本開示の主題は、1日1回の投与に好適な持続放出ピリドスチグミン組成物を提供する。特定の実施形態では、本組成物は、1日2回の投与に好適である。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンの二重制御放出、例えば、膜制御およびマトリックス制御持続放出を提供する。そのような二重制御放出は、臭化ピリドスチグミンの最小化された用量ダンピング(最小化された初期バースト放出)を有する治療血漿濃度の維持、および現在市販されている持続放出ピリドスチグミン生成物に関連する胃腸副作用の克服をもたらす。特定の実施形態では、本開示の持続放出組成物に関連する遅延時間は、即時放出部分の存在下で排除される。特定の実施形態では、IR薬物層を含有する持続放出組成物は、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、薬物の用量ダンピングを実質的に低減または排除する。本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、胃保持型錠剤、マトリックス錠剤、ならびにカプセル、錠剤、小袋での、および食品に散布されるペレットとしての投薬に好適なペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、本ピリドスチグミン組成物は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供する胃保持型錠剤として製剤化することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも約14時間、例えば、約18時間、約24時間にわたる臭化ピリドスチグミンの持続放出を提供する。特定の実施形態では、本開示は、臭化ピリドスチグミンを含むマトリックス錠剤、ペレット、および胃保持型錠剤を作製するための方法を提供する。
制限のためではなく、明確化のために、この発明を実施するための形態は、以下の節:
6.1.定義、
6.2.ピリドスチグミン剤形、
6.3.作製方法、および
6.4.治療方法
に分けられる。
6.1.定義
本開示で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、特許請求の範囲および/または本明細書で「含む」という用語と併用される場合、「1つの(a)」または「1つの(an)」という単語の使用は、「1つの(one)」を意味し得るが、それはまた、「1つ以上」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」の意味とも一貫する。さらに、「有する」、「含む(including)」、「含有する」、および「含む(comprising)」という用語は、互換性があり、当業者は、これらの用語が非制限的な用語であることを認識する。
本明細書で使用される場合、「および/または」は、関連する列挙された項目のうちの1つ以上のあらゆる可能な組み合わせを指し、包含する。「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、これは、その値のどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術における慣例に従って、3以内または4以上の標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の最大20%、最大15%、最大10%、最大5%、最大1%、最大0.5%、またはさらには最大0.1%の範囲を意味し得る。別段定義されない限り、この説明で使用される技術用語および科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度変化するであろう。それが使用される文脈を考慮して、当業者に明確ではない用語の使用がある場合、「約」は、特定の用語の最大約±10%を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効」量または「治療的に許容される」量は、対象において治療的に有用な応答を誘発する量を指し、投与時に所望の量を提供するために製剤中に必要であると見なされる活性成分の追加の量または過多量を含む。治療的に有用な応答は、対象において少なくとも1つの臨床症状のいくらかの軽減、緩和、および/または減少を提供することができる。当業者であれば、いくらかの利益が対象に提供される限り、治療的に有用な応答は完全または治癒的である必要がないことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、および「治療すること」という用語は、本明細書に記載の疾患または障害を逆転させる、軽減する、その発症を遅延させる、かつ/またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、1つ以上の症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の不在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の発症前に(例えば、症状の病歴に照らして、および/または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして)感受性のある個体に投与され得る。治療はまた、症状が解消した後に、例えば、それらの再発を予防するか、または遅延させるために継続してもよい。
本明細書で使用される場合、「即時放出」という用語は、1時間(すなわち、投与後1時間)以内の薬物の少なくとも70%の放出を指す。
本明細書で使用される場合、「持続放出」および「徐放」という用語は、互換的に使用することができ、投与後の延長した期間にわたって治療薬物濃度を提供し、それによって即時放出剤形として提示される薬物と比較して、投薬頻度の低減を可能にするように製剤化される剤形または組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「持続放出コーティング」という用語は、持続放出特性を提供するコーティング、例えば、剤形からの薬物の放出を緩徐にするコーティングを指す。
本明細書で使用される場合、「浮遊」という用語は、胃液未満のバルク密度を有する「浮遊胃保持型剤形」と併用される。そのような剤形は、それらが標的期間にわたって胃液中で浮力を維持するという点で「浮遊」している。次いで、浮遊剤形は、活性剤を放出しながら胃に保持され得る。
本明細書で使用される場合、「浮遊遅延時間」という用語は、媒質への剤形の添加と、剤形が(例えば、インビトロ設定で)媒質上に浮遊し始める時間との間の時間、またはユーザによる剤形の摂取と、剤形が(例えば、インビボ設定で)胃液の表面上に浮遊し始める時間との間の時間を指す。
本明細書で使用される場合、「胃保持型剤形」という用語は、「胃保持型経口浮遊薬物送達系」という用語と互換的に使用することができる。
これらの用語は、食品と比較して、遅延された胃排出(例えば、食品の保持を超えた胃内での保持)を提供する修飾放出剤形を指す。
本明細書で使用される場合、「ピリドスチグミン」という用語は、ピリドスチグミン、ならびにピリドスチグミンの全ての薬学的に許容される塩、エステル、および機能的に等価な化学化合物を指す。
「初期バースト放出」および/または「用量ダンピング」という用語は、本明細書で使用される場合、持続放出剤形におけるピリドスチグミンの濃度の意図されない初期急上昇を指す。
「低減された初期バースト放出」などの用語は、本明細書で使用される場合、100mMのNaClを有する50mMの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中への溶解から2時間以内の、ピリドスチグミンの約20%~約35%のインビトロ放出を指す。
「最小化された初期バースト放出」などの用語は、本明細書で使用される場合、100mMのNaClを有する50mMの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中への溶解から2時間以内の、ピリドスチグミンの20%以下のインビトロ放出を指す。
「孔形成剤」などの用語は、本明細書で使用される場合、機能性コートに孔またはチャネルを形成し(すなわち、チャネリング剤として挙動する)、それによって透過性機能性コート/膜を作製する水溶性ポリマーおよび/または水溶性小分子を指す。「孔形成剤」という用語は、錠剤、ペレット、または粒子の不溶性(またはわずかに可溶性)のコーティングを通して特定の量の拡散を作製して、持続放出プロファイルを達成するために使用される分子を含む。
「疑似胃液」という用語は、本明細書で使用される場合、インビトロでの胃媒質の化学環境を模倣するために使用される媒質を指す。
「胃液」という用語は、本明細書で使用される場合、個体の胃に生じる媒質を指す。
「溶解媒質」という用語は、本明細書で使用される場合、胃液条件を模倣する生体関連媒質を指す。特定の実施形態では、媒質には、50mMのpH4.5酢酸緩衝液、100mMのNaClを有する50mMのpH4.5緩衝液、150mMのNaClを有するpH5.0緩衝液、および0.01NのHClを有するpH2.0媒質が含まれる。
「膨張性」、「膨張すること」などの用語は、ポリマーに関して本明細書で使用される場合、流体環境と接触すると流体を吸水し、膨張することができるポリマーを指す。
「拡張すること」、「拡張」などの用語は、透過性弾性膜に関して本明細書で使用される場合、少なくとも1つの可塑剤の存在による膜の伸展または膨満、および膜に対する外向きの圧力、例えば、ガス圧力を指す。
「透過性」という用語は、本明細書で使用される場合、粒子および流体が拡散によって膜を通過することを可能にする、孔形成剤の有無に関わらず、わずかに可溶性のポリマーまたは不溶性ポリマーを含有する膜を指す。本明細書で使用される場合、機能性コートおよび透過性膜という用語は、互換的に使用される。
「ウィッキング剤」および「崩壊剤」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、剤形の多孔質コアに水を吸引および拡散する能力を有する材料(複数可)を指す。ウィッキング剤は、薬物と入ってくる水性流体との接触表面積を増加させるのに役立ち、これは、剤形から放出される薬物の速度を増強するのに役立つ。ウィッキング剤は、錠剤のコアの内側表面に水を運んで、チャネルまたは増加した表面積を有するネットワークを作製する。
「二重制御放出」という用語は、本明細書で使用される場合、膜制御マトリックス(膜制御マトリックスコアまたは膜制御コアとも称される)からの薬物放出を指す。「二重制御放出」という用語は、剤形のマトリックスおよび膜部分の両方によって制御される薬物放出、例えば、臭化ピリドスチグミンのマトリックス制御および膜制御放出を含む。
6.2.ピリドスチグミン剤形
本開示の主題は、ピリドスチグミンを含有する持続放出組成物を提供する。本明細書に開示される主題はまた、ピリドスチグミンを含有する持続放出組成物を、例えば、マトリックス錠剤、胃保持型錠剤、およびペレットなどの様々な剤形に製剤化することも提供する。特定の実施形態では、本開示は、遅延時間を排除するためのIR部分を含有する剤形を提供する。特定の実施形態では、剤形は、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、低減された初期薬物濃度を提供する。特定の実施形態では、本開示の持続放出剤形は、現在市販されているERピリドスチグミン生成物と比較して、溶解から最初の1~2時間の間の「用量ダンピング」薬物放出を最小化するように(本明細書では「最小化された初期バースト放出」とも称される)製剤化される。そのような用量ダンピングは、現在市販されているERピリドスチグミン生成物で経験される望ましくない胃腸副作用の原因であると考えられている。したがって、本開示の持続放出剤形は、胃腸副作用を最小化し、ピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約14時間の期間にわたって提供し、維持する。特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン剤形は、患者が、現在市販されているピリドスチグミン生成物と比較して、より爽快な気分で目覚め、朝の用量を服用する前により機能的であると感じるような、朝の薬物の残存血漿レベルを提供する。特定の実施形態では、低減された初期薬物濃度(例えば、低減された初期バースト放出)は、治療効果を提供し、胃腸副作用を回避するのに十分である。特定の実施形態では、本開示の持続放出剤形は、遅延時間を排除するためにIRピリドスチグミン剤形と共に投与される。
特定の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大24時間にわたって提供する。
特定の実施形態では、本開示の臭化ピリドスチグミンを含む胃保持型剤形は、即時放出部分および持続放出部分を含み、持続放出部分および即時放出部分の両方が、臭化ピリドスチグミンを含有し、剤形は、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供する。
本明細書に記載の持続放出組成物は、ピリドスチグミンおよび/またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。非限定的な薬学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化物、亜硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、乳酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、臭化物である。
特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、1用量あたり約50mg~約400mg、およびその間の任意の他の範囲内の量で存在する。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、1用量あたり約60mg~約400mg、約60mg~約360mg、約60mg~約300mg、約60mg~約240mg、約60mg~約180mg、または約60mg~約120mg、およびそれらの間の任意の他の範囲内の量で存在し得る。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、疾患の重症度に応じて広範囲の用量を提供するために、1用量あたり約100mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、または約400mgの量で存在し得る。特定の実施形態では、ピリドスチグミンは、即時放出部分および持続放出部分に存在する。特定の実施形態では、本開示の組成物は、以下の用量類似量:約30mg/約70mg、約45mg/約155mg、約45mg/約205mg、約45mg/約255mg、約45mg/約305mg、または約45mg/約355mgのIR部分およびER部分を含む。特定の実施形態では、本開示の組成物は、以下の用量比例量:約10mg/約50mg、約15mg/約85mg、約30mg/約70mg、約37.5mg/約212.5mg、または約52.5mg/約297.5mgのIR部分およびER部分を含む。特定の実施形態では、本開示の組成物は、単一投薬単位として1日1回投与され得る。特定の実施形態では、本開示の組成物は、複数の投薬単位(例えば、2つ、3つ、または4つの投薬単位)として1日1回投与され得る。
特定の実施形態では、本開示は、長軸および短軸を含有する、水平に圧縮された楕円形の胃保持型錠剤形であって、長軸が、約12mm~約22mmの長さであり、短軸が、約8mm~約11mmの幅であり、錠剤が、胃の状態を疑似化する媒質と接触すると、約30分以内に浮遊し、約60分以内にヒトの幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張する、剤形を提供する。
6.2.1.マトリックス錠剤
特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、速度制御機能性コート/膜でコーティングされた速度制御マトリックスコア、例えば、膜制御マトリックスを含むマトリックス錠剤として製剤化することができる。
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、速度制御機能性コート/膜でコーティングされた速度制御マトリックスコア、例えば、膜制御マトリックスコアを含むことができる。特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、速度制御マトリックスコア、マトリックスコア上のシールコート、シールコート上の機能性コート/膜、機能性コート上のオーバーコート、オーバーコート上の即時放出層、および即時放出層上の審美性コートを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、即時放出層を除外してもよい。特定の実施形態では、即時放出層の不在下では、オーバーコートが、最も外側のコートである。
特定の実施形態では、マトリックスコアは、乾燥造粒によって作製することができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、臭化ピリドスチグミン、および少なくとも1つの非水溶性pH非依存性親油性材料を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンおよび少なくとも1つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。マトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンの吸湿性のために、粘着および斑点形成に感受性であるため、本開示のマトリックス錠剤は、臭化ピリドスチグミンの水分への曝露を低減するためのオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートが、最も外側のコートであり得る。特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤からの臭化ピリドスチグミンの放出速度は、マトリックスコア中の親油性材料の量およびマトリックスコア上の機能性コートの組成物を変化させることによって制御することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物からの臭化ピリドスチグミンの放出速度は、マトリックスコア上の機能性コートのコーティングレベルを調整することによって制御することができる。特定の実施形態では、マトリックスコア中の非水溶性親油性材料は、薬物の溶解を低減し、初期バースト放出なく、長期間にわたって薬物の持続放出を提供する。特定の実施形態では、非水溶性親油性材料は、組成物の圧縮性を増強することができる。特定の実施形態では、非水溶性親油性材料には、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)NE、EETDRAGIT(登録商標)NM)、アンモニオメタクリレートコポリマー(EETDRAGIT(登録商標)RL、EETDRAGIT(登録商標)RS、EETDRAGIT(登録商標)RL PO、EETDRAGIT(登録商標)RS PO)、カルナウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース(ETHOCEL(商標))、酢酸セルロース、ならびに二酸化ケイ素が含まれ得るが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、マトリックスコアは、流動促進剤、潤滑剤、圧縮補助剤、および充填剤をさらに含むことができる。
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、顆粒の流動を改善し、剤形を重量変化から最小化するのを助けるために1つ以上の流動促進材料を含むことができる。特定の実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素(SYLOID(登録商標)244FP)、ヒュームドシリカ(CAB-O-SIL(登録商標))、タルク、カオリン、またはこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本開示のマトリックス錠剤は、希釈剤および/または充填剤を含むことができる。特定の実施形態では、希釈剤および/または充填剤には、ラクトース一水和物USP、無水ラクトースUSP、直接圧縮性デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロースポリマー、スクロースおよびスクロース系材料、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム無水物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、ならびに他のアルカリ性無機塩、糖アルコール(マンニトール(例えば、PARTECK(登録商標)M200、MANNOGEM(登録商標)XL)、ソルビトール、およびキシリトール)、ならびに粉砂糖が含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、希釈剤および/または充填剤を、圧縮補助剤として使用することができる。特定の実施形態では、圧縮補助剤として使用することができる希釈剤および/または充填剤には、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、およびマンニトール(例えば、PARTECK(登録商標)M200)が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、希釈剤および/または充填剤は、錠剤コアの約30重量%未満の量で使用することができる。特定の実施形態では、希釈剤および/または充填剤は、錠剤の約10重量%~約40重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、希釈剤および/または充填剤は、錠剤コアの総重量の約25重量%未満、約24重量%未満、約23重量%未満、約22重量%未満、約21重量%未満、約20重量%未満、約15重量%未満、約10重量%未満、約5重量%未満、もしくは約2.5重量%未満の量、またはこれらの中間値で存在し得る。
特定の実施形態では、マトリックスコアはまた、1つ以上の潤滑剤も含むことができる。潤滑剤は、噴出中に錠剤の表面とダイ壁との間の界面の摩擦を減少させ、パンチとダイとの間の摩耗を減少させる疎水性物質である。潤滑剤は、微粒子間摩擦を低減することによって、生成物の流動を増強する。特定の実施形態では、1つ以上の潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、固体ポリエチレングリコール、ケイ酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバロウ、鉱物油、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびこれらの任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、マトリックスコアの総重量に基づいて、約0.1重量%~約5重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、潤滑剤は、マトリックスコアの総重量に基づいて、約4重量%未満、約3重量%未満、約2重量%未満、約1.5重量%未満、約1.4重量%未満、約1.3重量%未満、約1.2重量%未満、約1.1重量%未満、または約1.0重量%未満の量で存在し得る。
特定の実施形態では、薬物放出は、マトリックス制御膜、例えば、マトリックスコアおよびマトリックスコア上の機能性コートによって制御することができる。特定の実施形態では、薬物放出は、機能性コート/膜によって制御することができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)NE、EETDRAGIT(登録商標)NM)、アンモニオメタクリレートコポリマー(EETDRAGIT(登録商標)RL、EETDRAGIT(登録商標)RS)、カマウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース(ETHOCEL(商標))、酢酸セルロース、ならびに二酸化ケイ素を含むが、これらに限定されない群から選択される速度制御疎水性材料を含有し得る。特定の実施形態では、マトリックスコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(BENECEL(商標)K4M PH DC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL K100Premium LVCR)、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物を含むが、これらに限定されない群から選択される速度制御膨張性水溶性親水性ポリマーを含有し得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、BENECEL(商標)K4M PH DCであり得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、METHOCEL K100Premium LVCRであり得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、METHOCEL K100Premium LVCRとBENECEL(商標)K4M PH DCとの混合物であり得る。
特定の実施形態では、機能性コートは、速度制御疎水性材料を含有し得る。特定の実施形態では、機能性コート中の速度制御ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)NE、EUDRAGIT(登録商標)NM)、アンモニオメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)RL、EUDRAGIT(登録商標)RS、EUDRAGIT(登録商標)RL PO、EUDRAGIT(登録商標)RS PO)、カマウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース(ETHOCEL(商標))、酢酸セルロース、ならびにポリ酢酸ビニル分散液(KOLLICOAT(登録商標)SR)を含むことができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、機能性コートは、水溶性孔形成剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、水溶性孔形成剤には、ポリエチレングリコール(PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG3350)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、KOLLIDON(登録商標)30、KOLLICOAT(登録商標)IR、マンニトール、およびメチルセルロース(METHOCEL(商標)E3、METHOCEL(商標)E5、METHOCEL(商標)E6)が含まれ得るが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、マトリックスコアおよびマトリックスコア上の機能性コートは、臭化ピリドスチグミンの放出を制御するために、ステアリン酸、エチルセルロース、酢酸セルロース、および/または二酸化ケイ素を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、機能性コートで少なくとも部分的に被覆されていてもよい。特定の実施形態では、機能性コートは、マトリックスコアを完全に取り囲んでもよい。
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、マトリックスコアと機能性コートとの間にシールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、マトリックスコアの少なくとも一部分を被覆してもよい。特定の実施形態では、シールコートは、非イオン性水溶性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、非イオン性水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、機能性コートの少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、機能性コートを完全に被覆してもよい。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー(例えば、Opadry(登録商標)II)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーからなる群から選択される1つ以上の親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコート中の水溶性親水性ポリマーは、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール、例えば、Opadry(登録商標)Whiteを含むことができる。
特定の実施形態では、オーバーコートは、ピリドスチグミンを含む即時放出層でさらにコーティングされてもよい。特定の実施形態では、即時放出層は、臭化ピリドスチグミンを含む。特定の実施形態では、即時放出層は、審美性コートでさらにコーティングされてもよい。
特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、マトリックスコアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、臭化ピリドスチグミン、ステアリン酸、カマウバロウ、エチルセルロース、二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約100mg~約250mg、約150mg~約200mg、または約180mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約20mg~約200mg、約50mg~約180、または約90mgのステアリン酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約50mg~約200mgまたは約80mg~約160mgのカマウバロウをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約50mg~約150mgまたは約100mgのエチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約20mg~約250mg、約50mg~約200mg、または約180mgの二酸化ケイ素をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、任意で、約5mg~約40mg、約10mg~約25mg、または約20mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約50mg~約200mg、約75mg~約150mg、または約100mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックスコアは、約1mg~約10mg、約3mg~約7mg、または約5mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、マトリックス錠剤は、機能性コートを含む。特定の実施形態では、機能性コートは、酢酸セルロース、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約10mg~約70mg、約30mg~約65mg、または約40mg~約50mgの酢酸セルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約1mg~約10mg、約1.5mg~約7mg、または約2mg~約5mgのポリエチレングリコールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約2mg~約10mg、約3mg~約7mg、または約3mg~約5mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。
6.2.2.胃保持型錠剤
特定の実施形態では、本持続放出ピリドスチグミン組成物は、近位胃腸管でのピリドスチグミンの連続吸収のための一定のリザーバを提供し、長期間にわたって一定レベルのピリドスチグミンを提供する胃保持型錠剤として製剤化することができる。より少ない血漿濃度の変動を有する徐放プロファイルは、現在市販されているピリドスチグミン生成物と比較して、症状のより良好な制御および改善された耐容性(例えば、望ましくない胃腸副作用を含む副作用の減少)を提供しながら、投薬頻度を低減することによって、満たされていない必要性を満たすことが期待されている。本開示の胃保持型組成物(例えば、錠剤)は、軽度から中等度のMGの長期治療にとって、ならびにステロイドおよび免疫療法も受けている患者における補助療法として特に好適である。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、ピリドスチグミンの初回用量ダンピングなく、ピリドスチグミンの胃保持および連続放出を、少なくとも約14時間、例えば、約24時間にわたって提供することができる。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、拡張コア、およびコアを取り囲む透過性弾性膜を含むことができ、コアおよび膜が一緒になって、最小化(例えば、排除)または低減された用量ダンピング/初期バースト放出で、臭化ピリドスチグミンの制御された持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供することができる。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。即時放出部分は、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含むことができ、持続放出部分は、透過性弾性膜でコーティングされたコアを含むことができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、IR部分を適用しなかった場合に見られるピリドスチグミン放出の遅延時間を克服するのに十分な、かつ低減または排除された胃腸副作用で即時治療効果を提供するのに十分な薬物血漿濃度を提供することができ、持続放出部分は、薬物の制御された持続放出を少なくとも約14時間の期間にわたって提供することができる。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、疑似胃媒質と接触すると、約60分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約10分以内に浮遊し、約60分以内に幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張し、少なくとも約14時間、例えば、約24時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供することができる。
6.2.2.1透過性膜/機能性コート
本開示の胃保持型組成物(例えば、錠剤)は、親水性コアを取り囲む急速に拡張する膜を含むことができる。特定の実施形態では、膜は、コアを取り囲む非水溶性透過性弾性膜であり得る。透過性膜は、組成物中への胃液の流動を可能にすることができ、これが、ガス生成剤からのガス生成を開始し、膜の可撓性は、組成物の急速な拡張および即座の浮遊を可能にすることができる。特定の実施形態では、膜は、可塑剤および少なくとも1つのアンモニウムポリメタクリレートコポリマーを含むことができる。
アンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、膜の透過性を改善することができ、可塑剤は、膜の弾性および機械的強度を改善することができる。可塑剤は、膜に弾性を提供することができ、膜が拡張時に破裂しないこと、ならびに胃保持型薬物送達系が、摂食条件および絶食条件中の胃内のpHの変化および剪断に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特徴を提供することを確実にする。特定の実施形態では、コア中の活性剤の溶解が進むにつれて、可塑剤は、膜から浸出し得る。特定の実施形態では、可塑剤の浸出は、膜が無傷のままではなく、剤形が薬物放出の終了時までに小片へと破壊し得るように、膜を脆化することができる。本開示に好適な親水性可塑剤には、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ソルビトールソルビタン溶液、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本開示に好適な疎水性可塑剤には、トリブチルクエン酸アセチル、トリエチルクエン酸アセチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバクエン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、Gelucire 39/01、Gelucire 43/01、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および/またはクエン酸トリエチルを含む。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
本開示の特定の実施形態では、透過性弾性膜は、2つ(またはそれ以上)の非水溶性ポリマー:透過性を改善するためのEUDRAGIT(登録商標)RL30D(第4級アンモニウム基を有するエチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸エステルとのコポリマー分散液、1:1:0.1)およびEUDRAGIT(登録商標)RS30D(第4級アンモニウム基を有するエチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、メタクリル酸エステルとのコポリマー分散液、1:2:0.1)のうちの少なくとも1つ、ならびに機械的強度(引張強度)を改善するためのKOLLICOAT(登録商標)SR30D(ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの分散液)、EUDRAGIT(登録商標)NE30D(エチルアクリレートと、メチルメタクリレートとのコポリマー分散液)、およびEUDRAGIT(登録商標)NM30D(エチルアクリレートと、メチルメタクリレートとのコポリマー分散液)のうちの少なくとも1つを含むことができる。膜は、親水性ポリマー、および任意で、孔形成剤として作用する水溶性非イオン性ポリマーをさらに含むことで、その弾性、透過性、および引張強度を修飾することができる。
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、胃の蠕動および機械的収縮(剪断)に耐えるための薬物放出および引張強度の所望の特徴を提供することができる。コア中の水溶性親水性ポリマーと、透過性を改善するためのEUDRAGIT(登録商標)RL30DおよびEUDRAGIT(登録商標)RS30D(総称して「ポリメタクリレートコポリマーのアンモニウム塩の分散液」)のうちの少なくとも1つ、ならびに機械的強度(引張強度)を改善するためのKOLLICOAT(登録商標)SR30D、EUDRAGIT(登録商標)NE30D、およびEUDRAGIT(登録商標)NM30D(総称して「天然ポリメタクリレートコポリマー分散液」)のうちの少なくとも1つの均質な分散液のコーティングによって錠剤コア上に形成される特有の透過性弾性膜との組み合わせは、拡張された状態でコアの完全性を維持しながら、所望の薬物放出を提供することができ、したがって胃の滞留時間を延長し、薬物の実質的または完全な放出まで、通常、長期間の後に、剤形が胃から排出されるのを予防する。
特定の実施形態では、透過性弾性膜中の非水溶性ポリマーは、EUDRAGIT(登録商標)RL POおよび/またはEUDRAGIT(登録商標)RS PO(すなわち、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの溶液)のうちの少なくとも1つを含むことができる。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、EUDRAGIT(登録商標)RL PO(エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物(1:2:0.2)とのコポリマー)および/またはEUDRAGIT(登録商標)RS PO(エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物(1:2:0.1)とのコポリマー)、可塑剤、ならびにタルクの溶液でコアをコーティングすることによって、コア上に形成され得る。
特定の実施形態では、膜は、非水溶性ポリマー、可塑剤、および水溶性非イオン性ポリマーを含む少なくとも1つの孔形成剤を含むことができる。特定の実施形態では、孔形成剤および可塑剤は、膜の弾性、透過性、および引張強度を修飾することができる。特定の実施形態では、膜は、任意の孔形成剤を除外してもよい。特定の実施形態では、透過性弾性膜の不溶性透過性構成成分の例には、エチルアクリレートと、メチルメタクリレートと、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物とのコポリマー(例えば、EUDRAGIT(登録商標)RL30DまたはEUDRAGIT(登録商標)RS30D、EEIDRAGIT(登録商標)RS PO、EUDRAGIT(登録商標)RL PO)、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、および酢酸コハク酸ヒプロメロースが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、膜に弾性を提供する透過性弾性膜の不溶性構成成分の例には、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー(例えば、EETDRAGIT(登録商標)NE30D、EUDRAGIT(登録商標)NM30D)、ポリ酢酸ビニル(例えば、KOLLICOAT(登録商標)SR30D)、熱可塑性ポリウレタン、エチレン-酢酸ビニル、およびポリジメチルシロキサンが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、透過性弾性膜は、EUDRAGIT(登録商標)RL POおよび/またはEUDRAGIT(登録商標)RS POの溶液のコーティングであり得る。特定の実施形態では、コアは、アセトンおよび水混合物中のEUDRAGIT(登録商標)RL POおよび/またはEUDRAGIT(登録商標)RS POの溶液でコーティングされ得る。
特定の実施形態では、コーティング分散液は、透過性を改善するためのEUDRAGIT(登録商標)RL POおよびEUDRAGIT(登録商標)RS PO(総称して「アンモニウムポリメタクリレートコポリマーの溶液」)、ならびに機械的強度(引張強度)を改善するための少なくとも1つの可塑剤のうちの少なくとも1つを含むことができる。特定の実施形態では、EUDRAGIT(登録商標)の粉末形態、例えば、EUDRAGIT(登録商標)RL POおよびEUDRAGIT(登録商標)RS POが、EUDRAGIT(登録商標)分散液、例えば、EUDRAGIT(登録商標)RS30DおよびEUDRAGIT(登録商標)RL30Dよりも好ましい。
特定の実施形態では、透過性弾性膜の透過性は、約10分未満の浮遊遅延時間および約1時間~約24時間の浮遊時間を提供するように調整することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン錠剤は、アンモニウムポリメタクリレートコポリマー、例えば、EUDRAGIT(登録商標)RL POまたはEUDRAGIT(登録商標)RS POを含有する膜を含むことができ、約30分以下の浮遊遅延時間および約1時間~約24時間の浮遊時間を示すことができる。特定の実施形態では、アンモニウムポリメタクリレートコポリマーは、膜組成物の約70重量%~約95重量%の量で存在して、所望の引張強度、および膜の急速な拡張のための弾性を提供することができる。特定の実施形態では、可塑剤は、膜組成物の約5重量%~約25重量%、約10重量%~約20重量%、約10重量%~約15重量%、およびこれらの間の任意の中間範囲の量で存在して、所望の引張強度、および膜の急速な拡張のための弾性を提供することができる。特定の実施形態では、可塑剤は、膜組成物の少なくとも約10重量%、少なくとも約11重量%、少なくとも約12重量%、少なくとも約13重量%、少なくとも約14重量%、少なくとも約15重量%、少なくとも約16重量%、少なくとも約17重量%、少なくとも約18重量%、少なくとも約19重量%、少なくとも約20重量%、少なくとも約21重量%、少なくとも約22重量%、少なくとも約23重量%、少なくとも約24重量%、および少なくとも約25重量%の量で存在する。
特定の実施形態では、膜は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムからなる群から選択される抗粘着剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、抗粘着剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり得る。特定の実施形態では、抗粘着剤は、膜組成物の約5重量%~約30重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、膜組成物の重量基準で約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在する。
特定の実施形態では、膜は、剤形を約30分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができ、膜によって取り囲まれた親水性コアは、流体の吸水および吸収と共に膨張し、膜が薬物の持続放出を提供するのを補助することができる。特定の実施形態では、膜は、少なくとも1つの可塑剤の存在のために高度に弾性かつ可撓性であることができ、生成されたCO2ガスからの膜に対する外向きの圧力で急速に拡張することができる。
特定の実施形態では、膜は、少なくとも約18時間、例えば、約24時間にわたって薬物の持続放出を提供することができる。
6.2.2.1コア
特定の実施形態では、コアは、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、酸、ガス生成剤、崩壊剤/ウィッキング剤、および少なくとも1つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、コア中の膨張性水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(BENECEL(商標)K4M PH DC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース(METHOCEL K100Premium LVCR)、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの混合物を含むことができる。特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、BENECEL(商標)K4M PH DCであり得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、METHOCELL K100Premium LVCRであり得る。特定の実施形態では、膨張性水溶性親水性ポリマーは、METHOCEL K100Premium LVCRとBENECEL(商標)K4M PH DCとの混合物であり得る。
特定の実施形態では、コアは、酸との相互作用時にCO2を生成することができるガス生成剤を含む。本開示の組成物中で使用することができるガス生成剤の例には、全ての有機および無機の強塩基および弱塩基、例えば、胃酸と相互作用して、インサイチュでガスを生成することができるアルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ガス生成剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および/または炭酸カルシウムであり得る。特定の実施形態では、炭酸カルシウムと重炭酸ナトリウムとの混合物は、CO2の所望の徐放を提供することができる。特定の実施形態では、ガス生成剤は、コアの約5重量%~約50重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、ガス生成剤は、コアの総重量に基づいて、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
特定の実施形態では、コアは、酸を含むことで、胃のpHに関わらず、錠剤の急速な浮遊および拡張を達成することができる。特定の実施形態では、酸には、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、ステアリン酸、酒石酸、ホウ酸、安息香酸、またはこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり得る。特定の実施形態では、酸は、コアの0重量%~約20重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、酸は、コアの総重量に基づいて、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約12.5重量%、約15重量%、約20重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
特定の実施形態では、酸は、コハク酸であり、ガス生成剤は、重炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムとの混合物である。
特定の実施形態では、コアは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、90%のマンニトールと、5%のクロスポビドンと、5%のポリ酢酸ビニルとの混合物(LUDIFLASH(登録商標))、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド(PHARMABURST(登録商標))、微結晶性セルロース、アルギン酸、およびこれらの混合物を含む群から選択されるウィッキング剤/崩壊剤を含むことができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、クロスポビドンであり得る。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、コアの約5重量%~約25重量%の量で存在する。特定の実施形態では、ウィッキング剤は、コアの総重量に基づいて、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在する。
特定の実施形態では、コアは、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カマウバロウ、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウム石鹸、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素化植物油および脂肪、ステアリン酸、ならびにこれらの任意の組み合わせを含む群から選択される少なくとも1つの潤滑剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態では、潤滑剤は、コアの約0.1重量%~約2重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、潤滑剤は、コアの総重量に基づいて、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1.0重量%、約1.1重量%、約1.2重量%、約1.3重量%、約1.4重量%、約1.5重量%、約1.6重量%、約1.7重量%、約1.8重量%、約1.9重量%、約2.0重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
特定の実施形態では、コアは、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムを含む群から選択される少なくとも1つの流動促進剤を含むことができる。特定の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、コアの総重量に基づいて、約0.1重量%~約2重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、流動促進剤は、コアの総重量に基づいて、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
特定の実施形態では、コアは、充填剤/圧縮補助剤をさらに含むことができる。特定の実施形態では、マンニトールを、充填剤/圧縮補助剤として使用することができる。特定の実施形態では、マンニトールを、浸透圧剤として使用することができる。特定の実施形態では、マンニトールは、コアの総重量に基づいて、約1重量%~約40重量%の量で存在し得る。
特定の実施形態では、コアは、少なくとも1つの着色顔料をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、酸化鉄またはレーキ系の色を含む少なくとも1つの顔料を含むことができる。特定の実施形態では、顔料は、レーキ系の色であり得る。特定の実施形態では、顔料は、酸化鉄顔料、例えば、酸化物顔料ブラックまたはレッドブレンドであり得る。特定の実施形態では、顔料は、コアの総重量に基づいて、約0.5重量%~約2重量%の量で存在し得る。
6.2.2.3即時放出薬物層
特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン組成物(例えば、錠剤)は、即時放出部分および持続放出部分を含むことで、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩の二相性放出を提供することができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、即時放出薬物層として存在し得る。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、機能性コート/透過性膜の少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、ピリドスチグミンまたはその薬学的に許容される塩、および結合剤を含むことができる。
特定の実施形態では、結合剤(複数可)は、Povidone K90、ヒプロメロース、デンプン、アカシア、ゲランガム、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、メチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル(例えば、KOLLICOAT(登録商標)SR)、ポリエチレンオキシド(例えば、POLYOX(登録商標))、ポリエチレングリコール、アルギン酸塩、およびペグ化ポリビニルアルコールからなるが、これらに限定されない群から選択され得る。特定の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり得る。特定の実施形態では、結合剤は、即時放出薬物層内の薬物の量の約0.5重量%~約30重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、結合剤は、即時放出薬物層内の薬物の量の約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
6.2.2.4追加コート
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、コアと透過性弾性膜との間、および/または透過性弾性膜と即時放出薬物層との間にシールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、膜の少なくとも一部分を被覆することができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー(OPADRY(登録商標)White)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される1つ以上の水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの混合物を含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、コーティングされていないコア、膜コーティングされたコア、または薬物層を有するコアの約0.5重量%~約5重量%の量で存在し得る。特定の実施形態では、シールコートは、コーティングされていないコア、膜コーティングされたコア、または薬物層を有するコアの約0.5重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、またはこれらの間の任意の中間値の量で存在し得る。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含む。特定の実施形態では、オーバーコートは、透過性弾性膜の少なくとも一部分を被覆する。特定の実施形態では、オーバーコートは、透過性弾性膜を完全に被覆してもよい。特定の実施形態では、オーバーコートが、最も外側のコートであり得る。特定の実施形態では、オーバーコートは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルアルコール系OPADRY(登録商標)Whiteからなる群から選択される1つ以上の水溶性親水性ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、透過性弾性膜/機能性コートおよびシールコートを通過する少なくとも1つのレーザードリルオリフィス/孔を含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型剤形は、複数のレーザードリルオリフィス/孔を含む。
6.2.2.5組成物
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型剤形であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、剤形が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供する、剤形を提供する。特定の実施形態では、本開示の剤形のコアは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。特定の他の実施形態では、剤形のコアは、ウィッキング剤としてクロスポビドンを含む。特定の実施形態では、本開示の剤形は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性親水性ポリマーを含む。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、メチルセルロースである。特定の他の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとメチルセルロースとの混合物である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、NaHCCb、CaCCh、およびこれらの混合物からなる群から選択されるガス生成剤を含む。特定の実施形態では、ガス生成剤は、NaHCCbとCaCChとの混合物である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、可塑剤を含み、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。特定の実施形態では、本開示の剤形の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む剤形を提供する。特定の実施形態では、剤形または本開示のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示の剤形は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む。特定の実施形態では、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
特定の実施形態では、本開示は、持続放出部分および即時放出部分を含む持続放出胃保持型ピリドスチグミン錠剤であって、持続放出部分が、臭化ピリドスチグミン、酸、ガス生成剤、および胃液の吸水によって膨張する水溶性親水性ポリマーを含むコアと、コアを取り囲み、可塑剤、ならびにエチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレート塩化物に基づくコポリマーを含む透過性弾性膜とを含み、即時放出部分が、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含み、錠剤が、1日1回の投与に好適であり、単一錠剤/日として投与される、錠剤を提供する。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、100mg、200mg、250mg、300mg、または350mgの臭化ピリドスチグミンを含む。
特定の実施形態では、本開示の錠剤の水溶性親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシドポリマー、カルボマー、アルギン酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示の錠剤のガス生成剤は、NaHCCh、CaCCh、またはこれらの混合物を含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤の可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトールと、クロスポビドンと、ポリ酢酸ビニルとの混合物、マンニトールと、デンプンと、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、コロイドシリカと、シリカとの同時加工ブレンド、微結晶性セルロース、アルギン酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるウィッキング剤をさらに含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤の透過性弾性膜は、即時放出薬物層によって少なくとも部分的に被覆される。特定の実施形態では、本開示の錠剤は、即時放出薬物層と透過性弾性膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示の錠剤のシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示は、即時放出薬物層上にオーバーコートをさらに含む錠剤を提供する。特定の実施形態では、本開示の錠剤のオーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約100mg~約250mg、約150mg~約200mg、または約180mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約50mg~約60mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約80mg、約30mg~約65mg、または約45mg~約55mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約40mg~約200mg、約50mg~約150mg、または約60mg~約130mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mgまたは約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約150mg~約250mg、または約230mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約350mg、約100mg~約300mg、または約200mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約150mg~約350mgまたは約200mg~約300mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約10mg、約2mg~約7mg、または約4mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約8mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、クエン酸トリエチル、タルク、ポリビニルアルコール系ポリマー、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約100mg~約200mg、約125mg~約175mg、または約145mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約20mg~約40mg、または約25mg~約35mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約5mg~約30mg、約10mg~約20mg、または約15mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約50mg~約200mg、約100mg~約150mg、または約135mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約40mg~約150mg、約60mg~約100mg、または約75mg~約85mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約80mg、約30mg~約65mg、または約45mg~約55mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約10mg~約100mg、約25mg~約75mg、または約60mg~70mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mgまたは約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約150mg~約275mg、または約200mg~約255mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約250mg、約100mg~約20mg、または約150mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約450mg、約150mg~約350mg、または約150mg~約300mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約8mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、アンモニオメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約100mg~約250mg、約125mg~約200mg、または約145mg~約190mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約35mg、約20mg~約30mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約20mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約50mg~約200mg、約100mg~約150mg、または約135mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約80mg~約30mg、または約125mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約150mg、約50mg~約100mg、または約60mg~約75mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約150mg~約250mg、または約200mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約10mg~約200mg、約25mg~約50mg、約100mg~約200mg、または約150mg~約175mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約25mg~約150mg、約50mg~約125mg、または約100mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約450mgまたは約100mg~約200mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約8mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約250mg、約100mg~約200mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約20mg~約40mg、または約25mg~約35mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約100mg~約250mg、約150mg~約200mg、または約180mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約80mg~約30mg、または約125mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約150mg、約70mg~約125mg、または約100mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約150mg~約250mg、または約200mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mg、約75mg~約150mg、または約100mg~約125mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約25mg~約150mg、約50mg~約125mg、または約100mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約300mgまたは約100mg~約200mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約8mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約150mg、または約100mg~約125mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約20mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約150mg~約400mg、約200mg~約450mg、または約250~約310mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約75mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約175mg、約50mg~約150mg、または約70mg~約125mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、酸化物顔料ブラック、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約50mg~約200mg、約100mg~約150mg、または約135mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mg、約50mg~約75mg、または約55mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約70mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約150mg~約400mg、約200mg~約350mg、または約250mg~約300mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約5mg~約20mg、または約10mg~約15mg、または約12mgの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約10mg~約100mg、約25mg~約75mg、または約40mg~約50mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約8mg~約12mgのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約20mg~約60mg、約30mg~約50mg、または約40mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約200mg~約400mg、約250mg~約350mg、または約285mg~約315mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約75mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約25mg~約175mg、約50mg~約150mg、約60mg~約100mg、または約70mg~約85mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約200mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約200mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約100mg~約300mg、約175mg~約275mg、約195mg~約210mg、または約225mg~約260mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約75mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、約120mg~約125mg、または約120mg~約175mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約215mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約215mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コアおよび機能性コートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約50mg~約200mg、約70mg~約170mg、または約100mg~約160mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mgまたは約50mg~約75mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約75mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約200mg~約350mg、約210mg~約310mg、または約220~約280mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約200mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約200mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約50mg~約200mg、約100mg~約150mg、または約135mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mg、約50mg~約75mg、または約55mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約70mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約175mg~約300mg、約200mg~約275mg、または約230mg~240mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約7mg~約12mgの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミンおよびヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約20mg~約75mg、約30mg~約60mg、または約40mg~約50mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約9mgのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約10mg~約60mg、約20mg~約50mg、または約40mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、コア、機能性コート、シールコート、薬物層、およびオーバーコートを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、臭化ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のコアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約25mg~約125mg、約50mg~約100mg、または約75mg~約90mgのコハク酸をさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約30mg~約100mg、約50mg~約75mg、または約55mgの重炭酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約20mg~約100mg、約40mg~約80mg、または約60mg~約70mgの炭酸カルシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約150mg、約75mg~約125mg、または約100mgのクロスポビドンをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約200mg~約350mg、約250mg~約300mg、または約270mg~約280mgのマンニトールをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、任意で、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約50mg~約200mg、約100mg~約175mg、または約150mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約5mg~約20mg、約10mg~約15mg、または約12mgのステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。特定の実施形態では、コアは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約7mg~約12mgの酸化物顔料ブラックをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、メタクリレートアンモニコポリマー、クエン酸トリエチル、タルク、およびこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約50mg~約200mg、約75mg~約175mg、または約125mg~約150mgのアンモニオメタクリレートコポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤の機能性コートは、約10mg~約50mg、約15mg~約40mg、または約25mg~約30mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約10mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミンおよびヒドロキシプロピルセルロース、ならびにこれらの組み合わせのうちの1つ以上を含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約10mg~約50mg、約20mg~約40mg、または約30mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約9mgのヒドロキシプロピルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤は、オーバーコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、ポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、オーバーコートは、約10mg~約60mg、約20mg~約50mg、または約40mgのポリビニルアルコール系ポリマーを含むことができる。
6.2.2.6胃保持型剤形の特徴
本開示の胃保持型剤形(例えば、錠剤)は、以下の2つの重要な特質:胃保持と、最大約24時間にわたる連続制御薬物送達とを組み合わせる。特定の実施形態では、本開示は、薬物の最小化された初期バースト放出/用量ダンピングで、安定したピリドスチグミンレベルを延長した期間にわたって提供するのに好適なピリドスチグミンの胃保持型錠剤を提供する。一定レベルのピリドスチグミンが治療転帰および生活の質を改善することが示されているため、これは、重症筋無力症(MG)患者にとって特に望ましい。生活の質およびコンプライアンスはまた、現在市販されているER製剤で経験されるピリドスチグミンの用量ダンピングの低減または排除、および望ましくない副作用の同時低減によっても増強される。図18は、胃保持型錠剤8(Ti)、ペレット組成物T2およびT3、ならびに市販のピリドスチグミン生成物、例えば、MESTINON(登録商標)錠剤(60mg/1日3回)(R2)およびMESTINON(登録商標)TIMESPAN錠剤(180mg/1日1回)(Ri)の薬物動態データを比較する。図18は、胃保持型錠剤8(Ti)の生物学的利用率が、摂食条件でMESTINON(登録商標)(R2)およびMESTINON(登録商標)TIMESPAN錠剤(Ri)と同等であることを実証する。図18の薬物動態データは、本開示の胃保持型錠剤(Tl)が、上部胃腸管内で薬物を放出することによって、市販のピリドスチグミン生成物(Rl)と同等の生物学的利用率を提供し、24時間にわたって延長された血漿濃度プロファイルを提供することを実証する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、少なくとも14時間にわたって臭化ピリドスチグミンの低減された初期バースト放出を提供する。特定の実施形態では、低減された初期バースト放出は、100mMのNaClを有する50mMの酢酸緩衝液を含む溶解媒質中での溶解から2時間以内の、臭化ピリドスチグミンの約20%~約35%のインビトロ放出を含む。
本開示の胃保持型ピリドスチグミン錠剤は、以下の特質:1)1日1回の投薬での、MGに関連する症状の制御の強化、2)夕方までに蓄積することが既知である進行性筋力低下および疲労を治療するための、効果の急速な作用発現/遅延時間の低減および昼間の一貫した血液レベル、3)胃腸副作用なく治療効果を提供するのに十分な初期薬物濃度の低減(例えば、初期バースト放出の低減、最小化された初期バースト放出)、4)夜間の症状を治療し、中断されない睡眠を提供するための、夜間のより低いが依然として治療的な血液レベル、5)IR製剤の変動する血液レベルと比較した、有害事象の低減による薬物の耐容性の改善、6)より低頻度の投薬による治療負担の低減およびアドヒアランス/コンプライアンスの改善、ならびに7)1日を通した機能性の改善および介護者への依存性の低減による、より良好な患者満足度および生活の質に関して、現在市販されているピリドスチグミン生成物よりも有意な治療利点を提供する。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型組成物は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。即時放出部分は、臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層を含むことができ、持続放出部分は、透過性弾性膜でコーティングされたコアを含むことができる。特定の実施形態では、コアは、臭化ピリドスチグミン、少なくとも1つのガス生成剤(例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム)、少なくとも1つの酸(例えば、コハク酸)、および少なくとも1つの膨張性水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、機能性コートにオリフィスを含むことができる。
特定の実施形態では、コハク酸およびガス生成剤(複数可)の量は、浮遊遅延時間を最小化するように最適化される。
特定の実施形態では、本開示の組成物は、コアと機能性コートとの間にシールコートを含む。特定の他の実施形態では、本開示の組成物は、コアと機能性コートとの間にシールコートを含まない。驚くべきことに、錠剤コアと機能性コートとの間のシールコートの不在が、浮遊遅延時間の最小化をもたらすことが観察された。錠剤8および8Aは、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートを含有し、錠剤11/11A、13/13A、および15/15Aは、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートを含まなかった。図10は、200mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8、11、13、および15、ならびに250mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8A、11A、13A、および15Aの浮遊遅延時間を比較する。浮遊研究は、回転ボトル法を使用して、5rpmおよび37℃で、100mMのNaClを含むpH4.5を有する200mlの溶解媒質中で実行した。図10は、シールコートを含有する錠剤8/8Aが、シールコートを有しない錠剤(錠剤11/11A、13/13A、および15/15A)と比較して、より長い浮遊遅延時間を示すことを実証する。
特定の実施形態では、BENECEL(登録商標)K4M PH DC(2700~5040mPa.s)とMETHOCEL(登録商標)K100Prem LVCR(80~120mPa.s)(錠剤22、23、および34)との混合物を含有する錠剤が、BENECEL(登録商標)K4M PH DC(錠剤8)単独を含有する錠剤と比較して、より良好な制御放出を提供することが観察された。図17および23はそれぞれ、錠剤8、22、および23、ならびに錠剤8および34のインビトロ溶解プロファイルを比較する。図17および23は、錠剤22、23、および34(全てBENECEL(登録商標)K4M PH DCとMETHOCEL(登録商標)K100Prem LVCRとの混合物を含有する)が、錠剤8(BENECEL(登録商標)K4M PH DC単独を含有する)と比較して、より良好な制御放出を提供したことを実証する。
図20および図21はそれぞれ、胃保持型錠剤34(孔を有しない胃保持型錠剤)および錠剤35(孔を有しない胃保持型錠剤)の薬物動態データを比較する。図20および21は、錠剤34および35が、治療血漿濃度の臭化ピリドスチグミンを少なくとも約22時間にわたって提供することを示す。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、即時放出部分および持続放出部分を含むことができる。特定の実施形態では、即時放出部分は、即時放出薬物層を含むことができる。図23は、即時放出薬物層を含有する錠剤(錠剤34)、即時放出薬物層を有しない錠剤(錠剤8)、およびMESTINON(登録商標)TIMESPANの錠剤のインビトロ溶解プロファイルを比較する。この図は、錠剤8(IR薬物層を有しない)が、最小化された初期バースト放出を示すこと、および錠剤34(IR薬物層を有する)が、MESTINON(登録商標)TIMESPANと比較して、薬物の低減された初期バースト放出(約2時間で約20%~約35%の薬物放出)で、治療量の臭化ピリドスチグミンの即時放出を提供することをさらに実証する。
図24は、LF-LC朝食条件(条件I)およびHF-HC朝食条件(条件II)下での機能性コートに孔を有する錠剤である胃保持型錠剤34、ならびにMESTINON(登録商標)TIMESPAN(条件II)の薬物動態データを比較する。図24は、MESTINON(登録商標)TIMESPANが、条件IおよびII下での錠剤34と比較して、約0~5時間の間により高い薬物血漿濃度を提供することを実証する。図24は、錠剤34が、条件IおよびII下で、MESTINON(登録商標)TIMESPANと比較して、延長した期間、例えば、約7時間以上にわたってより高い薬物血漿濃度の臭化ピリドスチグミンを提供することをさらに実証する。
特定の実施形態では、本開示の組成物は、容易な嚥下のための水平に圧縮された楕円形、修飾された楕円形、またはカプセル形を含むことができる。特定の実施形態では、錠剤は、楕円形、修飾された楕円形、カプセル形、または任意の他の成形ツールを使用して圧縮され得る。特定の実施形態では、水平に圧縮された錠剤は、約12mm~約22mmの長さを有する長軸、および約8mm~約11mmの長さを有する短軸を含むことができる。特定の実施形態では、錠剤は、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm、約20mm、約21mm、約22mm、またはこれらの間の任意の中間長さの長軸を有することができる。特定の実施形態では、錠剤は、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、またはこれらの間の任意の中間長さの短軸を有することができる。特定の実施形態では、圧縮された多層錠剤は、約20±2mmの長さを有する長軸、および約10±2mmの間の長さを有する短軸を含むことができる。特定の実施形態では、初期錠剤サイズ(10mm×19mm)は、嚥下性のために適度に小さくてもよく、一旦嚥下されると、錠剤は、コア内で二酸化炭素(CO2)を迅速に生成して、その浮力を増加させるように設計される。疑似胃媒質と接触してから30分以内に、錠剤は、浮遊を開始し、それぞれ約26mmおよび18mmの長さを有する主軸および小軸を有する長方形に変換し、これは、少なくとも約14時間にわたって維持され得る。
本開示の胃保持型錠剤は、拡張する親水性コア、およびコアを取り囲む速度制御膜を含むことができる。膜は、急速に拡張し、水和時に伸長して、急速に拡張する親水性コアを収容し、次いで薬物の放出速度を制御する速度制御膜として作用する保護シェルを提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、疑似胃媒質と接触すると、約60分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約40分以内に浮遊し、約60分以内にそれが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張し、約24時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約40分以内に100mMのNaClを含有する50mMのpH4.5緩衝液中で浮遊することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約35分、約34分、約33分、約32分、約31分、約30分、約29分、約28分、約27分、約26分、約25分、約24分、約23分、約22分、約21分、約20分、約19分、約18分、約17分、約16分、約15分以下、または任意の中間期間以内に、100mMのNaClを含有する50mMのpH4.5緩衝液中で浮遊することができる。図10は、機能性コートの200mgおよび250mgのコーティング重量増加を含有する本開示の組成物の浮遊遅延時間を提供する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約60分未満以内にそれらが幽門括約筋を通過することを妨げるサイズまで拡張することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、約5rpmおよび約37℃で、約100mMのNaClを含有する200mlのpH4.5溶解媒質中で、回転ボトル法を使用して測定して、60分間でのその元の体積から少なくとも約200%~約800%の体積増加を示すことができる。特定の実施形態では、胃保持型錠剤は、約200%、約250%、約300%、約350%、約400%、約450%、約500%、約550%、約600%、約650%、約700%、約750%、約800%、またはこれらの間の任意の中間値の、60分間でのその元の体積からの重量増加を示すことができる。図11~13は、約100mMのNaClを含有するpH4.5緩衝液中での本開示の胃保持型錠剤の体積拡張を示す。特定の実施形態では、胃保持型錠剤の急速な拡張は、透過性弾性膜の初期拡張、および拡張した膜を支持するための親水性コアの同時膨張から生じ得る。
特定の実施形態では、親水性コアは、拡張した透過性弾性膜を支持することができるサイズまで膨張し得る。特定の実施形態では、透過性弾性膜は、膨張状態にあるコアを十分な期間にわたって無傷で維持することができ、薬物放出の所望の特徴を提供する。
特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの吸収および生物学的利用率を著しく改善する。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を最大約24時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を、例えば、約10~約24時間、約12~約24時間、および約14~約24時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を少なくとも約14時間にわたって提供することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、膨張状態で、その完全性を少なくとも約14時間の期間にわたって維持することができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型錠剤は、臭化ピリドスチグミンの胃保持を約24時間にわたって提供することができる。さらに、薬物がコアから拡散し、コア内のポリマー賦形剤が膨張し続けるにつれて、可塑剤が浸出し得、透過性弾性膜はその完全性を失い得、破壊し始め、それによって薬物製剤の残留物および残りの内容物が、適切な時間、例えば、長期間の薬物放出の後に、胃から排出されることが可能になる。図19は、その初期錠剤形態から完全な薬物放出後のその残渣までの、本開示の胃保持型錠剤の概略図および写真図を提供する。
6.2.3.ペレット
特定の実施形態では、本開示の組成物は、顆粒またはペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンペレットとして製剤化することができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コート/膜でコーティングされたコアを含有する臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン含有コアは、臭化ピリドスチグミン層でさらに薬物層形成され得る。
特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミン含有コアと機能性コート/膜との間、および/または臭化ピリドスチグミン層と機能性コート/膜との間にシールコートが存在し得る。特定の実施形態では、機能性コートは、臭化ピリドスチグミンを含む即時放出薬物層でさらにコーティングされてもよい。特定の実施形態では、即時放出薬物層は、オーバーコートでさらにコーティングされる。特定の実施形態では、即時放出薬物層と機能性コートとの間、および/または即時放出薬物層とオーバーコートとの間にシールコートが存在する。
特定の実施形態では、ペレットは、セレットとしても知られている微結晶性セルロースコア(MCC)を含むことができる。特定の実施形態では、MCCコアまたはセレットは、臭化ピリドスチグミン層で薬物層形成される。特定の実施形態では、薬物層は、機能性コートでさらにコーティングされ得る。特定の実施形態では、薬物層と機能性コートとの間にシールコートが存在し得る。
特定の実施形態では、ピリドスチグミン含有コアまたはセレットコア上の薬物層は、臭化ピリドスチグミン、水溶性ポリマー、可塑剤、および/または抗粘着剤を含むことができる。
特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒプロメロースおよび/またはヒドロキシプロピルセルロースのうちの1つ以上であり得る。
特定の実施形態では、抗粘着剤は、二酸化ケイ素(SYLOID(登録商標)244FP)、ヒュームドシリカ(CAB-O-SIL(登録商標))、タルク、カオリン、またはこれらの組み合わせのうちの1つ以上であり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルであり得る。
特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、およびタルクを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、臭化ピリドスチグミン、ヒプロメロース、およびタルクを含むことができる。
特定の実施形態では、シールコートは、ヒプロメロースおよび/またはヒドロキシプロピルセルロースを含む少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むことができる。
特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも1つの非水溶性親油性材料、および任意で、少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも1つの非水溶性親油性ポリマーおよび少なくとも1つの水溶性親水性ポリマー(すなわち、孔形成剤)を含むことができる。
特定の実施形態では、機能性コート/膜中の非水溶性親油性材料は、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)NE、EETDRAGIT(登録商標)NM)、アンモニオメタクリレートコポリマー(EETDRAGIT(登録商標)RL PO、EETDRAGIT(登録商標)RS PO)、カルナウバロウ、ステアリン酸、エチルセルロース(ETHOCEL(商標))、酢酸セルロース、ならびにポリ酢酸ビニル分散液(KOLLICOAT(登録商標)SR)を含むが、これらに限定されない群から選択され得る。特定の実施形態では、水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG400、PEG1000、PEG1450、PEG3350)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、KOLLIDON(登録商標)30、KOLLICOAT(登録商標)IR、マンニトール、およびメチルセルロース(METHOCEL(商標)E3、METHOCEL(商標)E5、METHOCEL(商標)E6)を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、機能性コートは、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの抗粘着剤をさらに含むことができる。有用な抗粘着剤は、二酸化ケイ素(SYLOID(登録商標)244FP)、ヒュームドシリカ(CAB-O-SIL(登録商標))、タルク、カオリン、およびこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。有用な可塑剤には、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチルであり得る。特定の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチルであり得る。
特定の実施形態では、ペレットは、カプセル中に保持され得る。特定の実施形態では、充填された塊は、摂取後に個々のペレットに分離するが、組成物は、摂取のために充填された塊へと固化されたペレットからなり得る。従来の方法を、この様式でペレットを固化するために使用することができる。例えば、ペレットは、「硬質充填」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当該技術分野で既知のゼラチンカプセル中に配置することができる。これらのカプセルの組成物およびそれらを充填するための手順は、薬物製剤および製造の当業者に既知である。カプセル化材料は、粒子が遊離し、カプセルの摂取後に胃内で急速に分散するように、高度に可溶性でなければならない。特定の実施形態では、ペレットは、散布物として食品中に直接組み込まれてもよい。
特定の実施形態では、本開示は、不活性コア、不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層、および薬物層上の膜を含む臭化ピリドスチグミンペレットであって、膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供する、ペレットを提供する。特定の実施形態では、本開示のペレットの非水溶性親油性ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットは、薬物層と膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示のペレットのシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である。
特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミン含有コア中に、約100mg~約250mg、約150mg~約200mg、または約180mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約5mg~約30mg、約10mg~約20mg、または約15mgのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約10mg、約2mg~約5mg、または約3mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。機能性コートは、約10mg~約50mg、約20mg~約40mg、または約25mg~約35mgのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約1mg~約10mg、約2mg~約5mg、または約3mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約1mg~約10mg、約2mg~約5mg、または約3mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約1mg~約10mg、約2mg~約5mg、または約3mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、本開示は、不活性コア、不活性コア上の臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層、および薬物層上の膜を含む臭化ピリドスチグミンペレットであって、膜が、非水溶性親油性ポリマーおよび水溶性親水性ポリマーを含み、ペレットが、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供する、ペレットを提供する。特定の実施形態では、本開示のペレットの非水溶性親油性ポリマーは、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマー、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、本開示のペレットは、薬物層と膜との間にシールコートをさらに含む。特定の実施形態では、本開示のペレットのシールコートは、ポリビニルアルコール系ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択される水溶性ポリマーを含む。特定の実施形態では、本開示のペレットの水溶性ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物である。
特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミン含有コア中に、約20mg~約150mg、約50mg~約100mg、または約70mg~約80mgの臭化ピリドスチグミン顆粒を含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約50mg~約200mg、約75mg~約150mg、または約95mg~約105mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約10mg~約40mg、約15mg~約30mg、または約20mg~約25mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約5mg~約30mg、約10mg~約25mg、または約15mg~約20mgのヒドロキシプロピルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約10mg~約100mg、約25mg~約80mg、または約50mg~約75mgのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約2mg~約15mg、約2mg~約10mg、または約5mg~約8mgのクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約2mg~約15mg、約2mg~約10mg、または約5mg~約8mgのタルクをさらに含むことができる。
特定の実施形態では、ペレットは、セレットコアを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、約100mgのセレットコアを含む。特定の実施形態では、ペレットは、薬物層をさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約100mg~約300mg、約125mg~約250mg、または約150mg~約200mgの臭化ピリドスチグミンを含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約10mg~約60mg、約20mg~約50mg、または約30~約40mgのエチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約10mg、約2mg~約7mg、または約3mg~約5mgのセバシン酸ジブチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、薬物層は、約1mg~約15mg、約5mg~約10mg、または約6mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、シールコートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約10mg~約100mg、約10mg~約85mg、約50mg~約75mg、または約15mg~約20mgのメチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、シールコートは、約1mg~約10mg、約2mg~約8mg、または約3mg~約5mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、機能性コートをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約20mg~約120mg、約30mg~約100mg、約45~約85mg、または約50mg~約75mgのエチルセルロースを含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約5mg~約30mg、約10mg~約25mg、または約12mg~約18mgのセバシン酸ジブチルをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約1mg~約20mg、約5mg~約15mg、または約7mg~約13mgのタルクをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約0.5mg~約5mg、約1mg~約4mg、または約2mg~約3mgのヒュームドシリカをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、任意で、約0.5mg~約15mg、約1mg~約10mg、または約1.5mg~約2.5mgのメチルセルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、任意で、約20mg~約150mg、約50mg~約120mg、または約75mg~約100mgの酢酸セルロースをさらに含むことができる。特定の実施形態では、機能性コートは、約5mg~約40mg、約10mg~約25mg、または約15mg~約20mgのポリエチレングリコールをさらに任意で含むことができる。
6.3.作製方法
特定の実施形態では、本開示は、最小化された初期バースト放出/用量ダンピングで臭化ピリドスチグミンの安定した血漿濃度を維持するのに好適な持続放出ピリドスチグミン組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示の組成物は、臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約16時間にわたって提供することができる。本開示の持続放出ピリドスチグミン組成物は、マトリックス錠剤、ならびにカプセル、小袋での、および食品への散布物としての投薬に好適なペレットを含むことができる。特定の実施形態では、本ピリドスチグミン組成物は、少なくとも約16時間にわたるピリドスチグミンの持続放出を提供する胃保持型錠剤組成物を含むことができる。特定の実施形態では、本開示の胃保持型ピリドスチグミン組成物は、1日1回の投与に好適である。
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、直接圧縮錠剤であり得る。錠剤は、臭化ピリドスチグミン、非水溶性親油性ポリマー、充填剤、潤滑剤、および流動促進剤を均一なブレンドに混合することと、ブレンドを錠剤コアに圧縮することと、錠剤コアを機能性コート/膜でコーティングすることとによって作製することができる。特定の実施形態では、錠剤コアと機能性コートとの間にシールコートが存在し得る。特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、ホットメルト押出により作製されるピリドスチグミン顆粒を含むことができる。特定の実施形態では、ホットメルト押出ピリドスチグミン顆粒を顆粒外賦形剤と混合して、均一なブレンドにすることができ、均一なブレンドは、錠剤に圧縮することができる。
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、胃保持型錠剤であり得る。錠剤は、臭化ピリドスチグミン、1つ以上のガス生成剤、酸、ウィッキング剤、充填剤、および流動促進剤を均一なブレンドに混合することと、得られたブレンドに潤滑剤を添加し、ブレンドを錠剤コアに圧縮することと、錠剤コアを、ヒドロキシプロピルセルロースの水性分散液を含むシールコートでコーティングすることと、シールコーティングされた錠剤を、可塑剤、ならびにアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)NE、EETDRAGIT(登録商標)NM)、およびアンモニオメタクリレートコポリマー(EETDRAGIT(登録商標)RL PO、EETDRAGIT(登録商標)RS PO)のうちの少なくとも1つを含む機能性コートでコーティングすることとによって作製することができる。特定の実施形態では、機能的コートは、可塑剤、およびアンモニオメタクリレートコポリマー(EETDRAGIT(登録商標)RL PO、EETDRAGIT(登録商標)RS PO)を含むことができる。特定の実施形態では、胃保持型錠剤は、穿孔パンコーターを使用して、臭化ピリドスチグミンおよび結合剤を含むIR薬物層でさらにコーティングされてもよい。
特定の実施形態では、本開示のピリドスチグミン組成物は、カプセル、小袋での、および食品への散布物としての投薬に好適なピリドスチグミンペレットを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミンコアを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットは、セレットを含むことができる。特定の実施形態では、ペレットコア(例えば、臭化ピリドスチグミンコアまたはセレット)は、臭化ピリドスチグミンでさらに薬物層形成される。特定の実施形態では、ペレットは、臭化ピリドスチグミンコアを、水溶性親水性ポリマーを含むシールコートでコーティングすることと、シールコーティングされたペレットを、可塑剤、生理学的流体に不溶性である非水溶性親水性ポリマー、および水溶性親水性ポリマーを含む孔形成剤を含む機能性コートでコーティングすることとによって作製される。特定の実施形態では、臭化ピリドスチグミンコアは、臭化ピリドスチグミンでさらに薬物層形成される。
特定の実施形態では、本開示のプロセスで使用される様々な溶媒には、水、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物、エタノールとイソプロピルアルコールとの混合物、アセトンとイソプロピルアルコールとの混合物、イソプロピルアルコールと水との混合物、または水と、エタノールと、イソプロピルアルコールとの混合物である。特定の実施形態では、溶媒は、アセトンと水との混合物である。特定の実施形態では、溶媒および水の比率は、約70:30~約99:1の範囲である。特定の実施形態では、アセトンおよび水の比は、約70:30、約75:25、約80:20、約85:15、約90:10、約95:5、またはこれらの間の中間範囲である。
6.4.治療方法
特定の実施形態では、本開示は、患者における重症筋無力症(MG)、術後の腸膨満、および尿閉を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、有機リンまたは神経ガス中毒または傷害を治療または予防するための方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、アルツハイマー病を含む認知症を治療するための方法を提供する。本方法は、患者またはそれを必要とする人に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することを含む。剤形は、1日1回または2回の投与に好適である。特定の実施形態では、本開示の剤形は、単一投薬単位として1日1回投与される。特定の実施形態では、本開示の組成物は、複数の投薬単位(例えば、2つ、3つ、または4つの投薬単位)として1日1回投与される。特定の実施形態では、用量強度および投薬頻度は、治療される病態および状態の重症度に基づいて決定される。
特定の実施形態では、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することによって患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、組成物が、市販の持続放出ピリドスチグミン生成物と比較して、初回用量ダンピングなく持続放出を提供する、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示の持続放出ピリドスチグミン剤形は、IR部分を適用しなかった場合に見られるピリドスチグミン放出の遅延時間を克服するのに十分な、かつ低減または排除された胃腸副作用で即時治療効果を提供するのに十分な薬物血漿濃度を提供するIR薬物層を含めることによって、患者のコンプライアンスを改善し、持続放出部分は、薬物の制御された持続放出を少なくとも約14時間の期間にわたって提供する。
特定の実施形態では、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することによって患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、持続放出剤形が、組成物の投与頻度の低減を可能にする、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示の剤形は、治療有効量の臭化ピリドスチグミンを約12時間~約24時間の期間にわたって提供しながら、初期バースト放出を低減する/初期バースト放出を最小化する。
特定の実施形態では、本開示は、患者またはそれを必要とする対象に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与し、臭化ピリドスチグミンの初期バースト放出を低減または最小化し、悪心、嘔吐、下痢、腹部痙攣、線維束性攣縮、蠕動の増加、唾液分泌の増加、気管支分泌の増加、縮瞳、および発汗を含む最小の副作用で所望の治療効果を提供することによって、患者のコンプライアンスを改善するための方法を提供する。本方法は、患者に、本開示の持続放出臭化ピリドスチグミン剤形を投与することを含む。本開示の持続放出剤形は、1日1回または2回の投与に好適である。
特定の実施形態では、本開示は、重症筋無力症を治療するための治療方法であって、治療を必要とする対象に、単一の1日1回の胃保持型臭化ピリドスチグミン錠剤を経口投与することを含み、錠剤が、最小化された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を最大約24時間にわたって提供し、最小化された初期バースト放出が、溶解媒質中での溶解から2時間以内の、臭化ピリドスチグミンの20%以下の放出を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、溶解媒質は、100mMのNaClを有する50mMの酢酸緩衝液を含む。特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における胃腸副作用を低減するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤/日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供し、低減された初期バースト放出が、溶解媒質中への組成物の溶解から2時間以内の、臭化ピリドスチグミンの20%~35%の放出を含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、ピリドスチグミン組成物を摂取する患者における患者のコンプライアンスを改善するための方法であって、患者に、持続放出部分および即時放出部分を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を単一錠剤/日として投与することを含み、組成物が、低減された初期バースト放出で臭化ピリドスチグミンの持続放出を少なくとも約14時間にわたって提供する、方法を提供する。
以下の実施例は、本開示を非限定的な様式で例示する。別段それとは反対に示されない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、本開示によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る。
実施例1:臭化ピリドスチグミンマトリックス錠剤組成物(180mg)
本実施例は、表1および表2に概説される臭化ピリドスチグミン錠剤のための様々な製剤を提供する。7つの異なる錠剤を調製した。
錠剤1~5及び錠剤7は、180mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、コーティングされていない錠剤の10%のコーティング重量増加を含む。錠剤1~5および6は、エチルセルロースを含有しない。錠剤6は、150mgの臭化ピリドスチグミン、エチルセルロース、およびコーティングされていない錠剤の20%のコーティング重量増加を含有する。錠剤1~7を、以下の一般手順に従って作製した。
製造手順:
1.ピリドスチグミンと、ステアリン酸と、カルナウバロウと、エチルセルロースと、二酸化ケイ素と、ヒュームドシリカと、マンニトールと、ステアリン酸マグネシウムとの均一なブレンドを、錠剤1~7に従って作製した。
2.各ブレンドについて、薬物および賦形剤をVブレンダーに取り込み、約5分間混合した。
3.必要量のブレンドをダイに充填し、次いで錠剤組成物として圧縮した。
4.酢酸セルロースおよびメチルセルロースを、95:5の割合でアセトンおよび水混合物を充填したステンレス鋼容器に添加し、混合して、透明な溶液を得た。
5.ポリエチレングリコール3350を工程番号4の溶液に添加し、約30分間以上混合した。
6.ステップ番号3の錠剤をコーティングパンに取り込み、標的重量増加が達成されるまでステップ番号5の溶液でコーティングした。
図2は、即時放出薬物層を有するか、または有しない、ピリドスチグミンマトリックス錠剤の概略図を描写する。
実施例2:臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤組成物
本実施例は、表3に概説される臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤のための様々な製剤を提供する。
錠剤8~10は、180mgのピリドスチグミン、50mgのコハク酸、50mgの重炭酸ナトリウム、125mgの炭酸カルシウム、およびBENECEL(商標)K4M-DCを含有する。錠剤10は、BENECEL(商標)200Mをさらに含有する。錠剤11~12は、135mgの臭化ピリドスチグミン、および80mgのコハク酸、55mgの重炭酸ナトリウム、および65mgの炭酸カルシウムを含有する。さらに、錠剤11は、METHOCEL(商標)K100Premium LVCRを含有し、錠剤12は、METHOCEL(商標)K100Premium LVCRとBENECEL(商標)K4M PH DCとの混合物を含有する。錠剤8~12を、以下の一般手順に従って作製した。
製造手順:
A.コア錠剤
1.ピリドスチグミン、コハク酸、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クロスポビドン、PARTECK(登録商標)200、BENECEL(商標)K4M-DC、BENECEL(商標)K200M、METHOCEL(商標)K100Premium LVCR、およびCAB-O-SIL(登録商標)を、錠剤8~12に従って、フィルター番号20を通してふるい、混合して、均一なブレンドを得た。
2.ステアリン酸マグネシウムを、ふるい番号30を通してふるい、ステップ番号1の均一ブレンドと混合した。
3.ステップ番号2から得られたブレンドを圧縮して、ピリドスチグミン錠剤コアを得た。
B.シールコーティング
1.ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを、ステンレス鋼容器内のアセトンと水との混合物(95:5)に添加し、混合して、均一な分散液を形成した。
2.錠剤コア8~10を、25℃~60℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、30~45℃の生成物温度でシールコーティングした。
3.コーティングされた錠剤コアを、コーティングパン内で乾燥させた。
C.機能性コーティングおよびオーバーコート
1.EUDRAGIT(登録商標)RL POをアセトンおよび水混合物(95:5)に添加し、混合して、透明な溶液を得た。
2.ステップ番号1の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも5分間混合した。
3.ステップ番号2の溶液に、タルクを添加し、少なくとも60分間混合して、均質な分散液を得た。
4.ステップ番号3の均質な分散液を、シールコーティングされた錠剤コア8~10、およびシールコートを有しない錠剤コア、例えば、錠剤コア11~12にスプレーした。
5.ステップ番号4のコーティングされた錠剤を、コーティングパン内で乾燥させた。
6.ステップ番号5のコーティングされた錠剤にオリフィスをレーザードリルして、オリフィスが様々なコーティング層を通過するようにした。
7.秤量した量のオパドライホワイトを、必要量の精製水に添加した。均一な分散液が形成されるまで、懸濁液を混合した。
8.ステップ番号6の機能性コーティングされた錠剤を、25℃~45℃で入口空気温度を有する穿孔コーティングパン内で、ステップ番号7の分散液でさらにコーティングした。
9.ステップ番号8のコーティングされた錠剤を、105℃での乾燥時の損失によって測定して、水分含有量が1.5%未満になるまでパン内で乾燥させた。
図4は、50mMのpH4.5酢酸緩衝液中、100RPMで、USP I-カスタムバスケット溶解装置を使用した、臭化ピリドスチグミン胃保持型錠剤8、9、および10の溶解プロファイルの比較を提供する。図4は、錠剤8~10が、最小化された初期バースト放出でピリドスチグミンブロマイドの持続放出を約22時間の期間にわたって提供することを実証する。
実施例3:臭化ピリドスチグミン顆粒コアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、表4に概説される臭化ピリドスチグミンコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。
ペレット1は、ペレットコアとしての臭化ピリドスチグミン顆粒、ならびにエチルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む機能性コートを含有する。ペレット1を、以下の一般手順に従って作製した。
製造手順:
A.シールコーティング
1.ヒドロキシプロピルセルロースを、ステンレス容器内の脱水アルコールに添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
2.ステップ番号1の分散液に、精製水を添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
3.ステップ番号2の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも約15分間混合した。
4.ステップ番号3の溶液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均質な分散液を形成した。
5.臭化ピリドスチグミン顆粒を、40~50℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するWurster流体床コーターを使用してコーティングした。生成物温度が30℃に達したとき、25~35℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号4の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで顆粒にスプレーした。
B.機能性コーティング
1.エチルセルロースおよびMETHOCEL(商標)E5Premium LVを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールに添加し、約1時間混合して、均一な分散液を形成した。
2.ステップ番号1の分散液に、水を添加し、混合して、均質な分散液を得た。
3.ステップ番号2の分散液に、TECを添加し、約15分間以上混合した。
4.ステップ番号3の分散液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均一な分散液を得た。
5.シールコーティングされた臭化ピリドスチグミン顆粒(上記手順A)を、Wursterチャンバに取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号4の分散液でコーティングした。
実施例4:臭化ピリドスチグミン顆粒コアと、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層とを含む、臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、臭化ピリドスチグミン顆粒コアと、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層とを含む、臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。表5に概説されるように、2つの異なるペレットを調製した。
ペレット2および3は、ペレットコアとしての臭化ピリドスチグミン顆粒、ならびにペレットコア上の臭化ピリドスチグミン薬物層を含有する。ペレット2は、シールコーティングされたペレットコアの30重量%の機能性コートを含有し、ペレット3は、シールコーティングされたペレットコアの40重量%の機能性コートを含有する。ペレット2および3を、以下の一般手順に従って作製した。
製造手順:
A.薬物層形成
1.臭化ピリドスチグミンおよびMETHOCEL(商標)Premium LVを、エタノールと水との混合物(85:15)に添加し、約60分間以上混合して、溶液を得た。
2.ステップ番号1の溶液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均一な分散液を得た。
3.臭化ピリドスチグミン顆粒を、約30~40℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するWurster流体床コーターを使用してコーティングした。
4.生成物温度が30℃に達したとき、25~35℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号3の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで臭化ピリドスチグミン顆粒にスプレーした。
B.シールコーティング
1.ヒドロキシプロピルセルロースを、ステンレス容器内の脱水アルコールに添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
2.ステップ番号1の溶液に、精製水を添加し、透明な溶液が得られるまで混合した。
3.ステップ番号2の溶液に、クエン酸トリエチルを添加し、少なくとも約15分間混合した。
4.ステップ番号3の溶液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均質な分散液を形成した。
5.ピリドスチグミン顆粒を、40~50℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するWurster流体床コーターを使用してコーティングした。生成物温度が30℃に達したとき、28~30℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号4の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで顆粒にスプレーした。
C.機能性コーティング
1.エチルセルロースおよびMETHOCEL(商標)Premium LVを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールに添加し、約60分間以上混合して、均一な分散液を得た。
2.ステップ番号1の分散液に、水を添加し、少なくとも約30分間混合して、均質な分散液を得た。
3.ステップ番号2の分散液に、TECを添加し、約15分間以上混合した。
4.ステップ番号3の分散液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均一な分散液を得た。
5.シールコーティングされたピリドスチグミン顆粒(手順B)を、Wursterチャンバに取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号4の分散液でコーティングした。
図1は、即時放出薬物層を有するか、または有しない、ピリドスチグミンペレットの概略図を描写する。
図5は、50mMのpH6.8緩衝液中、USP装置IIを使用して、臭化ピリドスチグミンペレット2および3の溶解プロファイルを比較する。図5は、ペレットコアとして臭化ピリドスチグミン顆粒を含有するペレットが、それらの機能性コート重量増加に関わらず、高速の薬物放出を提供することを実証する。
実施例5:セレットコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物
本実施例は、セレットコアを含む臭化ピリドスチグミンペレット組成物を提供する。表6、7、および8に概説されるように、8つの異なるペレットを調製した。
ペレット4~11は、臭化ピリドスチグミンを含有する薬物層でコーティングされたセレットコア、および薬物層上の機能性コートを含有し、ペレット4および5は、ETHOCEL(登録商標)Standard20Premium、セバシン酸ジブチル、およびタルクを含む機能性コートを含有し、ペレット6は、セレットコア、ならびに酢酸セルロース398、ポリエチレングリコール、およびMETHOCEL(商標)E5Premium LVを含む機能性コートを含有し、ペレット7~11は、ETHOCEL(登録商標)Standard20Premium、セバシン酸ジブチル、タルクを含む機能性コートを含有する。ペレット4~11を、以下の一般手順に従って作製した。
製造手順:
A.薬物層形成
1.臭化ピリドスチグミンおよびETHOCEL(登録商標)Standard20Premiumを、エタノールと水との混合物(90:10)に添加し、約60分間以上混合して、溶液を得、続いてセバシン酸ジブチルを添加した。
2.ステップ番号1の溶液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均一な分散液を得た。
3.セレットコアを、約25~40℃の入口空気温度および流動化のための十分な空気量を有するWurster流体ベッドコーターを使用してコーティングした。生成物温度が30℃に達したとき、25~30℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号2の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまでセレットにスプレーした。
B.シールコーティング
1.METHOCEL(商標)E5Premium LVを、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールおよび水混合物に添加し、混合して、均一な溶液を形成した。
2.ステップ番号2の溶液に、タルクを添加し、約30分間以上混合して、均質な分散液を得た。
3.臭化ピリドスチグミン薬物層形成顆粒(手順A)を、30~35℃の入口空気温度および十分な流動化のための空気量を有するWurster流体ベッドコーターを使用してコーティングした。生成物温度が30℃に達したとき、28~30℃の生成物温度および流動化のための十分な空気量を維持しながら、ステップ番号2の分散液を、標的コーティング重量増加が達成されるまで薬物層形成顆粒にスプレーした。
C.機能性コーティング
1.ETHOCEL(登録商標)Standard20Premiumまたは酢酸セルロース398(ペレット4~11に従って)を、ステンレス鋼容器内の脱水アルコールおよび水、またはアセトンおよび水混合物に添加し、約60分間以上混合して、均一な溶液を得た。
2.ステップ番号1の溶液に、METHOCEL(商標)E5およびDBSを添加し、透明な溶液が形成されるまで混合した。
3.ステップ番号2の分散液に、タルクおよびCAB-O-SIL(登録商標)を添加し、約30分間以上混合して、均一な分散液を得た。
4.シールコーティングされたピリドスチグミンペレット(ステップB)を、Wursterチャンバ内に取り込み、標的コーティング重量増加が達成されるまで、ステップ番号3の分散液でコーティングした。
図6は、50mMのpH6.8緩衝液中、USP装置IIを使用して、臭化ピリドスチグミンペレット9~11の溶解プロファイルを比較する。
図6は、より高い機能性コート重量増加を含有するペレット10および11が、臭化ピリドスチグミンのより良好な制御放出を約22時間にわたって提供することを実証する。
実施例6:胃保持型ピリドスチグミン組成物の放出速度に対する、機能性コート中のオリフィスの存在の効果
本実施例は、臭化ピリドスチグミンを含む錠剤の溶解プロファイルの比較を提供する。表9に概説されるように、3つの異なる錠剤を調製した。機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を作製して、オリフィスが溶解プロファイルに対して有する効果を評価した。
錠剤8は、180mgのピリドスチグミン、50mgのコハク酸、50mgの重炭酸ナトリウム、125mgの炭酸カルシウム、およびBENECEL(商標)K4M-DCを含有する。錠剤13および14は、135mgの臭化ピリドスチグミン、80.0mgのコハク酸、55.0mgの重炭酸ナトリウム、および65.0mgの炭酸カルシウムを含有する。さらに、錠剤13は、METHOCEL(商標)K100Prem LVCRを含有し、錠剤14は、METHOCEL(商標)K100Prem LVCRとBENECEL(商標)K4M-DCとの混合物を含有する。各々がプル層と流体連通したオリフィスを含有する錠剤8、13、および14を、実施例2による手順に従って作製した。図7は、LSP装置I(カスタムバスケット)を使用して、100rpmおよび37℃で、150mMのNaClを含有する約900mlのpH5.0酢酸緩衝液中の錠剤8、13、および14の溶解プロファイルを比較する。図7は、錠剤13および14が、錠剤8と比較して、10~15%より緩徐な薬物放出を提供することを示す。
図8は、膜/機能性コートにオリフィス/孔を含有する錠剤13および14、ならびに膜/機能性コートにオリフィス/15孔を有しない錠剤13および14の溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、LSP装置III(BIO-DIS)を使用して、25dpmおよび37℃で、約100mMのNaClを含有する約250mlのpH3.0溶解媒質中で実行した。図8は、機能性コートにいかなるオリフィス/孔も有しない錠剤13および14が、機能性コートにオリフィス/孔を含有する錠剤8、13、および14と比較して、低減された薬物回復を提供したことを実証する。
実施例7:胃保持型ピリドスチグミン組成物の放出速度に対する、機能性コートのコーティングレベルおよび機能性コート中のオリフィス/孔の存在の効果
本実施例は、臭化ピリドスチグミンおよび様々な機能性コーティング組成物を含む錠剤の溶解プロファイルの比較を提供する。表10に概説されるように、3つの異なる錠剤を調製した。それらの機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を試験した。
錠剤8および14は、機能性コートの200mgのコーティング重量増加を含有し、錠剤14Aは、機能性コートの250mgのコーティング重量増加を含有する。錠剤8、14、および14Aを、実施例2による手順に従って作製した。図9は、機能性コートにオリフィス/孔を含有する錠剤8、14、および14A、ならびに機能性コートにオリフィス/孔を有しない錠剤14および14Aの溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、USP装置I(カスタムバスケット)を使用して、100rpmおよび37℃で、150mMのNaClを含有する約900mlのpH5.0酢酸緩衝液中で実行した。図9は、コーティング重量増加が、10個の錠剤の放出速度に対して有意な影響を有しないことを実証する。この図は、オリフィス/孔を有する錠剤が、オリフィス/孔を有しない錠剤と比較して、有意により高い放出速度を提供したことをさらに実証する。
実施例8:胃保持型ピリドスチグミン組成物の浮遊遅延時間および体積拡張に対する、機能性コートのコーティングレベルおよび機能性コート中のオリフィス/孔の存在の影響
本実施例は、臭化ピリドスチグミンを含む様々な錠剤の浮遊遅延時間および体積拡張の評価を提供する。様々なレベルの機能性コーティングを用いて、表11および12に概説されるように、8つの異なる錠剤を調製した。それらの機能性コートにオリフィスを有するか、または有しない錠剤を試験した。
錠剤8および8Aは、180mgの臭化ピリドスチグミン、50mgのコハク酸、50mgの重炭酸ナトリウム、125mgの炭酸カルシウム、およびシールコートを含有する。錠剤11および11Aは、135mgの臭化ピリドスチグミン、80mgのコハク酸、55mgの重炭酸ナトリウム、および65mgの炭酸カルシウムを含有する。錠剤13および13Aは、135mgの臭化ピリドスチグミン、80mgのコハク酸、55mgの重炭酸ナトリウム、および65mgの炭酸カルシウムを含有する。錠剤15および15Aは、135mgの臭化ピリドスチグミン、125mgのコハク酸、75mgの重炭酸ナトリウム、および100mgの炭酸カルシウムを含有する。錠剤8および8Aは、シールコートを含まず、錠剤8/8Aおよび錠剤13/13Aは、100mgのクロスポビドンを含有し、錠剤11/11Aおよび錠剤15/15Aは、200mgのクロスポビドンを含有する。錠剤8、8A、11、11A、13、13A、15、および15Aを、実施例2により手順に従って作製した。図10は、200mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8、11、13、および15、ならびに250mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8A、11A、13A、および15Aの浮遊遅延時間を比較する。浮遊研究は、回転ボトル法を使用して、5rpmおよび37℃で、100mMのNaClを含むpH4.5を有する200mlの溶解媒質中で実行した。この図は、200mgの機能性コーティング重量増加を有する錠剤が、250mgの機能性コーティング重量増加を有する錠剤と比較して、より短い遅延時間を示すことを示す。この図は、シールコートを含有する錠剤8/8Aが、シールコートを有しない錠剤(錠剤11/11A、13/13A、および15/15A)と比較して、より長い浮遊遅延時間を示すことをさらに実証する。
図11は、200mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8、11、13、および15、ならびにオリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、250mgの機能性コーティング重量増加で、錠剤8A、11A、13A、および15Aの浮遊時の体積拡張を比較する。体積拡張試験は、回転ボトル法を使用して、5rpmおよび37℃で、10mMのNaClを含有する200mlのpH4.5溶解媒質中で実行した。この図は、オリフィス/穴を有しない錠剤が、オリフィス/穴を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。
図12は、200mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8、11、13、および15、ならびに250mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8A、11A、13A、および15Aの90分と1時間での体積拡張を比較する。体積拡張試験は、回転ボトル法を使用して、5rpmおよび37℃で、10mMのNaClを含有する200mlのpH4.5溶解媒質中で実行した。この図は、オリフィス/穴を有しない錠剤が、オリフィス/穴を有する錠剤と比較して、より高い体積拡張を示すことを実証する。
図13は、200mgの機能性コーティング重量増加で、オリフィス/孔を有するもの、および有しないものである、錠剤8、11、13、および15の、24時間時点での体積拡張および重量増加を比較する。体積拡張および重量増加研究は、回転ボトル法を使用して、5rpmおよび37℃で、100mMのNaClを含有する200mlのpH4.5溶解媒質中で実行した。図13は、200mgのクロスポビドンを含有する錠剤(例えば、錠剤11/11-Hおよび15/15-H)が、100mgのクロスポビドンを含有する錠剤(例えば、錠剤8/8-Hおよび13/13-H)と比較して、乾燥時により高い重量を示すことを実証する。
実施例9:BIO-DIS法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表13に概説されるように、5つの組成物を調製し、BIO-DIS法を使用して試験した。
錠剤8、15、16、および17は、200mgの機能性コーティング重量増加を含有し、錠剤8Bは、400mgの機能性コーティング重量増加を含有する。錠剤8、8B、15、16、および17を、実施例2による手順に従って作製した。図14は、オリフィス/孔を有しない錠剤8B、15、16、および17、ならびにオリフィス/孔を有する錠剤8、8B、15、16、および17の溶解プロファイルを比較する。溶解試験は、BIO-DIS法を使用して、20dpmおよび37℃で、100mMのNaClを含有する250mlのpH3.0溶解媒質中で実行した。図13は、オリフィス/孔を有しない錠剤が、オリフィス/孔を有する錠剤と比較して、より緩徐な薬物放出を示すことを実証する。
実施例10:USP-I法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表14に概説されるように、3つの組成物を調製し、ETSP-I法を使用して試験した。
錠剤8は、BENECEL(登録商標)K4M PH DCおよび100mgのクロスポビドンを含有し、錠剤18は、METHOCEL(商標)および200mgのクロスポビドンを含有し、錠剤19は、METHOCEL(商標)K100Premium LVCRと、BENECEL(登録商標)K4M PH DCと、200mgのクロスポビドンとの混合物を含有する。錠剤8、18、および19を、実施例2による手順に従って作製した。錠剤8、18、および19を、USP装置I(カスタムバスケット)を使用して、100rpmおよび37℃で、150mMのNaCl、30mMの酢酸ナトリウム、および17mMの酢酸を含有する約900mlのpH5溶解媒質中で溶解について試験した。図15は、200mgのクロスポビドンを含有する錠剤(錠剤18および19)が、100mgのクロスポビドンを含有する錠剤8と比較して、より速い薬物放出およびより良好な薬物回復を示すことを実証する。
実施例11:USP-I法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表15に概説されるように、3つの組成物を調製し、USP-I法を使用して試験した。
錠剤8は、200mgのBENECEL(商標)を含有し、錠剤20および21は、各々150mgのBENECEL(商標)およびMETHOCEL(商標)を含有する。錠剤8、20、および21を、実施例2による手順に従って作製した。錠剤8、20、および21を、ETSP装置I(カスタムバスケット)を使用して、100rpmおよび37℃で、150mMのNaClを含有する約900mlのpH5.0緩衝液中で溶解について試験した。図16は、BENECEL(商標)とMETHOCEL(商標)との混合物を含有する錠剤(錠剤20および21)が、BENECEL(商標)のみを含有する錠剤8と比較して、より制御された放出を提供することを実証する。
実施例12:USP-I法を使用する胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイル
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物の溶解プロファイルの測定を提供する。表15に概説されるように、3つの組成物を調製し、ETSP-I法を使用して試験した。
錠剤23は、即時放出薬物層を含有する。錠剤8は、200mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCを含有し、錠剤22および23は、各々150mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Prem LVCRを含有する。錠剤8、22、および23を、実施例2による手順に従って作製した。錠剤23を、以下のように、シールコート、IR薬物層コート、およびオーバーコートでさらにコーティングした。
D.シールコート
1.ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、およびタルクを、ステンレス鋼容器内のアセトンと水との混合物(95:5)に添加し、混合して、均一な分散液を形成した。
2.機能性コートを有する錠剤コア23を、25℃~60℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、30~45℃の生成物温度で、ステップ1の分散液でシールコーティングした。
E.IR薬物層
1.ステップDのシールコーティングされた臭化ピリドスチグミン錠剤を、25℃~60℃の入口空気温度を有する穿孔パンコーターを使用して、30~45℃の生成物温度で、脱水アルコール中の臭化ピリドスチグミン、ヒドロキシプロピルセルロースの溶液でさらにコーティングした。
F.オーバーコート
1.秤量した量のOPADRY(登録商標)Whiteを、必要量の精製水に添加し、混合して、均一な分散液を得た。
2.ステップEのIR薬物層を有する錠剤を、25℃~45℃の入口空気温度を有する穿孔コーティングパン内で、ステップ番号1の分散液でさらにコーティングした。
3.ステップ番号2のコーティングされた錠剤を、水分含有量が1.5%未満になるまでコーティングパン内で乾燥させた。
錠剤8、22、および23を、ETSP装置I(カスタムバスケット)を使用して、100rpmおよび37℃で、150mMのNaClを含有する約900mlのpH5.0緩衝液中で溶解について試験した。図17は、即時放出薬物層を含有する錠剤(錠剤23)が、即時放出薬物層を含有しない錠剤(錠剤8および22)と比較して、遅延時間を排除することを実証する。
実施例13:追加の胃保持型ピリドスチグミン組成物
本実施例は、様々な胃保持型ピリドスチグミン組成物を提供する。表17および18に概説されるように、10個の異なる組成物を調製した。
錠剤24~26および32は、305mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤27および28は、255mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤29は、70mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤30は、155mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤31は、205mgの臭化ピリドスチグミンを含有し、錠剤33は、100mgの臭化ピリドスチグミンを含有する。錠剤24、27、29~31、および錠剤33は、各々150mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Premium LVCRを含有し、錠剤25は、各々186.5mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Premium LVCRを含有し、錠剤26は、各々236.5mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Premium LVCRを含有し、錠剤28は、各々211.5mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Premium LVCRを含有し、錠剤32は、150.0mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよび223.0mgのMETHOCEL(登録商標)K100Premium LVCRを含有する。錠剤24~32を、実施例2による手順に従って作製した。錠剤33を、実施例2による手順に従って作製する。
実施例14:IR薬物層を有する胃保持型ピリドスチグミン組成物
本実施例は、即時放出薬物層を含む胃保持型ピリドスチグミン組成物を提供する。表19に概説されるように、3つの異なる組成物を調製した。
錠剤34および35は、45mgの臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層、および135mgの臭化ピリドスチグミンを含有する持続放出部分/錠剤コアを含有する。錠剤36は、30mgの臭化ピリドスチグミンを含有する即時放出薬物層、および70mgの臭化ピリドスチグミンを含有する持続放出部分/錠剤コアを含有する。錠剤34~36は、各々150mgのBENECEL(登録商標)K4M PH DCおよびMETHOCEL(登録商標)K100Prem LVCRを含有する。錠剤34および36は、機能性コートにレーザードリル孔を含有し、錠剤35は、孔を有しない。錠剤34および35を、実施例12の錠剤23に従って作製した。錠剤36を、実施例12の錠剤23に従って作製する。
実施例15:錠剤34のピリドスチグミンの経口生物学的利用率
摂食条件下、健康なボランティアにおいて、単回用量薬物動態(PK)研究を実行して、錠剤34を使用して、本開示の持続放出組成物のPK性能を評価した。高脂肪高カロリー朝食条件下および低脂肪低カロリー条件下、15人の正常で健康な成人ヒト対象において、非盲検、バランスのとれた、無作為化、単回用量、2回治療、一方向クロスオーバー、比較生物学的利用率研究を実行した。
ピリドスチグミンの薬物動態パラメータを、表20に要約する。
この研究(表20/図20)のデータは、図20は、錠剤34がピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約22時間にわたって提供することを実証する。
実施例16:錠剤35(孔を有しない胃保持型剤形)のピリドスチグミンの経口生物学的利用率
摂食条件下、健康なボランティアにおいて、単回用量薬物動態(PK)研究を実行して、錠剤35を使用して、本開示の持続放出組成物のPK性能を評価した。高脂肪高カロリー朝食条件下および低脂肪低カロリー条件下、15人の正常で健康な成人ヒト対象において、非盲検、バランスのとれた、無作為化、単回用量、2回治療、一方向クロスオーバー、比較生物学的利用率研究を実行した。
ピリドスチグミンの薬物動態パラメータを、表21に要約する。
この研究のデータ(表21/図21)は、錠剤35がピリドスチグミンの治療血漿濃度を少なくとも約22時間にわたって提供することを実証する。