CN115175663A - 包括碘塞罗宁的持续释放组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了渗透性漂浮胃滞留组合物，所述渗透性漂浮胃滞留组合物包括多层芯，所述多层芯包括：牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁(liothyronine)或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种水溶性亲水聚合物；以及推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原。所述组合物进一步包括可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜覆盖所述多层芯的至少一部分并且含有与所述牵拉层流体连通的至少一个孔口。所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月13日提交的美国临时专利申请第62/960,306号的权益，所述美国临时专利申请的公开内容特此以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开提供了包含甲状腺激素的持续释放药物组合物，如碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。具体地，本公开提供了碘塞罗宁(T3)或其药学上可接受的盐的适合于每日一次施用的渗透性胃滞留组合物。与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，所述组合物提供具有增强的碘塞罗宁药代动力学(PK)属性的持续释放，例如降低的突发释放/钝化的Cmax、降低的峰谷比(Cmax/Cmin)和在从约0.8ng/ml到约2ng/ml的正常生理范围内的24小时T3血浆水平。本公开的胃滞留组合物依靠组合物的漂浮和溶胀性质来将产品保留在胃中持续延长的时间，从而在近侧胃肠(GI)区域提供药物的持续释放以用于持续吸收。
背景技术
左旋甲状腺素和/或碘塞罗宁的甲状腺激素制剂可用于治疗哺乳动物例如人和狗的甲状腺功能减退症和甲状腺激素替代疗法。
甲状腺激素药物是含有四碘甲状腺原氨酸(T4/左甲状腺素)或三碘甲状腺原氨酸(T3/碘塞罗宁)或两者的天然或合成制剂，通常作为其药学上可接受的盐。甲状腺激素药物在上GI道中表现出狭窄的吸收窗口，并且表现出高受试者间和受试者内的可变性。参见例如，WO2008/057464。为每个患者单独建立甲状腺激素替代疗法。通常，初始剂量较小，并且逐渐增加剂量，直至达到最佳测试应答。甲状腺激素的剂量滴定对于最佳应答至关重要。治疗不足和过度治疗都会对健康产生有害影响。据报道，治疗不足是降低心脏收缩力和增加冠状动脉疾病风险的潜在因素。相反，过度治疗可能会导致甲状腺功能亢进症的毒性表现，如心脏疼痛、脉搏率增加、心悸、出汗过多、不耐热、神经质或心律失常。
一旦确诊，缺失的甲状腺激素通常会被甲状腺激素(如甲状腺素(T4))替代。然而，对于许多患者，由于身体将甲状腺素(T4)转化为碘塞罗宁(T3)的能力有限，因此施用甲状腺素并不是一种充分的治疗方案，而碘塞罗宁在生物学上比甲状腺素更具活性。对于此类个体，碘塞罗宁或甲状腺素和碘塞罗宁的混合物可能比单独使用甲状腺素治疗更有效。由于与用甲状腺激素产品进行过度治疗和/或治疗不足相关联的风险，需要效力和生物利用度一致的甲状腺激素产品。此类一致性最好通过以下完成：1)在片剂制造期间维持一致量的甲状腺激素活性部分(例如，T4和/或T3)；2)提供在其吸收窗口中例如在近侧GI道内延长甲状腺激素释放的剂型；以及3)提供持续释放剂型，所述持续释放剂型在延长的时间段内提供和维持正常生理范围内的T4和/或T3血浆水平，同时减弱Cmax以减轻或消除药物的突发释放，这通常与如立即释放产品中所见的副作用相关联。
目前市售的立即释放碘塞罗宁产品有时会产生药物的血浆水平的不期望的突然波动，这可能会导致不良的短期副作用，如心率增加、紧张、焦虑和易怒，以及长期副作用，如骨密度降低。此外，当以立即释放形式施用时，碘塞罗宁的半衰期为约10小时，因此必须每天施用两次。每天两次施用给患者增加了药丸负担，并且使患者每天两次暴露于碘塞罗宁血浆水平的不期望的突然波动。
与常规的立即释放药物组合物相比持续释放药物组合物提供了许多优点。优点包含给药频率较低、患者依从性增加、药物血浆水平应答更持续、药物摄入量较少的治疗作用以及副作用较少。通过使用持续释放组合物提供药物随时间缓慢和稳定的释放，浓度峰(Cmax)被减轻/减弱或甚至消除，产生更平滑和更持续的血液水平应答。
然而，碘塞罗宁的有效口服持续释放组合物还必须考虑药物的窄治疗吸收窗口。治疗剂的吸收窗口是治疗剂在体内被吸收的区域。在进食条件下，药物剂型需要约3-5小时才能通过胃和小肠。已知碘塞罗宁在上GI道中表现出窄治疗吸收窗口。参见，WO2008/057464。因此，即使是在8-12小时的时段内释放碘塞罗宁的持续释放组合物(即，非胃滞留性)在四小时时段之后也可能很少或不吸收碘塞罗宁，因为持续释放组合物在约3-5小时内通过上GI道。碘塞罗宁的此类持续释放组合物在施用时段后5小时之后不会保持在窄吸收窗口内，因为它会通过上GI道，从而使药物的吸收最小化并允许药物的血浆浓度下降到基线浓度。当组合物在没有食物的情况下施用时，例如在禁食条件下，碘塞罗宁的血浆浓度的此类下降将被进一步破坏。
因此，期望提供在延长的时间段例如约6小时到约20小时内在上GI道中释放碘塞罗宁的持续释放药物组合物。本公开提供了碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的渗透性漂浮胃滞留组合物，所述组合物提供碘塞罗宁在上GI道中约6小时到约20小时的持续释放。本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物1)使碘塞罗宁吸收最大化，2)减轻/减弱与不期望的副作用相关联的任何碘塞罗宁突发释放，3)提供钝化的Cmax以减少碘塞罗宁血浆浓度超出正常生理范围的偏移，4)使碘塞罗宁的稳态谷浓度(Cmin)的药物释放波动最小化(在用碘塞罗宁治疗期间受试者的基线血浆水平)以及5)在延长的时间段内维持碘塞罗宁的血浆浓度高于施用前浓度水平。
发明内容
在某些实施例中，本公开提供了一种渗透性漂浮胃滞留组合物，其包括：1)多层芯，所述多层芯包括i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及
b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分。所述可溶胀水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆(carbomer)和其混合物。基于所述牵拉层的总重量，所述可溶胀水溶性聚合物以约5％w/w到约60％w/w的量存在。基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在；并且基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在。所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂。所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通。所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
在某些实施例中，所述共聚物含有重量比为约1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物。
在某些实施例中，所述共聚物含有重量比为约1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物。
在某些实施例中，所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯和其混合物。
在某些实施例中，所述酸是选自由以下组成的组的有机酸：琥珀酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸和酒石酸、硼酸以及其混合物。
在某些实施例中，所述聚环氧乙烷聚合物的平均分子量为约900,000Da、约1,000,000Da、约2,000,000Da、约3,000,000da、约4,000,000Da、约5,000,000Da、约6,000,000Da、约7,000,000Da或其中的中间值。
在某些实施例中，可溶胀水溶性亲水聚合物是羟丙甲纤维素。
在某些实施例中，所述羟丙甲纤维素是在25℃下在2％水溶液中粘度小于或等于5,000cp的低粘度羟丙甲纤维素和在25℃下在2％水溶液中粘度大于5,000cp的高粘度羟丙甲纤维素的混合物。
在某些实施例中，所述低粘度羟丙甲纤维素和所述高粘度羟丙甲纤维素以80∶20到99∶1的低粘度羟丙甲纤维素：高粘度羟丙甲纤维素重量比存在。
在某些实施例中，所述可溶胀水溶性亲水聚合物为羧甲基纤维素钠。
在某些实施例中，所述第一酶原是蔗糖。在某些实施例中，所述第二酶原是氯化钠。
在某些实施例中，所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少18小时。
在某些实施例中，所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少20小时。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的甲状腺功能减退症的方法，所述方法包括向所述患者施用渗透性胃滞留组合物，所述组合物包括：1)多层芯，所述多层芯包括i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分。所述可溶胀水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物。基于所述牵拉层的总重量，所述可溶胀水溶性聚合物以约5％w/w到约60％w/w的量存在。基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在；并且基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在。所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂。所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通。所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
在某些实施例中，本公开提供了一种使用碘塞罗宁作为原发性(甲状腺)、继发性(垂体)和三发性(下丘脑)先天性或获得性甲状腺功能减退症的替代疗法的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用渗透性胃滞留组合物，所述组合物包括：1)多层芯，所述多层芯包括i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分。所述可溶胀水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物。基于所述牵拉层的总重量，所述可溶胀水溶性聚合物以约5％w/w到约60％w/w的量存在。基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在；并且基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在。所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂。所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通。所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于提高患者的碘塞罗宁的生物利用度的方法，所述方法包括向所述患者口服施用渗透性胃滞留组合物，所述组合物包括：1)多层芯，所述多层芯包括i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分。所述可溶胀水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物。基于所述牵拉层的总重量，所述可溶胀水溶性聚合物以约5％w/w到约60％w/w的量存在。基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在；并且基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在。所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂。所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通。所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于制备含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的渗透性胃滞留组合物的方法，所述方法包括制备牵拉层共混物和推动层共混物；将所述牵拉层共混物和所述推动层共混物水平压制成含有牵拉层和推动层的双层片剂芯；用可渗透弹性膜包被所述双层片剂芯；以及在所述可渗透弹性膜中钻孔，其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，并且其中所述孔口与所述牵拉层流体连通。
附图说明
图1提供了根据某些实施例的胃滞留剂型的示意性图示，展示了包括牵拉层和推动层的双层片剂芯、围绕片剂芯的密封包衣-1、围绕密封包衣-1的可渗透弹性膜、围绕可渗透弹性膜的密封包衣-2、围绕密封包衣-2的装饰包衣和穿过密封包衣-1、可渗透膜和密封包衣-2的孔口，其中所述孔口与牵拉层流体连通。
图2使用USP设备II，在100RPM和37℃下，在0.1N HCl和甘油的500ml混合物中比较了片剂1和片剂2在24小时内的溶出曲线。片剂1在推动层中含有220mg的POLYOXTM WSR N-60K和25mg的氯化钠，并且片剂2在推动层中含有132mg的POLYOXTM WSR促凝剂和15mg的氯化钠。
图3比较了片剂3在37℃下使用USP设备I在500ml的含有0.1N HCl和5％甲醇的溶出介质中；在500ml的含有0.1N HCl和5％甘油的溶出介质中的溶出曲线。
图4比较了片剂3和片剂4在200ml的含有0.001N HCl和80mM NaCl的溶出介质中在漂浮和另外时间点的体积增加。
图5示出了片剂3和片剂4在1.5小时(漂浮时间)、2小时、4小时、6小时和8小时时的断裂点压缩力，从施用到培养基中的时间起测量。
图6示出了片剂3和片剂4在1.5小时(漂浮时间)、2小时、4小时、6小时和8小时时在75％应变下的压缩力，从施用到培养基中的时间起测量。
图7比较了片剂15和片剂16在37℃下使用USP设备I在500ml的含有0.1N HCL和5％甘油的溶出介质中的溶出曲线。
图8比较了片剂1(50mcg×2)、片剂2(50mcg×2)和
(50mcg×2)的基线校正PK曲线。图8展示了，与
相比，片剂1和片剂2提供治疗浓度(例如，约0.8ng/ml到约2ng/ml)的T3持续约24小时，并且提供显著降低的突发释放。
具体实施方式
本公开提供了具有增强的药代动力学属性的渗透性漂浮胃滞留碘塞罗宁组合物(胃滞留碘塞罗宁组合物)。与市售的立即释放碘塞罗宁产品(例如，
)相比，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供延长释放，具有降低的初始突发释放/钝化Cmax和降低的碘塞罗宁峰谷比(Cmax/Cmin)。本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物通过将剂型在延长时段内保留在胃中并延长药物在胃/上GI道中的释放以进行持续吸收来提高药物生物利用度。此类延长的胃潴留，以及由本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供的持续释放，提高了药物的生物利用度，减少了药物浪费，并且提高了药物溶解度。
本公开的胃滞留组合物提供碘塞罗宁在上GI道中的持续释放以在延长的时段内维持碘塞罗宁的治疗血浆浓度，同时减轻或消除其初始突发释放/血浆浓度峰(Cmax)。另外地，本公开的胃滞留组合物通过包含溶胀的水溶性亲水聚合物来增强碘塞罗宁的稳定性，同时防止或减轻碘塞罗宁降解。
本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物迅速(在约120分钟或更短时间内)膨胀至防止通过幽门括约肌的大小，并在膨胀状态下保持延长的时段，例如约6小时到约24小时。为清楚起见而非限制性地，此详细描述分为以下子部分：
6.1.定义；
6.2.组合物；
6.3.治疗方法；
6.4.制备方法；以及
6.5.剂型的特征。
6.1.定义
在所公开的主题的上下文内以及在使用每个术语的具体上下文中，本说明书中使用的术语通常具有其在本领域中的普通含义。下面或在本说明书的其它地方讨论了某些术语，以在描述所公开的主题的组合物和方法以及如何制备和使用所公开的主题的组合物和方法时向从业者提供另外的指导。
如本文所用，当结合权利要求书和/或说明书中的术语“包括”使用时，词语“一(a/an)”的使用可以意指“一个/种”，但还与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”的含义一致。仍进一步，术语“具有”、“包含”、“含有”和“包括”是可互换的，并且本领域技术人员认识到这些术语是开放式术语。
如本文所用，“和/或”指代并涵盖相关列出项目中的一个或多个的任何和所有可能的组合。如本文所用，术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指在如由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，即，测量系统的局限性。术语“约”可以意指给定值的至多20％、至多19％、至多18％、至多17％、至多16％、至多15％、至多14％、至多13％、至多12％、至多11％、至多10％、至多9％、至多8％、至多7％、至多6％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或、至多1％的范围。可替代地，术语“约”，特别是当关于生物系统或过程使用时，可以意指在值的数量级内或在5倍内或在2倍内。
如本文可互换使用的，术语“基线浓度”和“基线血浆水平”，对于能够产生任何量的碘塞罗宁的受试者，是指在即将施用本公开的持续释放胃滞留碘塞罗宁组合物之前受试者中的碘塞罗宁的循环内源性浓度。另外地，对于不能产生任何量的碘塞罗宁的正在用甲状腺激素治疗的受试者，术语“基线浓度”和“基线血浆水平”是指碘塞罗宁的稳态谷浓度(Cmin)。
如本文可互换使用的，术语“碘塞罗宁”和“T3”是指碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
如本文关于碘塞罗宁剂型可互换使用的，术语“突发释放”和“剂量倾泻”是指产生血清T3水平大于2ng/ml的T3不受控制的释放。在某些实施例中，术语“突发释放”是指T3浓度意外飙升至高于约0.8ng/ml到约2ng/ml的正常生理水平，这可能会产生各种副作用。
如本文所用，术语“初始突发释放”是指在释放速率达到稳定分布之前，大团注的T3(例如，大于2ng/ml的血清T3水平)的初始不受控制的释放。
如本文可互换使用的，术语“渗透性漂浮胃滞留剂型”、“渗透性胃滞留剂型”、“漂浮胃滞留剂型”和“胃滞留剂型”是指膨胀和漂浮以提供胃潴留并且与食物相比表现出延迟的胃排空(例如，在胃中的滞留超过食物的滞留)的推拉式渗透性剂型。
如本文所用，术语“自调节”是指漂浮、膨胀并最终收缩以允许剂型从GI道和患者中排空的胃滞留剂型。
如本文所用，术语“渗透性剂型”等是指含有牵拉层和推动层的推拉式渗透性剂型，其中牵拉层含有至少一种药物活性剂，并且牵拉层和推动层各自含有可溶胀水溶性亲水聚合物和酶原。酶原有助于将水吸收到剂型中并使牵拉层和推动层中的水溶性亲水聚合物水合。一旦推动层中的水溶性亲水聚合物被吸收的水充分水合和溶胀，推动层通过孔口将水合的牵拉层推出剂型，从而提供存在于牵拉层中的药物的受控释放。牵拉层中的可溶胀水溶性亲水聚合物吸收水并溶胀以进一步控制牵拉层中存在的药物的释放。
如本文可互换使用的，术语“水溶性亲水聚合物”、“可溶胀水溶性聚合物”和“可溶胀水溶性亲水聚合物”是指在与水接触时溶解和溶胀并且因此改变水性系统的物理性质的亲水聚合物。
如本文所用，术语“渗透”是指溶剂通过半渗透性膜或渗透性膜从低溶质浓度的溶液到溶质或高溶质浓度的溶液的移动。
术语“渗透剂”包含可溶胀水溶性亲水聚合物，以及包括离子或非离子化合物的酶原。
如本文所用，术语“酶原”是指溶解在溶剂中以在渗透性胃滞留剂型内产生渗透压积聚，以使溶剂通过半渗透性膜或渗透性膜从低溶质浓度的溶液穿过到溶质或高溶质浓度的溶液的渗透活性离子或分子，例如离子或非离子化合物。
如本文可互换使用的，术语“活性剂”、“活性成分”、“活性药剂”、“活性药物成分”和“药物”是指碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
当与所公开主题的药物组合物结合使用时，术语“药学上可接受的”是指生理上可耐受并且当施用于人时通常不会产生不良反应的分子实体和组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的”还可以指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典、国家处方集药品标准实验室(NF)或其它公认的药典中列出的用于动物，并且更具体地用于人的。
如本文可互换使用的，术语“预防有效量”和“治疗有效量”是指足以预防或治愈疾病或病状或与所述疾病或病状相关联的一种或多种症状或防止疾病或病状复发的化合物的量。
如本文所用，术语“生物利用度”是指通过各种药代动力学(PK)度量如Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-inf测量的所施用的药物达到体循环的分数。
如本文可互换使用的，术语“剂型”、“调配物”、“组合物”和“药物组合物”是指呈其上市供使用的形式的具有活性药物成分和非活性赋形剂的特定混合物的处于特定配置例如片剂、胶囊、颗粒中并被分配到特定剂量中的药物产品。
如本文所用，术语“胃液”是指存在于个体的胃中的介质。
如本文可互换使用的，术语“溶出介质”、“模拟胃液条件的介质”和“模拟胃液”是指用于在个体的体外模拟胃液条件/胃液的化学环境的溶出介质。在某些实施例中，“溶出介质”包括pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 5缓冲液、pH 6.8乙酸盐缓冲液、0.01N HCl、0.001NHCl、含有0mM到约100mM的NaCl的0.01N HCl或含有约0mM到约100mM NaCl的0.001N HCl。
如本文所用，术语“气体发生剂”是指碱金属和碱土金属的可以与酸相互作用以进行原位气体产生的碳酸盐和/或碳酸氢盐。气体发生剂通过将流体吸入到剂型中产生CO2。
如可互换使用的，术语“酸”和“有机酸”是指在将流体吸入到剂型中时与气体发生剂反应并产生CO2的有机酸。
如本文所用，术语“可降解的”是指能够在体内或体外条件下，在相关时间段内进行化学和/或物理改性、溶解或分解。
如本文所用，术语“延长的时段”等是指持续约6小时或更长时间，例如约8小时到约24小时的时段。延长的时段包含6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多小时。在某些实施例中，延长的时段可以包含至多24小时。
如本文关于聚合物可互换使用的术语“可溶胀的”和“溶胀的”是指通过吸收流体和/或截留CO2而溶胀的聚合物。
如本文关于膜可互换使用的术语“膨胀”和“膨胀”是指由于膜上的向外压力(例如，气体压力，或由于芯中的聚合物溶胀而产生的压力)导致膜的拉伸、扩张或膨胀。
如本文关于胃滞留剂型可互换使用的术语“膨胀(expanding和expansion)”是指由于向外压力(例如，气体压力，或由于芯中的聚合物的溶胀)导致的剂型膨胀。
如本文所用，关于膜的术语“快速膨胀”是指膜的膨胀比芯由于流体的吸收和CO2的产生而溶胀更快。
如本文所用，关于本公开的胃滞留剂型的术语“快速膨胀”是指剂型在约120分钟或更短时间内从其初始体积增加至少50％体积。
如本文可互换使用的术语“剪切”和“剪切效应”是指从胃中部移动到幽门的蠕动波，特别是在进食状态下。
如本文所用，术语“成孔剂”等是指将在功能包衣/膜中形成孔或通道(即，充当通道剂)从而增加膜的渗透性的水溶性聚合物和/或水溶性小分子。
如本文所用，术语“可渗透膜”是指对溶质通过和流体/溶剂通过基本上可渗透的聚合物膜或膜。可渗透膜包括具有或不具有成孔剂的可渗透聚合物，例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物。
如本文所用，术语“半渗透性膜”是指对溶质(包含药物和其它赋形剂/成分)的通过基本上不可渗透并且对流体/溶剂的通过基本上是可渗透的聚合物膜或膜。半渗透性膜包括半渗透性聚合物，例如乙酸纤维素、纤维素醚、纤维素酯、纤维素酯-醚、聚丙烯酸和酯、聚甲基丙烯酸和酯以及纤维素酯和聚乙二醇。
如本文所用，术语“基本上不含”是指排除任何功能性(例如，非污染)量，所述任何功能性量是指有助于/影响活性剂/T3的稳定性、组合物的释放曲线和/或组合物的胃滞留属性。
如本文可互换使用的术语“孔口”、“递送孔口”和“孔”包含但不限于在渗透性胃滞留组合物的包衣中的用于提供与牵拉层的流体连通的至少一个开口/出口装置。开口(基本上递送端口)可以通过对包衣进行手动、机械或激光钻孔形成在通常面向牵拉层的一侧中。在某些实施例中，通过将水溶性成孔剂掺入到包衣中，可以原位形成递送孔口。成孔剂在与水性环境接触时溶解并从膜中浸出，从而形成孔口。
如本文所用，术语“芯吸剂”是指具有将水抽吸到胃滞留剂型中的能力的材料。芯吸剂具有对水进行物理吸附的能力，有助于增加药物与进入的水性流体的接触表面积。
如本文所用，术语“物理吸附”是指溶剂分子通过芯吸剂的表面与吸附的溶剂分子之间的范德华相互作用(Van der Waals interaction)松散地粘附到芯吸剂的表面的吸收。
如本文所用，术语“患者”是指可能需要接受本公开的渗透性漂浮胃滞留剂型的人或非人哺乳动物。
如本文可互换使用的术语“治疗(treating和treatment)”是指获得期望的药理学和生理学效果。就预防或部分预防疾病、症状或病理病状而言，所述效果可以是预防性的和/或就归因于病理病状的疾病、病状、症状或副作用的部分或完全缓解或治愈而言可以是治疗性的。因此，“治疗”(等)涵盖对哺乳动物特别是人的疾病的任何治疗，并且包含但不限于：(a)防止可能倾向于发展所述病状但例如尚未被诊断为患有此类病状(例如导致此类病状的临床症状不发展)的个体发生病理病状；(b)抑制、阻止或减少病理病状或其临床症状的发展；以及(c)缓解与病理病状相关联的症状。
如本文所用，术语“上GI道”是指胃和小肠的近侧部分，例如十二指肠和空肠。
如本文所用，术语“下GI道”是指小肠的远侧部分，例如回肠，以及整个大肠，包含结肠、盲肠和直肠。
术语“漂浮”等，并且如本文与“胃滞留剂型”等结合使用的，是指体积密度小于胃液和/或模拟胃液(SGF)的剂型。此类剂型是“漂浮的”，因为它们在目标时间段内保持在胃的胃液和/或SGF中漂浮。
如本文所用，术语“漂浮滞后时间”包含将剂型添加到介质中与当剂型开始漂浮在介质表面上时的时间(例如，在体外环境中)之间的时间，或从由使用者消耗剂型到当剂型开始漂浮在胃液表面上时的时间之间的时间(例如，在体内环境中)。
如本文所用，术语“溶出滞后时间”是指将剂型添加到介质中与当活性剂开始在介质中溶出时的时间之间的时间。
如本文所用，术语“介质”是指体外环境中的溶出介质和体内环境中的胃液。
如本文所用，术语“粘度梯度”是指本公开的多层胃滞留剂型的相邻层之间的粘度差异。如本文所用，术语“降低粘度梯度”是指从推动层到牵拉层的粘度降低，其中所述推动层和所述牵拉层彼此相邻。
如本文可互换使用的术语“延长释放”、“控制释放”、“持续”和“改良释放”是指与作为立即释放剂型呈现的药物相比，经调配以在施用之后延长的时段内维持所施用的药物的目标浓度的改良释放剂型或组合物。与相同药物的立即释放药物组合物相比，此类组合物减轻或消除了突发释放，并减弱了Cmax。
如本文所用，短语“最佳血浆水平浓度”是指T3的血浆水平浓度，其中受试者不再患有甲状腺功能减退症或与甲状腺功能减退症相关联的症状。最佳血浆浓度会因受试者而异，并且在很大程度上取决于受试者的年龄、身高、体重、新陈代谢和性别。然而，通常，在测试或监测甲状腺功能减退症时，TSH范围在0.5到5.0uIU/ml之间可能表明碘塞罗宁的最佳血浆浓度。
6.2.组合物
本公开提供了包含甲状腺激素的持续释放胃滞留药物组合物，如碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。碘塞罗宁是天然激素的合成形式。碘塞罗宁的优选形式是碘塞罗宁盐，例如碘塞罗宁钠。具体地，本公开提供了碘塞罗宁钠[T3组合物]的渗透性漂浮胃滞留组合物，适合于每天一次或两次施用。与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，所述组合物提供具有增强的PK属性的持续释放，例如降低的突发释放、钝化的Cmax、降低的峰谷比(Cmax/Cmin)和在治疗范围内持续释放。本公开的胃滞留组合物通过延长碘塞罗宁在其窄吸收窗口中的释放来增强碘塞罗宁的吸收。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物通过在T3的吸收窗口内以可以提供和维持治疗性血浆浓度至少约6小时例如约6小时到约24小时的量释放T3来提供期望的药代动力学(PK)曲线。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在上GI道中在延长的时段内释放碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，例如T3，使得碘塞罗宁可以在组合物转运至下GI道之前被吸收。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在上GI道的任何部分，例如胃、十二指肠和空肠内释放T3。
基于存在于剂型中的碘塞罗宁或其盐的总重量，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在延长的时段内释放至少约60％w/w的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物可以在延长的时段内释放约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w或约95％w/w的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时时段或其中的任何中间时段内释放至少约80％的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的持续释放，具有降低的突发释放/钝化Cmax，使得碘塞罗宁的Cmax比市售的立即释放碘塞罗宁产品(例如，
)的Cmax低至少约10％。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的持续释放，具有降低的突发释放/钝化Cmax，使得碘塞罗宁的Cmax比市售的立即释放碘塞罗宁产品(例如，
)的Cmax低至少约20％、低约25％、低约30％、低约35％、低约40％、低约45％、低约50％、低约55％、低约60％、低约至少70％或其中的任何中间值。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的持续释放，具有降低的突发释放/钝化Cmax，使得碘塞罗宁的Cmax为约0.5ng/ml到约5ng/ml、约0.7到4ng/ml、约0.8到约3ng/ml或其中的任何中间值。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供的Cmax小于5ng/ml、小于4.9ng/ml、小于4.8ng/ml、小于4.7ng/ml、小于4.6ng/ml、小于4.5ng.ml、小于4.4ng/ml、小于4.3ng/ml、小于4.2ng/ml、小于4.1ng/ml、小于4ng/ml、小于3.9ng/ml、小于3.8ng/ml、小于3.7ng/ml、小于3.6ng/ml、小于3.5ng/ml、小于3.4ng/ml、小于3.3ng/ml、小于3.2ng/ml、小于3.1ng/ml、小于2ng/ml或其中的任何中间值。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐持续释放至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时、至少约24小时或其中的任何中间时段，其中具有降低的突发释放/钝化Cmax。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的持续释放，具有降低的突发释放/钝化Cmax，使得碘塞罗宁的Cmax为约0.5ng/ml到约4ng/ml、约0.5ng/ml到约3.9ng/ml、约0.5ng/ml到约3.8ng/ml、约0.5ng/ml到约3.7ng/ml、约0.5ng/ml到约3.6ng/ml、约0.5ng/ml到约3.5ng/ml、约0.5ng/ml到约3.4ng/ml、约0.5ng/ml到约3.3ng/ml、约0.5ng/ml到约3.2ng/ml、约0.5ng/ml到约3.1ng/ml、约0.5ng/ml到约3ng/ml、约0.5ng/ml到约2.9ng/ml、约0.5ng/ml到约2.8ng/ml、约0.5ng/ml到约2.7ng/ml、约0.5ng/ml到约2.6ng/ml、约0.5ng/ml到约2.5ng/ml、约0.5ng/ml到约2.4ng/ml、约0.5ng/ml到约2.3ng/ml、约0.5ng/ml到约2.2ng/ml、约0.5ng/ml到约2.1ng/ml、约0.5ng/ml到约2ng/ml或其中的任何中间值。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在施用组合物的约四小时内提供不超过碘塞罗宁基线浓度(内源性浓度或稳态谷浓度)超过4倍的碘塞罗宁血浆浓度。在某些实施例中，在施用组合物的约一小时内，碘塞罗宁的浓度不超过碘塞罗宁的基线浓度超过基线浓度的3.5倍、超过3.4倍、超过3.3倍、超过3.2倍、超过3.1倍、超过3倍、超过2.9倍、超过2.8倍、超过2.7倍、超过2.6倍、超过2.5倍、超过2.4倍、超过2.3倍、超过2.2倍、超过2.1倍、超过2倍、超过1.9倍、超过1.8倍、超过1.7倍、超过1.6倍、超过1.5倍、超过1.4倍、超过1.3倍、超过1.2倍、超过1.1倍或超过1倍。
在某些实施例中，与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在给药时段期间从基线碘塞罗宁水平提供减少的碘塞罗宁血浆浓度波动。在大多数受试者中，碘塞罗宁的最佳血浆浓度为80-200ng/dL(0.8-2.0ng/ml)。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物防止或减少超过碘塞罗宁的最佳血浆浓度的80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或其中的任何中间值的血浆浓度波动。在某些实施例中，最佳血浆浓度介于0.1ng/ml与约3.0ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.9ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.8ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.7ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.6ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.5ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.4ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.3ng/ml之间、介于约0.2ng/ml与约2.2ng/ml之间或介于约0.2ng/ml与约2.0ng/ml之间。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物与目前市售的适合每日一次施用的产品(例如，
)相比延迟了碘塞罗宁的Cmax，同时提供治疗有效量的碘塞罗宁持续延长的时间。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在施用后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22小时或更长时间处提供碘塞罗宁的Cmax。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物延长了碘塞罗宁的Tmax(Tmax是达到Cmax的时间)。在某些实施例中，碘塞罗宁的Tmax大于施用后一小时。在某些实施例中，Tmax大于施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22小时。在某些实施例中，碘塞罗宁的Tmax发生在本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物施用后约4到约18小时。在某些实施例中，碘塞罗宁的Tmax是在施用本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物后约6小时到约16小时、约8小时到约14小时、约10小时到约12小时。
在某些实施例中，与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供相似的AUC(即，血浆曲线下面积)、较低的Cmax和/或延迟的Tmax。在某些实施例中，与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供不同的AUC、较低的Cmax和/或延迟的Tmax。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物减少给药频率并减少和/或消除不期望的副作用的发生。在某些实施例中，不期望的副作用包含心脏不良反应，包括但不限于心率波动、心跳加快或不规则、心悸、血压增加、心脏病发作风险增加、胸痛和充血性心力衰竭。在某些实施例中，不期望的副作用可以包含头痛、皮疹或荨麻疹、精神错乱、情绪波动、易怒、肌肉无力、精神病、烦躁不安、紧张、出汗、对热敏感、焦虑、出汗过多、潮红、呼吸急促、骨质疏松症和骨密度死亡。
在某些实施例中，与目前市售的立即释放碘塞罗宁产品(例如，
)相比，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物在施用后将不期望的副作用减少至少约5％。在某些实施例中，与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，不期望副作用减少了至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％或其中的任何中间值。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供治疗有效量的碘塞罗宁，持续约6小时到约24小时的时段。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供治疗有效量的碘塞罗宁，持续约6小时到约24小时、约8小时到约20小时或约10小时到约16小时的时段。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供治疗有效量的碘塞罗宁，持续约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时的时段或其中的任何中间时段。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供治疗有效量的碘塞罗宁，持续至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时或至少24小时的时段。
在某些实施例中，碘塞罗宁的释放可以遵循零级或一级动力学。在某些实施例中，基于组合物的总重量，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有约0.0001％w/w到约1％w/w的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，基于组合物的总重量，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有约0.001％w/w到约0.1％w/w、约0.01％w/w、约0.02％w/w、约0.03％w/w、约0.04％w/w、约0.05％w/w、约0.06％w/w、约0.07％w/w、约0.08％w/w、约0.09％w/w或其中的任何中间值的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有任何治疗有效量的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，如约0.001μg到约200μg、约0.01μg到约100μg或约0.1μg到约50μg。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有1μg到约100μg例如约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约11μg、约12μg、约13μg、约14μg、约15μg、约16μg、约17μg、约18μg、约19μg、约20μg、约21μg、约22μg、约23μg、约24μg、约25μg、约26μg、约27μg、约28μg、约29μg、约30μg、约31μg、约32μg、约33μg、约34μg、约35μg、约36μg、约37μg、约38μg、约39μg、约40μg、约41μg、约42μg、约43μg、约44μg、约45μg、约46、约47μg、约48μg、约49μg、约50μg、约51μg、约52μg、约53μg、约54μg、约55μg、约56μg、约57μg、约58μg、约59μg、约60μg、约65μg、约70μg、约75μg、约80μg、约85μg、约90μg、约95μg、约100μg、约105μg、约110μg或其中的中间值的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，胃滞留碘塞罗宁组合物包括口服的渗透性漂浮胃滞留组合物，其在与胃液接触时在约3小时或更小例如180分钟、170分钟、160分钟、150分钟、140分钟、130分钟、120分钟、115分钟、110分钟、105分钟、100分钟、95分钟、90分钟、85分钟、80分钟、75分钟、70分钟、65分钟、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟或其中的任何中间时段内溶胀至阻止其通过幽门括约肌的大小。在某些实施例中，胃滞留碘塞罗宁组合物包括口服的渗透性漂浮胃滞留组合物，其在与模拟胃液接触时在约3小时或更小例如180分钟、170分钟、160分钟、150分钟、140分钟、130分钟、120分钟、115分钟、110分钟、105分钟、100分钟、95分钟、90分钟、85分钟、80分钟、75分钟、70分钟、65分钟、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟或其中的任何中间时段内(从与胃液接触的时间起测量)溶胀至阻止其通过幽门括约肌的大小。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物当与胃液接触时在约3小时或更小例如180分钟、170分钟、160分钟、150分钟、140分钟、130分钟、120分钟、115分钟、110分钟、105分钟、100分钟、95分钟、90分钟、85分钟、80分钟、75分钟、70分钟、65分钟、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟或其中的任何中间时段内漂浮，从与胃液接触的时间起测量。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物当与模拟胃液接触时在约2小时或更小例如115分钟、110分钟、105分钟、100分钟、95分钟、90分钟、85分钟、80分钟、75分钟、70分钟、65分钟、60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟或其中的任何中间时段内漂浮，从与模拟胃液接触的时间起测量。在某些实施例中，模拟胃液可以包括pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8乙酸盐缓冲液、0.01NHCl、0.001N HCl、含有0mM到约100mM的NaCl的0.01N HCl或含有约0mM到约100mM NaCl的0.001N HCl。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在约180分钟或更少内膨胀至防止其通过幽门括约肌的大小，提供约180分钟或更少的漂浮延迟时间，提供至少约6小时例如约6小时到约20小时的漂浮持续时间，并且提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的延长释放至少约6小时，例如约6小时到约20小时。在某些实施例中，本公开的渗透性漂浮胃滞留碘塞罗宁组合物在与胃液或模拟胃介质接触时，在从与胃液或模拟胃液接触的时间起测量的约一小时或更少内膨胀到防止其通过幽门括约肌的大小，并且保持膨胀状态以提供碘塞罗宁的延长释放持续延长的时段，例如约6小时到约20小时。本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物通过将剂型在胃中保留延长的时间，例如约6小时到约24小时，并且延长碘塞罗宁在胃/上GI道中的释放来提高碘塞罗宁的生物利用度。此类延长的胃潴留，以及由本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供的延长释放，提高了药物的生物利用度，减少了药物浪费，并且提高了药物溶解度。本公开的渗透性胃滞留组合物包含：i)包括牵拉层和推动层的多层片剂芯；以及ii)围绕芯的可渗透弹性膜，其中所述膜包括增塑剂和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物。本公开的渗透性胃滞留碘塞罗宁组合物依赖于剂型的大小和浮力以将剂型在胃中保留延长的时间段。本公开的组合物包括在相同时间段内提供至少约6小时，例如约6小时到约24小时的胃潴留和碘塞罗宁的治疗血浆浓度的牵拉-推动渗透性剂型。
在某些实施例中，本公开的继续溶胀并最终塌陷以从胃中排空的牵拉-推动渗透性漂浮胃滞留碘塞罗宁组合物包括：(i)多层片剂芯，其包括(a)牵拉层，所述牵拉层包括碘塞罗宁、气体发生剂和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物；以及(b)推动层，所述推动层包括平均分子量大于约900,000Da的至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及至少一种酶原；以及(ii)可渗透弹性膜，其含有与牵拉层流体连通的孔口/孔，覆盖多的多层片剂芯的至少一部分，并且包括增塑剂和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物。在某些实施例中，多层片剂芯是双层片剂芯。
在某些实施例中，由于在推动层中存在包括平均分子量大于约900,000Da的聚环氧乙烷的可溶胀水溶性亲水聚合物，例如POLYOXTM 60(MW～2M)，本公开的渗透性漂浮胃滞留碘塞罗宁组合物在GI道中提供碘塞罗宁的持续递送。此类聚环氧乙烷聚合物通过吸入水溶胀以(1)增加剂型的大小以促进胃潴留，(2)通过在包括药物分散体/溶液的牵拉层上提供来自推动层的恒定压力来渗透控制药物的释放，(3)支撑膜并在溶胀状态下维持片剂的完整性，以及(4)截留产生的气体(例如，CO2)以提供浮力。
在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物是稳定的，并且由于在牵拉层中存在至少一种可溶胀水溶性聚合物而在GI道中提供期望的碘塞罗宁持续递送。在某些实施例中，牵拉层包括使碘塞罗宁的降解最小化的至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物。在某些实施例中，牵拉层中的可溶胀水溶性亲水聚合物是羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)。在某些实施例中，存在于牵拉层中的羟丙甲纤维素是低粘度羟丙甲纤维素。在某些实施例中，存在于牵拉层中的羟丙甲纤维素是低粘度和高粘度羟丙甲纤维素的混合物，例如，METHOCELTM K3 Premium LV，以及任选地少量METHOCELTM K15M Premium CR。在某些实施例中，片剂芯溶胀以支撑膜并维持剂型的完整性。在某些实施例中，片剂芯溶胀并截留CO2，以将浮力提供到剂型。在某些实施例中，片剂芯的溶胀是由于牵拉层和推动层的溶胀。
在某些实施例中，碘塞罗宁钠胃滞留片剂可以包括多层芯，所述多层芯包括：i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物，以及ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及b)可渗透弹性膜/功能包衣，所述可渗透弹性膜/功能包衣含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约85mg的二水合硫酸钙、约300mg的蔗糖、约0.7mg的BHT或约0.1mg的维生素E。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约50mg的碳酸氢钠；约75mg的碳酸钙；约232mg的METHOCELTM K3 LV；约5mg的METHOCELTM K15M Premium CR；125mg的琥珀酸；约3.5mg、约6mg或约8.5mg的胶体二氧化硅；以及约10mg的硬脂酸镁。在某些实施例中，推动层包括约132mg的POLYOXTM WSR促凝剂或约220mg的POLYOXTM WSR N-60K。在某些实施例中，推动层进一步包括25mg或约15mg的氯化钠；约1.8或约3mg的硬脂酸镁；以及约1.2mg或约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148mg的
RL PO共聚物和约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂。在某些实施例中，功能包衣包括约93mg的
RLPO共聚物和约13.8mg的柠檬酸三乙酯增塑剂。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约85mg的二水合硫酸钙、约15mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约125mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约81.5mg的甘露醇、约200mg的
WSRN80K、约5mg的
WSR 303。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约85mg的二水合硫酸钙、约15mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约125mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约81.5mg的甘露醇、约200mg的CMC钠(AQUALONTM 7L2P)和5mg的AQUALONTM 7H4F M。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中牵拉层进一步包括约85mg的二水合硫酸钙、约15mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约125mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约81.5mg的甘露醇、约205mg的METHOCELTM K100 Premium LV。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约85mg的二水合硫酸钙、约15mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约125mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约79.5mg的甘露醇、约250mg的PEO-1NF和约7mg的PEO-18NF。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约15mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约75mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约116.5mg的甘露醇、约300mg的METHOCELTM K3 Premium LV和约5mg的METHOCELTM K15MPremiumCR。在某些实施例中，推动层包括约220mg的POLYOXTM WSRN-60K、25mg的氯化钠作为酶原；约3mg的硬脂酸镁；以及约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148.2mg的
RLPO共聚物、约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂和约29.6mg的滑石粉。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约95mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约75mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约116.5mg的甘露醇、约231.5mg的METHOCELTM K3 Premium LV和约5mg的METHOCELTM K15M Premium CR。在某些实施例中，推动层包括约220mg的POLYOXTM WSR N-60K、25mg的氯化钠作为酶原；约3mg的硬脂酸镁；以及约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148.2mg的
RL PO共聚物、约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂和约29.6mg的滑石粉。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约200mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约50mg的碳酸氢钠、约75mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约116.5mg的甘露醇、约231.5mg的METHOCELTM K3 Premium LV和约5mg的METHOCELTM K15M PremiumCR。在某些实施例中，推动层包括约220mg的POLYOXTM WSR N-60K、25mg的氯化钠作为酶原；约3mg的硬脂酸镁；以及约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148.2mg的
RL PO共聚物、约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂和约29.6mg的滑石粉。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约200mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约85mg的二水合硫酸钙、约50mg的碳酸氢钠、约75mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约40mg的POLOXAMER 188、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约231.5mg的METHOCELTM K3 Premium LV和约5mg的METHOCELTMK15M Premium CR。在某些实施例中，推动层包括约220mg的POLYOXTM WSR N-60K、25mg的氯化钠；约3mg的硬脂酸镁；以及约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148.2mg的
RL PO共聚物、约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂和约29.6mg的滑石粉。
在某些实施例中，牵拉层包括约0.052mg(52mcg)的碘塞罗宁钠。在某些实施例中，牵拉层进一步包括约200mg的蔗糖、约0.1mg的维生素E、约85mg的二水合硫酸钙、约50mg的碳酸氢钠、约75mg的碳酸钙、125mg的琥珀酸、约3.5mg的胶体二氧化硅、约10mg的硬脂酸镁、约231.5mg的METHOCELTM K3 Premium LV和约5mg的METHOCELTM K15M Premium CR。在某些实施例中，推动层包括约220mg的POLYOXTM WSR N-60K、25mg的氯化钠作为酶原；约3mg的硬脂酸镁；以及约2mg的红色颜料共混物。在某些实施例中，功能包衣包括约148.2mg的
RL PO共聚物、约22.2mg的柠檬酸三乙酯增塑剂和约29.6mg的滑石粉。
出于说明而非限制的目的，图1提供了根据某些实施例的胃滞留剂型的示意性图示，展示了包括推动层和牵拉层的双层片剂芯、围绕片剂芯的密封包衣-1、围绕密封包衣-1的可渗透弹性膜、围绕可渗透弹性膜的密封包衣-2/外包衣、围绕密封包衣-2的装饰包衣和穿过密封包衣-1、膜和密封包衣-2的孔口，其中所述孔口与牵拉层流体连通。
多层片剂芯
在某些实施例中，多层片剂芯包括推动层和牵拉层。在某些实施例中，牵拉层和推动层被水平压缩成双层片剂芯。在某些实施例中，多层片剂芯包括两个牵拉层之间的推动层。在某些实施例中，片剂芯中的牵拉层与推动层的比率在约1∶1到约6∶1之间。在某些实施例中，片剂芯中的牵拉层与推动层的比率为约1∶1、约2∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1或其中的任何中间比率。
牵拉层
在某些实施例中，牵拉层包含甲状腺激素药物，例如碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、至少一种水溶性亲水聚合物、至少一种酸和气体发生剂。在某些实施例中，牵拉层进一步包括至少一种酶原。在某些实施例中，牵拉层包含用于增加水溶性亲水聚合物的润湿性的至少一种芯吸剂。在某些实施例中，牵拉层包含至少一种稳定剂以减少碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的降解。在某些实施例中，对牵拉层中的赋形剂的选择使得赋形剂提供适当的压片特性，而不会使碘塞罗宁或其药学上可接受的盐不稳定或降解。
在某些实施例中，基于剂型的总重量，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有约0.0001％w/w到约1％w/w的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，基于剂型的总重量，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有约0.001％w/w到约0.01％w/w的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物含有量为约0.001μg到约200μg、约0.01μg到约100μg或约0.1μg到约75μg、约5μg、约7.5μg、约10μg、约12.5μg、约15μg、约17.5μg、约20μg、约22.5μg、约25μg、约27.5μg、约30μg、约32.5μg、约35μg、约37.4μg、约40μg、约42.5μg、约45μg、约47.5μg、约50μg、约52.5μg、约55μg、约57.5μg、约60μg、约62.5μg、约65μg、约67.5μg、约70μg、约72.5μg、约75μg或其中的中间值的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，牵拉层包括水溶性亲水聚合物，所述水溶性亲水聚合物提供适当的压片特性，而不会使碘塞罗宁或其药学上可接受的盐不稳定或降解。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物选自包括以下的组：羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素钠、卡波姆或其任何混合物。
在某些实施例中，水溶性亲水聚合物是羧甲基纤维素钠，其在25℃下在2％水溶液中的粘度为约25cp到约5,000cp。在某些实施例中，牵拉层包含至少一种羧甲基纤维素钠，所述至少一种羧甲基纤维素钠的粘度为约25cp到约50cp、约50cp到约100cp、约50cp到约200cp、约200cp到约800cp、约400cp到约600cp、约400cp到约800cp、约800cp到约3,100cp、约1,000cp到约2,800cp、约1,500cp到约2,500cp、约1,500cp到约3,000cp、约1,500cp到约3,100cp、约2,500cp到约4,500cp、1,500cp到约3,100cp或其中的任何中间值。在某些实施例中，牵拉层包括两种或更多种羧甲基纤维素钠聚合物的混合物，所述两种或更多种羧甲基纤维素钠聚合物各自在25℃下在2％水溶液中的粘度为约25cp到约50cp、约50cp到约100cp、约50cp到约200cp、约200cp到约800cp、约400cp到约600cp、约400cp到约800cp、约800cp到约3,100cp、约1,000cp到约2,800cp、约1,500cp到约2,500cp、约1,500cp到约3,000cp、约1,500cp到约3,100cp、约2,500cp到约4,500cp、1,500cp到约3,100cp或其中的任何中间值。
在某些实施例中，水溶性亲水聚合物包括至少一种低粘度羟丙甲纤维素，所述至少一种低粘度羟丙甲纤维素在25℃下在2％水溶液中的粘度小于5,000cp。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物包括至少一种低粘度羟丙甲纤维素，所述至少一种低粘度羟丙甲纤维素在25℃下在2％水溶液中的粘度为约2.3cp到约3.3cp、约2.4cp到约3.6cp、约4.0cp到约6.0cp、约4.8cp到约7.2cp、约12cp到约18cp、约80cp到约120cp、约2,663cp到约4,970cp或其中的任何中间值。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物包括高粘度羟丙甲纤维素，所述高粘度羟丙甲纤维素在25℃下在2％水溶液中的粘度大于5,000cp。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物包括高粘度羟丙甲纤维素，所述高粘度羟丙甲纤维素在25℃下在2％水溶液中的粘度为约9,525cp到约17,780cp、约13,275cp到约24,780cp、约75,000cp到约140,000cp或其中的任何中间值。在某些实施例中，牵拉层中的水溶性亲水聚合物包含高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素的混合物。在某些实施例中，低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为60∶40到99∶1。在某些实施例中，低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为约80∶20、约81∶19、约82∶18、约83∶17、约84∶16、约85∶15、约86∶14、约87∶13、约88∶12、约89∶11、约90∶10、约91∶9、约92∶8、约93∶7、约94∶6、约95∶5、约96∶4、约97∶3、约98∶2、约99∶1或其中的任何中间比率。在某些实施例中，高粘度羟丙甲纤维素以低粘度羟丙甲纤维素的1％w/w到70％w/w的量存在。在某些实施例中，高粘度羟丙甲纤维素以低粘度羟丙甲纤维素的约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，调整水溶性亲水聚合物的粘度以提供期望的持续释放曲线并在给药期结束时完成药物回收。
在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述牵拉层中的所述水溶性聚合物以约5％w/w到约70％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述牵拉层中的水溶性聚合物以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层进一步包含稳定剂以防止碘塞罗宁降解。碘塞罗宁通过氧化和/或脱碘以及其它以脱碘为主的赋形剂-活性相互作用降解。由于降解途径是氧化，所以在牵拉层中添加抗氧化剂进一步有助于稳定碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，稳定剂是选自由以下组成的组的但不限于以下的抗氧化剂：抗坏血酸和其盐、生育酚、亚硫酸盐如焦亚硫酸钠或亚硫酸钠、硫化钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯和其任何组合。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述稳定剂以约0.001％wt/wt到约20％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述稳定剂以约0.001％w/w、约0.002％w/w、约0.003％w/w、约0.004％w/w、约0.005％w/w、约0.006％w/w、约0.007％w/w、约0.008％w/w、约0.009％w/w、约0.01％w/w、约0.02％w/w、约0.03％w/w、约0.04％w/w、约0.05％w/w、约0.06％w/w、约0.07％w/w、约0.08％w/w、约0.09％w/w、约0.10％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层包含含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的中间体药物颗粒。在某些实施例中，中间体药物颗粒与颗粒外赋形剂一起压缩以提供牵拉层共混物。在某些实施例中，中间体药物颗粒通过干法制粒、湿法制粒制备。在某些实施例中，牵拉层包含包括碘塞罗宁和各种赋形剂的干混物/干混物共混物。在某些实施例中，中间体药物颗粒包括碘塞罗宁或其药学上可接受的盐和至少一种稳定剂。在某些实施例中，中间体药物颗粒中的稳定剂的存在是任选的。在某些实施例中，中间体药物颗粒包含至少一种选自由以下组成的组的填充剂：蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、二水合硫酸钙、硫酸二钙和其混合物。在某些实施例中，基于所述中间体药物颗粒的总重量，所述中间体药物颗粒包含量为约50％w/w到约99.99％w/w的至少一种填充剂。在某些实施例中，基于所述中间体药物颗粒的总重量，所述中间体药物颗粒以约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w、约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w、约99％w/w、约99.99％w/w的量存在。在某些实施例中，中间体药物颗粒包含至少一种水溶性亲水聚合物。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物选自包括以下的组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆或其任何混合物。在某些实施例中，基于所述中间体药物颗粒的总重量，所述水溶性亲水聚合物以约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w、约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w、约99％w/w、约99.9％w/w的量存在。在某些实施例中，中间体药物颗粒进一步包含至少一种选自包括以下的组的助流剂：滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、磷酸三钙和其任何组合。在某些实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。在某些实施例中，基于所述中间体药物颗粒的总重量，所述助流剂以约0.1％w/w到约5％w/w的量存在。
在某些实施例中，颗粒外组分包括气体发生剂、至少一种有机酸、至少一种酶原和至少一种水溶性亲水聚合物。在某些实施例中，颗粒外部分进一步包括至少一种润滑剂。在某些实施例中，颗粒外部分进一步包括至少一种助流剂。在某些实施例中，气体发生剂存在于中间体药物颗粒和/或颗粒外部分中。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物存在于中间体药物颗粒和/或颗粒外部分中。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分包含至少一种酸以加速从气体发生剂产生CO2和/或稳定药物。在某些实施例中，酸存在于中间体药物颗粒和/或颗粒外部分中。在某些实施例中，酸仅存在于颗粒外部分中。在某些实施例中，所述酸是选自由以下组成的组的有机酸：琥珀酸、柠檬酸、醋酸、硬脂酸、苯甲酸、苹果酸、富马酸、酒石酸以及其混合物。在某些实施例中，酸是琥珀酸。在某些实施例中，所述酸以牵拉层的约5％w/w到约50％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述酸以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w或其中的任何中间值的量存在。在某些实施例中，气体发生剂产生CO2的速率取决于酸的粒度，例如，粒度的减小会加速CO2的产生。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分包含产生气体(例如，CO2)以使剂型快速膨胀和漂浮的气体发生剂。在某些实施例中，气体发生剂选自由以下组成的组：碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐和其混合物。气体发生剂通过将液体吸入到剂型中，与酸相互作用以进行原位CO2气体产生。在某些实施例中，牵拉层中的至少一种有机酸的存在使产生CO2并吸入剂型中的流体，而与流体pH无关。在某些实施例中，牵拉层中的至少一种酸的存在允许快速产生气体，同时将流体吸入到剂型中。在某些实施例中，气体发生剂是碱金属或碱土金属的碳酸盐。在某些实施例中，气体发生剂是碳酸钙、碳酸钠或碳酸镁。在某些实施例中，气体发生剂是碱金属或碱土金属的碳酸氢盐。在某些实施例中，气体发生剂是碳酸氢钠。在某些实施例中，气体发生剂是碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐的混合物。在某些实施例中，气体发生剂是碳酸钙和碳酸氢钠的混合物。在某些实施例中，碳酸钙和碳酸氢钠的混合物提供期望的CO2持续释放。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述气体发生剂以至少约5％w/w到约50％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述气体发生剂(例如，碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物)以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分包括气体发生剂(例如，碳酸氢钠和碳酸钙的混合物)和酸(例如，有机酸)。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分包含至少一种酶原以促进流体(例如，溶出介质或胃液)吸入到牵拉层中。在某些实施例中，将流体吸入到牵拉层中促进了都存在于牵拉层中的至少一种酸和气体发生剂的反应，用于原位产生CO2。在某些实施例中，牵拉层中的酶原的量确定了本公开的胃滞留组合物的漂浮时间和漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的组合物表现出随着牵拉层中的酶原的量增加而增加的漂浮时间和减少的漂浮滞后时间。在某些实施例中，酶原选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸锂、硫酸钠、乳糖和蔗糖组合、乳糖和葡萄糖组合、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸氢二钠和其组合。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述酶原以约5％w/w到约50％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述酶原以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分进一步包含至少一种选自包括以下的组的润滑剂：硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸钙钠、十二烷基硫酸钠或镁、硬脂富马酸钠、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油脂、硬脂酸和其任何组合。在某些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述润滑剂以约0.1％w/w到约5％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述润滑剂以约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、0.5wt％、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分包含至少一种选自包括以下的组的助流剂：滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、磷酸三钙和其任何组合。在某些实施例中，助流剂是胶体二氧化硅。在某些实施例中，基于所述牵拉层的总重量，所述助流剂以约0.1％w/w到约5％w/w的量存在。在某些实施例中，所述助流剂以牵拉层的约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，牵拉层中的颗粒外组分进一步包括甘露醇。在某些实施例中，甘露醇用作酶原、填充剂和/或压缩助剂。在某些实施例中，甘露醇用作辅助渗透剂。
推动层
在某些实施例中，推动层包含可溶胀水溶性亲水聚合物、酶原、润滑剂和彩色颜料。在某些实施例中，所述可溶胀水溶性亲水聚合物是聚环氧乙烷聚合物。在某些实施例中，推动层中的聚环氧乙烷聚合物的平均分子量大于或等于约600,000Da。在某些实施例中，推动层中的聚环氧乙烷聚合物的平均分子量为约600,000Da、约700,000Da、约800,000Da、约900,000Da、约1000,000Da、约2000,000Da、约3000,000Da、约4000,000Da、约5000,000Da、约6000,000Da、约7000,000Da或其任何中间值。在某些实施例中，推动层中存在的聚环氧乙烷聚合物的量足以提供碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的基本上完全回收；仅具有推动层的剩余剂型塌陷/收缩以从GI道和患者中完全排空组合物。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述聚环氧乙烷聚合物
以约50％w/w到约99％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述
以约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约81％w/w、约82％w/w、约83％w/w、约84％w/w、约85％w/w、约86％w/w、约87％w/w、约88％w/w、约89％w/w、约90％w/w、约91％w/w、约92％w/w、约93％w/w、约94％w/w、约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w、约99％w/w或其中的任何中间值的量存在。在某些实施例中，基于所述包衣片剂组合物的总重量，所述推动层中的
以量5％w/w到约40％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述包衣片剂组合物的总重量，所述
以约5％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约31％w/w、约32％w/w、约33％w/w、约34％w/w、约35％w/w、约36％w/w、约37％w/w、约38％w/w、约39％w/w、约40％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，推动层中的
的量和平均分子量影响药物释放曲线。在某些实施例中，选择推动层中的
的平均分子量以提供推动层的期望的膨胀体积，以在特定时间段内基本上完全回收药物。在某些实施例中，选择推动层中的
的平均分子量以提供期望的膨胀速率和膨胀体积，以在特定时间段内基本上完全回收药物。在某些实施例中，按组合物中存在的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的总量计，基本上完全的药物回收包括释放约75wt％到约95wt％的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，推动层包含选自包括以下的组的润滑剂：硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸钙钠、十二烷基硫酸钠或镁、硬脂富马酸钠、钙皂、硬脂酸锌、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硅酸钙、二氧化硅、氢化植物油脂、硬脂酸和其任何组合。在某些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述润滑剂以约0.1％w/w到约5％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述润滑剂以约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、0.5wt％、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，推动层包括至少一种酶原以提供用于液体渗透流进入到组合物中的浓度差。在某些实施例中，推动层中的可溶胀水溶性亲水聚合物的溶胀程度取决于将水吸入到推动层中的速率。在某些实施例中，将水吸入到推动层中的速率和程度取决于推动层中存在的酶原的类型和量。在某些实施例中，水吸入到推动层中的速率和程度进一步取决于剂型的包衣重量增加和/或膜的渗透性。随着推动层中的水溶性聚合物吸收水分，它的体积会膨胀，从而将含有药物的牵拉层通过膜上的孔口推出片剂芯。
在某些实施例中，酶原选自由以下组成的组：氯化钠、氯化钾、硫酸钾、硫酸锂、硫酸钠、乳糖和蔗糖组合、乳糖和葡萄糖组合、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸氢二钠和其组合。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述酶原以约5％w/w到约50％w/w的量存在。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述酶原以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w或其中的任何中间值的量存在。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述酶原以约5％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，推动层包含至少一种着色剂，用于标识多层片剂芯中的推动层。在某些实施例中，推动层中的着色剂可用于标识推动层侧，同时在包衣的多层片剂的药物层侧(牵拉层侧)上钻孔递送孔口。在某些实施例中，着色剂包括但不限于水溶性染料、铝色淀、氧化铁、天然色素、氧化钛等。合适的铝色淀着色剂包含但不限于铝色淀FD&C蓝#1、铝色淀FD&C红#30、铝色淀FD&C红#40、铝色淀FD&C黄#6、铝色淀FD&C黄#10或其组合。在某些实施例中，颜料是氧化铁颜料，例如氧化颜料黑或红色共混物。在某些实施例中，基于所述推动层的总重量，所述颜料以约0.1％w/w到约2％w/w的量存在。
膜/功能包衣
本公开的组合物包括膜，所述膜是围绕多层片剂芯的水不溶性可渗透弹性膜。所述膜允许胃液流入到组合物中，从而引发存在于片剂芯中的酸和气体发生剂的反应，用于快速产生CO2；并且膜柔性允许组合物与产生的CO2一起快速膨胀和漂浮。在某些实施例中，膜包括至少一种增塑剂和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物(聚甲基丙烯酸铵共聚物)。共聚物向膜提供期望的渗透性和柔性，并且增塑剂向膜提供弹性和拉伸/机械强度。增塑剂和共聚物向膜提供期望的弹性和渗透性，确保膜在膨胀时不会破裂，并且渗透性胃滞留药物递送系统为药物释放、流体动力学平衡和机械强度提供了期望的特性，以承受在进食或禁食条件期间胃中的pH和剪切力的变化。在某些实施例中，膜柔性与至少一种增塑剂的存在相关联。在某些实施例中，膜柔性与至少一种增塑剂和至少一种丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的存在相关联，其中玻璃化转变温度(Tg)为约50℃到约65℃。在某些实施例中，共聚物的柔性与约50℃到约65℃的玻璃化转变温度(Tg)相关联。在某些实施例中，随着活性剂在片剂芯中的溶出进行，增塑剂从膜中浸出。在某些实施例中，尽管耗竭增塑剂水平，但由于存在至少一种丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物，在至少约80％的药物释放之后，膜仍保持足够的弹性，具有约50℃和约65℃的玻璃化转变温度(Tg)，以通过幽门括约肌挤出剂型。适用于本公开的亲水增塑剂包含但不限于甘油、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇和山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液。适用于本公开的疏水增塑剂包含但不限于乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、二乙酰化甘油单酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、甘油酯39/01和甘油酯43/01。在某些实施例中，增塑剂包含各种聚乙二醇、甘油和/或柠檬酸三乙酯。在本公开的优选实施例中，增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在本公开的某些实施例中，可渗透弹性膜包括用于提高渗透性的至少一种以1：2：0.2的比率含有丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物(
RL聚合物)，以及充当成孔剂的用于改变其弹性、渗透性和拉伸强度的至少一种水溶性亲水聚合物和/或水溶性非离子聚合物。在某些实施例中，
RL聚合物包括
RL 30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物分散体，1∶2∶0.2)、
RL 12.5(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物，1∶2∶0.2)、
RL 100(包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的颗粒，1∶2∶0.2)和
RL PO(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物，呈粉末形式，1∶2∶0.2)。
在本公开的某些实施例中，可渗透弹性膜包括用于提高渗透性的
RS聚合物，以及充当成孔剂的用于改变其弹性、渗透性和拉伸强度的至少一种水溶性亲水聚合物和/或水溶性非离子聚合物中的至少一种。在某些实施例中，
RS聚合物包括
RS 30D(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物分散体，1∶2∶0.1)、
RS 12.5(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物，1∶2∶0.1)、
RS 100(包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的颗粒，1∶2∶0.1)和
RS PO(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物，呈粉末形式，1∶2∶0.1)。
在某些实施例中，可渗透弹性膜提供药物释放和拉伸强度的期望特性以承受胃的蠕动和机械收缩(剪切)。通过包被(a)用于提高渗透性的
RL聚合物和(b)至少一种选自由
NE 30D、
NM 30D(统称为“中性聚甲基丙烯酸酯共聚物”)和
SR 30D组成的组的聚合物中的至少一种的均匀分散体而在片剂芯上形成(1)片剂芯中的水溶性亲水聚合物和(2)独特的可渗透弹性膜的组合提供了期望的延长药物释放同时在膨胀状态下维持片剂芯的完整性，从而延长胃驻留时间并防止剂型从胃中排空，直到药物基本上或完全释放，通常在延长的时段之后。在某些实施例中，
RL共聚物中的至少一种与
SR30D/
NE 30D/
NM 30D中的至少一种以介于0∶100与100∶0之间的比率存在。在某些实施例中，
RL共聚物中的至少一种和
SR 30D/
NE 30D/
NM 30D中的至少一种以介于约0.5∶99.5到约99.5∶0.5之间的比率存在，所述比率包含但不限于：包含但不限于：1∶99、2∶98、3∶97、4∶96、5∶95、6∶94、7∶93、8∶92、9∶91、10∶90、11∶89、12∶88、13∶87、14∶86、15∶85、16∶84、17∶83、18∶82、19∶81、20∶80、21∶79、22∶78、23∶77、24∶76、25∶75、26∶74、27∶73、28∶72、29∶71、30∶70、31∶69、32∶68、33∶67、34∶66、35∶65、36∶64、37∶63、38∶62、39∶61、40∶60、41∶59、42∶58、43∶57、44∶56、45∶55、46∶54、47∶53、48∶52、49∶51、50∶50、51∶49、52∶48、53∶47、54∶46、55∶45、56∶44、57∶43、58∶42、59∶41、60∶40、61∶39、62∶38、63∶37、64∶36、65∶35、66∶34、67∶33、68∶32、69∶31、70∶30、71∶29、72∶28、73∶27、74∶26、75∶25、76∶24、77∶23、78∶22、79∶21、80∶20、81∶19、82∶18、83∶17、84∶16、85∶15、86∶14、87∶13、88∶12、89∶11、90∶10、91∶9、92∶8、93∶7、94∶6、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或其任何中间值。
在某些实施例中，可渗透弹性膜的水不溶性组分的实例包含但不限于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物；邻苯二甲酸乙酸纤维素；乙基纤维素；以及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
在某些实施例中，可渗透弹性膜包括
RL聚合物、增塑剂和抗粘剂。
在某些实施例中，可渗透弹性膜包括
RL共聚物和
NE共聚物。在某些实施例中，可渗透弹性膜包括
RL共聚物和
SR。在某些实施例中，所述膜进一步包含至少一种成孔剂。在某些实施例中，成孔剂和增塑剂改变膜渗透性、膜弹性和拉伸强度。在某些实施例中，膜不包含任何成孔剂。
在某些实施例中，用于包被的溶剂包括丙酮、水、乙醇、异丙醇或其任何混合物。在某些实施例中，溶剂是丙酮和水的混合物、乙醇和异丙醇的混合物、异丙醇和水的混合物或水、乙醇和异丙醇的混合物。在某些实施例中，溶剂是丙酮和水的混合物或丙酮和乙醇的混合物。
在某些实施例中，包衣组合物包含用于提高渗透性的至少一种
RL共聚物和用于提高机械强度(拉伸强度)的至少一种增塑剂。在某些实施例中，膜的渗透性、弹性和拉伸强度确定了本公开的渗透性胃滞留递送系统的漂浮时间和漂浮滞后时间。在某些实施例中，膜渗透性、弹性和拉伸强度由膜中存在的聚合物的渗透性和弹性确定。在某些实施例中，本公开的组合物表现出随着膜渗透性增加而增加的漂浮时间和减少的漂浮滞后时间。在某些实施例中，聚甲基丙烯酸酯共聚物的氯化铵盐的渗透性在氯阴离子与其它阴离子交换时增强。在某些实施例中，氯阴离子与硝酸根离子、硫酸根离子、琥珀酸根离子或乙酸根离子交换。在某些实施例中，氯阴离子与具有较高水合阴离子半径的阴离子的交换提高了膜渗透性。
在某些实施例中，调整可渗透弹性膜的渗透性以提供约180分钟或更少的漂浮滞后时间；以及至少约6小时，例如约6小时到约24小时的漂浮时间。在某些实施例中，本公开的渗透性漂浮胃滞留剂型包括含有丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的膜，例如
RL和/或
RS，并且表现出约120分钟或更少的漂浮滞后时间；以及至少约6小时的漂浮时间。在某些实施例中，按总包衣重量增加计，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物以介于约50％与约99.5％w/w之间的量存在，以提供期望的拉伸强度和弹性用于膜的快速膨胀。
在某些实施例中，基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物共聚物的总重量，增塑剂以约5％w/w到约40％w/w、介于约7.5％w/w与约30％w/w之间、介于约10％w/w与约20％w/w之间或其中的任何中间范围的量存在，以提供期望的拉伸强度和弹性用于膜的快速膨胀。在某些实施例中，基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物共聚物的总重量，增塑剂以以下量存在：至少约5％w/w、至少约6％w/w、至少约7％w/w、至少约8％w/w、至少约9％w/w、至少约10％w/w、至少约11％w/w、至少约12％w/w、至少约13％w/w、至少约14％w/w、至少约15％w/w、至少约16％w/w、至少约17％w/w、至少约18％w/w、至少约19％w/w、至少约20％w/w、至少约21％w/w、至少约22％w/w、至少约23％w/w、至少约24％w/w和至少约25％w/w、至少约26％w/w、至少约27％w/w、至少约28％w/w、至少约29％w/w、至少约30％w/w、至少约31％w/w、至少约32％w/w、至少约33％w/w、至少约34％w/w、至少约35％w/w、至少约35％w/w、至少约37％w/w、至少约38％w/w、至少约39％w/w、至少约40％w/w或其中的任何中间值。
在某些实施例中，所述膜进一步包含选自包括以下的组的抗粘剂：滑石粉、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和磷酸三钙。在某些实施例中，抗粘剂是胶体二氧化硅。在某些实施例中，基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物共聚物的总重量，抗粘剂以约5％w/w到约40％w/w的量存在。在某些实施例中，基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物共聚物的总重量，抗粘剂以约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，膜包含至少一个与牵拉层流体连通的递送孔口。在某些实施例中，膜包含与牵拉层流体连通的两个、三个、四个或五个递送孔。在某些实施例中，按存在于推动层和牵拉层中的水溶性亲水聚合物的平均分子量计，药物以期望的释放速率作为分散体通过孔口释放。在某些实施例中，膜中的孔口的存在防止膜撕裂并保持剂型完整。在某些实施例中，孔口释放在剂型溶胀期间建立的过压并允许膜在GI道的流体动力学条件下保持完整。
6.3.治疗方法
在某些实施例中，本公开提供了一种用于治疗甲状腺功能减退症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者口服施用本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物。在某些实施例中，本公开提供了一种使用本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物作为原发性(甲状腺)、继发性(垂体)和三发性(下丘脑)先天性或获得性甲状腺功能减退症的替代疗法的方法。所述方法包括向有需要的患者口服施用本公开的渗透性胃滞留碘塞罗宁组合物。在某些实施例中，本公开提供了一种使用本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物作为手术和放射疗法的辅助手段来管理高分化甲状腺癌的方法。所述方法包括向有需要的患者口服施用本公开的渗透性胃滞留碘塞罗宁组合物。在另一个实施例中，本公开提供了使用本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物作为抑制测试中的诊断剂以区分疑似轻度甲状腺功能亢进症或甲状腺自主性的方法。所述方法包括将本公开的渗透性胃滞留碘塞罗宁组合物口服施用于有需要的患者。
在某些实施例中，用于治疗甲状腺功能减退症的碘塞罗宁剂量取决于多种因素，包含：患者的年龄、体重、心血管状态、伴随的医疗状况(包含怀孕)、伴随的药物、共同施用的食物以及正在治疗的病状的具体性质。给药是个体化的，以考虑这些因素，并且基于对患者的临床应答和实验室参数的定期评估进行剂量调整。在某些实施例中，推荐的起始剂量是25μg，口服，每天一次。在某些实施例中，如果需要，剂量每天增加25μg，每一或两周一次。在某些实施例中，通常的维持剂量是25μg到75μg，例如50μg，每天一次。在某些实施例中，对于患有潜在心脏病的老年患者，起始剂量可以是每天一次5μg，并且以推荐的间隔增加5μg的增量。在某些实施例中，血清促甲状腺激素(TSH)水平不是患有继发性或三发性甲状腺功能减退症的患者中剂量充足性的可靠量度。在某些实施例中，血清T3水平用于监测患有继发性或三发性甲状腺功能减退症的患者的疗法的充足性。
本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物提供并维持碘塞罗宁的治疗血浆浓度，并且优于市售的立即释放碘塞罗宁产品。与市售的立即释放碘塞罗宁产品相比，本公开的碘塞罗宁组合物提供具有增强的药代动力学(PK)属性的持续释放，例如降低的初始突发释放、降低的峰谷比(Cmax/Cmin)和提供在治疗范围(例如，0.8ng/ml-2ng/ml)内的碘塞罗宁浓度的持续释放。本公开的胃滞留组合物在其窄吸收窗口中延长碘塞罗宁的释放并且在延长的时间段内维持碘塞罗宁的治疗血浆浓度，同时减轻或消除碘塞罗宁的初始突发释放。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于改善患有原发性、继发性或三发性先天性或获得性甲状腺功能减退症的患者的依从性的方法。所述方法包括向有需要的患者提供一天一次的本公开的渗透性胃滞留碘塞罗宁组合物的口服施用。本公开的胃滞留碘塞罗宁组合物减少初始突发释放并最小化副作用，如心率增加、紧张、焦虑和易怒，以及长期副作用，如骨密度降低。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于通过在其窄吸收窗口例如上GI道中释放药物来提高患者的碘塞罗宁生物利用度的方法。所述方法包括向有需要的患者口服施用本公开的渗透性漂浮胃滞留碘塞罗宁组合物。
6.4.制备方法
在某些实施例中，本公开提供了一种用于制备含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的渗透性胃滞留组合物的方法，所述方法包括制备牵拉层共混物和推动层共混物；将所述牵拉层共混物和所述推动层共混物水平压制成含有牵拉层和推动层的双层片剂芯；用可渗透弹性膜包被所述双层片剂芯；以及在所述可渗透弹性膜中钻孔，其中所述孔口与所述牵拉层流体连通。
在某些实施例中，本公开提供了一种用于制备渗透性胃滞留组合物碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括制备牵拉层共混物和推动层共混物；将所述牵拉层共混物和所述推动层共混物水平压制成双层片剂芯；用包括密封包衣和可渗透弹性膜/功能包衣的包衣系统包被双层片剂芯。在某些实施例中，包衣系统进一步包括装饰包衣/外包衣和/或透明包衣。在某些实施例中，双层片剂芯按以下顺序用各种包衣包被：密封包衣-1、功能包衣/膜和密封包衣-2。在某些实施例中，双层片剂芯按以下顺序用各种包衣包被：密封包衣-1、功能包衣/膜、密封包衣-2、装饰包衣和透明包衣。在某些实施例中，双层片剂芯按以下顺序用各种包衣包被：密封包衣-1、功能包衣/膜、装饰包衣和透明包衣。
在某些实施例中，牵拉层共混物包括碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、水溶性亲水聚合物、酸和气体发生剂。在某些实施例中，牵拉层共混物进一步包括稳定剂和/或酶原。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物是粘度小于或等于5000cp的至少一种低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物(羟丙甲纤维素)。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物是至少一种低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物(羟丙甲纤维素)，所述至少一种低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度为约2.3cp到约3.3cp、约2.4cp到约3.6cp、约4.0cp到约6.0cp、约4.8cp到约7.2cp、约12cp到约18cp、约80cp到约120cp、约2,663cp到约4,970cp或其中的任何中间值。在某些实施例中，水溶性亲水聚合物是至少一种高粘度羟丙基甲基纤维素聚合物(羟丙甲纤维素)，所述至少一种高粘度羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度为约9,525cp到约17,780cp、约13,275cp到约24,780cp、约75,000cp到约140,000cp或其中的任何中间值。在某些实施例中，牵拉层中的水溶性亲水聚合物包含低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的混合物。在某些实施例中，低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为60∶40到99∶1。在某些实施例中，低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素的重量比为约80∶20、约81∶19、约82∶18、约83∶17、约84∶16、约85∶15、约86∶14、约87∶13、约88∶12、约89∶11、约90∶10、约91∶9、约92∶8、约93∶7、约94∶6、约95∶5、约96∶4、约97∶3、约98∶2、约99∶1或其中的任何中间比率。在某些实施例中，高粘度羟丙甲纤维素以低粘度羟丙甲纤维素的1％w/w到70％w/w的量存在。在某些实施例中，高粘度羟丙甲纤维素以低粘度羟丙甲纤维素的约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w或其中的任何中间值的量存在。
在某些实施例中，推动层包括至少一种可溶胀水溶性亲水聚合物、酶原、颜料和润滑剂。在某些实施例中，所述可溶胀水溶性亲水聚合物是聚环氧乙烷聚合物。在某些实施例中，聚环氧乙烷聚合物的平均分子量为至少约900,000Da。在某些实施例中，所述聚环氧乙烷聚合物的平均分子量为约900,000Da、约1000,000Da、约2000,000Da、约3000,000Da、约4000,000Da、约5000,000Da、约6000,000Da、约7000,000Da或其中的任何中间值。
在某些实施例中，密封包衣包括
II，透明的；功能包衣包括
共聚物；装饰包衣包括
II，粉色/绿色/蓝色；并且最后的透明包衣包括
EZ，透明的。在某些实施例中，功能包衣包括
RL共聚物。在某些实施例中，功能包衣包括
RS共聚物。在某些实施例中，装饰包衣和最后的透明包衣是任选的。
在某些实施例中，包衣系统可以包含至少一个孔口。在某些实施例中，孔口是手动钻孔或用激光钻孔的。在某些实施例中，装饰包衣和透明包衣不包含任何孔口。在某些实施例中，包衣系统中的至少一个孔口与牵拉层流体连续。
在某些实施例中，牵拉层包含含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的中间体药物颗粒；以及压制成牵拉层共混物的颗粒外赋形剂。在某些实施例中，中间体药物颗粒通过干法制粒或湿法制粒制备。在某些实施例中，颗粒外组分包括至少一种气体发生剂和至少一种酸。在某些实施例中，气体发生剂选自包括以下的组：碱金属或碱土金属的碳酸盐和/或碳酸氢盐。在某些实施例中，气体发生剂存在于中间体药物颗粒和/或颗粒外部分中。在某些实施例中，所述至少一种酸是选自包括以下的组的有机酸：琥珀酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸、硬脂酸、苯甲酸、酒石酸、硼酸和其混合物。在某些实施例中，颗粒外赋形剂可以进一步包含填充剂、助流剂和/或润滑剂。
6.5.剂型的特征
本公开提供了渗透性胃滞留组合物(本公开的组合物/碘塞罗宁组合物/组合物)，所述渗透性胃滞留组合物包括碘塞罗宁或其药学上可接受的盐(碘塞罗宁/碘塞罗宁的药学上可接受的盐)。在某些实施例中，组合物提供了治疗有效量的碘塞罗宁，与药物的初始浓度无关。在某些实施例中，碘塞罗宁的释放不依赖于GI道内的各种生理因素。组合物迅速膨胀，与GI道中的生理条件无关，并且可以通过在溶胀状态下维持组合物的完整性而在胃中保留延长的时间段，例如至少约6小时，例如约6小时到约20小时，而与胃pH无关。本公开的渗透性胃滞留组合物提供碘塞罗宁的延长释放，具有稳定的血浆浓度和最小的药代动力学可变性。
在某些实施例中，本公开的渗透性胃滞留组合物在胃液或模拟胃液中溶胀到阻止其通过幽门括约肌的大小，并且膜在溶胀状态下在延长的时段内保持组合物的完整性，尽管流体动力学条件和pH变化。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物提供约6小时到约20小时的碘塞罗宁持续释放。在某些实施例中，本公开的组合物提供了约6小时到约24小时的碘塞罗宁的治疗血浆浓度(例如，约0.5ng/ml到约2ng/ml)。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在约6小时到约24小时内保持溶胀状态。此外，随着含有活性药剂(例如，T3)的牵拉层从孔口释放并且推动层继续溶胀，剂型变得足够空，例如，当至少约80％的T3被释放时，并且最后崩溃以从系统中完全排空。在某些实施例中，剂型在至少约70％到约100％，例如至少约80％的T3被释放之后变得足够空。在某些实施例中，本公开的渗透性胃滞留组合物根据时间调节芯溶胀和膜弹性，以使胃滞留组合物能够从胃中排空。
在某些实施例中，牵拉层和推动层中的每一个都含有至少一种水溶性亲水聚合物以提供受控的药物释放。在某些实施例中，牵拉层中的水溶性亲水聚合物选自包括以下的组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆或其任何混合物。在某些实施例中，推动层中的水溶性亲水聚合物为平均分子量大于或等于约900,000Da的聚环氧乙烷聚合物。
在某些实施例中，碘塞罗宁从组合物中的释放(例如，释放量和释放速率)取决于牵拉层中的水溶性亲水聚合物的粘度。在某些实施例中，推动层中的聚环氧乙烷聚合物平均分子量的增加增加了聚环氧乙烷聚合物在吸入水时的溶胀体积。在某些实施例中，推动层中的聚环氧乙烷聚合物的平均分子量的增加增加了药物(例如，T3)从牵拉层中的释放速率。在某些实施例中，牵拉层包含至少两种不同羟丙基甲基纤维素聚合物的混合物。在某些实施例中，片剂芯的牵拉层和推动层中的水溶性亲水聚合物；以及片剂芯上的含有与牵拉层流体连续的孔口的可渗透弹性膜在延长的时间段内控制碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的释放。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物含有至少一种酶原，用于提供浓度梯度以促进胃液渗透流入到组合物中。在某些实施例中，酶原存在于推动层中。在某些实施例中，酶原存在于牵拉层和推动层中。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括0.001N HCl和50mM NaCl的200ml溶出介质中表现出小于约180分钟、小于约170分钟、小于约160分钟、小于约155分钟、小于约150分钟、小于约145分钟、小于约140分钟、小于约135分钟、小于约130分钟、小于约120分钟、小于约115分钟、小于约110分钟、小于约100分钟、小于约95分钟、小于约90分钟、小于约85分钟、小于约80分钟、小于约75分钟、小于约70分钟、小于约65分钟、小于约60分钟、小于约55分钟、小于约50分钟、小于约45分钟、小于约40分钟、小于约35分钟、小于约30分钟、小于约25分钟或其中的任何中间时间段的漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括0.001N HCl和80mM NaCl的200ml溶出介质中表现出小于约120分钟的漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括0.001NHCl和100mM NaCl的200ml溶出介质中表现出小于约120分钟的漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括0.001N HCl和150mM NaCl的200ml溶出介质中表现出小于约120分钟的漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括0.001N HCl和180mMNaCl的200ml溶出介质中表现出小于约120分钟的漂浮滞后时间。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的包括pH 4.5乙酸盐缓冲液的200ml溶出介质中表现出小于约120分钟、小于约115分钟、小于约110分钟、小于约100分钟、小于约95分钟、小于约90分钟、小于约85分钟、小于约80分钟、小于约75分钟、小于约70分钟、小于约65分钟、小于约60分钟、小于约55分钟、小于约50分钟、小于约45分钟、小于约40分钟、小于约35分钟、小于约30分钟、小于约25分钟或其中的任何中间时间段的漂浮滞后时间。在某些实施例中，本公开的渗透性胃滞留组合物在GI流体中表现出约30分钟到约180分钟的浮动滞后时间。在某些实施例中，浮动滞后时间与溶出介质的pH无关。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物在与胃液或与模拟胃状况的介质接触时，在小于180分钟内膨胀至防止其通过人的幽门括约肌的大小，并且表现出小于180分钟的浮动滞后时间。
在某些实施例中，片剂的形状和大小防止其通过幽门括约肌，其中片剂体积从其与胃液接触时的初始体积增加至少100％。
在某些实施例中，本公开的剂型包括多层片剂，所述多层片剂被水平压缩成椭圆形、改进的椭圆形或胶囊形状以便于吞咽。在某些实施例中，使用椭圆形、改进的椭圆形、胶囊形或任何其它成形工具压制片剂。在某些实施例中，水平压制的多层片剂包括长度介于约12mm与约22mm之间的长轴和长度介于约8mm与约11mm之间的短轴。在某些实施例中，多层片剂的长轴为约12mm、约13mm、约14mm、约15mm、约16mm、约17mm、约18mm、约19mm、约20mm、约21mm、约22mm或其中的任何中间长度。在某些实施例中，多层片剂的短轴为约8mm、约9mm、约10mm、约11mm、12mm或其中的任何中间长度。在某些实施例中，水平压制的多层片剂包括长度为约20±2mm的长轴和长度介于约10±2mm之间的短轴。
在某些实施例中，最初的片剂大小(例如，19mm×10mm)对于吞咽性来说相当小，并且一旦吞咽，片剂被设计用于在芯内快速产生二氧化碳(CO2)以增加浮力。在与模拟胃介质接触后90分钟内，片剂开始漂浮并转变为长轴和短轴的长度分别为约26和约18mm的长方形，所述长方形维持持续超过12小时。一旦剂型达到恒定大小，推动-牵拉系统就会被激活，并且药物以受控速率释放约16-24小时。
本公开的胃滞留组合物显著改善碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的吸收和生物利用度，因为它们能够承受胃的蠕动和机械收缩性(剪切或剪切效应)，并且因此组合物在其吸收部位附近以持续的方式释放药物，并且不会过早进入GI道的非吸收区域。与本领域中需要高热量和高脂肪饮食以维持胃滞留至多8-10小时的其它调配物不同，本公开的胃滞留组合物在低热量或中等热量饮食条件下提供活性药剂与NAW例如碘塞罗宁的胃滞留持续至少约16小时，而不会过早进入GI道的非吸收区域。在某些实施例中，膜中的孔口的存在防止膜撕裂并保持剂型完整持续延长的时段。孔口释放剂型膨胀期间堆积的过量压力，例如推动层溶胀，并且允许膜保持完整，直到至少约80％的药物被释放。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物提供至多约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或其中的任何中间时段的胃潴留。
在某些实施例中，膜渗透性影响组合物的漂浮滞后时间和漂浮时间。在某些实施例中，胃液向剂型中的渗透以及从气体发生剂产生的CO2随着膜渗透性的增加而增加。在某些实施例中，漂浮滞后时间随着膜渗透性的增加而减少。在某些实施例中，漂浮时间随着膜渗透性的增加而增加。在某些实施例中，膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物(例如，
RL共聚物)。
在某些实施例中，本公开的渗透性胃滞留组合物表现出≥15N的断裂强度，使用TA.XTplus设备测量。在某些实施例中，本公开的渗透性胃滞留组合物表现出≥15N、≥20N、≥25N、≥30N、≥35N、≥40N、≥4N、≥50N、≥55N、≥60N或≥65N的断裂强度。
在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物适合每天一次或两次施用。在某些实施例中，本公开的胃滞留组合物提供约6小时到约20小时的碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的持续释放。
在某些实施例中，本公开的胃滞留剂型包含具有高拉伸强度和弹性的快速膨胀膜，所述膜在约180分钟(或更少)例如约120分钟内将剂型膨胀至防止其通过幽门括约肌的大小，以及包括至少一种水溶性亲水聚合物的多层片剂芯，所述多层片剂芯在吸入和吸收流体时提供药物的受控持续释放。
如上所述，在某些实施例中，多层片剂芯包括在酸性环境例如胃液中产生CO2的气体发生剂，例如碳酸盐和碳酸氢盐。在某些实施例中，多层片剂芯进一步包括在水性环境中与碳酸盐/碳酸氢盐反应并产生CO2气体的有机酸，例如，与胃pH无关。在某些实施例中，由于玻璃化转变温度介于50℃与65℃之间的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的柔性共聚物和至少一种增塑剂的存在，膜是高弹性/柔性的。膜迅速膨胀，其中产生的CO2气体对膜施加向外的压力。在某些实施例中，本公开的剂型在约200ml的pH4.5乙酸盐缓冲液中，在约120分钟或更短的时间内表现出至少约100％的体积增加，使用旋转瓶法在5rpm和37℃下测量的。在某些实施例中，片剂芯溶胀，使得溶胀的芯中的牵拉层面向膨胀膜中的孔口并通过孔口提供药物释放。在某些实施例中，膜膨胀负责剂型的初始快速膨胀，并且膜内的可溶胀多层片剂芯支撑膨胀的膜。
在某些实施例中，多层片剂芯溶胀到可以支撑膨胀的可渗透弹性膜的大小。在某些实施例中，含有孔口的可渗透弹性膜使多层片剂芯在溶胀状况下在延长的时间段内保持完整，并且剂量提供药物在延长的时间段例如约6小时到约20小时内的持续释放。在某些实施例中，CO2的产生速率和膜的膨胀速率随着膜渗透性的增加和/或牵拉层中的酶原的量的增加而增强。在某些实施例中，膜的膨胀比片剂芯的溶胀更快。
本公开的胃滞留组合物可以在窄吸收窗口内以持续释放曲线方便地释放碘塞罗宁或其药学上可接受的盐，而不损失其生物利用度。
实例
实例1：制备双层持续释放碘塞罗宁钠片剂(50mcg的碘塞罗宁当量)
本发明实例提供了如表1中所示的两种片剂制备的总结。片剂1和2含有牵拉层中的METHOCELTM K3 Premium LV和METHOCELTM K15M Premium CR；以及推动层中的POLYOXTMWSR N-60K。片剂芯用包括
RLPO的可渗透功能包衣包被。
表1
*在过程期间去除
制造程序：
A.牵拉层共混物：
按照片剂1-3，碘塞罗宁钠、二水合硫酸钙、蔗糖(总蔗糖的一部分)、维生素E/BHT用乙醇和水湿法制粒成碘塞罗宁颗粒。类似地，根据片剂4，碘塞罗宁钠、羟丙甲纤维素(METHOCEL K3 LV)、胶体二氧化硅和BHT用乙醇和水湿法制粒成碘塞罗宁颗粒。根据片剂1-4，将碘塞罗宁颗粒研磨并与碳酸氢钠、碳酸钙、蔗糖(片剂1-3的剩余部分)、羟丙甲纤维素(用于片剂1-3的METHOCEL K15M Premium CR和METHOCEL K3LV混合物和用于片剂4的METHOCEL K15M Premium CR)、琥珀酸、胶体二氧化硅和硬脂酸镁共混，以获得牵拉层共混物。
B.推动层共混物：
POLYOXTM WSRN-60K(片剂1、3和4)、POLYOXTM WSR促凝剂(片剂2)、氯化钠、红色颜料共混物(PB-1595)和硬脂酸镁共混成均匀的推动层共混物。
C.双层片剂芯：
使用合适的压片机将来自步骤A的牵拉层共混物和来自步骤B的推动层共混物水平压制成双层片剂芯。
D.密封包衣-1、功能包衣和密封包衣-2
使用穿孔包衣机，将来自步骤C的双层片剂芯用密封包衣-1、密封包衣-1之上的功能包衣和功能包衣之上的密封包衣-2包被。密封包衣-1和密封包衣-2含有
II透明，并且功能包衣含有
RL PO、柠檬酸三乙酯和滑石粉。
实例2：聚环氧乙烷聚合物对碘塞罗宁钠的稳定性的影响
本发明实例比较了单层片剂的储存稳定性，所述单层片剂含有与根据表2的聚合物共混的碘塞罗宁钠颗粒(例如，片剂5含有POLYOXTM WSR N80和POLYOXTM WSR 303；片剂6含有羧甲基纤维素钠；片剂7含有METHOCELTM K100 Premium LV；并且片剂8含有PEO 1NF和PEO 18NF，并且片剂9含有羟丙甲纤维素)。
表2
表3
制备仅具有牵拉层的片剂芯(片剂5-9)以评估碘塞罗宁在不同
等级和替代亲水聚合物中的稳定性。仅具有牵拉层的片剂根据实例1中的用于制备牵拉层的方法制备。碘塞罗宁钠、二水合硫酸钙、维生素E(片剂5-8)和蔗糖用乙醇和水湿法制粒成碘塞罗宁颗粒。将碘塞罗宁颗粒研磨并与碳酸氢钠、碳酸钙、蔗糖、琥珀酸、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和根据表2的另外聚合物共混(例如，片剂5含有POLYOXTM WSR N80和POLYOXTM WSR 303；片剂6含有羧甲基纤维素钠；片剂7含有METHOCELTM K100 Premium LV；片剂8含有PEO 1NF和PEO 18NF，并且片剂9含有羟丙甲纤维素)以获得牵拉层共混物。
片剂5-8在45℃/75％RH下放置一周稳定。在储存期结束时，片剂的稳定性被评估为测定％。片剂9在45℃/75％RH下放置一个月稳定，在30℃/65％RH下两个月稳定。在储存期结束时，片剂的稳定性被评估为测定％。
如表3所示，碘塞罗宁片剂的稳定性通过用羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠替代聚环氧乙烷聚合物显著提高。含有碘塞罗宁钠和聚环氧乙烷聚合物的单层片剂(片剂5)即使在40℃/75％相对湿度(加速储存条件)下储存一周之后也显示出测定％降低。含有羟丙甲纤维素的片剂9在45℃/75％RH下的一个月稳定性和在30℃/65％RH下的两个月稳定性基本上提高。
实例3：蔗糖对漂浮滞后时间的影响
片剂漂浮在胃介质中所需的时间是衡量胃潴留的重要量度，因为快速进展到漂浮减少了剂型从胃中意外排空的机会。本发明实例比较了分别含有15mg、95mg和200mg的蔗糖的双层碘塞罗宁片剂10、11和12的漂浮滞后时间。根据实例1的程序制备片剂。片剂10-12含有METHOCEL K3 LV和K15M Premium CR。
表4
*在过程期间去除
表5
| 片剂编号 | 漂浮滞后时间(分钟) |
| 7 | 120 |
| 8 | 100 |
| 9 | 83 |
最终经包被的片剂(片剂10-12)单独放置在含有约200ml的0.01N HCl的单独玻璃瓶中。将瓶子固定在设备的旋转臂中，所述设备放置在维持在约37℃的水浴中。瓶子以约5rpm的速度旋转。仔细观察片剂直到它们开始漂浮在介质的表面上。记录经过的时间并报告为漂浮滞后时间。表5列出了片剂10-12的漂浮滞后时间。
据观察，牵拉层中的蔗糖量直接影响漂浮滞后时间(蔗糖量较高的片剂漂浮得更快)。
实例4：表面活性剂对碘塞罗宁钠的稳定性的影响
本发明实例比较了碘塞罗宁在存在至少一种表面活性剂的情况下的储存稳定性。片剂13在存在表面活性剂例如POLOXAMER 188的情况下含有碘塞罗宁钠，并且片剂14不含任何表面活性剂。根据实例1的程序制备片剂。
表6
表7
片剂13和14在5℃和在25℃/60％RH下放置一个月稳定。在储存期结束时，片剂的稳定性被评估为测定％。观察到含有表面活性剂的片剂(片剂13)在25℃/60％RH下储存一个月之后显示出测定％降低。
实例5：片剂3的溶出曲线
图3比较了片剂3在37℃下使用USP设备I在500ml的含有0.1N HCl和5％甲醇的溶出介质中；在500ml的含有0.1N HCl和5％甘油的溶出介质中的溶出曲线。片剂3含有牵拉层共混物中的METHOCEL K15M Premium CR和METHOCEL K3 LV混合物。观察到片剂3在将剂型施用到含有0.1N HCl和5％甘油的溶出介质中的时间后20小时处提供具有基本上完全的药物回收的持续释放。
实例6：对片剂1和片剂2的溶出曲线的比较
图2使用USP设备II进行，在100RPM和37℃下，在0.1N HCl和甘油的500ml混合物中比较了片剂1和片剂2在24小时内的溶出曲线。片剂1在推动层中含有220mg的POLYOXTM WSRN-60K和25mg的氯化钠，并且片剂2在推动层中含有132mg的POLYOXTM WSR促凝剂和15mg的氯化钠。观察到在推动层中含有较高量的POLYOXTM的片剂中碘塞罗宁的溶出更快。
实例7：片剂3和4的漂浮体积增加
测试片剂3和4的体积膨胀。使用旋转瓶法，在5rpm和37℃下，在200ml的含有0.001N HCl和80mM NaCl的溶出介质中进行体积膨胀研究。图4/表8比较了片剂3和片剂4在200ml的含有0.001N HCl和80mM NaCl的溶出介质中在漂浮和在另外时间点的体积增加。
图4/表8展示了片剂3在漂浮时间(约90分钟)时体积增加150％，在将片剂施用到溶出介质中后约两小时时体积增加约150％，在约4小时到约8小时体积增加约200％。类似地，片剂4在漂浮时间(约60分钟)时体积增加100％，在将片剂施用到溶出介质中后约两小时时体积增加约100％，在约6小时到约8小时体积增加约150％。表7进一步示出了片剂3的平均漂浮滞后时间为约90分钟，并且片剂4的平均漂浮滞后时间为约60分钟。
表8
实例8：片剂3和4的质地分析/可压缩性
测试片剂3和4的质地分析/可压缩性。使用旋转瓶法在5rpm和37℃下在200ml的含有80mM NaCl的0.001N HCl中进行体积膨胀研究，并且使用TA.XTplus设备在不同时间点同时测试片剂的质地。图5/表9示出了片剂3和片剂4在漂浮时间(约90分钟)、2小时、4小时、6小时和8小时时的断裂点压缩力，从施用到培养基中的时间起测量。图6/表10示出了片剂3和4在漂浮时间(约60分钟)、2小时、4小时、6小时和8小时时在75％应变下的压缩力，从施用到培养基中的时间起测量。图5和6展示了片剂3可以承受最大力，直到从施用到溶出介质中的时间起4小时，并且片剂4可以承受最大力，直到从施用到溶出介质中的时间起2小时。
表9
表10
实例9：推动层中的聚环氧乙烷聚合物的平均分子量对片剂15和16的溶出曲线的影响
表11
片剂15在牵拉层中含有200mg的蔗糖，并且在推动层中含有220mg的POLYOXTM WSRN-60K。片剂16在牵拉层中含有200mg的蔗糖，并且在推动层中含有132mg的POLYOXTM WSR促凝剂。根据实例1中描述的程序制备片剂15和16。图7比较了在37℃下使用USP设备I在500ml的含有0.1N HCL和5％甘油的溶出介质中测量的片剂15和16的溶出曲线。观察到与在推动层中含有132mg的POLYOXTM WSR促凝剂的片剂16相比，在推动层中含有220mg的POLYOXTMWSR N-60K的片剂15提供了更高的溶出度和更好的药物回收率。
实例10：片剂1和2中的碘塞罗宁的口服生物利用度
一项随机、开放标记、平衡、三个治疗、三个时段、三个序列、单剂量、三向交叉、碘塞罗宁钠片剂50mcg(剂量：2X 50mcg)的生物等效性研究在健康志愿者中进行，以评估并比较使用片剂1和2的本公开的延长释放组合物与市售IR产品
(2X 50mc gm)的PK性能。第一时段之后是19天的洗脱期，第二时段之后是21天的洗脱期。
表12：T3的药代动力学(PK)结果
此研究的数据(表12/图8)展示了，与
相比，片剂1和片剂2提供治疗浓度(例如，约0.8ng/ml到约2ng/ml)的T3持续约24小时，并且提供显著降低的突发释放。
***
本公开非常适用于实现所提到的目的和优点以及其内在的目的和优点。上文所公开的特定实施例仅为说明性的，因为可以用对于得益于本文中的教导的本领域技术人员而言显而易见的不同但等效的方式来修改和实践本公开。此外，除了在以下权利要求书中所描述的限制之外，并不旨在对本文所示的构造或设计的细节进行限制。因此，显然上文所公开的特定说明性实施例可以改变或修改，并且包含但不限于取代不同的甲状腺激素的所有此类变化均视为在本公开的范围和精神内。本文引用了各种公开、专利和专利申请，其内容特此以全文引用的方式并入本文中。
Claims (18)
1.一种渗透性漂浮胃滞留组合物，其包括：
a)多层芯，所述多层芯包括：
(i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁(liothyronine)或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种水溶性亲水聚合物；以及
(ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及
b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分；
其中所述水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆(carbomer)和其混合物；
其中基于所述牵拉层的总重量，所述水溶性聚合物以5％w/w到60％w/w的量存在，
其中基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，
其中所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通，并且
其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物含有重量比为约1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共聚物含有重量比为约1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯和其混合物。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述酸是选自由以下组成的组的有机酸：琥珀酸、柠檬酸、乙酸、苹果酸和酒石酸、硼酸以及其混合物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚环氧乙烷聚合物的平均分子量为约900,000Da、约1,000,000Da、约2,000,000Da、约3,000,000da、约4,000,000Da、约5,000,000Da、约6,000,000Da、约7,000,000Da或其中的中间值。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中可溶胀水溶性亲水聚合物是羟丙甲纤维素。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述羟丙甲纤维素是在25℃下在2％水溶液中粘度小于或等于5000cp的低粘度羟丙甲纤维素和在25℃下在2％水溶液中粘度大于5,000cp的高粘度羟丙甲纤维素的混合物。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述低粘度羟丙甲纤维素和所述高粘度羟丙甲纤维素以80∶20到99∶1的低粘度羟丙甲纤维素：高粘度羟丙甲纤维素重量比存在。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可溶胀水溶性亲水聚合物为羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一酶原是蔗糖。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二酶原是氯化钠。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少18小时。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少20小时。
15.一种治疗有需要的患者的甲状腺功能减退症的方法，所述方法包括向所述患者施用渗透性胃滞留组合物，所述渗透性胃滞留组合物包括：
a)多层芯，所述多层芯包括：
(i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种水溶性亲水聚合物；以及
(ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及
b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分；
其中所述水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物；
其中基于所述牵拉层的总重量，所述水溶性聚合物以5％w/w到60％w/w的量存在，
其中基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，
其中所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通，并且
其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
16.一种使用碘塞罗宁作为原发性(甲状腺)、继发性(垂体)和三发性(下丘脑)先天性或获得性甲状腺功能减退症的替代疗法的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用渗透性胃滞留组合物，所述渗透性胃滞留组合物包括：
a)多层芯，所述多层芯包括：
(i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种水溶性亲水聚合物；以及
(ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及
b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分；
其中所述水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物；
其中基于所述牵拉层的总重量，所述水溶性聚合物以5％w/w到60％w/w的量存在，
其中基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，
其中所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通，并且
其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
17.一种用于提高患者的碘塞罗宁的生物利用度的方法，所述方法包括向所述患者口服施用渗透性胃滞留组合物，所述渗透性胃滞留组合物包括：
a)多层芯，所述多层芯包括：
(i)牵拉层，所述牵拉层含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐、酸、气体发生剂、第一酶原和至少一种水溶性亲水聚合物；以及
(ii)推动层，所述推动层包括平均分子量为至少900,000Da的聚环氧乙烷聚合物以及第二酶原；以及
b)可渗透弹性膜，所述可渗透弹性膜含有至少一个孔口并覆盖所述多层芯的至少一部分；
其中所述水溶性亲水聚合物选自由以下组成的组：羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和其混合物；
其中基于所述牵拉层的总重量，所述水溶性聚合物以5％w/w到60％w/w的量存在，
其中基于所述牵拉层的总重量，所述第一酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中基于所述推动层的总重量，所述第二酶原以5％w/w到50％w/w的量存在，
其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，
其中所述至少一个孔口与所述牵拉层流体连通，并且
其中所述组合物提供碘塞罗宁或药学上可接受的盐的持续释放，同时将血浆浓度维持在0.5ng/ml到3ng/ml持续至少6小时。
18.一种用于制备含有碘塞罗宁或其药学上可接受的盐的渗透性胃滞留组合物的方法，所述方法包括制备牵拉层共混物和推动层共混物；将所述牵拉层共混物和所述推动层共混物水平压制成含有牵拉层和推动层的双层片剂芯；用可渗透弹性膜包被所述双层片剂芯；以及在所述可渗透弹性膜中钻孔，其中所述可渗透弹性膜包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的至少一种共聚物；以及至少一种增塑剂，并且其中所述孔口与所述牵拉层流体连通。
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