JP2024054132A - リオチロニンを含む持続放出組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年1月13日に出願された米国仮特許出願第62/960,306号に対する優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
で、Cmaxを鈍化させて、即時放出製品に見られるような副作用と一般に関係がある薬物のバースト放出を緩和または排除することによって最も良く達成される。
供する。
1.定義、
2.組成物、
3.治療する方法、
4.作製する方法、および
5.剤形の特徴。
本明細書で使用される用語は、一般に、開示される主題の文脈内で、および各用語が使用される特定の文脈内で、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、以下または本明細書のいずれかの箇所で考察され、本開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際に実施者に追加のガイダンスを提供する。
1つまたは1つより多くの」の意味とも一致する。さらになお、「有する」、「含む(including)」、「含有する(containing)」、および「含む(comprising)」という用語は、互換的であり、当業者は、これらの用語がオープンエンド用語であることを認識する。
水溶性親水性ポリマーを水和する。プッシュ層の中の水溶性親水性ポリマーが十分に水和され、吸液された水により膨潤すると、プッシュ層は、オリフィスを通して、水和されたプル層を剤形の外側に押出し、それによって、プル層に存在する薬物の制御された放出を提供する。プル層の中の膨潤性水溶性親水性ポリマーは、水を吸液し、膨潤して、プル層に存在する薬物の放出をさらに制御する。
細書で互換的に使用される場合、個体における胃液状態/胃媒体の化学環境をインビトロで模倣するために使用される溶解媒体を指す。特定の実施形態において、「溶解媒体」は、pH4.5の酢酸緩衝液、pH5の緩衝液、pH6.8の酢酸緩衝液、0.01NのHCl、0.001NのHCl、0mM~約100mMのNaClを含有する0.01NのHCl、または約0mM~約100mMのNaClを含有する0.001NのHClを含む。
孔形成剤の有無にかかわらず、透過性ポリマー、例えば、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーを含む。
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩などの甲状腺ホルモンを含む、持続放出胃内滞留性薬学的組成物を提供する。リオチロニンは、天然のホルモンの合成形態である。リオチロニンの好ましい形態は、リオチロニン塩、例えば、リオチロニンナトリウムである。特に、本開示は、1日1回または2回の投与に好適な、リオチロニンナトリウムの浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物[T3組成物]を提供する。本組成物は、上市されている即時放出リオチロニン製品と比較して、改善されたリオチロニンPK属性、例えば、バースト放出の低減、Cmaxの鈍化、ピーク・トラフ比(Cmax/Cmin)の低減、および治療範囲における持続放出を伴う、持続放出を提供する。本開示の胃内滞留性組成物は、その狭い吸収ウィンドウにおけるリオチロニン放出を延長することによって、リオチロニンの吸収を増強する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、T3の吸収ウィンドウ内で、治療用血漿濃度を少なくとも約6時
間、例えば、約6時間~約24時間提供し、維持することができる量でT3を放出することによって、所望の薬物動態(PK)プロファイルを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩、例えば、T3を、長期間にわたって上部GI管で放出し、その結果、リオチロニンは、下部GI管への組成物の輸送の前に吸収され得る。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、上部GI管(例えば、胃、十二指腸、および空腸)の任意の部分内でT3を放出する。
ってリオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、バースト放出の低減/Cmaxの鈍化を伴う、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供し、その結果、リオチロニンのCmaxは、約0.5ng/ml~約4ng/ml、約0.5ng/ml~約3.9ng/ml、約0.5ng/ml~約3.8ng/ml、約0.5ng/ml~約3.7ng/ml、約0.5ng/ml~約3.6ng/ml、約0.5ng/ml~約3.5ng/ml、約0.5ng/ml~約3.4ng/ml、約0.5ng/ml~約3.3ng/ml、約0.5ng/ml~約3.2ng/ml、約0.5ng/ml~約3.1ng/ml、約0.5ng/ml~約3ng/ml、約0.5ng/ml~約2.9ng/ml、約0.5ng/ml~約2.8ng/ml、約0.5ng/ml~約2.7ng/ml、約0.5ng/ml~約2.6ng/ml、約0.5ng/ml~約2.5ng/ml、約0.5ng/ml~約2.4ng/ml、約0.5ng/ml~約2.3ng/ml、約0.5ng/ml~約2.2ng/ml、約0.5ng/ml~約2.1ng/ml、約0.5ng/ml~約2ng/ml、またはその中の任意の中間値である。
は、投与後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、もしくは22時間、またはさらに長い時間でリオチロニンのCmaxを提供する。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物は、リオチロニンのTmaxを長期化する(Tmaxは、Cmaxが達成される時間である)。特定の実施形態において、リオチロニンのTmaxは、投与後の1時間より長い。特定の実施形態において、Tmaxは、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22時間より長い。特定の実施形態において、リオチロニンのTmaxは、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物の投与から約4~約18時間後に生じる。特定の実施形態において、リオチロニンのTmaxは、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物の投与後約6時間~約16時間、約8時間~約14時間、約10時間~約12時間である。
(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)である。特定の実施形態において、プル層の中に存在するヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースである。特定の実施形態において、プル層の中に存在するヒプロメロースは、低粘度および高粘度のヒプロメロース(例えば、METHOCEL(商標)K3 Premium LV、および任意選択的に少量のMETHOCEL(商標)K15M Premium CR)の混合物である。特定の実施形態において、錠剤コアは、膨潤して、膜を支持し、剤形の完全性を維持する。特定の実施形態において、錠剤コアは、膨潤し、CO2を捕捉し、剤形に浮力を提供する。特定の実施形態において、錠剤コアの膨潤は、プル層およびプッシュ層の膨潤に起因する。
は、約220mgのPOLYOX(商標)WSR N-60K、オスモゲンとして25mgの塩化ナトリウム、約3mgのステアリン酸マグネシウム、および約2mgの赤色顔料ブレンドを含む。特定の実施形態において、機能性コートは、約148.2mgのEUDFAGIT(登録商標)RL POコポリマー、約22.2mgのクエン酸トリエチル可塑剤、および約29.6mgのタルクを含む。
特定の実施形態において、多層錠剤コアは、プッシュ層と、プル層と、を含む。特定の実施形態において、プル層およびプッシュ層は、水平方向に圧縮され、二重層錠剤コアとなる。特定の実施形態において、多層錠剤コアは、2つのプル層の間にプッシュ層を含む。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約1:1~約6:1である。特定の実施形態において、錠剤コアにおけるプル層とプッシュ層との比率は、約1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、またはその中の任意の中間比率である。
特定の実施形態において、プル層は、甲状腺ホルモン薬物(例えば、リオチロニンまた
はその薬学的に許容される塩)と、少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーと、少なくとも1つの酸と、気体発生剤と、を含む。特定の実施形態において、プル層は、少なくとも1つのオスモゲンをさらに含む。特定の実施形態において、プル層は、水溶性親水性ポリマーの濡れを増加させるための少なくとも1つのウィッキング剤を含む。特定の実施形態において、プル層は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の分解を低減するための少なくとも1つの安定化剤を含む。特定の実施形態において、プル層における賦形剤の選択は、賦形剤が、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を不安定化または分解することなく、適切な錠剤化特性を提供するようなものである。
p~約3.3cp、約2.4cp~約3.6cp、約4.0cp~約6.0cp、約4.8cp~約7.2cp、約12cp~約18cp、約80cp~約120cp、約2,663cp~約4,970cp、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも1つの低粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、25℃の2%水溶液において、5,000cpを超える粘度を有する高粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、25℃の2%水溶液において、約9,525cp~約17,780cp、約13,275cp~約24,780cp、約75,000cp~約140,000cp、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する高粘度ヒプロメロースを含む。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性親水性ポリマーは、高粘度ヒプロメロースおよび低粘度ヒプロメロースの混合物を含む。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、60:40~99:1である。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、約80:20、約81:19、約82:18、約83:17、約84:16、約85:15、約86:14、約87:13、約88:12、約89:11、約90:10、約91:9、約92:8、約93:7、約94:6、約95:5、約96:4、約97:3、約98:2、約99:1、またはその中の任意の中間比率である。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの1%w/w~70%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの約1%w/w、約2%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、約9%w/w、約10%w/w、約11%w/w、約12%w/w、約13%w/w、約14%w/w、約15%w/w、約16%w/w、約17%w/w、約18%w/w、約19%w/w、約20%w/w、約21%w/w、約22%w/w、約23%w/w、約24%w/w、約25%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約65%w/w、約70%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
008%w/w、約0.009%w/w、約0.01%w/w、約0.02%w/w、約0.03%w/w、約0.04%w/w、約0.05%w/w、約0.06%w/w、約0.07%w/w、約0.08%w/w、約0.09%w/w、約0.10%w/w、約0.2%w/w、約0.3%w/w、約0.4%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、ステアリン酸、安息香酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸である。特定の実施形態において、酸は、コハク酸である。特定の実施形態において、酸は、プル層の約5%w/w~約50%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、酸は、プル層の総重量に基づいて、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約25%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、気体発生剤からのCO2の発生速度は、酸の粒径に依存し、例えば、粒径の低下は、CO2の発生を加速する。
w、約35%w/w、約40%w/w、約45%w/w、約50%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
特定の実施形態において、プッシュ層は、膨潤性水溶性親水性ポリマーと、オスモゲンと、潤滑剤と、着色顔料と、を含む。特定の実施形態において、膨潤性水溶性親水性ポリマーは、ポリエチレンオキシドポリマーである。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーは、約600,000Da以上の平均分子量を有する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約600,000Da、約700,000Da、約800,000Da、約900,000Da、約1000,000Da、約2000,000Da、約3000,000Da、約4000,000Da、約5000,000Da、約6000,000Da、約7000,000Da、またはこれらの任意の中間値である。特定の実施形態において、プッシュ層に存在するポリエチレンオキシドポリマーの量は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩の実質的に完全な回収を提供するのに十分な量であり、プッシュ層のみに含まれる残りの剤形は、GI管および患者からの組成物の完全な排出のために崩壊/収縮する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドポリマー(POLYOX(登
録商標))は、プッシュ層の総重量に基づいて、約50%w/w~約99%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、POLYOX(登録商標)は、プッシュ層の総重量に基づいて、約50%w/w、約55%w/w、約60%w/w、約65%w/w、約70%w/w、約75%w/w、約80%w/w、約81%w/w、約82%w/w、約83%w/w、約84%w/w、約85%w/w、約86%w/w、約87%w/w、約88%w/w、約89%w/w、約90%w/w、約91%w/w、約92%w/w、約93%w/w、約94%w/w、約95%w/w、約96%w/w、約97%w/w、約98%w/w、約99%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。特定の実施形態において、プッシュ層の中のPOLYOX(登録商標)は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、量5%w/w~約40%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、POLYOX(登録商標)は、コーティングされた錠剤組成物の総重量に基づいて、約5%w/w、約10%w/w、約11%w/w、約12%w/w、約13%w/w、約14%w/w、約15%w/w、約16%w/w、約17%w/w、約18%w/w、約19%w/w、約20%w/w、約25%w/w、約30%w/w、約31%w/w、約32%w/w、約33%w/w、約34%w/w、約35%w/w、約36%w/w、約37%w/w、約38%w/w、約39%w/w、約40%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
ュ層への水の吸液の速度および程度は、剤形のコーティング重量増加および/または膜の透過性にさらに依存する。プッシュ層の中の水溶性ポリマーが水を吸収すると、体積が拡大し、薬物を含有するプル層が、膜の中のオリフィスを通して錠剤コアから押し出される。
本開示の組成物は、多層錠剤コアの周囲に、水不溶性の透過性弾性膜である膜を含む。膜は、組成物への胃液の流れを可能にし、これにより、CO2の急速な発生のために、錠剤コアに存在する酸と気体発生剤との反応を開始し、膜の可撓性は、発生したCO2とともに、組成物の急速な拡大および浮遊を可能にする。特定の実施形態において、膜は、少なくとも1つの可塑剤と、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド(アンモニウムポリメタクリレートコポリマー)のうちの少なくとも1つのコポリマーと、を含む。コポリマーは、膜に所望の透過性および可撓性を提供し、可塑剤は、膜に弾性および引張/機械強度を提供する。可塑剤およびコポリマーは、膜に所望の弾性および透過性を提供し、膜が拡大する際に破裂せず、浸透性胃内滞留性薬物送達系が、食事摂取条件または絶食条件の間の胃のpHおよびせん断の変化に耐えるための薬物放出、流体力学的バランス、および機械的強度の所望の特徴を提供することを確実にする。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも1つの可塑剤の存在に関連する。特定の実施形態において、膜の可撓性は、少なくとも1つの可塑剤、ならびにガラス転移温度(Tg)が約50℃~約65℃のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーの存在に関連する。特定の実施形態において、コポリマーの可撓
性は、約50℃~約65℃のガラス転移温度(Tg)に関連する。特定の実施形態において、錠剤コアにおいて活性な薬剤の溶解が進行すると、可塑剤が膜から浸出する。特定の実施形態において、可塑剤レベルを枯渇させるにもかかわらず、膜は、約50℃~約65℃のガラス転移温度(Tg)を有するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーの存在に起因して、薬物の少なくとも約80%が放出された後、幽門括約筋を通して剤形を絞り出すのに十分な弾性を保持する。本開示に好適な親水性可塑剤として、非限定的に、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、およびソルビトールソルビタン溶液が挙げられる。本開示に好適な疎水性可塑剤として、非限定的に、アセチルトリブチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ゲルシア39/01、およびゲルシア43/01が挙げられる。特定の実施形態において、可塑剤は、様々なポリエチレングリコール、グリセリン、および/またはクエン酸トリエチルを含む。本開示の好ましい実施形態において、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
商標)RLポリマーのうちの少なくとも1つ、および(b)機械的強度(引張強度)を改善するための、EUDRAGIT(登録商標)NE 30D、EUDRAGIT(登録商標)NM 30D(まとめて「中性ポリメタクリレートコポリマー」)、およびKOLLICOAT(登録商標)SR 30Dからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーの均一な分散体のコーティングによって、錠剤コアの上に形成される固有の透過性弾性膜の組み合わせが、拡大された状態で錠剤コアの完全性を維持しつつ、所望の延長された薬物放出を提供し、したがって、胃内滞留時間を延長し、薬物の実質的または完全な放出まで、通常は長期間の後まで、胃から剤形が排出されるのを防ぐ。特定の実施形態において、EUDRAGIT(登録商標)RLコポリマーのうちの少なくとも1つは、KOLLICOAT(登録商標)SR 30D/EUDRAGIT(登録商標)NE 30D/EUDRAGIT(登録商標)NM 30Dのうちの少なくとも1つとの比率が0:100~100:0で存在する。特定の実施形態において、EUDRAGIT(登録商標)RLコポリマーのうちの少なくとも1つ、およびKOLLICOAT(登録商標)SR 30D/EUDRAGIT(登録商標)NE 30D/EUDRAGIT(登録商標)NM 30Dのうちの少なくとも1つは、約0.5:99.5~約99.5:0.5の比率で存在し、限定されないが、1:99、2:98、3:97、4:96、5:95、6:94、7:93、8:92、9:91、10:90、11:89、12:88、13:87、14:86、15:85、16:84、17:83、18:82、19:81、20:80、21:79、22:78、23:77、24:76、25:75、26:74、27:73、28:72、29:71、30:70、31:69、32:68、33:67、34:66、35:65、36:64、37:63、38:62、39:61、40:60、41:59、42:58、43:57、44:56、45:55、46:54、47:53、48:52、49:51、50:50、51:49、52:48、53:47、54:46、55:45、56:44、57:43、58:42、59:41、60:40、61:39、62:38、63:37、64:36、65:35、66:34、67:33、68:32、69:31、70:30、71:29、72:28、73:27、74:26、75:25、76:24、77:23、78:22、79:21、80:20、81:19、82:18、83:17、84:16、85:15、86:14、87:13、88:12、89:11、90:10、91:9、92:8、93:7、94:6、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、またはこれらの任意の中間値を含む、限定されないがこれらを含む比率で存在する。
いて、溶媒は、アセトンおよび水の混合物、エタノールおよびイソプロピルアルコールの混合物、イソプロピルアルコールおよび水の混合物、または水、エタノール、およびイソプロピルアルコールの混合物である。特定の実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水の混合物、またはアセトンおよびエタノールの混合物である。
ウム、粉末セルロース、デンプン、および三塩基性リン酸カルシウムを含む群から選択される粘着防止剤をさらに含む。特定の実施形態において、粘着防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、粘着防止剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、約5%w/w~約40%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、粘着防止剤は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマーの総重量に基づいて、約5%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、約25%w/w、約30%w/w、約35%w/w、約40%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
特定の実施形態において、本開示は、甲状腺機能低下症を治療するための方法であって、その方法が、それを必要とする患者に、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、一次性(甲状腺)、二次性(下垂体)、および三次性(視床下部)先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法として本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。特定の実施形態において、本開示は、十分に分化した甲状腺がんの管理における手術および放射線療法の補助として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を経口投与することを含む。別の実施形態において、本開示は、軽度の甲状腺機能低下症または甲状腺の自律性の疑いを鑑別するための抑制試験における診断薬として、本開示の胃内滞留性リオチロニン組成物を使用する方法を提供する。本方法は、本開示の浸透性胃内滞留性リオチロニン組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含む。
特定の実施形態において、本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する浸透性胃内滞留性組成物を作製するための方法であって、その方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、を含み、オリフィスが、プル層と流体連通している、方法を提供する。
定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、約2.3cp~約3.3cp、約2.4cp~約3.6cp、約4.0cp~約6.0cp、約4.8cp~約7.2cp、約12cp~約18cp、約80cp~約120cp、約2,663cp~約4,970cp、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも1つの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー(ヒプロメロース)である。特定の実施形態において、水溶性親水性ポリマーは、約約9,525cp~約17,780cp、約13,275cp~約24,780cp、約75,000cp~約140,000cp、またはその中の任意の中間範囲の粘度を有する少なくとも1つの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー(ヒプロメロース)である。特定の実施形態において、プル層の中の水溶性親水性ポリマーは、低粘度ヒプロメロースおよび高粘度ヒプロメロースの混合物を含む。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、60:40~99:1である。特定の実施形態において、低粘度ヒプロメロースと高粘度ヒプロメロースとの重量比は、約80:20、約81:19、約82:18、約83:17、約84:16、約85:15、約86:14、約87:13、約88:12、約89:11、約90:10、約91:9、約92:8、約93:7、約94:6、約95:5、約96:4、約97:3、約98:2、約99:1、またはその中の任意の中間比率である。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの1%w/w~70%w/wの量で存在する。特定の実施形態において、高粘度ヒプロメロースは、低粘度ヒプロメロースの約1%w/w、約2%w/w、約3%w/w、約4%w/w、約5%w/w、約6%w/w、約7%w/w、約8%w/w、約9%w/w、約10%w/w、約11%w/w、約12%w/w、約13%w/w、約14%w/w、約15%w/w、約16%w/w、約17%w/w、約18%w/w、約19%w/w、約20%w/w、約21%w/w、約22%w/w、約23%w/w、約24%w/w、約25%w/w、またはその中の任意の中間値の量で存在する。
定の実施形態において、中間体薬物顆粒は、乾式顆粒化または湿式顆粒化を介して作製される。特定の実施形態において、顆粒外構成要素は、少なくとも1つの気体発生剤と、少なくとも1つの酸と、を含む。特定の実施形態において、気体発生剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および/または重炭酸塩を含む群から選択される。特定の実施形態において、気体発生剤は、中間体薬物顆粒および/または顆粒外部分の中に存在する。特定の実施形態において、少なくとも1つの酸は、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、ステアリン酸、安息香酸、酒石酸、ホウ酸、およびこれらの混合物を含む群から選択される有機酸である。特定の実施形態において、顆粒外賦形剤は、充填剤、流動促進剤、および/または潤滑剤をさらに含むことができる。
本開示は、リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩(リオチロニン/リオチロニンの薬学的に許容される塩)を含む、浸透性胃内滞留性組成物(本開示の組成物/リオチロニン組成物/組成物)を提供する。特定の実施形態において、本組成物は、薬物の初期濃度とは無関係に、治療有効量のリオチロニンを提供する。特定の実施形態において、リオチロニンの放出は、GI管内の様々な生理学的因子とは無関係である。本組成物は、GI管内の生理学的状態とは無関係に、急速に拡大し、胃のpHにかかわらず、膨潤した状態で組成物の完全性を維持することによって、延長された期間、例えば、少なくとも約6時間、例えば、約6時間~約20時間にわたって胃の中に保持され得る。本開示の浸透性胃内滞留性組成物は、安定した血漿濃度および最小限の薬物動態変動性を有する、リオチロニンの延長された放出を提供する。
、少なくとも2つの異なるヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの混合物を含む。特定の実施形態において、錠剤コアのプル層およびプッシュ層の中の水溶性親水性ポリマー、ならびにプル層と流体連通したオリフィスを含有する、錠剤コアの上の透過性弾性膜は、延長された期間にわたって、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩の放出を制御する。
、またはカプセル形状に水平方向に圧縮される多層錠剤を含む。特定の実施形態において、錠剤は、楕円形、改変楕円形、カプセル形、または任意の他の成形ツールを使用して圧縮される。特定の実施形態において、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約12mm~約22mmの長さを有する長軸と、約8mm~約11mmの長さを有する短軸と、を含む。特定の実施形態において、多層錠剤は、約12mm、約13mm、約14mm、約15mm、約16mm、約17mm、約18mm、約19mm、約20mm、約21mm、約22mm、またはその中の任意の中間長の長軸を有する。特定の実施形態において、多層錠剤は、約8mm、約9mm、約10mm、約11mm、12mm、またはその中の任意の中間長の短軸を有する。特定の実施形態において、水平方向に圧縮された多層錠剤は、約20±2mmの長さを有する長軸と、約10±2mmの長さを有する短軸とを含む。
好適である。特定の実施形態において、本開示の胃内滞留性組成物は、約6時間~約20時間、リオチロニン、またはその薬学的に許容される塩の持続放出を提供する。
本実施例は、表1に示すような2つの錠剤の調製の概要を提供する。錠剤1および2は、METHOCEL(商標)K3 Premium LVおよびMETHOCEL(商標)K15M Premium CRをプル層に含有し、POLYOX(商標)WSR N-60Kをプッシュ層に含有していた。錠剤コアを、EUDRAGIT(登録商標)RL
POを含む透過性機能性コートでコーティングした。
A.プル層ブレンド:
リオチロニンナトリウム、硫酸カルシウム二水和物、スクロース(全スクロースの一部分)、ビタミンE/BHTを、錠剤1~3に従って、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。同様に、錠剤4に従って、リオチロニンナトリウム、ヒプロメロース(METHOCEL K3 LV)、コロイド状二酸化ケイ素、およびBHTを、エタノールおよび水を用いて湿式顆粒化して、リオチロニン顆粒にした。錠剤1~4に従って、リオチロニン顆粒を粉砕し、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、スクロース(錠剤1~3については残りの部分)、ヒプロメロース(錠剤1~3についてはMETHOCEL K15M Premium CRおよびMETHOCEL K3 LV混合物、錠剤4についてはMETHOCEL K15M Premium CR)、コハク酸、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドして、プル層ブレンドを得た。
POLYOX(商標)WSR N-60K(錠剤1、3、および4)、POLYOX(商標)WSR Coagulant(錠剤2)、塩化ナトリウム、赤色顔料ブレンド(PB-1595)、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、均一なプッシュ層ブレンドにした。
ステップAからのプル層ブレンドと、ステップBからのプッシュ層ブレンドを、好適な錠剤プレスを使用して水平方向に押圧し、二重層錠剤コアとした。
ステップCからの二重層錠剤コアを、穿孔パンコーターを使用して、シールコート-1、シールコート-1の上に機能性コート、機能性コートの上にシールコート-2で、コーティングした。シールコート-1およびシールコート-2は、OPADRY(登録商標)II clearを含有しており、機能性コートは、EUDRAGIT(登録商標)RL
PO、クエン酸トリエチル、およびタルクを含有していた。
本実施例は、表2に従って、ポリマーとブレンドしたリオチロニンナトリウム顆粒を含有する単層錠剤の保存安定性を比較する(例えば、錠剤5は、POLYOX(商標)WS
R N80およびPOLYOX(商標)WSR 303を含有しており、錠剤6は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含有しており、錠剤7は、METHOCEL(商標)K100 Premium LVを含有しており、錠剤8は、PEO 1NFおよびPEO 18NFを含有しており、錠剤9は、ヒプロメロースを含有していた)。
錠剤が胃媒体中で浮遊するのに必要な時間は、浮遊へと急速に進むことによって胃から剤形が偶発的に排出される機会を低減するため、胃内滞留の重要な尺度である。本実施例は、15mg、95mg、および200mgのスクロースをそれぞれ含有する二重層リオチロニン錠10、11、および12の浮遊遅延時間を比較する。実施例1の手順に従って、錠剤を作製した。錠剤10~12は、METHOCEL K3 LVおよびK15M Premium CRを含有していた。
本実施例は、少なくとも1つの界面活性剤の存在下でのリオチロニンの保存安定性を比較する。錠剤13は、界面活性剤、例えば、POLOXAMER 188の存在下でリオチロニンナトリウムを含有しており、錠剤14は、いかなる界面活性剤も含有しなかった。実施例1の手順に従って、錠剤を作製した。
図3は、USP Apparatus Iを37℃で使用して、0.1N HClおよび5%メタノールを含有する500mlの溶解媒体中、ならびに0.1N HClおよび5%グリセロールを含有する500mlの溶解媒体中の錠剤3の溶解プロファイルを比較する。錠剤3は、プル層ブレンドにMETHOCEL K15M Premium CRおよびMETHOCEL K3 LV混合物を含有していた。錠剤3は、0.1N HClおよび5%グリセロールを含有する溶解媒体に剤形を投与した時点から20時間後に、実質的に完全な薬物回収を伴う持続放出を提供することが観察された。
図2は、USP Apparatus IIを使用して、100RPMおよび37℃で実施され、0.1N HClおよびグリセロールの500ml混合物中で24時間にわたって、錠剤1および錠剤2の溶解プロファイルを比較する。錠剤1は、プッシュ層中に220mgのPOLYOX(商標)WSR N-60Kおよび25mgの塩化ナトリウムを含有し、錠剤2は、プッシュ層中に132mgの(POLYOX(商標)WSR Coagulantおよび15mgの塩化ナトリウムを含有していた。プッシュ層に、より多い量のPOLYOX(商標)を含有する錠剤からは、リオチロニンの溶解が速いことが観察された。
錠剤3および4を、体積拡大について試験した。体積拡大試験は、Rotating Bottle法を使用して、5rpmおよび37℃で、0.001N HClおよび80mM NaClを含有する200mlの溶解媒体中で行った。図4/表8は、浮遊および追加の時間点での0.001N HClおよび80mM NaClを含有する200mlの溶解媒体中の錠剤3および錠剤4の体積増加を比較する。
錠剤3および4を、テクスチャ分析/圧縮性について試験した。体積拡大試験は、Rotating Bottle法を使用して、5rpmおよび37℃で、80mM NaClを含有する200mlの0.001N HCl中で行い、同時に、錠剤を、TA.XTplus装置を使用して様々な時点でそのテクスチャについて試験した。図5/表9は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間(約90分)、2時間、4時間、6時間、および8時間における錠剤3および錠剤4の破断点における圧縮力を示す。図6/表10は、媒体への投与時間から測定した浮遊時間(約60分)、2時間、4時間、6時間、および8時間における錠剤3および4の75%歪み点における圧縮力を示す。図5および6は、錠剤3が、溶解媒体への投与時点から4時間までの最大力に耐えることができ、錠剤4が、溶解媒体への投与時点から2時間までの最大力に耐えることができることを示す。
リオチロニンナトリウム錠50mcg(用量:2×50mcg)の無作為化された、非盲検、バランス、3治療、3期間、3シーケンス、単回用量、スリーウェイクロスオーバーの生物学的同等性試験を、健康な志願者において、食事摂取条件下で行い、上市されたIR製品であるCYTOMEL(登録商標)(2×50mc gm)と、錠剤1および2を使用して、本開示の延長された放出の組成物のPK性能を評価し、比較した。第1期の後に19日間のウォッシュアウト期間があり、第2期の後に21日間のウォッシュアウト期間があった。
範囲および趣旨内で考慮されることが明らかである。本明細書には、様々な刊行物、特許、および特許出願が引用され、その内容は、それらの全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
Claims (18)
- a)(i)リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第1のオスモゲン、および少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに
(ii)少なくとも900,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第2のオスモゲンを含む、プッシュ層
を含む、多層コアと、
b)少なくとも1つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、
を含み、
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記水溶性ポリマーが、前記プル層の総重量に基づいて5%w/w~60%w/wの量で存在し、
前記第1のオスモゲンが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記第2のオスモゲンが、前記プッシュ層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーと、少なくとも1つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも1つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
前記組成物が、少なくとも6時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、浸透性の浮遊する胃内滞留性組成物。 - 前記コポリマーが、約1:2:0.2の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コポリマーが、約1:2:0.1の重量比で、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸が、コハク酸、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、および酒石酸、ホウ酸、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される有機酸である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリエチレンオキシドポリマーが、約900,000Da、約1,000,000Da、約2,000,000Da、約3,000,000Da、約4,000,000Da、約5,000,000Da、約6,000,000Da、約7,000,000Da、またはその中の中間値の平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記膨潤性水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒプロメロースが、25℃の2%水溶液において5000cp以下の粘度を有する
低粘度ヒプロメロースと、25℃の2%水溶液において5,000cpを超える粘度を有する高粘度ヒプロメロースとの混合物である、請求項7に記載の組成物。 - 前記低粘度ヒプロメロースおよび前記高粘度ヒプロメロースが、80:20~99:1の低粘度ヒプロメロース:高粘度ヒプロメロース重量比で存在する、請求項7に記載の組成物。
- 前記膨潤性水溶性親水性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のオスモゲンが、スクロースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2のオスモゲンが、塩化ナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも18時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、少なくとも20時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 甲状腺機能低下症を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、前記方法が、前記患者に、
a)(i)リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第1のオスモゲン、および少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに
(ii)少なくとも900,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第2のオスモゲンを含む、プッシュ層
を含む、多層コアと、
b)少なくとも1つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、
を含み、
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記水溶性ポリマーが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~60%w/wの量で存在し、
前記第1のオスモゲンが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記第2のオスモゲンが、前記プッシュ層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーと、少なくとも1つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも1つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
少なくとも6時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、浸透性胃内滞留性組成物を投与することを含む、方法。 - 一次性(甲状腺)、二次性(下垂体)、および三次性(視床下部)先天性または後天性甲状腺機能低下症における補充療法としてリオチロニンを使用する方法であって、前記方
法が、それを必要とする患者に、浸透性胃内滞留性組成物であって、
a)多層コアであって、
(i)リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第1のオスモゲン、および少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに
(ii)少なくとも900,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第2のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、
b)少なくとも1つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含み、
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記水溶性ポリマーが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~60%w/wの量で存在し、
前記第1のオスモゲンが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記第2のオスモゲンが、前記プッシュ層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーと、少なくとも1つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも1つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
前記組成物が、少なくとも6時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、浸透性胃内滞留性組成物を経口投与することを含む、方法。 - 患者におけるリオチロニンのバイオアベイラビリティを改善するための方法であって、前記方法が、前記患者に、浸透性胃内滞留性組成物であって、
a)多層コアであって、
(i)リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩、酸、気体発生剤、第1のオスモゲン、および少なくとも1つの水溶性親水性ポリマーを含有する、プル層、ならびに
(ii)少なくとも900,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドポリマー、および第2のオスモゲンを含む、プッシュ層を含む、多層コアと、
b)少なくとも1つのオリフィスを含有し、前記多層コアの少なくとも一部分を覆う、透過性弾性膜と、を含み、
前記水溶性親水性ポリマーが、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、およびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記水溶性ポリマーが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~60%w/wの量で存在し、
前記第1のオスモゲンが、前記プル層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記第2のオスモゲンが、前記プッシュ層の総重量に基づいて、5%w/w~50%w/wの量で存在し、
前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーと、少なくとも1つの可塑剤と、を含み、
前記少なくとも1つのオリフィスが、前記プル層と流体連通しており、
前記組成物が、少なくとも6時間、0.5ng/ml~3ng/mlの血漿濃度を維持しつつ、リオチロニンまたは薬学的に許容される塩の持続放出を提供する、浸透性胃内滞留性組成物を経口投与することを含む、方法。 - リオチロニンまたはその薬学的に許容される塩を含有する浸透性胃内滞留性組成物を作
製するための方法であって、前記方法が、プル層ブレンドおよびプッシュ層ブレンドを作製することと、前記プル層ブレンドおよび前記プッシュ層ブレンドを水平方向に押圧して、プル層およびプッシュ層を含有する二重層錠剤コアにすることと、前記二重層錠剤コアを透過性弾性膜でコーティングすることと、前記透過性弾性膜にオリフィスをドリル加工することと、を含み、前記透過性弾性膜が、アクリル酸エチル メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのうちの少なくとも1つのコポリマーと、少なくとも1つの可塑剤と、を含み、前記オリフィスが、前記プル層と流体連通している、方法。
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