CZ2003199A3

CZ2003199A3 - Rychle expandující kompozice pro řízené uvolňování léčiva a retenci léčiva v žaludku a lékové formy obsahující tuto kompozici

Info

Publication number: CZ2003199A3
Application number: CZ2003199A
Authority: CZ
Inventors: Vered Rosenberger; Moshe Fleshner-Barak; E. Itzhak Lerner; Mazal Dahan; Yisrael Imakov
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2003-12-17
Also published as: AU2001268722B8; IL153497A0; MXPA02012793A; KR20030013460A; EP1305021A1; EA200300046A1; HUP0301465A2; AU6872201A; HUP0301465A3; AU2001268722B2; CA2412490A1; JP2004501190A; EP1305021A4; WO2002000213A1

Description

RYCHLE EXPANDUJÍCÍ KOMPOZICE PRO ŘÍZENÉ UVOLŇOVÁNÍ LÉČIVA A RETENCI LÉČIVA V ŽALUDKU A LÉKOVÉ FORMY OBSAHUJÍCÍ TUTO KOMPOZICI

Odkaz na příbuzné přihlášky

Tento vynález si nárokuje prioritu podle § 119 (e) patentového zákona USA z prozatímní přihlášky č. 60/213 832, podané 23. června, 2000, č. 60/217 110, podané 10. července, 2000 a č. 60/223 212, podané 4. srpna, 2000.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká perorálně podávaných gastrických retenčních systémů a farmaceutických lékových forem, které je používají pro uvolňování léku v žaludku pacienta.

Dosavadní stav techniky

Po objevu nového léčiva pro léčení humánních onemocnění musí být prováděn další výzkum, aby se určilo, zda je nejúčinnější podávat léčivo pacientovi intravenózně, transdermálně, subkutánně nebo perorálně. Perorálně aplikovaná léčiva jsou často upřednostňována, když je uskutečnitelný perorální způsob podávání.

Farmakokinetické studie mohou poskytnout důležitou informaci o tom, jak dosáhnout optimální terapeutické reakce • · · · na léčivo. Co se týče některých léčiv, udržování konstantní koncentrace v krevním řečišti a tkáních v průběhu terapie je nejvíce žádoucí způsob léčby. Okamžité uvolňování těchto léčiv může způsobit to, že krevní hladiny mají vrchol nad hladinou vyžadovanou pro vyvolání požadované reakce, což plýtvá léčivem a může vyvolat nebo exacerbovat toxické vedlejší účinky.

Mnoho léčiv poskytuje lepší léčebné účinky, když jsou aplikovány způsobem s řízeným uvolňováním. Existují známé lékové formy, které jsou schopné prodlouženého nebo opožděného uvolňování léčiva. V některých lékových formách s prodlouženým uvolňováním je účinná složka obsažena v matrici, která pomalu eroduje za uvolňování účinné složky. Další lékové formy s prodlouženým a opožděným uvolňováním mají povlak. Povlak na lékové formě s prodlouženým uvolňováním může být semipermeabilní pro léčivo, a proto zpomaluje jeho uvolňování. Povlak na některých obvyklých lékových formách s opožděným uvolňováním je nepropustný pro léčivo a rozpouští se pomalu v gastrointestinální tekutině, proto se opozdí uvolňování účinné složky, dokud rozpuštění povlaku neumožní kontakt gastrointestinální tekutiny s léčivem. Nicméně semipermeabilní a nepropustné obaly a obvyklé erodovatelné matrice jsou často neúčinné pro prodloužené a opožděné uvolňování léčiv s místně specifickou absorpcí.

Mnoho perorálně podávaných léčiv je nej rychleji absorbováno jejunem a duodenem. Další léky jsou nej rychleji absorbovány přes žaludeční stěnu. Několik léčiv je účinně absorbováno tračníkem. Doba pobytu obvyklé lékové formy v žaludku je průměrně 1 až 3 hodiny. Po průchodu žaludkem je přibližně 3 až 5 hodinové okno biologické dostupnosti předtím, než léková forma dosáhne tračník. Vehikula s prodlouženým nebo opožděným uvolňováním, která nejsou zadržen v žaludku před uvolňováním léčiva a během uvolňování léčiva, mohou uvolnit ^J ·· ····

významnou část léčiva po uplynutí okna biologické dostupnosti. Nicméně, jestliže léková forma je zadržena v žaludku, účinná složka bude uvolňována nad tenkým střevem a vstoupí do střeva v roztoku, tedy ve stavu, kdy může být snadno absorbována. Lékové formy s retencí v žaludku, tj. lékové formy, který jsou navrženy tak, aby byly zadrženy v žaludku po dosti dlouhé časové období, mohou prodloužit biologickou dostupnost léčiv, která jsou většinou rychle absorbována horní částí gastrointestinálního traktu.

Další důležité použití lékových forem s retencí v žaludku je zlepšení biologické dostupnosti léčiva, které je nestabilní v bazickém prostředí střeva. Přípravek, který je formulován tak, aby se rozpustil při kontaktu s kterýmkoliv vodným roztokem, bude alespoň částečně rozpuštěn v žaludku, protože dosáhne žaludku před vstupem do střeva. Nicméně, Pokud není léčivo velmi rychle absorbováno nebo doba pobytu není prodloužena, část léčiva projde do střeva. Nestabilní léčivo bude alespoň částečně rozloženo na výslednou sloučeninu, která buď není absorbována nebo, jestliže je absorbována, nemusí projevovat požadovaný terapeutický účinek. V souladu s tím rozklad léčiva, které je senzitivní na bazické prostředí, přecházejícího do střeva snižuje účinnost dávky, a také představuje nekontrolovatelný faktor, který je na újmu přesnému dávkování.

Další důležité využití retence v žaludku je aplikace léčiv na místo účinné léčby lokálních chorob žaludku, jako jsou například peptické vředy.

Z výše uvedených důvodů vyvinuli odborníci zabývající se lékovými formulacemi strategie pro prodloužení retenčního času perorálních dávek v žaludku. Jedna všeobecná strategie zahrnuje použití intragastrické expanze, kde expanze lékové formy zabrání jejímu průchodu přes pylorus. Průměr pyloru

kolísá u individuálních osob přibližně od 1 do přibližně 4 cm, s průměrem přibližně 2 cm. Expandující gastrická retenční léková forma musí expandovat na alespoň 2 cm x 2 cm ve dvou rozměrech, aby vyvolala retenci v žaludku, ale nejvíce žádoucí je velikost 2,5 cm x 2 cm.

Jeden typ intragastrické expandující lékové formy používá hydrogely k tomu, aby léková forma expandovala při kontaktu se žaludeční tekutinou na dostatečnou velikost a aby se zabránilo jejímu průchodu přes pylorus. Příklad takové lékové formy je popsán v patentu Spojených Států č. 4 434 153. Patent '153 popisuje zařízení pro uskutečnění terapeutického programu po perorálním užívání, zařízení zahrnuje matrici vytvořenou Dehydratovaným hydrogelem a v matrici je rozptýleno velké množství malých pilulek obsahujících léčivo.

Jak bylo uvedeno v článku autorů Hwang, S. et al. Gastric Retentive Drug-Delivery Systems, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1998, 15, 243-284, jedním z hlavních problémů při použití intragastrických expandujících hydrogelů je, že může trvat několik hodin, než se hydrogel plně hydrátuje a expanduje na dostatečnou velikost, aby byl zadržen v žaludku. Protože neexpandující lékové formy zůstávají v žaludku v průměru přibližně od 1 do 3 hodin, je vysoká pravděpodobnost, že známé expandující lékové formy, jako například léková forma uvedená v patentu '153, projde pylorem předtím, než dosáhne dostatečné velikosti pro zabránění průchodu. Faktorem, který omezuje rychlost expanze běžných hydrogelů, je rychlost difúze vody do nepovrchového hydrogelů v lékové formě. Obvyklé hydrogely nejsou příliš porézní, když jsou suché, takže transport vody do hydrogelů může být pomalý. Kromě toho na povrchu mokrého hydrogelů se tvoří želatinová vrstva s nízkou permeabilitou, která dále zpomaluje transport vody do hydrogelů.

• · • · • · · · · • · φφ

Jedním přístupem k řešení problému pomalé expanze byl rozvoj superporézních hydrogelů. Superporézní hydrogely mají sítě pórů o velikosti 100 μ v průměru nebo více. Póry s tímto průměrem jsou schopny rychlého transportu vody vzlínáním kapilárami hluboko do superporézního hydrogelů. Voda dorazí k nepovrchovému hydrogelů (tj. hydrogelů uvnitř struktury) rychle, což má za následek rychlou expanzi superporézního hydrogelů na svou plnou velikost. Superporézní hydrogely jsou ještě stále ve vývoji a nebyly schváleny pro farmaceutické použití americkým úřadem pro schvalování potravin a léčiv (Food and Drug Administration). Existují také nedostatky, které doprovází použití superporézních hydrogelů. Mají sklon k tomu, že jsou strukturálně slabé a některé nejsou schopné odolat mechanickému působení přirozených kontrakcí, které pohání jídlo z žaludku a do střeva. Superporézní hydrogely mají sklon k rozpadání na částice, které jsou příliš malé, aby byly zadrženy.

Autoři Chen, J. a Park, K., Journal of Controlled Release

2000, 65, 73-82, mechanická pevnost popisují superporézní hydrogel, jehož je zlepšena polymerizací prekurzorových monomerů hydrogelů v přítomnosti několika superdezintegrantů. Výsledkem polymerizace popsané autory Chen and Park je nová látka, která má vzájemně propojené zesítěné sítě polyakrylátu a např. zesítěné karboxymethylcelulózy sodné. U takových vzájemně propojených sítí se očekává, že nemají stejné fyzikální vlastnosti, jako běžné hydrogely vytvořené ze stejných prekurzorových monomerů hydrogelů.

Další obecná strategie pro zadržení lékových forem v žaludku je intragastrická flotace, jak doložena příklady v patentech Spojených Států č. 4 140 755 a 4 167 558. Intragastrické flotující systémy mají menší denzitu než žaludeční tekutina a unikají průchodu přes pylorus tím, že se

9

9999 .:. : ·.··*·· vznášejí na povrchu žaludeční tekutiny. Tyto systémy mají obecně jednu ze tří forem. Hydrodynamicky vyvážené flotující systémy obsahují tobolky účinné složky a hydrogel, který tvoří želatinový povlak při kontaktu s vodou, který zpomaluje další příjem vody. V jednom příkladu takového systému se tobolka obsahující nehydratovaný hydrogel a účinná složka rozpustí při kontaktu se žaludeční tekutinou. Hydrogel pak vstoupí do kontaktu se žaludeční tekutinou a tvoří želatinový povlak na povrchu, želatinový povlak zachytává vzduch uvnitř hydrogelu, a to způsobí, že se hmota vznáší. Expanze hydrogelu také snižuje jeho denzitu, a proto se více vznáší. Další forma intragastrického flotujícího systému je systém vytvářející plyn, který vyvíjí plyn při kontaktu s vodou. Plynové bubliny zachycené v lékové formě ji propůjčují schopnost vznášet se. Další variace intragastrických flotujících systémů jsou systémy jader s nízkou denzitou, kde účinná složka je potažena přes látku s nízkou denzitou, jako je například extrudovaná rýže.

Flotující lékové formy a expandující lékové formy popsané výše působí různými mechanismy retence v žaludku, každý z nich má své vlastní požadavky, aby byl účinný. Flotující systém musí zůstat schopný se vznášet dokonce i po absorpci žaludeční tekutiny. Expandující systém musí být schopný expanze na velikost postačující pro zabránění průchodu do střeva, a přesto musí být ve svém nehydratovaném stavu dostatečně malý na to, aby mohl být polykán. Předkládaný vynález zahrnuje provedení, která expandují, a také provedení, která expandují a vyvíjejí plyn.

Existuje konkrétní potřeba účinného gastrického retenčního systému pro léčení Parkinsonovy nemoci levodopou. Parkinsonova nemoc je degenerativní stav spojený se sníženou koncentrací dopaminu v oblasti bazálních ganglií mozku. Má se za to, že nedostatek je způsoben oxidační degradací dopaminergních neuronů v substantia nigra. Výhodný průběh terapie je obnovení koncentrace dopaminu v mozku podáváním levodopy, metabolického prekurzorů dopaminu, která je schopná na rozdíl od dopaminu překročit hematoencefalickou bariéru. Metabolická transformace levodopy na dopamin je katalyzována enzymem dekarboxylázou aromatických L-aminokyselin. Tento enzym je nalézán v organismu včetně žaludečních šťáv a sliznice střev. Léčba levodopou samotnou vyžaduje podávání vysokých dávek léčiva kvůli extracerebrálnímu metabolismu zprostředkovanému tímto enzym. Výsledná vysoká koncentrace exťracerebrálního dopaminu u některých pacientů vyvolává nauseu. Aby se tento problém překonal, je levodopa obvykle podávána s inhibitorem enzymu dekarboxylázy aromatické L-aminokysleiny, jako je například karbidopa.

Levodopa zmírňuje symptomy parkinsonismu přechodným zvýšením koncentrace dopaminu v centrálním nervovém systému, ale neuzdravuje. Během dlouhodobé léčby onemocnění levodopou se organismus typicky stane méně citlivý na koncentraci levodopy v mozku. Organismus vyžaduje častější dávkování, aby se potlačily projevy onemocnění: třes, svalová rigidita, snížená obličejová mimika a změněná chůze. Jak klesá plazmatická koncentrace, návrat projevů nemoci v takzvaném období off signalizuje potřebu okamžitého podání další dávky. Bohužel existuje zpoždění mezi užíváním levodopy a návratu na stav on („on-off fenomén) potlačující symptomy onemocnění, útočné podávání levodopy, aby se zabránilo stavu „off se symptomy rigidity a akinézie může vést ke stejně deprimujícím nedobrovolným pohybům nazývaným dyskinézie.

Z výše uvedeného je nutné uznat, že je velmi žádoucí možnost podávat levodopu jako perorální lékovou formu s prodlouženým uvolňováním schopnou stabilizovat sérovou « ·

hladinu levodopy u pacienta. Kombinace levodopy/karbidopy je současně k dispozici v tabletách s řízeným uvolňováním Sinemet® CR (DuPont Pharma), které pomalu erodují za uvolňování účinné složky. Podle Physician's Desk Reference, 54. vyd., tablety používají lékový aplikační systém založený na polymerech. Prodloužená suprese manifestace onemocnění těmito tabletami je limitována mechanismem absorpce levodopy z gastrointestinálního traktu. Levodopa je absorbována účinným transportním mechanismem pro aminokyseliny, který je nejaktivnější v duodenu tenkého střeva. Prodloužené uvolňování je proto limitováno časem průchodu lékové formy žaludkem a duodenem, který, ačkoli je mezi jednotlivými osobami vysoce variabilní a je závislý na stavu výživy, typicky trvá přibližně pouze 3 až 4 hodiny. Levodopa uvolněná poté, co uplynulo 3-4 hodinové léčebné okno, již není biologicky dostupná. Tablety s řízeným uvolňováním Sinemet® CR obsahují přibližně 75 % biologické dostupnosti Sinemet® tablet s běžným uvolňováním. (Physicians Desk Reference, 54. vydání (Medical Economics Co., vydavatel, 2000, s. 979) .

Dalším problémem terapie Parkinsonovy nemoci, který by mohl být ovlivněn zlepšeným aplikačním vehikulem levodopy s řízeným uvolňováním, je snížení plazmatické koncentrace levodopy, které nastává, když pacient spí. Pacienti s Parkinsonovou nemocí se obvykle ráno probudí ve stavu „off a musí čekat na to, až začne působit ranní dávka levodopy, než se mohou pohodlné hýbat. Bylo by vysoce žádoucí, kdyby pacient s Parkinsonovou nemoc mohl vzít levodopu večer, ještě pod terapeutickým účinkem předchozí dávky, a probouzet se ráno bez projevů nemoci. Pro takový účel by lékové aplikační vehikulum ideálně neprodloužilo pouze uvolňování levodopy v průběhu času, ale také by opozdilo uvolňování levodopy až do časných ranních hodin předtím, než se pacient probudí, takže pacient by se probudil, když je terapeutický účinek dávky ještě blízko svého maxima.

Proto existuje potřeba perorální lékové formy levodopy s řízeným uvolňováním, která je schopná dodávat levodopu do pacientova krevního řečiště po delší časové období, než je možné v současnosti bez uchýlení se k režimu častého dávkování a fluktuací v plazmatické hladině levodopy, které se vyskytují u častého dávkování. Dále existuje potřeba zlepšení forem s řízeným uvolňováním, které zlepší biologickou dostupnost levodopy, a také sníží frekvenci dávek.

Existuje také konkrétní potřeba účinného gastrického retenčního systému pro použití v léčbě dětí s hyperkinetickou poruchou chování a poruchou pozornosti. Methylfenidát, základ léčby hyperkinetické poruchy chování, má krátký poločas v lidském organismu, takže je vyžadováno časté dávkování (přibližně každé čtyři hodiny). Děti tudíž potřebují užívat lék, když jsou ve škole. To klade administrativní problémy na školy, které jsou žádány, aby dohlížely, že si dítě vezme svůj lék. Byly vyvinuty formulace methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním. Methylfenidát je v současnosti dostupný jako tablety s prodlouženým uvolňováním Ritalin®-SR (Novartis). Podle údajů v Physician's Desk Reference, 54. vyd., tablety Ritalin®-SR obsahují sloučeniny celulózy a povidon. Další formulace methylfenidátu s prodlouženým uvolňováním je navrhována v patentu Spojených Států č. 5 874 090. Bohužel, pacienti se stávají tolerantní k prodloužené vysoké krevní hladině methylfenidátuu a vyžadují více medikace k potlačení jejich hyperaktivity nebo těkavosti.

Patent Spojených Států č. 6 034 101 (a WO 98/14168/) popisuje lékovou formu methylfenidátu, která je navržena tak, aby překonala rozvoj tolerance v intervalu jedné dávky. Tato léková forma poskytuje methylfenidát v pulzech vzestupné ·· »»»· • ♦ • ·· » · * ♦ ♦ ·

9 9 9

9 99 intenzity. Nicméně léková forma není gastrická retenční forma. Proto tedy, zatímco první pulz léčiva je uvolňován v žaludku, následné pulzy jsou poskytnuty v jejunu, ileu a/nebo tračníku. Methylfenidát je rychleji absorbován žaludkem než střevem. V důsledku toho pulzy, které jsou navrženy tak, aby byly nejintenzivnější, jsou nejméně biologicky dostupné, protože jsou uvolňovány pod žaludkem. Další léková forma pro pulzní aplikaci methylfenidátu je popsána v patentu Spojených Států č. 5 837 284. Kromě nesouhlasu mezi vzestupným profilem dávky a sestupnou biologickou dostupností, jak léková forma prochází Gl traktem, tyto pulzní metody mají nevýhodu, že vyšší dávky mohou zvýšit závažnost a výskyt vedlejších účinků léčiva, obzvláště poruch spánku.

Umožnění dostatečně dlouhého intervalu bez léku mezi dávkami methylfenidátu je výhodnější přístup k tomu, aby se zabránilo akutní toleranci, než použití vzestupného profilu léčiva. Nicméně pulzní aplikační systémy použité pro aplikaci methylfenidátu po delší časová období trpí stejnými problémy biologické dostupnosti, jako pulzní lékové formy se vzestupnými profily. Existuje tedy potřeba pulzního aplikačního systému s retencí v žaludku, který může poskytovat methylfenidát v pulzech s konzistentní biologickou dostupností.

Nepochybně existuje potřeba zlepšení technologie řízeného uvolňování s retencí v žaludku a trvá konkrétní potřeba zlepšených gastrických retenčních lékových forem levodopy a methylfenidátu.

« · ···· ·

9 9 • · · · • · · · · • » · · * 99 99

Popis obrázků

Obrázek 1 je graf ukazující koncentraci levodopy a karbidopy v krvi u psa rasy beagle v průběhu doby po podávání lékové formy levodopy a karbidopy s opožděným uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Byla vynalezena kompozice, která rychle expanduje v žaludečních šťávách pacienta, a tím se zvyšuje pravděpodobnost, že kompozice, a tudíž přípravek ji obsahující bude zadržen v žaludku po dostatečně dlouhé časové období. Tato kompozice obsahuje směs superdezintegrantu, tříslové kyseliny a jednoho nebo více hydrogelů. Kompozice je použitelná v gastrických retenčních lékových formách, protože se zvyšuje pravděpodobnost, že účinná složka nesená formou bude uvolňována v žaludku. Léková forma podle předkládaného vynálezu rychle expanduje, rychlostí, která nebyla dříve dosažitelná u známých expandujících hydrogelových formulací, ale protože neobsahuje superporézní hydrogel, vyhne se problémům s mechanickou pevností spojeným se superporézními hydrogely. Další výhoda při použití obvyklých hydrogelů v přípravku podle vynálezu a lékových formách je, že byla dobře studována rychlost degradace/eroze těchto hydrogelů.

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití v perorálně podávaném farmaceutickém výrobku, který expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou, aby podporoval retenci lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové ·· ··♦· • · ···· období. Kompozice obsahuje nehydratovaný hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, výhodně v množství, bez kteréhokoliv dalšího excipientu, který může být přítomen, přibližně od 20 hmotnostních % do přibližně 70 hmotnostních % hydrogelu, přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 75 hmotnostních % superdezintegrantu a přibližně od 2 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny.

V jednom provedení farmaceutická kompozice obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 20 hmotnostních % hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), přibližně od 45 hmotnostních % do přibližně 50 hmotnostních % hydroxypropylcelulózy (HPC), přibližně od 25 hmotnostních % do přibližně 35 hmotnostních % sodné soli glykolškrobu a přibližně od 4 hmotnostních % do přibližně 6 hmotnostních % tříslové kyseliny.

Ve druhé provedení farmaceutická kompozice obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 30 hmotnostních % hydroxypropylmethylcelulózy, přibližně od 40 hmotnostních % do přibližně 60 hmotnostních % hydroxypropylcelulózy, přibližně od 7 hmotnostních % do přibližně 35 hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy a přibližně od 4 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny. Tyto kompozice mohou zvětšit objem pětkrát nebo vícekrát během přibližně patnácti minut absorpcí vody ze žaludeční tekutiny.

Předkládaný vynález dále poskytuje perorálně podávané farmaceutické lékové formy obsahující terapeutické agens a farmaceutickou kompozici. Formy mohou být použity pro aplikací terapeutického agens do žaludku pacienta způsobem okamžitého uvolňování nebo s řízeným uvolňováním. Například v jedné lékové formě je terapeutické agens poskytnuto jako potažené částice, které jsou dispergovány v matrici obsahující • Φ φφφφ

• φ φ··· farmaceutickou kompozici podle předkládaného vynálezu. Tato forma je vhodná pro opožděné a pulzní aplikace terapeutického agens. V dalším provedení lékové formy je terapeutické agens obsaženo v zásobníku s prodlouženým uvolňováním obsaženém v plášti obsahujícím kompozici podle předkládaného vynálezu. Plášť podporuje retenci lékové formy v žaludku pacienta, zatímco terapeutické agens je uvolňováno prodlouženým způsobem ze zásobníku.

Předkládaný vynález dále poskytuje lékové formy pro řízené gastrické uvolňování levodopy a řízené gastrické uvolňování methylfenidátu. Tyto lékové formy jsou uzpůsobeny tak, aby oslovily problémy současných terapií, které používají tato léčiva. Předkládaný vynález se dále týká léčení nemocí těmito léky a dalším léčivy podáváním lékových forem a přípravků podle tohoto vynálezu.

Podrobný popis vynálezu Termíny léčivo, účinné složky, terapeuticky prospěšné agens a terapeutické agens jsou všechny používány v tomto popisu zaměnitelně a znamenají sloučeninu, která projevuje terapeuticky přínosný účinek na pacienta, a také předléčiva, solváty, molekulární komplexy a farmaceuticky přijatelné soli a deriváty této sloučeniny.

'účinná složka,

Termín žaludeční tekutina znamená endogenní tekuté médium přítomné v žaludku, obsahující vodu a sekrety, nebo simulovanou žaludeční tekutinu. Simulovaná žaludeční tekutina znamená kteroukoliv tekutinu, která je obecně rozpoznávána jako poskytující použitelnou náhražku původní žaludeční tekutiny v experimentech navržených pro hodnocení chemického nebo biochemického chování látek v žaludku. Jedna taková simulovaná žaludeční tekutina je.USP Gastric Fluid TS, ·· ···· bez enzymů. (United States Pharmacopeia and National Formulary 24/19 p. 2235, 1999) . Je tedy nutné porozumět, že v tomto popise a v patentových nárocích žaludeční tekutina znamená autentickou žaludeční tekutinu nebo simulovanou žaludeční tekutinu.

Okamžité uvolňování znamená, že uvolňování účinné složky není významně opožděno pomocí protektivního povlaku nebo obsažení v matrici. Excipienty použité pro dosažení okamžitého uvolňování se typicky rychle rozpouští nebo dispergují v žaludeční tekutině. Termín prodloužené uvolňování znamená uvolňování účinné složky z lékové formy v delším časovém období, než je doba okamžitého uvolňování, pro stejné množství stejné účinné složky z ekvivalentní dávky ve formulaci s okamžitým uvolňováním. Opožděné uvolňování znamená, že existuje časové období po kontaktu lékové formy se žaludeční tekutinou, během kterého účinná složka buď není uvolňována nebo je uvolňována rychlostí, která není terapeuticky účinná pro ten účel, pro který bylo léčivo podáno pacientovi. Nárazové uvolňování znamená uvolnění většiny účinné složky během krátkého časové období, typicky kratšího než 30 minut. Pulzní uvolňování znamená uvolňování účinné složky během dvou nebo více časových období oddělených časovým obdobím, ve kterém účinná složka buď není uvolňována nebo je uvolňována rychlostí, která není terapeuticky účinný pro ten účel, pro který bylo léčivo podáno pacientovi. Nárazové uvolňování, pulzní uvolňování a prodloužené uvolňování může být spojeno s opožděným uvolňováním, takže uvolňování účinné složky podle tohoto profilu začne po intervalu zpoždění, ve kterém účinná složka buď není uvolňována nebo je uvolňována rychlostí, která není terapeuticky účinný pro ten účel, pro který bylo léčivo podáno pacientovi. Termín řízené uvolňování je použit všeobecně a znamená opožděné uvolňování, prodloužené ·· 9999 ♦

9

999t uvolňování, včetně opožděného prodlouženého uvolňování, nárazové uvolňování, včetně opožděného nárazového uvolňování, pulzní uvolňování, včetně opožděného pulzního uvolňování a kterékoliv uvolňování kromě okamžitého uvolňování.

Předkládaný vynález poskytuje gastrickou retenční kompozici, která rychle expanduje při kontaktu s žaludečními šťávami pacienta. Expandující kompozice je výhodně použita jako gastrický retenční aplikační systém (GRDS) v perorálně podávané farmaceutické lékové formě pro zvýšení pravděpodobnosti, že léková forma bude zadržena v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období.

Poté, co je expandující kompozice je hydratovaná expandovaná, umožňuje kompozici difundovat Expandující kompozice formě s opožděným, nárazovým a/nebo solubilizovaným látkám v expandované do okolního tekutého prostředí, je tedy vhodná pro použití v lékové pulzním uvolňováním.

Expandující kompozice je také vhodáý pro použití se zásobníkem navrženým pro aplikaci léčiva s prodlouženým uvolňováním. Zásobník může být jádro s prodlouženým uvolňováním obsažené tableta uzavřena v expandující kompozici, může to být v tobolce spolu s expandující kompozicí nebo to může být vrstva vícevrstevné konstrukce, ve které zásobníková vrstva obsahuje účinnou složku a je opatřena prostředky pro uvolnění účinné složky prodlouženým způsobem a další vrstva obsahuje expandující kompozici. Expandující kompozice je také uzpůsobena pro použití s částicemi s prodlouženým uvolňováním, kdy je na částice aplikován povlak, který zpomaluje uvolňování účinné složky nebo s částicemi s prodlouženým uvolňováním, kdy je účinná složka dispergována v částicové matrici, která zpomaluje uvolňování účinné složky. Expandující kompozice také může být použita pro zpomalování uvolňování účinné složky.

φ · ·

Velká rychlost expanze kompozice má klinické důsledky. Existuje pravděpodobnost, že kterákoliv expandující gastrická retenční léková forma projde žaludkem předtím, než expandovala dostatečné, aby byla zadržena. Jestliže se stane, že léčivo bude podáno pacientovi krátce před peristaltickou vlnou, léková forma může projít ze žaludku v mnohem kratším čase než je průměrná doba pobytu. Poté, co neúplně expandovaná léková forma projde do střeva, další expanze může způsobit blokádu pacientova střeva po určité časové období. Okno biologické dostupnosti také může být zmeškáno, obzvláště jestliže účinná složka je nej rychleji absorbována v žaludku nebo je nestabilní v bazickém prostředí. Pravděpodobnost, že expandující léková forma projde žaludkem předtím, než dosáhne velikosti dostatečné pro blokádu průchodu přes pylorus, závisí na mnoha faktorech, jako je například stav hladovění nebo výživy pacienta a motilita žaludku pacienta. Ve stavu hladovění jsou obvyklé perorální lékové formy vypouštěny ze žaludku přibližně každých sto minut gastrickou peristaltikou. Dalším faktorem, nad kterým dává předkládaný vynález klinikovi kontrolu, je vztah mezi délkou času vyžadovanou pro expanzi lékové formy a dobou vyprázdnění žaludku. Je tedy nutno uznat, že vysoká rychlost expanze je významnou výhodou předkládaného vynálezu.

Další aspekt vynálezu poskytuje lékové formy obsahující expandující kompozici podle předkládaného vynálezu. Lékové formy podle tohoto vynálezu jsou zadrženy v žaludku po dosti dlouhé časové období expanzí kompozice a volitelně flotací. V provedení, které používá flotaci pro zlepšenou retenci v žaludku, léková forma obsahuje látku, který pění při kontaktu s vodným nebo vodným kyselým roztokem. Expandovaná kompozice zachytí několik bublin vypouštěných effervescentní látkou, a tím se stane léková forma flotující. Retence v žaludku způsobí, že účinná složka bude uvolňována nad ·· · ·· ·

jejunem a duodenem, což jsou dva úseky Gl traktu, které nejaktivněji absorbují mnoho léčiv, časem expandovaná léková forma degraduje nebo eroduje na částice, které jsou dostatečně malé, aby překročily pylorus.

Rychlé expanze kompozice a lékových forem, které tuto kompozici obsahují, je dosaženo novou kombinací hydrogelu, superdezintegrantu a tříslové kyseliny.

Hydrogely jsou polymery, které jsou hydrofilní, ale nerozpustný ve vodě. Ve svém hydratovaném stavu bobtnají na rovnovážný objem, jsou elasticky deformovatelné, ale fakticky odolné k plastické deformaci. Ve svém suchém stavu mohou být hydrogely strukturálně rigidní. Výhodný hydrogel expandujícího přípravku je hydroxypropylmethylcelulóza, buď samotná nebo v kombinaci s hydroxypropylcelulózou a/nebo zesítěným akrylátovým polymerem. Výhodně má HPMC relativní molekulovou hmotnost přibližně od 4 000 do přibližně 100 000 stupeň viskozity přibližně 8 000 mPa*s nebo menší. HPMC je komerčně dostupná pod obchodním názvem Methocel® od firmy Dow Chemical Co.

Hydroxypropylcelulóza použitá v expandujícím přípravku má výhodně relativní molekulovou hmotnost v rozsahu přibližně od 80 000 do přibližně 1,2 miliónu, výhodněji přibližně od 1,0 miliónu přibližně do 1,2 miliónu. HPC je komerčně dostupná pod obchodním názvem Klucel® od firmy Hercules lne.

Vhodné zesítěné akrylátové polymery zahrnují polyakrylovou kyselinu zesítěnou allylsacharózou komerčně dostupnou pod obchodním názvem Carbopol® (BF Goodrich Chemical Ltd.) a polyakrylovou kyselinu zesítěnou s divinylglykolem.

Nejvýhodnější hydrogel podle předkládaného vynálezu je kombinace hydroxypropylmethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v hmotnostním poměru přibližně od 1:3 do přibližně 5:3.

·· ····

« *

9

9999 9 ··* · • 99

Expandující kompozice také obsahuje superdezintegrant. Superdezintegranty jsou rozvolňovadla, která expandují při kontaktu s vodou. Výhodné superdezintegranty podle předkládaného vynálezu expandují na alespoň dvojnásobek svého nehydratovaného objemu při kontaktu s vodou. Příklady těchto superdezintegrantů jsou karboxymethylcelulózy (také kroskarmelózy), sodná sůl zesítěná známá jako glykolškrobu sodná sůl sodná sůl a zesítšný Sodná sůl polyvinylpyrolidon (také známý jako krospovidon) kroskarmelózy je komerčně dostupná od firmy FMC Corp. pod obchodním názvem Ac-Di-Sol® a Avebe Corp. pod obchodním názvem 'Primellose®. Sodná sůl glykolškrobu je komerčně dostupný od firmy Penwest Pharmaceuticals Co. Pod obchodním názvem Explotab a od firmy Avebe Corp. pod obchodním názvem Přímojel®. Krospovidon je komerčně dostupný od firmy BASF Corp. pod obchodním názvem Kollidon® CL a od firmy International Specialty Chemicals Corp. pod obchodním názvem Polyplasdone®. Nejvýhodnější superdezintegrant je sodná sůl kroskarmelózy.

Expandující kompozice dále obsahuje tříšlovou kyselinu. Tříslová kyselina, také nazývána tanin, galotanin a galotříselná kyselina, je přirozeně se vyskytující složka kůry a ovoce mnoha stromů. Termín taniny se obvykle týká dvou skupin sloučenin, kondenzovaných taninů a hydrolyzovatelný taninů. Monografie Merck Index č. 8828 (9. Vyd. 1976). Hydrolyzovatelné taniny jsou cukry, které jsou esterifikovány jednou nebo více molekulami (polyhydroxylaren)mravenčí kyseliny. Příkladem běžného substituentu tříslové kyseliny je galoyl (tj. 3,4,5-trihydroxybenzoyl). Jiným běžným substituentem taninů ze skupiny polyhydroxylarenmravenčí kyseliny je meta-digalová kyselina. Běžná sacharidová skupina taninů je glukóza. Výhodně je použita tříslová kyselina USP stupně.

·· ···· • · fl»·· * • fl ·· • · • · • · ··· ··

Expandující kompozice obsahuje hydrogel, hydroxypropylmethylcelulózu volitelně v kombinaci hydrogelovými polymery, superdezintegrant a kyselinu, výhodně excipientu, který přibližně výhodně s dalšími hmotnostních do tříslovou v množství, bez kteréhokoliv dalšího může být přítomen, přibližně od 20 70 hmotnostních % hydrogelu, přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 75 hmotnostních od superdezintegrantu a přibližně přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny. Obzvláště výhodný expandující přípravek obsahuje přibližně od 30 hmotnostních % do přibližně 55 superdezintegrantu, přibližně (2 hmotnostní %) tříslové kyseliny hmotnostních do plus hmotnostních % hmotnostních % množství hydrogelu postačující do doplnění celkových 100 hmotnostních %.

Jak bylo uvedeno dříve, výhodný hydrogel pro expandující kompozici v kombinaci je hydroxypropylmethylcelulóza, volitelně s hydroxypropylcelulózou nebo zesítěným akrylátovým polymerem. Expandující kompozice, ve které je použit výhodný hydrogel, výhodně obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 30 hmotnostních % hydroxypropylmethylcelulózy, přibližně od 40 hmotnostních % do přibližně 60 hmotnostních % hydroxypropylcelulózy, přibližně od 7 hmotnostních % do přibližně 35 hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy a přibližně od 4 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny.

Druhé výhodné provedení expandujícího kompozice, ve kterém je použit výhodný hydrogel, obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 20 hmotnostních % hydroxypropylmethylcelulózy, přibližně od 45 hmotnostních % do přibližně 50 hmotnostních % hydroxypropylcelulózy, přibližně od 25 hmotnostních % do přibližně 35 hmotnostních % sodné soli glykoiškrobu a přibližně od 4 hmotnostních % do přibližně 6 • · · 9 • · · · ♦ · 9 9 9 • 9999 9 999999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 999 99 99 99 hmotnostních % tříslové kyseliny.

V tomto rozsahu existují výhodné formulace v lékových formách určených pro konkrétní aplikace, jak je popsáno podrobně níže. Konkrétně je poskytnut typ matrice lékové formy pro opožděné uvolňování levodopy nebo směsi levodopy a karbidopy. Obzvláště výhodná expandující kompozice pro matrici lékové formy s opožděným uvolňováním levodopy/karbidopy obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 14 hmotnostních % HPMC, přibližně od 42 hmotnostních % do přibližně 47 hmotnostních % HPC, přibližně od 7 hmotnostních % do přibližné 12 hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy, přibližně od 6 do přibližně 9 hmotnostních % tříslové kyseliny, přibližně od 18 hmotnostních % do přibližně 22 hmotnostních % levodopy, přibližně od 3 hmotnostních % do přibližně 6 hmotnostních % karbidopy a přibližně od 0,3 hmotnostních % do přibližně 1 hmotnostních % tabletového lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý.

Obzvláště výhodná formulace expandujícího kompozice pro použití jako plášť zásobníku lékové formy levodopy, levodopy/karbidopy, methylfenidátu nebo alendronátu obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 20 hmotnostních % HPMC, přibližně od 50 hmotnostních % do přibližně 60 hmotnostních % HPC, přibližně od 12 hmotnostních % do přibližně 25 hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy, přibližně od 8 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny a přibližně od 0,5 hmotnostních % do přibližně 1 hmotnostních % tabletového lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý.

Nová expandující kompozice podle vynálezu může být připravena konvenčně smísením za sucha, granulací za sucha nebo granulací za mokra.

Při granulací za sucha je kompozice míchána suchým • φ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φφ míšením, a pak je kompaktována do špalíčku nebo listu a pak rozmělněna do kompaktovaných granulí. Je nutné ocenit, že způsoby zhutnění tlučením nebo válcováním, následované rozmělněním a opětovnou kompresí poskytnou hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu intragranulárně v konečné lékové formě. Účinná složka farmaceutického přípravku může také být poskytnuta intragranulárně smícháním s expandující kompozicí před zhutněním. Alternativně mohou být účinná složka, hydrogel, superdezintegrant nebo tříslová kyselina přidány po rozmělnění, což má za následek, že účinná složka (účinné složky) je (jsou) extragranulární. Granulát může být použit pro přípravu lékové formy kteroukoliv metodou popsanou níže nebo jakýmikoliv dalšími prostředky.

Při granulaci za mokra mohou být excipienty granulovány s použitím směsi voda:alkohol nebo alkoholu jako granulačního rozpouštědla standardními technikami granulace v oboru známých. Granulát pak může být usušen a volitelně namlet a proset. Hydrogel, superdezintegrant, tříslová kyselina nebo účinná složka mohou být přidány k jedné nebo k více složkám granulovaným za mokra buď před zhutněním nebo po něm, v tomto případě složka přidávaná po granulaci by byla v konečné lékové formě extragranulární. Po usušení může být granulát připravený granulaci za mokra použit pro přípravu lékové formy kteroukoliv metodou popsanou níže nebo jakýmikoliv dalšími prostředky.

Přípravek může být kompaktován po obvyklé komprimaci a technikách přímé komprimace. Přímá komprimace vytváří jednotnější tabletu bez granulí. Hydrogel, superdezintegrant, tříslová kyselina, účinná složka (účinné složky) a některé další požadované excipienty jsou smíchány s přípravkem před tabletováním přímou komprimací. Další excipienty, které jsou obzvláště vhodné pro tabletování přímou komprimací zahrnují • · · · mikrokrystalickou celulózu, rozprachově sušenou laktózu, dihydrát fosfátu vápenatého a koloidní oxid křemičitý, řádné použití těchto a dalších excipientů v tabletování přímou komprimací je v oboru znám odborníkům se zkušeností a zručností v konkrétních formulačních úkolech tabletování přímou komprimací.

V některých lékových formách řízené uvolňování účinné složky může být poskytnuto aplikací povlaku na účinnou složku. Kde předcházející popis předkládaného vynálezu popisoval míchání, smísení, granulaci, komprimaci apod. účinných složek, odborníci v oboru ocení, že účinné složky mohou být předem potaženy povlakem.

Předchozí popis uvádí techniky míšení a jejich variace, které jsou v oboru dobře známy. Nicméně kompozice může být použita s jakýmkoliv chemicky kompatibilním léčivem při kterémkoliv postupu přípravy. Specifické nové a terapeuticky použitelné gastrické retenční lékové formy jsou popsány níže.

Farmaceutické lékové formy podle předkládaného vynálezu zahrnují účinnou složku a lékové aplikační vehikulum obsahující expandující kompozici podle vynálezu a kterýkoliv další požadovaný farmaceutický excipient. Farmaceutické lékové formy podle tohoto vynálezu mohou být zadrženy v žaludku po dobu tří hodin nebo déle, výhodněji přibližně pět hodin nebo déle. Lékové formy podle předkládaného vynálezu jsou schopné expandovat objem přibližně třikrát nebo vícekrát, přibližně pětkrát nebo vícekrát, jestliže je použit expandující přípravek podle výhodného provedení a přibližně osmkrát nebo vícekrát, jestliže je použit expandující přípravek podle nejvýhodnějšího provedení. Expanze nastane přibližně patnácti minutách kontaktu se žaludeční tekutinou, přibližně pěti minut, když je přípravek formulován podle výhodných provedení.

během během

Další prodloužení doby retence v žaludku může být realizováno přidáním effervescentní sloučeniny, která vytváří plyn při kontaktu se žaludeční tekutinou, jako je například hydrouhličitan sodný. Při granulací za sucha může být effervescentní sloučenina zavedena do lékové formy zamícháním do expandující kompozice před prvním zhutněním nebo po něm. Při granulací za mokra může být poskytnuta jako extragranulární složka po granulací za mokra. Dále může být effervescentní sloučenina složkou zásobníku v lékové formě typu se zásobníkem. Effervescentní sloučenina je výhodně použita v nízké koncentraci, tj. přibližně od 0,5 hmotnostního % do přibližně 5 hmotnostních % lékové formy. Kromě hydrouhličitanu sodného effervescentní sloučeniny zahrnují například další uhličitany a hydrouhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin.

Mohou také být přidány mukoadhezivní látky pro prodloužení retence v žaludku lékových forem připravených podle předkládaného vynálezu.

Jedno provedení gastrické retenční lékové formy je tableta, která může být připravena zhutněním expandující kompozice, účinné složky (účinných složek) a volitelně dalších excipientů, jako směs prášků nebo granulát ve kterémkoliv typu tabletovacího lisu známého v oboru farmacie. Další léková forma je tobolka, která může být připravena naplněním obvyklého pláště tobolek (např. želatinového) směsí prášků, granulátem nebo tabletou obsahující expandující kompozici, účinnou složku (účinné složky) a volitelně dalšími excipienty.

Lékové formy podle předkládaného vynálezu mohou být vytvořeny ve kterémkoliv požadovaném tvaru. Vejčitý nebo elipsovitý tvar lékové formy je dobře zadržován po expanzi do plné míry. Vejčitá nebo elipsovitá léková forma je výhodně velikosti přibližně mezi 4 mm a 10 mm ve dvou rozměrech a ·· <· · ····«· « ··· * « · · · · »····· · ♦ · · · · · • · ··· · · · · ··· · ··· ·· ·· ·« přibližně mezi 10 mm až 20 mm ve třetím rozměru, výhodněji 6x6x16 mm ± 2 mm.

Existuje celá řada lékových forem a způsobů pro použití expandující kompozice v lékových formách podle předkládaného vynálezu.

Lékové formy mohou být typu matrice, ve které účinná složka (účinné složky) jsou částice jednotně dispergovány v expandující kompozici. V konstrukci matrice mohou být částice účinné složky (účinných složek) namlety na prášek nebo granulát. Částice také mohou být předem formulované perličky, pilulky, pelety, mikrotobolky, mikrosféry, mikrogranule, nanotobolky nebo nanosféry apod., které obsahují účinnou složku nebo ji mají na svém povrchu. Tyto předem formulované částice jsou dispergovány v matrici.

Předem formulované částice mohou obsahovat práškovou účinnou složku v přírodní, polosyntetické nebo syntetické polymerní matrici. Příklady matricí pro dispergované částice jsou polysacharidy, agar, agaróza, alginát sodný, karagenan, arabská guma, tragant, karubová guma, pektin, amylopektin, želatina, škrob, mikrokrystalické celulóza a hydrogely. Další částice matric mohou obsahovat zesítěnou želatinu, zesítěný albumin, zesítěný alginát sodný, zesítěnou karboxymethylcelulózu, zesítěný polyvinylalkohol a zesítěný chitin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 5 007 790.

Účinná složka (účinné složky) mohou být obsaženy v potažených částicích, jako jsou např. perličky, malé pilulky, mikrosféry, nanosféry a mikrogranule, které byly potaženy látkou nebo látkami, které jsou nepropustné nebo semipermeabilní pro účinnou složku a/nebo rozpouštějí se pomalu v žaludeční tekutině. Může být použit povlak pro zpomalení uvolňování účinné složky nebo opoždění uvolňování účinné složky. Povlak pro opožděné uvolňování je nepropustný • · · · « • ·

9 99 99 9»

9 9 4 • · · ·

9 9 9 1 • · 9 · 4 » · · 9 9 9 pro účinnou složku, dokud není povlak porušen žaludeční tekutinou. Lékové formy matricového typu mohou být formulovány pro opožděné uvolňování s použitím potažených částic. Expandující přípravek zadrží lékové formy v žaludku, dokud neuplynula doba opoždění, načež je uvolňováno léčivo.

Částice mohou být potaženy známými povlaky vytvářejícími film, jako jsou například pryskyřice rozpustné ve vodě, jako je například arabinogalaktan, karboxymethylcelulóza, želatina, arabská guma, polyvinylalkohol, nerozpustné ve ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza, polyakrylová kyselina a škrob, pryskyřice vodě, jako je například nitrocelulóza, např. Ethocel™, nitrocelulóza, polyamid, polyethylen, póly(ethylenvinylacetát), póly(laktidkoglykolid), .TM polymetakrylát, např. Eudragit NE, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit™ L a Eudragit™ S a silikony, vosky a lipidy, jako je například parafín, karnaubský vosk, tuk z vorvaně, včelí vosk, stearová kyselina, stearylalkohol a glycerylstearáty a enterosolventní pryskyřice, jako je například acetátftalát celulózy, polyvinylacetát a acetát hydroxypropylmethylcelulózy. Glycerylestery mohou být smíchány s voskem, jak bylo popsáno dříve v patentu Spojených Států č. 4 764 380, který je ve své celistvosti zahrnut formou odkazu. Takový povlak může být vytvořen z triglycerylesterů, jako je například glyceryldistearát, glyceryltristearát, glycerylmonostearát, glyceryldipalmitát, glyceryltripalmitát, glycerylmonolaurát, glyceryldidokosanoát, glyceryltridokosanoát, glycerylmonodokosanoát, glycérylmonokaprát, glyceryldikaprát, glyceryltrikaprát, glycerylmonomyristát, glyceryldimyristát, glyceryltrimyristát, glycerylmonodecenoát, glyceryldidecenoát a glyceryltridecenoát. Vosky, které mohou být použity, zahrnují včelí vosk, cetylpalmitát, vorvaňovina (vosk z tuku vorvaně), karnaubský vosk, cetylmyristát, cetylpalmitát, cerylcerotát,

• · · · • · · · stearylpalmitát, stearylmyristát a lauryllaurát. Obaly částic mohou také být další polymemí látky, které zahrnují ftalát methylcelulózy, póly(alkylmetakryláty), póly(alkylkyanoakryláty), polyglutaraldehyd, póly(laktidglykolid) a albumin. Další obalové látky, který mohou být použity, jsou popsány v patentech Spojených Států č. 4 434 153, 4 721 613, 4 853 229, 2 996 431, 3 139 383 a 4 752 470, které jsou tímto zahrnuty ve své celistvosti formou odkazu.

« Částice potažené obaly s opožděným uvolňováním mohou být výhodně použity za vzniku lékové formy pro pulzní uvolňování účinné složky (účinných složek). Například lze aplikovat tři (nebo více) časovaných dávek pulzním způsobem, přičemž pacient potřebuje užívat pouze jednu dávku. Tři dávky by napodobily užívání tři dávek léčiva v předepsaných časech, přičemž by léčivo bylo absorbováno ze žaludku nebo horní části střeva s každou dávkou. Takové dávkování umožňuje zlepšenou komplianci k dávkovacím režimům a v mnoha případech vede ke zlepšené terapii. Opožděné lékové formy, které nejsou spojeny s gastrickým retenčním systémem, dodají každou takovou dávku do různé části Gl traktu s různými absorpčními profily pro každou dávku. Taková terapie by nebyla ekvivalentní užívání tří dávek léčiva v předepsaných časech, přičemž by léčivo bylo absorbováno ze žaludku v každém jednotlivém případě. Za tímto účelem mohou být částice opatřeny obaly různých tloušťek. Alternativně mohou být částice potaženy různými látkami mající různou rychlost rozpouštění v žaludeční tekutině.

Žaludeční tekutina rychle proniká do expandující lékové formy díky hydrofilitě a pórovitosti expandujícího přípravku. V důsledku toho jsou potažené částice v kontaktu se žaludeční tekutinou přibližně současně bez ohledu na jejich blízkost k vnějšímu povrchu lékové formy. Obal určitého podílu částic, buď těch s tenkým povlakem nebo relativně rozpustným povlakem, • ·

	• · · · · « · · · • »· * · · · • · · • · · · · · ·	• · * « < • · · « · • · · · · · • · · · · · • · · · · ·
	27
	je porušen skoro současně. To způsobuje uvolňování	účinné
	složky (účinných složek) z těchto částic v krátkém	časovém
-	období, tj. v pulzu. Druhý pulz nastane, když je	porušen
	povlak částic, které mají buď tlustší povlak nebo	povlak

z látky s pomalejším rozpouštěním. Načasování a intenzita pulzů mohou být určeny formulačním odborníkem s použitím dostupné znalosti o rychlosti rozpouštění obalových látek a rutinním výběrem podílu každého typu potažených částic, aby souhlasil s intenzitou požadovaného pulzu.

Pulzní uvolňování může být použito pro aplikaci jedné, dvou nebo více účinných složek v různou dobu poté, co pacient spolkl lékovou formu.

V potažené lékové formě s pulzním uvolňováním může být jádro částice výhodně buď jedna nebo více účinných složek nebo směs účinné složky (účinných složek) s excipienty, které nezpomalují uvolňování účinné složky (účinných složek). Dokonce jestliže jádro částice obsahuje excipienty, které v určitých aplikacích zpomalují uvolňování účinných složek, jako například polyvinylpyrolidon s vysokou molekulovou hmotností, přesto může nastat rychlé uvolňování díky malému objemu a relativně velkou povrchovou plochou částic.

V hydratovaném stavu expandující přípravky podle tohoto vynálezu nelimitují nezbytně difúzi solubilizované účinné složky do prostředí v žaludku. Proto se pulzní uvolňování účinné složky v expandované lékové formě může přenést do pulzního uvolňování do žaludeční tekutiny.

Přípravek je také vhodný pro retenci léčiv v žaludku, když jsou taková léčiva obsažena v tabletách, které jsou buď částečně obsaženy v expandující kompozici nebo jsou k ní připojeny lepem. Tyto tablety mohou být typu s pomalým uvolňováním poskytující pomalé nebo řízené uvolňování po dosti dlouhé časové období v žaludku. Tyto tablety mohou dále být • · · · typu s opožděným pulzním uvolňováním. Expandující kompozice podle tohoto vynálezu zadrží tyto formy v žaludku dokud neuplyne doba zpoždění, načež léčivo bude uvolněno nárazově nebo pulzním způsobem. Připojení nebo částečné obsažení několika takových tablet, každé načasované odlišnou dobou uvolňování léčiva, v kompozici podle tohoto vynálezu umožňuje proměnlivá schémata dávkování z jedné užívané dávky. Například lze aplikovat tři (nebo více) časovaných dávek pulzním způsobem, přičemž pacient potřebuje užívat pouze jednu dávku. Tři dávky by napodobily užívání tři dávek léčiva v předepsaných časech, přičemž by léčivo bylo absorbováno ze žaludku s každou dávkou. Takové dávkování umožňuje zlepšenou komplianci k dávkovacím režimům a v mnoha případech proto vede ke zlepšené terapii. Opožděné lékové formy, které nejsou spojeny s gastrickým retenčním systémem, dodají každou takovou dávku do různé části Gl traktu s různými absorpčními profily pro každou dávku. Taková terapie by nebyla ekvivalentní užívání tří dávek léčiva v předepsaných časech, přičemž by léčivo bylo absorbováno ze žaludku v každém jednotlivém případě.

Lékové formy mohou být typu se zásobníkem (depotní forma). Zásobníkové formy obsahují účinnou složku v zásobníku, který je obsažen v plášti kterékoliv požadované tloušťky, která nezpůsobí, aby léková forma byla příliš velká pro polykání pacientem. Vnořené tablety a tablety s jádry jsou příklady zásobníkového typu lékové formy. Zásobníkový typ dále zahrnuje tobolkové formy, vícevrstevné formy a další formy, kde je účinná složka oddělena od expandujícího přípravku. Zásobník může být úplně obsažen v plášti expandujícího přípravku nebo může být částečně zapuštěn tak, že část povrchu zásobníku je exponována. Zásobník může být tableta uzavřená v tobolce spolu s tabletou obsahující expandující kompozici. Tyto typy

• ·« · produktů mohou být vyráběny s použitím metod v oboru známých.

Zásobník může být formulován tak, aby byl buď s okamžitým uvolňováním nebo s řízeným uvolňováním. Profil uvolňování lékové formy může být upraven tak, aby se přiblížil profilu uvolňování zásobníku (dokonce i když je zásobník kompletně obsažen v expandující kompozicí), protože hydratovaná a expandovaná kompozice neinhibuje nezbytně difúzi solubilizovaných látek do prostředí v žaludku. Například zásobník s okamžitým uvolňováním může být připraven smícháním účinné složky (účinných složek) s mikrokrystalickou celulózou, laktózou a stearátem horečnatým a komprimací směsi do kompaktovaného zásobníku. Jako další příklad, zásobník s prodlouženým uvolňováním může být připraven přímou komprimací účinné složky s přibližně 5 až 75 % hydroxypropylmethylcelulózy, jako je například Methocel® K15M, K100LV, K4M, K100M, E4M a ElOM, laktózou a stearátem hořečnatým.

Zásobník může také být připojen ke zformulované expandující kompozici lepem. Expandující kompozice je kompaktována do tablety (GRDS tableta). Zásobník může být připojen lepem během výroby umístěním kapky lepidla na GRDS tabletu, když opouští razící místo v tabletovacím lisu a zařízením, které přitlačí zásobník, např. další tabletu, obsahující léčivo proti místu s lepidlem.

Výhodněji, zásobník obsahující léčivo může být připojen k GRDS tabletě in šitu v žaludku obalením GRDS tablety lepidlem na vodném základu, které neinterferuje s jejími bobtnavými vlastnostmi a naplněním GRDS tablety a jednoho nebo více zásobníků s léčivem do želatinové tobolky přiměřené velikosti, kde GRDS tableta je fyzicky v kontaktu se zásobníkem s léčivem, ke kterému je přilepena. Když voda vstoupí do tobolky, lepidlo je zvlhčeno a adheruje k zásobníku

4 44 4 4

444 4444 44 4 • 44 444 4« 4

4444 * 4 4 4 4 4 4 4

4 444 4444 • 44 4 «44 44 44 44 s léčivem díky blízkosti v tobolce předtím, než GRDS systém rychlý nabobtná. Tablety zůstanou adherovány k sobě navzájem po nabobtnání. Výhodná adheziva na vodném základu pro toto použití jsou proteinové adhezivní látky, jako je například želatina, vaječný albumin a kasein, jejich soli a deriváty a polysacharidové adhezivní látky, jako je například škrob, modifikované škroby a další polysacharidové deriváty známé v oboru jako lepidla. Nej výhodnější lepidlo pro in sítu adhezi zásobníku s léčivem k GRDS jednotce je kaseinát sodný dostupný komerčně jako Emulac™ 50.

Zásobník může být potažen obvyklými povlaky s prodlouženým uvolňováním. Takové obalové látky zahrnují polymetakrylát, např. Eudragit™ NE, Eudragit™ RS, Eudragit™ RL, Eudragit™ L, Eudragit™ S a směsi činidel tvořících hydrofilní a hydrofobní film. Formy hydrofilního filmu zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, ftalát celulózy, acetátftalát celulózy a polyvinylalkohol. Činidla tvořící hydrofobní film zahrnují ethylcelulózu, acetát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymery polyvinylalkoholu a anhydridu kyseliny maleinové, β-pinenové polymerní pryskyřice, částečně hydrogenovanou přírodní pryskyřici a glycerolestery přírodní pryskyřice. Povlak s prodlouženým uvolňováním může být aplikován metodami v oboru známými, jako je například technika fluidního lože nebo obalování v bubnu.

Kromě toho, že je typu s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním, zásobník může dále být typu s opožděným pulzním uvolňováním nebo s opožděným prodlouženým uvolňováním.

Lékové formy podle předkládaného vynálezu mohou také mít vrstvenou konstrukci, kde účinné složky, samotné nebo ve směsi s kterýmikoliv dalšími excipienty, tvoří vrstvu, který je navázána, např. komprimací, k další vrstvě obsahující • · 9··· expandující kompozici. Výhodné rozměry pro vrstvenou lékovou formu jsou přibližně 14x8 mm ± 2 mm. Vrstvená konstrukce může být připravena obvyklými technikami komprimace vícevrstevných tablet. Vrstvená léková forma obsahující dvě nebo více vrstev, jedna obsahující expandující kompozici a další obsahující účinné složky a kterékoliv další požadované excipienty, může být vytvořena pro opožděné uvolňování účinných složek obalením pouze vrstvy obsahující účinné složky obvyklým povlakem rezistentním vůči žaludečním tekutinám. Dalším způsobem, jak dosáhnout opožděné uvolňování, je formulovat vrstvu obsahující léčivo jako matrici, která opozdí difúzi a erozi nebo inkorporací účinných látek do mikrotobolek nebo potažených perliček ve vrstvě obsahující léčivo.

Jedna výhodná účinná složka pro použití v lékových formách podle předkládaného vynálezu je methylfenidát. Obzvláště výhodné lékové formy pro pulzní aplikaci methylfenidátu jsou následující formy tablety a tobolky.

Jedna výhodná tableta s methylfenidátem s pulzním uvolňováním obsahuje potažené částice nebo četné potažené zásobníky dispergované v matrici nebo plášti obsahujícím expandující kompozici. V každém případě je částice nebo zásobník potažen vhodným povlakem, jak bylo popsáno dříve. V takových částicích obsahujících tablety s methylfenidátem, část z velkého množství částic může být neobalena pro účel okamžitého uvolňování. Druhá část částic je potažena pro uvolňování druhého pulzu (po okamžitém pulzu) methylfenidátu výhodně v době přibližně od 3 do přibližně 5 hodin po podání tablety pacientovi. Může také být třetí část částic, které jsou potaženy tak, aby uvolňovaly účinnou látku přibližně 4 hodiny po druhém pulzu. Časování pulzů přibližně 4 hodiny po sobě poskytuje interval s nízkou koncentrací methylfenidátu v krevním řečišti, která je rezistentní na rozvoj akutní ·· ···· tolerance. V tabletách obsahujících zásobníky počet zásobníků odpovídá počtu požadovaných pulzů, typicky dvěma nebo třem. Jeden zásobník může být neobalen pro účel okamžitého uvolňování, zatímco ostatní jsou potaženy, aby uvolňovaly methylfenidát ve stejném časovém rozmezí uvedeném výše jako výhodné časy uvolňování léčiva z částic.

Obzvláště výhodná léková forma tobolky pro pulzní aplikaci methylfenidátu obsahuje dvě tablety (zásobníky) obsahující léčivo, které jsou potažené pro časované zpoždění uvolňování. Tyto dvě tablety jsou umístěny do kontaktu s potaženou GRDS tabletou, která obsahuje adhezivum, jako je například kaseinát sodný, a dávku methylfenidátu s okamžitým uvolňováním jako svůj povlak. Když tobolka vstoupí do žaludku, želatinové tobolka se rozpustí, adhezivní povlak na GRDS je zvlhčen a způsobí adhezi tablet obsahujících léčivo ke GRDS tabletě, okamžitá dávka methylfenidátu je uvolněna a GRDS tableta nabobtná pro retenci v žaludku. Komplet tří tablet je zadržen v žaludku po dosti dlouhé období. V předurčený čas, např. za 4 hodiny, je uvolněna druhá dávka. Třetí dávka je uvolněna v druhý předurčený čas, např. za 8 hodin.

V tobolce s pulzním uvolňováním methylfenidátu jedna tableta může být formulace s okamžitým uvolňováním a druhá tableta může být formulace s opožděným uvolňováním, ačkoli obě mohou mít opožděné uvolňování. Existuje určité zpoždění v uvolňování léčiva z tablety s okamžitým uvolňováním způsobené dobou nezbytnou pro rozpuštění tobolky. Formulace s okamžitým uvolňováním může být tableta připravená tak, jak bylo popsáno kteroukoliv metodou uvedenou výše, nebo dalším způsobem, ve kterém je methylfenidát dispergován jako prášek nebo jako složka částice v tabletové matrici. Tableta s opožděným uvolňováním je výhodně typ matrice s povlakem s opožděným uvolňováním okolo tablety. Taková tableta proto • · ··· ·

může obsahovat methylfenidát dispergovaný jako prášek nebo jako složku částice s okamžitým uvolňováním. Dvě nebo více tablet s opožděným uvolňováním může být poskytnuto v tobolce, tablety mají obaly z různých látek nebo různých tloušťek, aby uvolňovaly methylfenidát v různou dobu. Výhodný čas uvolňování první tablety s opožděným uvolňováním je přibližně od 4 hodin do přibližně 5 hodin poté, co bylo léčivo podáno pacientovi. Postupné pulzy s opožděným uvolňováním z další tablety s opožděným uvolňováním, které mohou být poskytnuty v tobolce, se výhodně vyskytují v intervalech přibližně 4 až přibližně 5 hodin.

Když je léková forma s pulzním uvolňováním methylfenidátu v tabletě, tobolce nebo jiné formě, každý pulz výhodně uvolní přibližně od 2 do přibližně 15 mg methylfenidátu, výhodněji přibližně od 5 do přibližně 10 mg methylfenidátu.

Další výhodná účinná složka pro použití v lékových formách podle předkládaného vynálezu je levodopa volitelně v kombinaci s inhibitorem enzymu dekarboxylázy aromatické L-aminokysiiny, jako je například karbidopa. Nejvýhodnější režim pro léčení pacientů s Parkinsonovou chorobou je formulace, kde levodopa a karbidopa jsou jednotně dispergovány v gastrickém retenčním aplikačním systému. Nejvýhodnější formulace pro' GRDS s levodopou a karbidopou homogenně zamíchanou v matrici obsahuje přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 14 hmotnostních % HPMC, přibližně od 42 hmotnostních % do přibližně 47 hmotnostních % HPC, přibližně od 7 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy, přibližně od 6 hmotnostních % do přibližně 9 hmotnostních % tříslové kyseliny, přibližně od 18 hmotnostních % do přibližně 22 hmotnostních % levodopy, přibližně od 3 hmotnostních % do přibližně 6 hmotnostních % karbidopy a volitelně přibližně od 0,3 hmotnostních % do přibližně 1,0 hmotnostního % tabletového ·· ···· • · ···· 4 lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý. Tato formulace může být podávána každých 8 hodin a představuje výrazné zlepšení proti současnému dávkování.

Druhý nejvýhodnější režim pro léčení pacientů s Parkinsonovou chorobou je noční dávkování levodopy, takže se pacient probudí ve stavu on. V tomto případě tableta s pomalým uvolňováním levodopy/karbidopy je obsažena v expandujícím přípravku, takže je dosaženo zpoždění uvolňování léčiva, zatímco aplikační systém zůstává v žaludku. Tableta s pomalým uvolňováním založená na HPMC, například jak je známo v oboru, je zapuštěna s použitím obalovacího lisu Kilián RUD nebo analogického přístroje do expandujícího přípravku. Nejvýhodnější formulace pro toto použití je přibližně od 10 hmotnostních % do přibližně 20 hmotnostních % HPMC, přibližně od 50 hmotnostních % do přibližně 60 hmotnostních % HPC, přibližně od 12 hmotnostních % do přibližně 25% hmotnostních % sodné soli kroskarmelózy, přibližně od 8 hmotnostních % do přibližně 12 hmotnostních % tříslové kyseliny a přibližně od 0,5 hmotnostních % do přibližně 1 hmotnostního % tabletového lubrikantu, jako je například stearát hořečnatý. Tato tableta užívaná večer před spánkem zpozdí uvolňování až do časných ranních hodin, a pak bude pomalu uvolňovat léčivo.

Dávka levodopy je výhodně přibližně od 150 do 250 mg, výhodněji přibližně 200 mg, v nejvýhodnějších lékových formách pro aplikaci levodopy, volitelně v kombinaci s inhibitorem enzymu aminodekarboxylázy. Když je použita karbidopa, dávka karbidopy je výhodně přibližně od 25 do přibližně 100 mg, výhodněji přibližně 50 mg, v nejvýhodnějších lékových formách pro aplikaci levodopy a inhibitoru enzymu dekarboxylázy.

Lékové formy podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro podávání celé řady účinných složek. Lékové formy jsou ·· ···· obzvláště cenné pro opožděnou, prodlouženou a pulzní aplikaci léčiv, které mají úzké okno biologické dostupnosti způsobené pomalou absorpcí nebo selektivní absorpcí žaludkem, duodenem nebo jejunem. Lékové formy mohou být použity k podávaní léčiv, která jsou nejlépe absorbována sliznicí žaludku, duodena nebo jejuna a léčiv určených k lokálnímu účinku v těchto úsecích. Léčiva zamýšlená pro lokální účinek v žaludku zahrnují léčiva pro léčbu peptického vředu, antacida, léčiva pro léčení gastritidy a esofagitidy a léčiva pro redukci rizika karcinomu žaludku. Jak diskutováno výše, lékové formy vytvořené podle předkládaného vynálezu mají zřetelné terapeutické výhody pro léčení poruchy pozornosti a hyperkinetické poruchy chování u dětí methylfenidátem, léčbu Parkinsonovy nemoci levodopou a léčbu ztráty kostní hmoty alendronátem a dalšími bifosfonáty.

agonisty a antagonisty přípravky,

Další účinné složky, které mohou být podávány v lékových aplikačních vehikulech podle předkládaného vynálezu zahrnují antagonisty adrenergního receptoru, agonisty a muskarinového receptoru, anticholinesterázové přípravky blokující neuromuskulární přenos, přípravky blokující a stimulující přenos v gangliích, sympatomimetika, agonisty a antagonisty serotoninového receptoru, léčiva účinná v centrálním nervovém systému, jako jsou například psychotropní léčiva, antipsychotika, anxiolytika, antidepresiva, antimanika, anestetika, hypnotika, sedativa, halucinogenní léčiva a antihalucinogenní léčiva, antiepileptika, léčiva proti migréně, léčiva pro léčení Parkinsonovy, Alzheimerovy a Huntingtonovy choroby, analgetika, antitusika, antihistaminika, aňtagonisté receptoru Hi, H₂ a H₃, aňtagonisté bradykininového receptoru, protizánětlivé přípravky, NSAID, pumpy, agonisté a inhibitory ACE, antipyretika, inhibitory

Na -Cl' vazopresinového receptoru, diuretika, aňtagonisté aňtagonisté ···· • · ···· · receptoru pro angiotenzin II, inhibitory reninu, blokátory vápníkového kanálu, antagonisté β-adrenergního receptoru, přípravky proti agregaci trombocytů, antitrombotika, antihypertenziva, vazodilatátory, inhibitory fosfodiesterázy, antiarytmika, inhibitory HMG CoA reduktázy, inhibitory H⁺, K⁺-ATPázy, prostaglandiny a analogy prostaglandinu, laxativa, přípravky proti průjmu, antiemetika, prokinetika, antiparazitika, jako například antimalarika, antibakteriální přípravky, léčiva pro léčení protozoálních infekcí a antihelmintika, antimikrobiální léčiva, jako například sulfonamidy, chinolony, β-laktamová antibiotika, aminoglykosidy, tetracykliny, chloramfenikol a erythromycin, léčiva pro léčení tuberkulózy, léčiva pro léčení malomocenství, protiplísňové přípravky, antivirové přípravky, imunomodulátory, hemopoetické přípravky, růstové faktory, vitamíny, minerály, antikoagulancia, hormony a antagonisté hormonů, jako například antityreoidální léčiva, estrogeny, progestiny, androgeny, adrenokortikální steroidy a adrenokortikální steroidní inhibitory, inzulín, hypoglykemické přípravky, inhibitory resorpce vápníku, glukokortikoidy, retinoidy a antagonisté těžkých kovů. Účinná složka v lékové formě může být farmaceuticky přijatelná sůl, předléčivo nebo derivát agens, které projevuje u pacienta terapeutický účinek.

Kromě výše popsaných excipientů lékové aplikační vehikulum může dále zahrnovat jeden nebo více dalších excipientů, které mohou být přidány k vehikulu pro celou řadu účelů. Odborníci v oboru vědí, že některé látky slouží v lékové formě pro více než jeden účel. Například některé látky jsou pojivá, která pomohou držet tabletu dohromady po komprimaci, ale přesto jsou současně rozvolňovadla, která napomáhají rozbít tabletu, jak jednou dosáhne pacientova žaludku. Dále se rozumí, že hydrogel, superdezintegrant a tříslová kyseliny expandující • · • · · kompozice mohou sloužit pro to, aby vykonávaly další funkce v lékové formě, tyto funkce jsou odborníkům známy.

Ředidla zvětšují velikost tuhého farmaceutického produktu a mohou usnadňovat pacientovi a pečovateli zacházení s produktem. Ředidla zahrnují například mikrokrystalickou celulózu (např. Avicel®) , mikrojemnou celulózu, laktózu, škrob, předem želatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, sulfát vápenatý, cukr, dextráty, dextrin, dextrózu, dvojsytný dihydrát fosfátu vápenatého, trojsytný fosfát vápenatý, kaolín, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, mannitol, polymetakryláty (např. Eudragit®) , chlorid draselný, práškovou celulózu, chlorid sodný, sorbitol a talek.

Kompaktované lékové formy jako jsou například formy podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat excipienty, jejichž funkce zahrnují napomáhání vazby účinné složky a dalších excipientů dohromady po komprimaci. Pojivá pro tuhé farmaceutické přípravky zahrnují, ale bez omezení, arabskou gumu, alginovou kyselinu, karbomer (např. Carbopol), sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dextrin, ethylcelulózu, želatinu, glukózu, guarovou gumu, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (např. Klucel®) , hydroxypropylmethylcelulózu (např. Methocel®) , tekutou glukózu, křemičitan hlinitohořečnatý, maltodextrin, methylcelulózu, polymetakryláty, polyvinylpyrolidon (např. Kollidon®, Plasdone®) , škrob, předem želatinovaný škrob, alginát sodný a deriváty alginátu.

Rychlost rozpouštění kompaktované lékové formy v žaludku pacienta také může být upraveno přidáním rozvolňovadla nebo druhého superdezintegrantu do lékové formy, navíc k superdezintegrantu kompozice podle vynálezu. Taková další rozvolňovadla zahrnují, ale bez omezení, alginovou kyselinu, vápenatou sůl karboxymethylcelulózy, sodnou sůl karboxymethyl• · ···· · celulózy (např. Ac-Di-Sol®, Primellose®), koloidní oxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelózy, krospovidon (např. Kollidon®, Polyplasdone®) , guarovou gumu, křemičitan hlinitohořečnatý, methylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, draselnou sůl polacrilinu, práškovou celulózu, předem želatinovaný škrob, alginát sodný, sodnou sůl glykolškrobu (např. Explotab®) a škrob.

Kluzné látky mohou být přidány pro zlepšení tokových vlastností pevného přípravku a zlepšení přesnosti dávkování. Excipienty, které mohou sloužit jako kluzné látky zahrnují, ale bez omezení, koloidní oxid křemičitý, křemičitan hořečnatý, práškovou celulózu, škrob, talek a trojsytný fosfát vápenatý.

Když je léková forma, jako například tableta, vyráběna zhutněním (lisováním), přípravek je podroben tlaku děrovače a razidla. Některé excipienty a účinné složky mají tendenci adherovat k povrchům děrovače a razidla, což může způsobit, že produkt má dolíčkovatost a jiné povrchové nepravidelnosti. Lubrikant může být přidán k přípravku pro redukci adheze a usnadnění uvolňování produktu z razidla. Lubrikanty zahrnují, ale bez omezení, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselinu stearovou, surfaktanty, talek, vosky a stearát zinečnatý.

Aromatizační přípravky a činidla pro zvýraznění chuti a vůně činí lékovou formu pro pacienta chutnější. Běžné aromatizační přípravky a činidla pro zvýraznění chuti a vůně pro farmaceutické produkty, které mohou být zahrnuty v lékovém aplikačním vehikulu podle předkládaného vynálezu, zahrnují ale bez omezení, maltol, vanilin, ethylvanilin, mentol, kyselinu ·· ···· • · ···· • * ····»«« ··· * ··· ·· ·· ·· citrónovou, ethylmaltolfumarát a kyselinu vinnou.

Lékové formy mohou také být barveny s použitím kteréhokoliv farmaceuticky přijatelného barviva pro zlepšení vzhledu a/nebo usnadnění identifikace produktu pacientem a síly jednotkové dávky.

Vynález byl popsán s odkazy na určitá výhodná provedení, a následující příklady jsou poskytnuty pro další objasnění vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Materiál

Použitá HPMC byla Methocel® K-15PM, dostupná od firmy Dow Chemical Co. Použitá hydroxypropylcelulóza byla Klucel® HF NF, dostupná od firmy Hercules, není-li uvedeno jinak. Použitá sodná sůl kroskarmelózy byla Ac-Di-Sol® získaná od firmy Avebe Corp., zesítěná polyakrylová kyselina byla Carbopol® 974P získaná od firmy B.F. Goodrich Chemical Ltd. Tříslová kyselina byla zakoupena od firmy Merck. Všechny látky byly farmaceutického stupně čistoty.

Příklad 1

Příprava tablet

Složení každé tablety připravené v příkladu 1 je shrnuto v tabulce 1. Všechny přípravky obsahují hydroxypropylmethylcelulózu, tříslovou kyselinu, superdezintegrant a 1% ·· ·· ···· • · ···* · • · • ·· stearát horečnatý. Všechny excipienty, kromě stearátu horečnatého, byly smíchány současně a důkladně míchány ručně. Pak byl přidán stearát hořečnatý v množství 1% hmotnost/hmotnost a směs byla dále míchána ručně, dokud nebyl v přípravku jednotně rozptýlen stearát hořečnatý. Bylo určeno množství každého přípravku potřebné pro vznik 5 mm silných tablet a pak toto množství bylo komprimováno do 5 mm silných tablet na tabletovacím lisu s jedním plnicím místem Manesty f3 s 10 mm průměrem děrovače a v rozmezí hmotnosti 350 až v rozsahu 49,3 až 68,4 kN razidla. Tablety se pohybovaly 400 mg a každá měla tvrdost (5 až 7 kp), jak testováno v tvrdoměru Erweka.

Tabulka 1

	Příklad	č. (hmotnostní)
Excipient	1	2	3	4	5	6	7	8
Hydroxypropyl- methylcelulóza	23,8	32,7	30,3	23,8	26, 7	38,5	34,8	15, 9
Hydroxypropyl- celulóza	0,0	0,0	0,0	0,0	16, 0	19,2	0,0	47,6
Zesítěná polyakrylová kyselina	0	0,0	0,0	o o	0,0	0,0	8,7	0,0
Celkový hydrogel	23,8	32,7	30,3	23,8	42,7	57,7	43,5	63,5
Sodná sůl glykoiškrobu	71,4	65, 4	60, 6	0, 0	53,3	38,5	52,2	31,7
Sodná sůl kroskarmelózy	0,0	0,0	0,0	71, 4	0, 0	0,0	0,0	0,0
Tříslová kyselina	4,8	2,0	9,1	4,8	4,0	3,8	4,3	4,8

100 100 100 100 100 100 100 100 • · · · ♦ • · • · · * ·

Testy expanze

Tablety byly přidány k 40 ml O,1M HC1 obsažené v kádince o objemu 50 ml a udržovány ve 37±2 °C. Tablety byly odstraněny po patnácti minutách pinzetou a měřeny kaliperem. Tloušťka gelu byla hodnocena kvalitativně pinzetou.

Výsledky testů expanze jsou shrnuty v tabulce 2. Expanze hydrogelů byla zvýšena při použití buď sodné soli kroskarmelózy nebo sodné soli glykolškrobu. Formulace může volitelně a výhodně obsahovat směs dvou hydrogelových polymerů, jak prokázáno inkorporací hydroxypropylcelulózy a Carbopolu® ve formulacích příkladů 5, 6 a 8. Tableta, která nejvíce expandovala (36krát v objemu) obsahovala tříšlovou kyselinu v koncentraci 5 hmotnostních % a sodnou sůl kroskarmelózy jako rozvolňovadlo. Tableta s druhou největší expanzí (18x) také obsahovala tříslovou kyselinu v koncentraci 5 hmotnostních %, ale používala sodnou sůl glykolškrobu jako rozvolňovadlo. Oba tyto gely (příklady 1 a 4) byly kvalitativně slabé ve srovnání s gely z příkladů 5 až 8. Nejlépe fungující tablety co se týče vysokého stupně expanze a dobré mechanické pevnosti jsou tablety z příkladů 5 a 8, které obsahovaly tříslovou kyselinu v 5 hmotnostních % a používaly oba hydroxypropylmethylcelulózové a hydroxypropylcelulózové hydrogelové polymery.

Tabulka 2

Příklad č.	Stupeň expanze³	Síla
1	18,1	mírná
2	12,7	mírná
3	7,2	mírná
4	36	mírná
5	10,4	silná
6	2	silná
7	4,5	silná
8	9,7	silná

^apoměr objemu hydratované tablety k objemu suché tablety

Příklad 2

Rychlost a stupeň bobtnání formulací placeba

Formulace v tabulce 3 uvedené níže byly připraveny nejdříve suchý míšením práškových složek, kromě stearátu hořečnatého, po dobu 5 minut. Pak byl přidán stearát hořečnatý a směs byla míchána po dobu 2 minut. Formulace byla stlačena do oválných tablet rozměrů 17 x 9 x 8,5 mm s použitím tabletovacího lisu s jedním plnicím místem Manesty f3, kde rozměr 8,5 je tloušťka tablety nebo výška komprimace.

• ·

Tabulka 3

Formulace Placeba GRDS

Složka	Formulace č. (hmotnostní %)
10	11	12
HPMC K15	16	15,7	13,4
HPC	48	47,2	45
Sodná sůl kroskarmelózy	31, 9	31,4	29,1
Tříslová kyselina	3,1	4,7	12
Stearát hořečnatý	1	1	0,5

Tablety byly ponořeny do 450 ml gastrického TS pufru (pH=l,2) podle USP bez enzymů ve 37 °C v disoluční (rozpouštěcí) lázni USP typu II s lopatkami nastavenými na povrchu pufru tak, aby nezasahovaly do expandujících tablet. Roztok byl míchán v 50 RPM. Tablety byly odstraněny z pufru po 15 minutách, 1 a 3 hodinách, jemně osušeny papírem a měřeny s použitím kalibrovaného posuvného měřítka. Byly měřeny dva hlavní rozměry, délka a výška. Třetí rozměr expandoval z 9 mm na přibližně 14 mm ve všech případech. Výsledky měření jsou uvedeny v tabulce 4 (na následující straně).

Většina expanze nastala v prvních 15 minutách. Bylo možné pozorovat, že stupeň expanze byl největší v rozměru komprimace. Tento rozměr expandoval mezi 1,8 a 2,8 násobkem jeho původní velikosti. Na délku tableta narostla od 1,2 do 1,9 násobku své velikosti.

Tabulka 4

Expanze placeba GRDS tablet v	gastrickém TS pufru podle USP
Formulace č.:	10	11	12
Čas (hodiny)	Velikost (mm x mm)	Velikost (mm x	mm) Velikost (mm x mm)
0	17x8,5	17x8,5	17x8,5
0,25	21x15	25x21	25x18
1	21x15	32x24	27x19
3	21x15	32x24	27x20

Příklad 3

Metoda

Pevnost gelu byla měřena hmotností potřebnou k prohnutí expandovaného gelu o 4 mm. Gely byly odstraněny z gastrického TS pufru, osušeny papírem a umístěny na rovném povrchu na váze s vrchním plněním. Na gel byl položen plastový válec a do válce byla pomalu přidávána voda, dokud nebyl gel stlačen o 4 mm. Hmotnost vyžadovaná pro odchylku 4 mm byla zaznamenávána.

Účinek obsahu tříslové kyseliny na pevnost gelu

Formulace byly připraveny jako v příkladu 2 s měnícím se množstvím tříslové kyseliny. Tablety byly lisovány a ponořeny do simulované žaludeční tekutiny tak, jak bylo popsáno v příkladu 2. Všechny tablety nabobtnaly na alespoň 25 x 22 mm během 15 minut. Výsledky měření pevnosti gelu lze nalézt v tabulce 5.

• · · • ····· · · • · ··· ···· • · · * · · · ·· ·· ··

Tabulka 5

Pevnost expandovaných gelů jako funkce obsahu tříšlové kyseliny

Formulace	% tříslové kyseliny	Pevnost (g)
13	4,2	27
14	4,7	51
15	6	90
16	7	147

Zvýšení procenta tříslové kyseliny z 4,2 na 7 procent dramaticky zvýšilo pevnost expandovaného gelu. V experimentech neuvedených v tabulce 5 bylo zjištěno, že zvýšení procenta tříslové kyseliny ze 7 a 12 % mělo za následek malé další zvýšení pevnosti gelu.

Účinek obsahu superdezintegrantu na pevnost gelu

Formulace byly připraveny tak, jak bylo popsáno v příkladu 2, s kolísajícím množstvím sodné soli kroskarmelózy. Tablety byly vylisovány a pak byly ponořeny do simulované žaludeční tekutiny tak, jak bylo popsáno v příkladu 2. Všechny tablety nabobtnaly na alespoň 23 x 18 mm během 15 minut. Testované formulace a výsledky měření pevnosti gelu jsou poskytnuty v tabulce 6.

• »

• · · · · · • · · · · · «· ·· ··

Tabulka 6

Pevnost expandovaných gelů jako funkce obsahu sodné soli kroskarmelózy

Formulace č.	(hmotnostní %)
Složka	17	18	19
HPC	46, 6	50	55, 9
Sodná sůl kroskarmelózy	31	26	21, 4
HPMC K15	15,5	15	15,7
Tříslová kyselina	5_Z9	6	6
Stearát hořečnatý	1	1	1
Hmotnost vyžadovaná odchylku gelu o 4 mm (g)	pro 90	116	157

Jak lze pozorovat v tabulce 6, snížení procenta superdezintegrantu ve formulaci směřovalo ke zvýšení pevnosti gelu.

Příklad 4

Pevnost expandovaného gelu z tablet obsahujících levodopu/karbidopu

Formulace uvedené v tabulce 7, obsahující 200 mg levodopy a 50 mg karbidopy, byly připraveny takto. Granulát léčiva: roztok 0,75% hmotnost/objem Klucel LF v ethanolu byl použit jako vazebný roztok pro směs 4:1 levodopa:karbidopa. Granulace byla prováděna v granulátoru Zanchetta Rotolab s jednou nádobou. Granulát byl buď usušen ve vakuu v granulátoru nebo usušen na vzduchu při teplotě místnosti chráněn před světlem.

Konečné složení granulátu bylo levodopa 80,5 %, karbidopa 19,9 %, Klucel LF 0,6%. Granulát léčiva obsahující levodopu byl připraven stejným způsobem. Konečné složení: 99,4 % levodopy, 0,6 % Klucel LF.

Usušený granulát byl namlet přes síto o velikosti 0,63 mm, a pak smíchán s dalšími prášky a tabletami lisovanými tak, jak bylo popsáno v příkladu 2. Granulát léčiva byl dispergován jednotně v expandujícím přípravku. Tablety nabobtnaly a pevnost byla měřena jako v příkladu 3. Všechny formulace zvětšené alespoň 25 x 22 mm v 15 minutách. Testované formulace a změřená pevnost expandovaného gelu jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7

Pevnost expandovaných gelů jako funkce obsahu sodné solí kroskarmelózy pro formulace GRDS levodopy/karbidopy

Složka	Formulace (hmotnostní %)
20	21	22	23	24
HPMC	12,7	12,7	17,7	12,7	13,4
HPC	38,4	43,4	38,4	45, 9	48,4
Sodná sůl kroskarmelózy	16,8	11,8	11,8	9,3	9,8
Tříslová kyselina	7, 6	7,6	7,6	7,6	8
Granulát levodopa/karbidopa	24,1	24,1	24,1	24,1	—
Granulát levodopa	—	—	—	—	20
Stearát hořečnatý	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Hmotnost vyžadovaná pro odchylku gelu o 4 mm (g)	100	162	168	282	298

Jak lze pozorovat v tabulce 7, snížení obsahu superdisntegrantu ve formulaci má silný vliv na pevnost tablety, jak bylo zjištěno s placebo formulacemi. Jestliže • 9

9 9 9 «99 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9999·· · · · · 9 9 9

9 999 9999

999 9 999 99 «9 99 množství kroskarmelózy bylo nahrazeno HPC, jako ve formulaci č. 21, nebo HPMC, jako ve formulaci č. 22, nemělo žádný účinek na pevnost gelu.

Příklad 5

Uvolňování léčiv homogenně dispergovaných v GRDS formulaci

Formulace různých léčiv nebo granulátů léčiva byly připraveny technikou přímé komprimace, kde léčivo je jednotně dispergováno v práškové směsi a tablety byly lisovány tak, jak bylo popsáno v předchozích příkladech. Uvolňování léčiva bylo měřeno v 900 ml gastrického TS podle USP v disolučním zařízení typu II podle USP ve 37 °C a 50 RPM s lopatkou ve standardní poloze. Nabobtnalé tablety, které byly neutrální denzity, byly občas zasaženy lopatkou během experimentů s uvolňováním léčiva. Tablety byly dostatečně pevné a nebyly takovými zásahy deformovány.

Tablety levodopy a karbidopy

Bylo měřeno uvolňování léčiv z formulací 23 a 24 popsaných výše v příkladu 4. Kumulativní množství uvolňovaného léčiva bylo měřeno HPLC s použitím následujících podmínek:

Kolona: Merck Lichrosphere 60 RP-Select B Sym 125 x 4 mm

Mobilní fáze: 94:4 fosfátový pufr (pH= 2,3):acetonitril

Průtoková rychlost: 1 ml/minuta

Detektor: UV ve 280 nm

Doba retence: levodopa 5 minut, karbidopa 13 minut

Levodopa a karbidopa byly uvolňovány z GRDS systému • · « · • · · « 4 * 4 4« 4 · · 444 4 4*

44*44* 44 444 4 4 · ······· ·4 4 444 ·· 44 44 přibližně stejnou rychlostí ~ 8%/hodina. Formulace 23 a 24 umožnily prodloužené řízené uvolňování dvou léčiv. Data o rychlosti uvolňování jsou poskytnuta v tabulce 8.

Tabulka 8

Kumulativní uvolňování levodopy a karbidopy homogenně dispergovaných v GRDS

Formulace č.:		23	24
Čas (h)	Levodopa (%)	Karbidopa (%)	Levodopa (%)
1	9	8,5	11,4
2	21,4	18,1	26,1
3	30,8	26,4	33
4	37,6	33,4	39,1
5	44,5	39,6	—
6	52,8	53,5	48,8
7	58,1	56, 9	—
8	64	62	54,6
12	—	—	67,9
18	—	—	78,5
24	—	—	92,4

Tablety acetaminofenu

Byly připraveny tablety s homogenně dispergovaným acetaminofenem v dávkových hladinách 200 mg a 10 mg na tabletu, přičemž hmotnost tablety byla 1 gram. Formulace jsou uvedeny v tabulce 9.

• ·

Tabulka 9

Formulace GRDS s acetaminofenem homogenně dispergovaným v tabletě

Složka	Formulace (hmotnostní %)
25	26
HPMC	16,7	13
HPC	56,3	46
Sodná sůl kroskarmelózy	15	10
Tříslová kyselina	1	10
Acetaminofen	1	20
Stearát hořečnatý	1	1

Uvolňování léčiva bylo měřeno v gastrickém TS tak, jak bylo popsáno výše, a kumulativní uvolňování léčiva měřeno HPLC s použitím následujících podmínek:

Kolona: Hypersyl ODS 250 x 4,6 mm, 5 μ

Mobilní fáze: 75:25 voda:methanol

Průtoková rychlost: 1,5 ml/minuta

Detektor: UV ve 243 nm

Doba retence: 3,5 minuty

Výsledky uvolňování léčiva jsou uvedeny v tabulce 10. Lze pozorovat prodloužené řízené uvolňování tohoto rozpustného léčiva.

Tabulka 10

Kumulativní uvolňování acetaminofenu homogenně dispergovaného v GRDS

Čas (h)	Procento uvolňování
25	26
1	11,8	16, 0
2	20,2	25, 0
3	28,0	32,6
4	34,9	39,2
20	86,1	91,5

Tablety alendronátu

Monohydrát alendronátu sodného byl dispergován v GRDS tabletě v hmotnosti odpovídající 10 mg alendronové kyseliny na tabletu. Formulace je uvedena v tabulce 11 a profil uvolňování v tabulce 12. Koncentrace alendronátu byly měřeny s použitím HPLC na FMOC (9-flurofenylmethylchloroformiát) derivátu s použitím následujících podmínek:

Kolona: Hamilton PRP-1,250 x 4,1 mm, 5 μ

Mobilní fáze: 75:20:5 citrátový+fosfátový pufr (pH=8):acetonitril:methanol

Průtoková rychlost: 1,0 ml/minuta

Detektor: UV ve 266 nm

Doba retence: 5,6 minuty ·· ··· · ·· · · · · · · « · · · « · · • ···· · · · · » · • · · · · · «·· · · · · · ·

Tabulka 11

Formulace alendronátu homogenně dispergovaného v GRDS

Složka	Formulace č. 27 (hmotnostní %)
HPMC	16,7
HPC	56, 6
Sodná sůl kroskarmelózy	14
TříslOvá kyselina	10
Monohydrát alendronátu sodného	1,67
Stearát hořečnatý	1

Tabulka 12

Kumulativní uvolňování alendronátu homogenně dispergovaného v GRDS

Čas (h)	% uvolňování
1	2,5
2	3,1
3	5
5	7
8	12, 6
24	45

φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ • φφ φ φφφ φφ φφ φφ

Příklad 6

Uvolňování levodopy a karbidopy ze zásobníku obsaženého v GRDS

Byla formulována tableta se zásobníkem o hmotnosti 275 mg obsahující 200 mg levodopy a 50 mg karbidopy jednotně dispergovaných v HPC matrici. Tento zásobník pomalu erodoval za uvolňování léčiva v průběhu přibližně dvou hodin. Tento zásobník byl obsažen v 725 mg GRDS formulaci uvedené v tabulce 13 a komprimován do oválné tablety rozměrů 17 x 9 x 8,5 mm.

Tabulka 13

Složka	Formulace č. 28 (hmotnostní %)
HPC	50,3
HPMC	16,7
Sodná sůl kroskarmelózy	22
Tříslová kyselina	10
Stearát hořečnatý	1

Kumulativní uvolňování dvou léčiv měřeno tak, jak bylo uvedeno výše v příkladu 5, je ukázáno v tabulce 14 (na následující straně)

Obě léčiva vykazují počáteční zpoždění uvolňování následované několik hodin později paralelním uvolňováním obou léčiv. Vnitřní erodující tableta byla určena pro krátkodobé řízené uvolňování. Tento příklad ukazuje podávání GRDS s levodopou/karbidopou v noci aplikaci v žaludku časně ráno. Tato tableta také mohla být navržena tak, aby poskytla profil s více prodlouženým proveditelnost díky opožděné uvolňováním.

·· ··♦· ·· · · · ♦ * · · · • · ♦ · · · · · · • ···· « ······ · • · · · · ♦ · ♦ · ··· · 999 99 99 99

Tabulka 14

Kumulativní uvolňování levodopy a karbidopy z tablety obsažené v GRDS

Čas (h)	Levodopa (%)	Karbidopa (%)
1	1,1	0,9
2	2	1,5
3	3,1	3
4	5,1	5,9
5	16,4	16,9
6	69,7	73,7

Uvolňování alendronátu ze zásobníku částečně obsaženého v GRDS

Dvě různé formulace vnitřní tablety alendronátu, formulace 29 a 30, byly připraveny a obsaženy v GRDS formulaci tak, že jedna plocha obsažené tablety byla částečné vystavena na povrchu. Použitá GRDS formulace byla:

Tabulka 15

Složka	GRDS formulací (hmotnostní %)	č. 29 a 30
HPC		57,3
HPMC		16,7
Sodná sůl kroskarmelózy		15
Tříslová kyselina		10
Stearát hořečnatý		1

Vnitřní jádro pro formulaci č. 29 bylo vytvořeno granulací za mokra monohydrátu alendronátu sodného a urey s 50% vodným ♦ · · · 999 · • · 9 · • · · 9

9 9 9 9

9999 sušením, mletím a mícháním prášku se stearátem Lisované tablety měly průměr 5 mm, vážily 50 a obsahovaly 11,6 mg monohydrátu alendronátu 37,9 mg urey a 0,5 mg stearátu horečnatého na ethanolem, hořečnatým mg/tableta sodného, tabletu.

Vnitřní jádro formulace č. 30 bylo vytvořeno mícháním soli alendronátu a Avicelu, přidáním stearátu hořečnatého a mícháním po dobu několika minut a opět lisováním 50 mg tablet o průměru 5 mm, které obsahovaly 11,6 mg monohydrátu alendronátu sodného, 37,9 mg Avicelu a 0,5 mg stearátu hořečnatého na tabletu.

Uvolňování alendronátu bylo měřeno tak, jak bylo popsáno v příkladu 5, a výsledky těch měření jsou poskytnuty v tabulce 16. Jak lze pozorovat z kumulativního uvolňování po dobu 21 hodin, částečně obsažené tablety jsou dalším prostředkem, jak dosáhnout prodloužené řízené uvolňování GRDS systému v žaludku pacienta.

Tabulka 16

Kumulativní uvolňování alendronátu z částečně obsažené tablety

Čas (h)	Kumulativní procento uvolňování
Přípr. 29	Přípr. 30
1	16	7
2	23, 7	18
3	27,8	31
4	31,6	41
6	44,2	53
21	79, 6	-

·· ·· ···· ·

Příklad 7

In vivo uvolňování levodopy/karbidopy u psa rasy beagle

Levodopa, základní léčba Parkinsonovy choroby, by měla prospěch z prodlouženého profilu uvolňování léčiva. Nicméně obvyklé formulace s prodlouženým uvolňováním nemohou být pro toto léčivo použity, protože je absorbováno pouze v duodenu a ne v distální části tenkého střeva ani v tračníku. Doba pobytu léčiva v duodenu je velmi krátká, řádově minuty. Jakákoliv prodloužená aplikace levodopy musí probíhat v žaludku, ze kterého léčivo přejde do duodena, svého místa absorpce. Gastrické retenční aplikační vehikulum s prodlouženým uvolňováním tudíž velmi zvýší účinnost levodopy v léčení Parkinsonovy choroby. Léčivo je také vynikající indikátor retence v žaludku. Krátce po vyprázdnění žaludku již léčivo není absorbováno. Levodopa má také krátký poločas v krvi. Veškerá prodloužená absorpce zjištěná v in vivo klinických zkouškách svědčí pro retenci v žaludku s absorpcí ve dvanáctníku.

Metody

Odběr krevních vzorků pro farmakokinetické vyhodnocení

Před studií bylo psovi odebráno adekvátní množství (5 až 10 ml) celé krve pro přípravu standardní kalibrační referenční křivky.

Kromě toho, čtyři označené Eppendorfovy mikrocentrifugační zkumavky byly připraveny pro každý čas odběru vzorků (tj . hodinové intervaly 0 až 12 hodin). do každé z připravených mikrocentrifugačních zkumavek bylo přidáno 50 μΐ vody plus • · · · · · ··· ·· · · ·· · • · ♦ · · · ··· ·····« « · 9 9 ♦ · 9 • · · · · · · · · « ·· « ··· ·· ·· 99

300 μΐ extrakční směsi. Extrakční směs se skládala z 25,5 ml 70% chloristé kyseliny, 2,5 g metabisulfitu sodného, 2,5 g laurylsulfátu sodného, 0,25 g dvoj sodné EDTA, 2,5 ml TEA, 50 ml ethandiolu a 1,25 g Tween 20, do celkového objemu 500 ml, objem byl doplněn vodou.

Ve studii byla přední noha psa (pravá nebo levá, jak považováno za vhodné ošetřovatelem zvířat) oholena s použitím elektrického holícího strojku a oblast byla očištěna štětičkou s chlorhexidinem. Permanentní („in-dwelling) polyethylenový katétr s použitím jehly kalibru 23 byl zaveden do véna cephalica přední nohy každého psa a přilepen na místo páskou, aby se umožnilo periodické odebírání vzorků krve po dobu 12 hodin. Kolem hlavy každého psa byl umístěn plastický kryt, aby se zajistilo, že si pes nedosáhne tlamou na místo katétru.

V každém časovém bodu byly 2,0 ml krve odebrány stříkačkou, a pak umístěny do předem označených heparinizovaných testovacích zkumavek. Zkumavka byla důkladně ručně protřepána. Pak byly pipetou odebrány čtyři alikvoty, každý obsahující 250 μΐ celé krve, ze zkumavky a okamžitě přidány do jedné ze čtyř označených Eppendorfových mikrocentrifugačních zkumavek, pro daný časový bod odběru vzorku.

Eppendorfovy mikrocentrifugační zkumavky byly vortexovány, a pak okamžitě přeneseny do mrazáku, kde byly vzorky udržovány v -70 °C.

Zkumavky s alikvoty byly zváženy a do zkumavek bylo přidáno 25 μΐ roztoku 1M Na₂HPO₄ obsahujícího Na₂S₂O₅ (10% hmotnost/objem). Zkumavky byly pak stočeny ve 13 000 g po dobu přibližně 15 minut ve 4 °C. Supernatant z každého vzorku byl filtrován přes filtr na injekční stříkačce o velikosti pórů 0,2 μιη. Reziduální supernatanty byly uloženy zmražené v -70 °C ···· • · ···· 9 ·· · · · · · • · · · · 9

9 9 9 9 9 9 • · · · · ···· 999 · ··· ·· ·· ·· ve značených lahvičkách pro případ, že by bylo vyžadováno ředění vzorku.

Analýza HPLC

Hladiny levodopy a karbidopy v celé krvi byly určovány vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s převráceným poměrem fází (RP-HPLC) s elektrochemickou detekcí.

HPLC kolona byla Licrosphere 60RP Select B, 5 μιη, 250 x 4,0 mm, (Merck, č. 1.50214) se zásobníkem Licrocart 4-4 60RP Select B, 5 μπι, 4,0 x 4,0 mm (Merck, č. 1.50963). Injekční objem byl 10 μπι, při teplotě vzorku 5 °C a průtokové rychlosti 1,3 ml/minuta. Teplota kolony byla 50 °C, prováděcí čas přibližně 10 minut. Elektrochemický detektor (Coulochem II 5200-A ESA Huntingdon, UK, Model 5010, analytická buňka = model 5021) měl následující parametry: potenciál E_x = -350 mV, potenciál E₂ = +250 mV, ochranný potenciál E = -50 mV, čas náběhu 5 sekund a zesílení 1 μΑ.

Spodní limity detekce (LLD) pro obě levodopu a karbidopu byly 12,5 ng/ml.

Studie

Psi hladověli přes noc po dobu alespoň 12 hodin, kdy pak dostali jedno jídlo smíchané z pevné potravy a tekuté výživy. Bylo odměřeno 250 gramů komerčního psího krmení (Bonzo Feed) o velikosti granulí pro jednotlivá sousta vloženo do misky na krmení. Pes byl ponechán jíst po dobu 1/2 hodiny, kdy byla miska odstraněna. Jídlo zbývající v misce bylo změřeno a rozdíl mezi původními 250 gramy byl zaznamenán jako množství konzumovaného jídla. Dále bylo podáváno 250 kalorií ve 237 ml tekuté výživy (Ensure®) prostřednictvím gastroesofageální ·· ·· ···· • · ···· · ·· • · ·· ·· sondy, žádné další jídlo bylo podáváno po dobu trvání studie, ale voda byla poskytována ad libitum z kohoutku v psí kleci během studie.

Během dvou hodiny po jídle byl pes připraven pro zavedení katétru a byl odebrán vzorek krve před podáním dávky v 0 hodin. Byla odebrána krev a se vzorkem bylo zacházeno tak, jak bylo popsáno výše (odběr krevních vzorků pro farmakokinetické vyhodnocení) .

Dvě hodiny po jídle, poté co byl odebrán vzorek krve před podáním dávky, byla psovi podávána dávka formulace 23 (příklad 4, tabulka 7) s následujícím složením:

Složka	Formulace 23
hmotnostní %	hmotnost (mg)
HPMC	12,7	132
HPC	45,9	476
Sodná sůl kroskarmelózy	9,3	⁹⁶
Tříslová kyselina	7,6	79
Levodopa	19,3	200
Karbidopa	4,8	50
Stearát hořečnatý	θ/4	4
Celkem	100	1037

Po podávání testovaného hydrogelu bylo podáváno 300 mg vody s regulovaným pH (pH 2,0) prostřednictvím flexibilní hadičky do žaludku.

Každou hodinu po podání dávky až do doby 12 hodin byl vzorek 2 ml plné krve odebrán z katétru a vložen do heparinizované skleněné zkumavky, ze které byly odebrány 4 jednotlivé alikvoty (250 μΐ) a každý alikvot byl umístěn do značené připravené Eppendorfovy mikrocentrifugační zkumavky.

Mikrocentrifugační zkumavky byly vortexovány (Vortex-2 Genie, Scientific Industries Model G-560E) po dobu několika sekund, a pak okamžitě uloženy do mrazáku, kde byly vzorky udržovány v -70 °C až do provádění analýzy.

V každém čase odběru vzorků byly připraveny a zmraženy čtyři alikvoty. Replikáty vzorků byly testovány během příštích několika dnů na hladiny levodopy a karbidopy, zatímco zbývající dva alikvoty byly uskladněny v mrazáku pro budoucí analýzu.

Výsledky

Výsledky in vivo uvolňování levodopy/karbidopy jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17

In vivo uvolňování levodopy/karbidopy u psa rasy beagle
Čas (h)	Krevní koncentrací Levodopa	3 (ng ml^-1) Karbidopa
0	0, 0	0
1	96,5	0
2	104,1	32, 5
3	574,3	52,8
4	653,1	86,3
5	387, 4	75, 0
6	1008,7	119, 2
7	1934,8	337, 0
8	1783,1	661,8
9	371,1	226,7
10	214,0	145, 7
11	202, 3	174,0
12	96, 5	70, 9

Uvolňování těchto dvou léčiv bylo opožděné a poměrně prodloužené. Existovaly významné hladiny levodopy po dobu alespoň 6 hodin a vrchol byl opožděn, což indikuje, že aplikační systém v žaludku uvolňoval léčivo po dobu mnoha hodin. Data z tabulky 17 jsou také prezentována graficky na obrázku 1.

Příklad 8

Gastrický retenční aplikační systém s in šitu adhezí externí tablety

Jedním způsobem, jak dosáhnout pulzní aplikace léčiva v žaludku, je připojení tablet s předem určeným opožděním uvolňování léčiva před dezintegrací k tabletě gastrického retenčního aplikačního systému (GRDS). Takové připojení může být prostřednictvím parciálního obsažení tablety v GRDS matrici nebo její externí adhezí ke GRDS. V tomto příkladu původci ukazují proveditelnost této vnější adheze.

GRDS formulace byla táž, jako je ukázána v tabulce 13 příkladu 6. Prášky, kromě lubrikantu, byly míchány po dobu pěti minut. Pak byl přidán stearát hořečnatý a prášky byly míchány další jednu minutu. Směs byla lisována do pravoúhlých (seříznutý ovál) tablet velikosti 10 x 7 x 7 mm v tabletovacím lisu Manesty f3 s jedním plnicím místem.

Adhezivní roztok byl připraven takto. Kaseinát sodný (Emolac™ 50, 15 g) byl rozpouštěn ve 100 ml vody mícháním přes noc při teplotě místnosti. Bylo přidáno 500 ml ethanolu za míchání za zisku emulze 2,5% kaseinátu sodného ve směsi voda:ethanol.

• ·

Tablety pak byly potaženy adhezivem. Emulze byla rozprášena na tablety jako povlak v obalovacím bubnu rychlostí 4 ml/minutu, teplota produktu byla mezi 30 až 40 °C do hmotnosti povlaku mezi 5 a 14 mg. Tablety byly sušeny na vzduchu v obalovacím bubnu za vzniku GRDS tablet potažených adhezivem.

Byly připraveny placebo tablety založené na mikrokrystalické celulóze (5 x 5 x 5 mm pravoúhlé) a byly potaženy Eudragit™ S, aby byly odolné proti kyselým podmínkám. Tablety byly naplněny do želatinové tobolky #00 navrstvené tak, že GRDS tableta byla mezi dvěma placebo tabletami. Kontakt mezi tabletami byl na ploše 7 x 7 mm GRDS tablety, která je kolmá k ose komprimace.

Želatinové tobolky byly umístěny v O,1N HCI v disolučním zařízení typu II podle USP ve 37 °C a míchány v 50 RPM. Tobolka byla rozpuštěna a vrstva tří tablet adherovala k sobě navzájem in šitu. Během 15 minut GRDS tableta nabobtnala na velikost 13 x 22 mm z 10 x 7 mm (bobtnání bylo většinou podél osy komprimace). Během dvou hodin GRDS tableta nabobtnala na rozměry 14 x 25 mm. Placebo tablety zůstaly připojen ke GRDS tabletě i přesto, že bobtnala, po dobu 12 hodin v disoluční lázni. Aby se otestovala životaschopnost adherence při prudším průtoku, zásobník byl umístěn v 0,lN HCI ve 37 °C ve zkoušečce dezintegrace při 50 úderech za minutu. Proud kolem tablet ve zkoušečce dezintegrace je značně silnější než v disolučním zařízení. Tyto tři tablety adherovaly k sobě navzájem po dobu 10 hodin.

Příklad 9

Řízená pulzní aplikace methylfenidátu

Byly připraveny dezintegrující tablety formulace uvedené v tabulce 18.

methylfenidátu

Tabulka 18

Složka	Procento
Methylfenidát	10
HPC (Klucel LF)	5
Škrob	25
Mikrokrystalická celulóza (Avicel)	49
Sodná sůl glykolškrobu	10
Stearát hořečnatý	1

Tablety byly připraveny takto. Dvě části methylfenidátu byly granulovány s jednou částí HPC a pěti částmi škrobu přidáním dvou částí vody a mícháním v granulátoru Zanchetta Rotolab s jednou nádobou. Granulát byl usušen ve vířivé sušárně v 45 °C a namlet přes síto o velikosti 0,63 mm. Granulát byl smíchán s mikrokrystalickou celulózou a sodnou solí glykolškrobu po dobu pěti minut, byl přidán stearát hořečnatý a míchání pokračovalo po dobu 1 minuty. Směs byla lisována do tablet s průměrem 5 mm a hmotnosti 100 mg v tabletovacím lisu Manesty f3 s jedním plnicím místem.

Obalovací roztok byl připraven rozpuštěním 5 gramů ethylcelulózy, 0,75 gramů urey a 0,5 gramu triethylcitrátu v ethanolu do celkové hmotnosti 100 gramů. Tento roztok byl rozprášen na tablety v obalovacím bubnu, přičemž sušárna tablet byla udržována ve 30 až 40 °C. Na tablety byly stříkány • · • · · ···« · · · • · · ··· ··· «····· ·· · · · · · • · · · · · · · · • ·· · · ·· ·· · « · · různé hmotnosti povlaku. Tablety byly testovány na zpoždění nárazového uvolňování léčiva v disolučním zařízení typu II podle USP v O,1N HCl ve 37 °C a 50 RPM. Výsledky nárazového opoždění jako funkce hladiny povlaku jsou ukázány v tabulce

19.

Tabulka 19

N	Hladina povlaku (mg/tableta)	Čas nárazového uvolňování (h)
	4	2
tt	6	5
	8	12

Tablety tohoto typu mohou adherovat ke GRDS tabletám za poskytnutí prodlouženého pobytu v žaludku a nárazového uvolňování methylfenidátu.

Nyní, když byl popsán vynález s odkazy na určitá výhodná provedení, odborníkovi jsou další provedení zřejmá s ohledem na popis a příklady. Popis včetně příkladů je považován pouze za ilustrující, přičemž rozsah a podstata vynálezu jsou vymezeny patentovými nároky, které následují.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice vehikula s retencí v žaludku pro farmaceutickém přípravku pro perorální vyznačující se tím, že obsahuje použití ve podávání hydrogel, superdezintegrant a tříšlovou kyselinu, přičemž objem přípravku se zvyšuje přibližně třikrát během přibližně 15 minut kontaktu se žaludeční tekutinou.
2. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kompaktovaná.
3. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle vyznačující se tím, že hydrogel hydroxypropylmethylcelulózu.

nároku 1 obsahuj e
4. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 3 vyznačující se tím, že hydrogel dále obsahuje hydroxypropylcelulózu.
5. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 1 vyznačující se tím, že superdezintegrant je vybraný ze skupiny, kterou tvoří zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy, sodná sůl glykolškrobu a zesítěný polyvinylpyrolidon.
6. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 1 vyznačující se tím, že tříslová kyselina je přítomná v množství přibližně od 2 hmotnostních procent do přibližně 12 hmotnostních procent celkové hmotnosti hydrogelu, superdezintegrantu a tříslové kyseliny, vyjma další excipienty, které mohou být přítomny.

• ·· · • · · · · · ··· • · · · · · · · ··· · • · · · · ··· ··· * «·· ·· · · · ·
7. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 1 vyznačující se tím, že žaludeční tekutina je simulovaná žaludeční tekutina.
8. Kompozice vehikula s retencí v žaludku podle nároku 7 vyznačující se tím, že simulovaná žaludeční tekutina je O,1M HCI a teplota simulované žaludeční tekutiny je 37 °C.
9. Farmaceutická léková forma pro perorální podávání pacientovi vyznačující se tím, že obsahuje:

a) terapeutické agens a

b) kompozici vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kde kompozice vehikula s retencí v žaludku expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období, dále terapeutického agens z lékové formy prodlouženého časového období, a dále kde po prodlouženém časovém období léková forma degraduje na fragmenty, které jsou příliš malé, aby způsobily gastrickou retencí.

kde uvolňování nastane během
10. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 vyznačující se tím, že její objem se zvyšuje přibližně třikrát během přibližně patnácti minut kontaktu se žaludeční tekutinou.

11. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 v y z načuj ící se tím, že dosti dlouhé časové období je alespoň přibližně 4 hodiny. 12. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 v y z načuj ící se tím, že terapeutické agens je

• · « « · ·· · • · · · • ♦ · · • · · · · • · · · · vybráno ze skupiny, kterou tvoří levodopa, volitelně v kombinaci s inhibitorem enzymu aminodekarboxylázy vybraným ze skupiny, kterou tvoří karbidopa a benserazid a methylfenidát.
13. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
14. Farmaceutická léková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že je ve formě vícevrstevné tablety.
15. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 vyznačující se tím, že je ve formě tobolka.
16. Farmaceutická léková forma podle nároku 9 vyznačující se tím, že je ve formě opouzdřené tablety.
17. Farmaceutická léková forma pro uvolňování terapeutického agens v žaludku pacienta vyznačující se tím, že obsahuje:

a) vehikulum s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, vehikulum s retencí v žaludku poskytuje homogenní pevnou matrici a

b) terapeutické agens dispergované v matrici, kde při kontaktu se žaludeční tekutinou kompozice vehikula s retencí v žaludku expanduje pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období a kde uvolňování terapeutického agens z lékové formy nastává v žaludku během prodlouženého časového období.
18. Farmaceutická léková forma podle nároku 17 vyznačující se dispergované v matrici jako dispergovaných v matrici.

tím, že terapeutické agens je složka ve velkém množství částic
19. Léková forma podle nároku 18 vyznačující se tím, že částice jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří kompaktované granule, perličky, pilulky, pelety, mikrotobolky, mikrosféry, mikrogranule, nanotobolky a nanosféry.
20. Farmaceutická léková forma podle nároku 19 vyznačující se tím, že částice jsou potaženy povlakem, který opozdí uvolňování terapeutického agens.
21. Farmaceutická léková forma podle nároku 20 vyznačující se tím, že částice první části z velkého množství částic jsou potaženy povlakem, který opozdí uvolňování terapeutického agens během prvního časového období a kde částice druhé části z velkého množství částic jsou potaženy druhým povlakem, který opozdí uvolňování terapeutického agens během druhého časového období, které je delší než první časové období.
22. Farmaceutická léková forma pro pulzní uvolňování jednoho nebo více terapeutických agens v žaludku pacienta vyznačující se tím, že obsahuje:

a) kompozici vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kompozice vehikula s retencí v žaludku poskytuje homogenní pevnou matrici,

b) velké množství prvních částic dispergovaných v matrici, kde první částice obsahují první terapeutické agens a

c) velké množství druhých částic dispergovaných v matrici, kde druhé částice obsahují druhé terapeutické agens, přičemž druhé částice jsou potaženy povlakem, který je nepropustný pro druhé • · ·· · φ · · φ Φ· · • φφ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφφφ · • · ΦΦΦΦ··· • ΦΦ φ ··· ·Φ φφ Φ· terapeutické agens a rozpouští se v žaludeční tekutině a způsobí, že povlak je porušen žaludeční tekutinou po opožděném časovém období, přičemž první terapeutické agens a druhé terapeutické agens mohou být stejná nebo různá, a dále při kontaktu se žaludeční tekutinou vehikuium s retenci v žaludku expanduje pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta a kde první terapeutické agens je uvolňováno z velkého množství prvních částic a dále, po uplynutí opožděného časového období je porušen povlak druhé částice a druhé terapeutické agens je uvolňováno z velkého množství druhých částic.
23. Farmaceutická léková forma pro opožděné pulzní uvolňování jednoho nebo více terapeutických agens v žaludku pacienta vyznačující se tím, že obsahuje:

a) kompozici vehikula s retenci v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kompozice vehikula s retenci v žaludku poskytuje homogenní pevnou matrici,

b) velké množství prvních částic dispergovaných v matrici, kde první částice obsahují první terapeutické agens, kde první částice jsou potaženy prvním povlakem, který je nepropustný pro první terapeutické agens a rozpouští se v žaludeční tekutině a způsobí, že první povlak je porušen žaludeční tekutinou po prvním opožděném časovém období a

c) velké množství druhých částic dispergovaných v matrici, kde druhé částice obsahují druhé terapeutické agens, kde druhé částice jsou potaženy druhým povlakem, který je nepropustný pro druhé terapeutické agens a rozpouští se v žaludeční tekutině a způsobí, že druhý povlak je porušen žaludeční tekutinou po druhém opožděném časovém období, které je delší než první opožděné časové období, přičemž první terapeutické agens a druhé terapeutické agens • · 99 9 9

99 9 ·· · · ·· 9

9 9 9 999 999 • 9999 9 «9999· 9 • 9 999 9999

999 9 999 99 99 99 mohou být stejná nebo různá, a dále kde první povlak a druhý povlak může být stejný, ale liší se v tloušťce, nebo různý, a dále při kontaktu se žaludeční tekutinou kompozice vehikula s retencí v žaludku expanduje pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta a, po uplynutí prvního časového období je porušen první povlak a první terapeutické agens je uvolňováno z prvních částic a dále, po uplynutí druhého časového období je porušen druhý povlak a druhé terapeutické agens je uvolňováno z druhých částic.
24. Farmaceutická léková forma pro uvolňování terapeutického agens v žaludku pacienta vyznačující se tím, že obsahuje kompaktovaný zásobník obsahující terapeutické agens, zásobník je obsažen v kompaktovaném plášti obsahujícím hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kde plášť expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období, dále kde terapeutické agens je uvolňováno ze zásobníku po prodloužené časové období, a dále kde po prodlouženém časovém období plášť degraduje na fragmenty, které jsou příliš malé, aby způsobily gastrickou retenci.
25. Farmaceutická léková forma podle nároku 24 vyznačující se tím, že obsažení zásobníku je částečné a ponechává část povrchu zásobníku odkrytou.
26. Farmaceutická léková forma podle nároku 25 vyznačující se tím, že zásobník je potažen povlakem, který opozdí uvolňování terapeutického agens.
27. Farmaceutická léková forma vyznačující se tím, že obsahuje tobolku obklopující kompaktovanou kompozici ·· ···· • · · ·· · · · · vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu a zásobník obsahující terapeutické agens navázaný ke kompaktované kompozici vehikula s retencí v žaludku buď komprimací nebo adhezivem, kde po užívání pacientem se tobolka rozpouští v žaludku pacienta a umožní vodě kontakt s kompozicí vehikula s retencí v žaludku a způsobí, že kompozice expanduje pro podporu retence zásobníku v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období, dále kde terapeutické agens je uvolňováno ze zásobníku během prodlouženého časového období a dále kde po prodlouženém časovém období kompaktovaná kompozice s retencí v žaludku degraduje na fragmenty, které jsou příliš malé, aby způsobily gastrickou retenci.
28. Farmaceutická léková forma vyznačující se tím, že obsahuje tobolku obklopující první kompaktovanou kompozici obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu a obklopující druhou kompaktovanou kompozici obsahující terapeutické agens, kde alespoň jedna buď z první nebo druhé kompaktované kompozice má na část svého povrchu aplikováno adhezivum, kde po užívání pacientem se tobolka rozpouští v žaludku pacienta a umožní vodě kontakt s první kompaktovanou kompozicí a způsobí, že kompozice expanduje a umožní vodě kontakt s adhezivem, zvlhlé adhezivum váže první a druhou kompaktovanou kompozici k sobě navzájem, dále kde expanze první kompaktované kompozice podporuje retenci lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období, dále kde terapeutické agens je uvolňováno z druhé kompaktované kompozice během prodlouženého časového období a dále kde po prodlouženém časovém období léková forma degraduje na fragmenty, které jsou příliš malé, aby způsobily gastrickou retenci.

·· ···· ··· ··· · · · ······ ·· ··· · · • · ·····♦· ··· · ··· ·· · · ··
29. Mnohovrstevná farmaceutická léková forma pro uvolňování terapeutického agens v žaludku pacienta vyznačuj ící se t i m, že obsahuje:

a) první vrstvu obsahující terapeutické agens a

b) druhou vrstvu navázanou k první vrstvě komprimací nebo adhezivem, druhá vrstva obsahuje kompozici vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kde druhá vrstva expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta po dosti dlouhé časové období, dále kde terapeutické agens je uvolňováno z první vrstvy během prodlouženého časového období a dále kde po prodlouženém časovém období druhá vrstva degraduje na fragmenty, které jsou příliš malé, aby způsobily gastrickou retenci.
30. Farmaceutická léková forma pro perorální podávání pacientovi vyznačující se tím, že poskytuje prodloužené gastrické uvolňování levodopy, přičemž léková forma obsahuje levodopu, volitelně v kombinaci s karbidopou nebo benserazidem a kompozice vehikula s retencí v žaludku obsahuje tříslovou kyselinu, která expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou, aby zadržela lékovou formu v žaludku pacienta po dobu alespoň přibližně čtyř hodin.

31. Farmaceutická léková forma podle nároku 30 vyznačuj ící se t i m, že levodopa je uvolňována v v simulované žaludeční tekutině po dobu alespoň čtyř hodin. 32. Farmaceutická léková forma podle nároku 30

vyznačující se tím, že uvolňování levodopy v simulované žaludeční tekutině je opožděno po dobu alespoň čtyř hodin.

·· ···· ···· · ·· • · · · · • · · · · • · · · · ·

9 9 9 9 9 9

99 99 99
33. Farmaceutická léková forma pro perorální podávání pacientovi vyznačující se tím, že poskytuje pulzní gastrické uvolňování methylfenidátu, přičemž léková forma obsahuje:

a) kompozici vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu, kde kompozice vehikula s retencí v žaludku poskytuje homogenní pevnou matrici,

b) velké množství prvních částic dispergovaných v matrici, kde první částice obsahují methylfenidát a

c) velké množství druhých částic dispergovaných v matrici, kde druhé částice obsahují methylfenidát, kde každá druhá částice je potažena povlakem, který je nepropustný pro methylfenidát a rozpouští se v žaludeční tekutině a způsobí, že povlak je porušen žaludeční tekutinou, přičemž při kontaktu se žaludeční tekutinou kompozice vehikula s retencí v žaludku expanduje pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta a kde methylfenidát je uvolňován z prvních částic, a po přibližně 3 až 5 hodinách je porušen povlak druhých částic a methylfenidát je uvolňován z druhých částic.

léková forma podle nároku 33 se tím, že dále obsahuje velké obsahujících methylfenidát
34. Farmaceutická vyznačuj ící množství třetích částice dispergovaných v matrici, třetí částice mají povlak, který je nepropustný pro methylfenidát, který se rozpouští v žaludeční tekutině a způsobí, že povlak je porušen žaludeční tekutinou, kde po přibližně 3 až 5 hodinách po uvolňování methylfenidátu z druhých částic je methylfenidát uvolňován z třetích částic.
35. Farmaceutická léková forma podle nároku 33 vyznačující se tím, že první částice jsou potaženy povlakem, který opozdí uvolňování methylfenidátu z těchto částic.

podávání poskytuj e
36. Farmaceutická léková forma pro perorální pacientovi vyznačující se tím, že pulzní gastrické uvolňování methylfenidátu, přičemž léková forma obsahuje:

a) kompozici vehikula s retencí v žaludku obsahující hydrogel, superdezintegrant a tříslovou kyselinu,

b) první zásobník obsahující methylfenidát a

c) druhý zásobník obsahující methylfenidát, kde druhý zásobník je potažen povlakem, který je nepropustný pro methylfenidát a rozpouští se v žaludeční tekutině a způsobí, že povlak je porušen žaludeční tekutinou, kde při kontaktu se žaludeční tekutinou kompozice vehikula s retencí v žaludku expanduje pro podporu retence lékové formy v žaludku pacienta a kde methylfenidát je uvolňován z prvního zásobníku, a po přibližně 3 až 5 hodinách je porušen povlak druhého methylfenidát je uvolňován z druhého zásobníku.

zásobníku a léková forma podle nároku 36 se tím, že dále obsahuje třetí který je nepropustný pro
37. Farmaceutická vyznačuj ící zásobník potažený povlakem, methylfenidát způsobí, že a rozpouští se v žaludeční tekutině, která povlak je porušen žaludeční tekutinou, a methylfenidát je uvolňován z třetího zásobníku přibližné 3 až 5 hodin po uvolňování methylfenidátu z druhého zásobníku.
38. Farmaceutická léková forma podle nároku 36 vyznačující se tím, že první zásobník je potažen povlakem, který opozdí uvolňování methylfenidátu z tohoto zásobníku.
39. Způsob výroby perorálně podávaného farmaceutického • 4 • ·

4444 4

75 444 4 444 44 ·« přípravku v y z načující se tím, že zahrnuj e kroky: a) kombinování hydrogelu, superdezintegrantu, tříslové

kyseliny a terapeutického agens a

b) komprimování kombinace z kroku a), přičemž objem farmaceutického přípravku rychle expanduje při kontaktu se žaludeční tekutinou.
40. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že objem farmaceutického přípravku se zvyšuje přibližně třikrát během přibližně patnácti minut kontaktu se žaludeční tekutinou.
41. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že objem farmaceutického přípravku se zvyšuje přibližně pětkrát během přibližně patnácti minut kontaktu se žaludeční tekutinou.
42. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že objem farmaceutického přípravku se zvyšuje přibližné osmkrát během přibližně patnácti minut kontaktu se žaludeční tekutinou.
43. Způsob podle nároku 39 vyznačující se tím, že objem farmaceutického přípravku se zvyšuje přibližně třikrát během pěti minut kontaktu se žaludeční tekutinou.

• · ····

Uvolňováni levodopa a karbidopa in vivo