溶剂和形成凝胶的聚合物形成了水合凝胶基质，它截留了气体，使片剂或胶囊保留在胃部或小肠的上部(空间控制)，也给药物提供了曲折扩散的途径，使药物缓释(时间控制)。
本发明制剂的缓释原理在本技术领域中是独特的，迄今没有发现本发明中提出的使用这类多孔基质产生浮力和缓释。
发明概述
本发明的一个目的是提供丸剂、珠、颗粒剂或胶囊剂形式的药物组合物，它构成了保留在胃部的口服药物输递系统：
(a)与胃液接触时，产生气体，形成具有良好浮力特性的高度多孔(优选的是蜂窝状)基质，并放出气体，这些都有助于保留制剂在胃部的浮动，
(b)在胃中停留时间增加，从而药物速递系统在胃肠道里停留时间更长，
(c)以控制的速率释放药物，在浮动在胃部的同时其进入水介质的释放速率具有再现性，和
(d)与其它口服控释药物输递系统相比，增加了药物在胃肠道上部的吸收。
本发明的另一个目的是提供构成口服控释药物输递系统的药物组合物，该系统在与胃液接触时能保持其物理完整性和大小稳定性。该系统在体外模拟胃液中保持浮动，直至所有药物基本上释放。
本发明揭示了一种珠、丸剂或颗粒填充于胶囊(多微粒系统)或单个单位丸剂和基质胶囊(整体系统)形式的治疗系统，它构成了能在胃液中长时间保持的口服漂浮输递系统(delivery system)。输递系统结构上由高度多孔基质(优选的是蜂窝状)组成，截留了大体积的空气，这使其很轻，具有良好的漂浮特性。
治疗系统包含药物、糖、产气组分和任选的药学上可接受的辅佐组分。
用于本文的产气组分是至少一种热稳定性试剂和至少一种热不稳定性试剂。在制备制剂期间，暴露于高温时，热不稳定性试剂产生气体，辅助得到内部多孔结构，而热稳定性试剂与胃部的酸性胃内含物反应放出气体，这有助于保持剂型的漂浮。这样，产气组分的组合使治疗系统可作为漂浮基质来延长剂型在胃部的保留时间，并延长其在胃部和小肠上部的释放。即在释放完或基本上释放了所有的药物并达到最大生物利用度前，该系统没有通过“吸收窗”。
优选的是，本发明的口服控释药物输递系统为多微粒或整体系统形式，包含最多可达35％的药学上可接受量的药物，约5-90％重量糖，约1-30％重量的产气组分和药学上可接受的辅佐组分。
发明详述
根据本发明，口服药物组合物包括至少一种药物物质，糖(类)，产气剂的组合，和任选的本技术领域人员在配制治疗系统中使用的其它药物辅佐组分。对辅佐组分和其用量的选择可由熟悉本技术领域的技术人员考虑。但是，应当想到，不可使用会对本发明制剂的流体动力平衡产生不利影响的这些常规的药物辅佐组分。
在制备制剂中由产气组分放出的气体使系统达到高度多孔结构。药物被掺入高度多孔(优选的是蜂窝状)的基质中。
组合物可为丸剂、珠或颗粒填充在胶囊或小袋(多微粒药物传递系统)中的形式，或为基体胶及单个单位丸剂(整体系统)。通过挤出和团成球状技术，或用基于高剪切成粒的技术团成球状或流化床技术来制备球状丸剂的技术是本技术领域公知的，可用来制备丸剂，珠或颗粒剂。用锭剂(lozenge)和片剂(troches)切割机器可工业规模上制备单个单位丸剂。
用本技术领域公知的基于流化床原理(设备例如Glatt)来负载药物的技术将热稳定性试剂被加入基质，而热不稳定性试剂负载在载体球(没有药物的小丸)上。本发明的药物组合物可为多微粒药物输递系统(小丸、颗粒或珠的大小最多达4毫米)或单个单位剂型作为基质胶囊或大丸剂(大小大于5mm)的形式。这样制备本发明的基质胶囊：将本发明的粉末填充入由明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素组成的胶囊，然后进行热处理。
在本技术领域里认为可使药物化合物缓慢释放性质的另外的聚合物也可掺入本发明的胃一滞留制剂。这些缓释聚合物性质上可为亲水或疏水的，或可为依赖于pH的或不依赖于pH的聚合物。适合用于本发明的聚合物例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit、乙基纤维素、黄原胶等等。
本发明的药物组合物可用膜形成聚合物包衣来控制药物释放或赋予更好的/改进的漂浮特性(这是更好地截留气体的结构)或改进其器官感觉性质。此外，药物组合物也可含有掺入包衣物中或作为丸剂、颗粒剂、珠或胶囊上膜包衣存在的生物粘合聚合物，来改善其胃—滞留性质。在另一个应用中，也可加入一些高度溶胀的聚合物来增加剂型的大小以改进其胃部的保持能力。
向本发明的药物组合物中加入模拟胃液时，该组合物在所有的药物基本上释放完前都漂浮在液体上。包含于其中的热稳定性产气剂与介质中酸反应并产生被截留在基质中的气体，从而增加了制剂的浮力。
下面将更详细地描述本发明的各种组分。
药物
根据本发明，药物组合物可为丸剂、珠或填充在胶囊里的颗粒、基质胶囊剂或基质丸剂形式，作为单个单位剂型控制释放至少一种治疗剂或药物。药物可为本身药理学上有活性的，或可在进入机体后通过生物转化变为活性形式。药物可为由于控释药物输递和增加了胃部的保持力后改进了其疗效的任何药物。
用本发明新颖的制剂进行控释治疗的药物或药物的组合包括适合口服给药的任何药物。本发明不限于任何特定的某种药物或某类药物。
本发明的胃—滞留制剂特别适合于主要通过胃肠道上部吸收的药物的给药，药物具有依赖于pH的溶解度，即与肠pH相比，在胃部pH下溶解度更大，胃部作为作用位点的药物包括H-2受体拮抗剂、抗酸剂、抗诱变剂、质子泵抑制剂、抗幽门螺杆菌(H.pylori)药物、细胞保护剂等等。
主要从胃肠道上部吸收的药物例子包括环丙沙星、环孢素、速尿、美多心安、烯丙氧心安、氯苯氨丁酸、别嘌呤醇、舒马曲坦(sumatriptan)、贝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫昔普利(moexipril)、吲哚普利、olindapril、retinapril、螺普利、clilazeprilat、赖诺普利、咪达普利(imidapril)、benazeprilat、西拉普利、卡托普利、地拉普利、tosinopril、libenzapril、喷托普利、培哚普利、altiopril、喹那普利(quinaprilat)、雷米普利、spiraprilat、佐芬普利等等；所有这些药物都适合用于本发明。
以胃部作为作用点的药物包括H-2受体拮抗剂，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、bifentidine、erbrotidine、nifentidine、罗沙替丁和西咪替丁等等；质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑(lansporazole)、pentoprazole等等；抗酸药，如碳酸镁、氢氧化铝、氧化镁和二甲硅油等等；细胞保护剂，如硫糖铝、甘珀酸酸钠和米索前列醇等等；抗诱变剂，如哌仑西平、替仑西平和溴丙胺太林等等；抗H.pylori的药物，像诸如碱式水杨酸铋、二柠檬酰铋三钾(tripotassium dicitratobismuthate)、雷尼替丁柠檬酸铋等等的铋盐；抗生素，如克拉霉素(clarithromycin)、阿莫西林等等；所有的这些药物都适合用于本发明。
其它适合于本发明的药物是在酸性pH中是溶解的，或是在胃肠道上部有特定吸收位点的药物，有胃肠道首过代谢的药物(在一些报道中，胃部吸收被称为旁路的胃肠道首过代谢)包括抗高血压药，如维拉帕米、硝苯地平、普萘洛尔、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑地平、酮色林、乙酸胍那苄、肼苯达嗪(hydralazide)、卡维地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒药，如阿昔洛韦(acyclovir)、肌苷、pranobex、齐多夫定(AZT)、三氮唑苷(tribavirin)、阿糖腺苷；降低脂质药物，如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)；抗精神病药，如司来吉兰；镇静剂，如咪达唑仑；所有这些药物都适合用于本发明。
药物本身或其药理活性盐或酯可用于本发明。此外，还可包括典型地一起给药的药物组合作为药物组分。药物量是在给定时间里给予的量。因此，药物的存在量可在药学上可接受的范围里，即最高达组合物总重量的35％重量。
糖类
本发明的药物组合物含有糖类，它赋予了基质低密度通气结构的所需质地。糖类优选地包括药学上可接受的糖类，包括单糖、二糖或多羟基醇，和/或任何前述物质的混合物。本发明中优选的糖类例子包括蔗糖、葡萄糖糖浆、玉米糖浆、结晶果糖、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖等等，糖类醇，如山梨醇、甘露醇、麦芽酚、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇。在本发明更优选的实施方案中，糖类是干燥形式的或液体形式的葡萄糖糖浆。可单独使用糖或与其它相似的糖组合使用，以得到合适的基质性质。在一个优选的实施方案中，可使用商品名为Glucidex(英国Roquette)的糖。
糖的存在量占组合物总重量的约5-90％重量，优选的是约10-85％重量，更好的是约15-85％重量。
产气组分
根据本发明，药物组合物含有热不稳定和热稳定产气剂的组合，它有助于形成高气孔率，优选的是蜂窝结构，可增加制剂的浮力。如名称所提示的那样，热不稳定产气剂在加热操作期间暴露于高温(约200℃或低于200℃)时产生气体，而热稳定剂暴露于上述温度时不分解，它们与胃液接触时产生气体。用于本发明的热不稳定性产气剂包括碳酸氢钠、甘氨酸碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠等等。通过与水或简单地与胃酸接触引发的热稳定的产气剂与酸源相互作用产生了二氧化碳或二氧化硫，所述的气体被截留在组合物的高孔隙的，优选的是蜂窝状的基质里，改进了其浮力特性。热稳定性产气剂的一个例子是碳酸钙和诸如亚硫酸钠的亚硫酸盐。
在本发明的这些实施方案中，当药物组合物为胶囊时，可单独使用或与酸源组合物使用热稳定性的产气剂作为配对物。酸源可为一种或多种可食的有机酸、可食的有机酸盐或其混合物。可用于本发明酸源的有机酸例子包括柠檬酸或其盐，如柠檬酸钠或柠檬酸钙、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸或它们的盐等等。可用作本发明酸源的有机酸盐包括，如，有一个以上羧酸官能团的有机酸的单碱金属盐，有两个以上羧酸官能团的有机酸的二碱金属盐等等。
产气组分的存在量占组合物总重量的约1-40％重量，优选的是约1-35％重量，最好是约1-30％重量。
辅助组分
任选的是，配制技术领域已知的其它常规药用赋形剂，如稀释剂、延缓释放剂、惰性油、粘合剂和成球剂也可掺入本发明的漂浮制剂。
根据本发明，药物组合物可包含对热操作稳定并能形成高度孔隙，优选的是蜂窝结构的部分的赋形剂。可用于本发明的稀释剂属于药物符合的技术领域知道的赋形剂。在本发明优选的实施方案中，稀释剂是淀粉。可用于本发明的淀粉的例子包括玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉或小麦淀粉。其它稀释剂的例子包括磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、硫酸钙、粉末化的纤维素、结晶纤维素等等。
稀释剂的存在量占组合物总重量的约3-50％重量，优选的是约5-40％重量，最好是约7-35％重量。
本发明的药物组合物也可含有延缓药物释放的聚合物。这些聚合物可存在于丸剂或胶囊剂的基质结构里，或可包衣在组合物上，或可以粉末的形式加入本发明的胶囊中。所得的聚合物作为水分散物可代替丸剂制备中作为成粒剂的水。固体聚合物可直接加入粉末混合物中。
所用的聚合物可为亲水或疏水型的或是依赖于pH的，或不依赖pH的。适用于本发明的聚合物例子包括考虑到其延缓释放性质的药物领域中公知的聚合物，例如，纤维素醚，如不同级别的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素；丙烯酸类聚合物，它们是水分散物形式，如Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit L30D，或是粉末形式，如EudragitRSPO、Eudragit RLPO、Eudragit L10055(所有的都由Rohm Pharma，德国提供)，水分散液或粉末形式的乙基纤维素。可用于本发明的高溶胀聚合物例子包括不同级别的羟丙基甲基纤维素、黄原胶、藻酸钠等等。
延缓释放的聚合物也可选自天然胶体类，如刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、gellan胶等等。
来自相同或两个不同类别的一个或多个延缓释放剂在组合物中的存在量占组合物总重量的约0.3-25％重量，优选的是约1.0-20％重量，最好是约1.5-15％重量。
根据本发明，药物组合物可进一步含有治疗上惰性的油，其在室温下为固体，在较高的温度，即50-80℃左右软化。存在的油可作为延缓释放剂。油优选的是完全氢化或部分氢化的植物脂肪或油。可用于本发明的油的例子包括部分或完全氢化的棉籽油、椰子油、豆油、棕榈油、橄榄油、花生油、葵花油等等。用于本发明的油优选的是美国药典中1型氢化植物油。这些油可单独使用或与有相同特性的其它油组合使用。
油的存在量占组合物总重量的约0.2-50％重量，优选的是约0.2-45％重量，最好是约0.4-35％重量。
珠形式的药物组合物也可包括一种粘合剂，以将其粘合成粉末块。药物领域公知的粘合剂可用于本发明。粘合剂的例子是预胶凝化的淀粉(pregelatinised starch)、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉糊、明胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜耳胶等等。
粘合剂的存在量占组合物总重量的约0.1-15％重量，优选的是约0.2-12％重量，最好是约0.5-10％重量。
根据本发明，药物组合物被制备成丸剂、颗粒剂、珠或基质胶囊。丸/珠可用挤出和成球的公知技术，和其它成粒技术进行制备。将成球剂(spheronising agent)加到组合物中可得到均匀的球颗粒或丸剂。常规使用的成球助剂是微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC Corpn.出品，和Emcocel 50M或Emcocel 90M，Mendell出品)、微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物(AvicelRC 591，FMC Corpn.出品)。
成球剂的存在量占组合物最后重量的约1-30％重量，优选的是约2-20％重量，最好是约4-15％重量。
除了上述组分外，药用级的硬脂酸镁或硬脂酸等作为滑移剂，滑石粉等作为抗粘剂和二氧化硅或氢化植物油或硬脂酰富马酸钠等作为润滑剂可掺入本发明的药物组合物中。
本发明的药物组合物可任选地用快速溶于水的膜包衣进行包衣。水溶聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。药物组合物的包衣占组合物总重量的约1-10％重量，优选的是约1-4％重量。
根据本发明，胶囊壳可为硬胶囊或软胶囊型。此外，也可使用由淀粉或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊。
本发明现通过下列非限制性实施例进行阐述：
实施例1
该实施例阐述了丸剂形式的本发明，其中Eudragit NE 30D配合氢化植物油在基质中用作延缓释放聚合物。活性组分是盐酸地尔硫。药物组合物如表1所示。
               表1
    组分     w/w％
盐酸地尔硫     20.40
氢化棉籽油(Lubritab)     16.48
淀粉(Maize)     22.09
葡萄糖干糖浆(Glucidex 40*)     16.48
预胶凝化的淀粉(淀粉1500)     1.32
微晶纤维素(Avicel PH 101)     9.88
碳酸氢铵     2.75
碳酸钙     4.95
 Eudragit NE 30D   5.65(固体)
*右旋糖相当量(Dextrose equivalent)-40％
将盐酸地尔硫、氢化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖浆、预胶凝化的淀粉、微晶纤维素、碳酸氢铵和碳酸钙过筛(英国标准筛(BSS)44号；355μm)并混合。混合物用Eudragit NE 30 D分散液成粒，通过装有3.5毫米辊的挤出机挤出(GA 65，Alexenderwerk)。挤出物在成球机(Caleva 120mm)中成球达20分钟。这样得到的丸在120℃烘箱中干燥25分钟。让丸冷却到室温。
用USP设备2(桨型)在900毫升0.1N盐酸中50转/分钟下测试丸剂的浮力性质和药物的释放性质。将相当于30毫克盐酸地尔硫的丸剂加到溶出容器。
在定期的时间间隔处肉眼观察药丸的浮力。可以观察到药丸在21小时前都有浮力。定期取出溶出介质中的样品，用分光光度计分析地尔硫的含量。结果如表2所示。
                表2
    时间(小时)     释放的累计百分数
    1     53.95
    2     67.95
    3     76.91
    4     85.00
    5     88.42
实施例2
该实施例显示了基质胶囊形式的本发明，用盐酸普萘洛尔作为活性剂。表3给出了药物组合物。
                  表3
    组分     ％重量
    盐酸普萘洛尔     20.00
    氢化棉籽油(Lubritab)     22.86
    淀粉(Maize)     14.28
  葡萄糖干糖浆(Glucidex 40*)     28.58
    碳酸氢铵     7.14
    碳酸钙     7.14
*右旋糖相当量-40％
将盐酸普萘洛尔、淀粉、氢化植物油、葡萄糖干糖浆、碳酸氢铵和碳酸钙一起过筛(英国标准筛(BSS)44号；355μm)并混合。将混合物手工填入2号明胶胶囊。组合物平均胶囊填充重量是320毫克。填充的胶囊保持在110℃烘箱中达2.5分钟。然后冷却到室温。
用USP设备2(桨型)在900毫升0.1N盐酸中50转/分钟下测试胶囊的浮力性质和药物的释放性质。在定期的时间间隔处肉眼观察胶囊的浮力。可以观察到胶囊在20小时前都有浮力。定期取出介质的样品，用分光光度计分析普萘洛尔的含量。溶出结果如表4所示。
              表4
    时间(小时)     释放的累计百分数
    1     12.41
    2     21.02
    4     34.06
    20     81.71
实施例3
该实施例显示了单个单位丸剂(直径6-8毫米)，它可用作单个单位剂型，活性组分是盐酸地尔硫。药物组合物如表5所示。
                  表1
    组分     w/w％
    盐酸地尔硫     22.37
    氢化棉籽油(Lubritab)     10.28
    淀粉(Maize)     30.30
    葡萄糖干糖浆(Glucidex 40*)     12.12
    预胶凝化的淀粉(淀粉1500)     6.04
    微晶纤维素(EMCOCEL 50M)     9.62
    碳酸氢铵     3.87
    碳酸钙     5.40
*右旋糖相当量-40％
将盐酸地尔硫、氢化棉籽油、淀粉、葡萄糖干糖浆、预胶凝化的淀粉、微晶纤维素、碳酸氢铵和碳酸钙过355微米筛(英国标准筛(BSS)44号)并混合。混合物用水制粒，得到一粘团物质。粘团被辊压成圆柱形，切成重量为30毫克的盐酸地尔硫的小片并手工滚成球形。
药丸在120℃的烘箱中干燥10分钟，然后冷却到室温。如实施例1所述表征药丸的浮力和药物释放。药物在介质中20小时里保持浮力。溶出结果如表6所示。
                表6
    时间(小时)     释放的累计百分数
    1     36.29
    2     52.39
    3     67.06
    4     75.14
    5     82.97
    6     86.72
    7     87.74
实施例4
该实施例阐述了胶囊剂型，其中有机酸与产气剂配对混合使用。表7给出了药物组合物。
                  表7
    组分     w/w％
    盐酸普萘洛尔     21.46
    氢化棉籽油(Lubritab)     28.06
    淀粉(Maize)     10.52
  葡萄糖干糖浆(Glucidex 40*)     22.45
    柠檬酸，无水     3.51
    碳酸氢铵     7.00
    碳酸钙     7.00
*右旋糖相当量-40％
所有的组分过355微米的筛(英国标准筛(BSS)，44)并混合。混合物手工填充在2-号明胶胶囊中。平均填充重量是320毫克。使胶囊在110℃下加热2.5分钟，然后冷却到室温。
如实施例2所述来试验胶囊的体外溶出和浮力特征。胶囊在溶出介质中整个溶出试验的24小时里保持浮力。溶出结果如表8所示。
                 表8
    时间(小时)     释放的累计百分数
    1     22.77
    2     33.46
    4     49.06
    6     60.18
    10     73.24
    24     86.39
实施例5
该实施例阐述了根据本发明制备的胶囊剂型，它含有在基质(黄原胶)中的聚合物和由有机酸和产气剂构成的产气配对物(couple)。混合物被填充到2号明胶胶囊和0号HPMC胶囊。表9给出了药物组合物。
                   表9
    组分     w/w％
    盐酸普萘洛尔     19.41
    氢化棉籽油(Lubritab)     25.38
    淀粉(Maize)     9.52
    葡萄糖干糖浆(Glucidex 40*)     20.30
    黄原胶     3.17
    柠檬酸，无水     9.52
    碳酸氢铵     6.35
    碳酸钙     6.35
*右旋糖相当量-40％
称重所有的组分并过355微米的筛(英国标准筛(BSS)，44)并混合。混合物手工填充在2-号明胶胶囊中(平均填充重量是325毫克)和0号羟丙基甲基纤维素胶囊(平均填充重量520毫克)。将胶囊保持在110℃烘箱达2.5分钟，然后将它们冷却到室温。
如实施例2所述来试验胶囊的浮力特征和体外溶出特性。胶囊浮在介质的顶部达24小时。溶出结果记录于表10。
                表10
    时间(小时)     释放的累计百分数
    2号     0号
    1     19.02     6.60
    2     32.15     19.52
    4     57.54     50.24
    6     73.42     70.59
    10     87.80     88.09
    24     92.41     95.08
实施例6
该实施例阐述了本发明用卡维地洛(carvedilol)作为活性剂的胶囊制剂。药物组合物如表11所示。
               表11
    组分     w/w％
    卡维地洛     10.00
    葡萄糖干糖浆     79.50
    碳酸钙     6.00
    碳酸氢铵     2.00
    藻酸钠     2.00
    氢化棉籽油(lubritab)     0.50
所有的组分过180微米的筛(英国标准筛(BSS)，85)并在混合器(Turbula混合器)中混合30分钟。混合物手工填充在0号明胶胶囊中。平均填充重量是500毫克。使胶囊在100℃下热处理9.0分钟，然后将它们冷却到室温。
在1000毫升含1％十二烷基硫酸钠的0.1 N盐酸的溶出介质中试验胶囊的体外药物释放。具有桨速为50转/分钟的USP设备2用于该研究。将桨固定在离开容器和篮底部的4.5厘米处，盖上开口的末端，以用作下沉物。在预定的时间取出介质的样品，分光光度测定卡维地洛的含量。表12中记录了溶出结果。
              表12
    时间(小时)     释放的累计百分数
    0.5     15.39
    1.0     27.83
    2.0     47.36
    3.0     58.00
    4.0     63.34
    6.0     71.00
实施例7
该实施例阐述了胶囊制剂形式。活性组分是卡维地洛。表13给出了药物组成。
               表13
    组分     w/w％
    卡维地洛     9.99
    葡萄糖干糖浆     79.65
    碳酸钙     5.99
    碳酸氢铵     1.99
    黄原胶     1.59
    硬脂酰富马酸钠     0.79
如实施例6所述制备胶囊剂型。使胶囊在100℃下热处理13分钟，然后冷却到室温。
如实施例6所述评估胶囊的溶出特性曲线。溶出结果记录于表14。
                表14
    时间(小时)     释放的累计百分数
    0.5     11.95
    1.0     29.63
    2.0     63.70
    3.0     80.24
    4.0     90.34
实施例8
该实施例阐述了本发明胶囊剂型的形式，用普伐他汀钠作为活性组分。表15给出了药物组成。
                表15
    组分     w/w％
    普伐他汀钠     8.10
    葡萄糖干糖浆     74.77
    碳酸钙     5.72
    碳酸氢铵     1.91
    黄原胶     7.62
    氢化棉籽油(lubritab)     1.91
如实施例6所述制备药物组合物，胶囊的平均填充重量为525毫克。使胶囊在100℃下热处理7.5分钟，然后将它们冷却到室温。
用USP设备2(桨型)在50转/分钟下，在1000毫升水里表征剂型的药物释放特性。在固定的时间间隔处取出介质的样品，分光光度分析普伐他汀的含量。结果如表16所示。
                 表16
    时间(小时)     释放的累计百分数
    0.5     9.15
    1.0     19.54
    2.0     36.89
    3.0     55.19
    4.0     74.76
    5.0     93.91
实施例9
该实施例阐述了本发明的基质胶囊形式，用普伐他汀作为活性组分。表17给出了药物组合物。
              表17
    组分     w/w％
    普伐他汀钠     7.73
    葡萄糖干糖浆     71.37
    碳酸钙     5.46
    碳酸氢铵     1.82
    黄原胶     7.28
    微晶纤维素(Emcocel 90M)     4.55
    氢化棉籽油(lubritab)     1.82
如实施例6所述制备药物组合物。胶囊的平均填充重量为550毫克。使胶囊在100℃下处理7.0分钟，然后冷却到室温。
如实施例8所述来评估剂型的溶出特征曲线。溶出结果记录于表18。
                 表18
    时间(小时)     释放的累计百分数
    0.5     10.79
    1.0     20.68
    2.0     39.01
    3.0     59.44
    4.0     81.75
    6.0     99.22
虽然本发明已参照具体实施例作了阐述，但这些实施例仅供阐述用。本技术领域人员很显然可以作出许多变化，它们在本发明的范围里。

Claims (44)

1.一种药物组合物，它由在胃部保持时间长的具有高度多孔基质的口服药物输递系统构成，它包含至少一种药物，糖，产气组分，和任选的药学上可接受的辅佐组分，所述的产气组分是至少一种热稳定性组分和至少一种热不稳定性组分的组合，其中在药物释放进入胃部的一段时间里，药物组合物基本上保持其液体动力平衡和物理完整性。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物包括至少一种选自下述治疗范畴的活性化合物：抗溃疡药、镇痛药、抗高血压药、抗生素、抗精神病药、抗癌药、抗诱变剂、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒药、抗炎药、镇静剂、抗糖尿病药、抗抑郁药、抗组胺药、抗寄生虫药、抗癫痫药、降脂药和它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物选自依那普利、卡托普利、benazepril、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁柠檬酸铋、地尔硫、普萘洛尔、维拉帕米、卡维地洛、尼莫地平、阿昔洛韦、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、司来吉兰、咪达唑仑、氟苯氧丙胺、阿卡糖、丁螺旋酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、奈法唑酮和它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物的存在量为药学上可接受量到占所述组合物的35％重量。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中糖选自糖类和多羟基醇和它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中糖选自蔗糖、葡萄糖糖浆、玉米糖浆、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、麦芽糊精、山梨醇、甘露醇、麦芽酚、麦芽糖醇、木糖醇和乳糖醇。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中糖占所述组合物的约5-90％重量。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中糖占所述组合物的约10-85％重量。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中糖占所述组合物的约15-85％重量。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分包括亚硫酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分选自碳酸氢铵、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分包括含有热稳定性产气盐和可食的有机酸或可食的有机酸盐的气体配对物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中可食的有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、马来酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分占所述组合物的约1-40％重量。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分占所述组合物的约1-35％重量。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中产气组分占所述组合物的约1-30％重量。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药物辅佐组分选自稀释剂、延缓释放剂、惰性油、粘合剂和成球剂。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中稀释剂选自淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、磷酸氢钙和硫酸钙。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中稀释剂是淀粉。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中淀粉选自玉米淀粉、稻淀粉、土豆淀粉和小麦淀粉。
21.根据权利要求17所述的药物组合物，其中稀释剂占所述组合物的约3-50％重量。
22.根据权利要求17所述的药物组合物，其中稀释剂占所述组合物的约7-35％重量。
23.根据权利要求17所述的药物组合物，其中延缓释放剂或掺入基质，或在所述组合物上包衣。
24.根据权利要求17所述的药物组合物，其中延缓释放剂选自纤维素醚、丙烯酸类聚合物、天然树胶和其混合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素和它们的混合物。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其中丙烯酸类聚合物选自甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中天然树胶选自黄原胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、藻酸钠、瓜耳胶、gellan胶和它们的混合物。
28.根据权利要求17所述的药物组合物，其中延缓释放剂占所述组合物的约0.3-25％重量。
29.根据权利要求17所述的药物组合物，其中延缓释放剂占所述组合物的约1.5-15％重量。
30.根据权利要求17所述的药物组合物，其中惰性油包括部分或完全氢化的植物油。
31.根据权利要求17所述的药物组合物，其中惰性油选自部分或完全氢化的棉籽油、蓖麻油、椰子油、橄榄油、棕榈油、豆油、花生油和它们的混合物。
32.根据权利要求17所述的药物组合物，其中惰性油占所述组合物的约0.2-50％重量。
33.根据权利要求17所述的药物组合物，其中惰性油占所述组合物的约0.4-35％重量。
34.根据权利要求17所述的药物组合物，其中粘合剂选自预明胶化的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、天然树胶和它们的混合物。
35.根据权利要求17所述的药物组合物，其中惰性剂占所述组合物的约0.1-15％重量。
36.根据权利要求17所述的药物组合物，其中粘合剂占所述组合物的约0.5-10％重量。
37.根据权利要求17所述的药物组合物，其中成球剂是微晶纤维素或微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。
38.根据权利要求17所述的药物组合物，其中成球剂占所述组合物的约1-30％重量。
39.根据权利要求17所述的药物组合物，其中成球剂占所述组合物的约4-15％重量。
40.根据权利要求1所述的药物组合物，它进一步包括生物粘合聚合物。
41.根据权利要求1所述的药物组合物，它进一步包括高度溶胀的聚合物。
42.根据权利要求1所述的药物组合物，其物理形式选自多单位或单单位丸剂、珠、颗粒剂、软明胶壳胶囊和硬明胶壳胶囊。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中丸剂、珠或颗粒剂形式用药学上可接受的膜形成聚合物或药物赋形剂进行包衣。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中胶囊壳由明胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉组成。
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