CN103385871B - 复方左旋多巴微囊漂浮片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方左旋多巴微囊漂浮片,包括左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体以及药理上可接受的辅料;且复方左旋多巴微囊漂浮片的片剂硬度为4~6Kg/mm2。优化后,左旋多巴微囊包括囊心与囊材,其中,囊心由左旋多巴组成;囊材由粘度为10mPa·s的乙基纤维素与粘度为20mPa·s的乙基纤维素组成。本发明所具有的优点是:可以减少药物的使用次数,提高病人用药的顺应性;制剂的临床应用更为灵活;药物缓慢通过其特定吸收窗,提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其是涉及一种复方左旋多巴微囊漂浮片。
背景技术
随着我国逐步迈入老龄化社会,帕金森病的发病率呈上升趋势。抗帕金森药物可以分为左旋多巴加脱羧酶抑制剂(Roche的美多芭,默沙东的息宁)、金刚烷胺、MAO-B抑制剂(思吉宁)、多巴胺受体激动剂(协良行、泰舒达)、抗胆碱能药物(安克痉,安坦)、COMT抑制剂(托卡朋)。美国神经协会对各种抗帕金森病药物进行评估,结果表明:多巴胺激动剂可以控制帕金森病的各类症状,但效果不如左旋多巴且价格较高。MAO-B抑制剂(司来吉兰)可能有一定的治疗和保护作用,但其神经营养作用有待进一步证实。而复方左旋多巴制剂(美多芭等)则是所有帕金森病药物治疗中最有效的药物,尤其针对帕金森病引起的运动迟缓和强直症状。同时左旋多巴不仅没有神经毒性作用,反而有神经保护作用,可以延缓和控制帕金森病后期的运动并发症。
由于左旋多巴的吸收发生在胃和小肠近端(主要在十二指肠和空肠部位),也就是说在一非常狭窄的吸收窗中。而目前临床应用中使用比较广泛的是复方左旋多巴苄丝肼片(商品名美多芭)的普通片剂。该片剂在胃和小肠近端停留时间很短,吸收时间有限,而一旦通过吸收窗则无法有效发生主动吸收,导致普通片剂生物利用度不高。即,目前的复方左旋多巴苄丝肼普通片具以下缺点:1、给药次数多,用药方案复杂,病人难以坚持用药;2、胃停留时间短,生物利用度不理想。
另外,胃漂浮片作为一种新型胃肠道给药剂型,则是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度而在胃液中呈漂浮状态的制剂,主要是指根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。这种制剂能滞留于胃中,延长药物释放时间,改善药物的吸收,提高药物的生物利用度。与其他剂型相比,主要在胃中发挥作用的药物更适合制成胃漂浮制剂。
微囊(Microcapsules)技术是一种利用天然的或合成的高分子成膜材料(囊材)把液体或固体药物(囊心物)包嵌形成直径1~5000μm(通常为5~250μm)微小胶囊的技术。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方左旋多巴微囊漂浮片,它具有减少病人用药次数、血药浓度平稳、药物生物利用度高以及可分剂量使用的特点。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:复方左旋多巴微囊漂浮片,包括左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体以及药理上可接受的辅料;且复方左旋多巴微囊漂浮片的片剂硬度为4~6Kg/mm2。
所述复方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比为12~48%,盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为3~12%。
所述复方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比为16%,盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为4%。
所述左旋多巴微囊包括囊心与囊材,其中,囊心由左旋多巴组成,且囊心占微囊的重量百分比为25~95%;囊材由粘度为10mPa·s的乙基纤维素与粘度为20mPa·s的乙基纤维素组成,且粘度为10mPa·s的乙基纤维素占囊材的重量百分比为20~50%,同时,囊材溶于二氯甲烷的浓度为4%~9%。
所述囊心占微囊的重量百分比为50%;粘度为10mPa·s的乙基纤维素占囊材的重量百分比为25%;囊材溶于二氯甲烷的浓度为8%。
所述盐酸苄丝肼固体分散体由药物和辅料组成,且药物占盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为14.2~66.7%;同时,药物由盐酸苄丝肼和维生素C组成,且盐酸苄丝肼占药物的重量百分比为75~83%;辅料由聚乙烯吡咯烷酮K30和粘度为10mPa·s的乙基纤维素组成,且聚乙烯吡咯烷酮K30占辅料的重量百分比为16.6~90%。
所述药物占固体分散体的重量百分比为66.7%;盐酸苄丝肼占药物的重量百分比为80%;聚乙烯吡咯烷酮K30占辅料的重量百分比为83.3%。
所述药理上可接受的辅料由丙烯酸树脂IV、羟丙基甲基纤维素K4M和硬脂酸组成,其中硬脂酸占复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为10%~30%,其余为丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M,且丙烯酸树脂IV占丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M总重量的百分比为33.3~66.7%。
所述硬脂酸的重量占复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为20%,丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M的重量之和复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为60%,且丙烯酸树脂IV占丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M总重量的百分比为66.7%。
本发明和现有技术相比所具有的优点是:
1、利用微囊作为缓释单元,可以实现缓释,不仅可以减少药物的使用次数,提高病人用药的顺应性。
2、利用微囊作为漂浮片的制剂单元,在应用初期将漂浮片分剂量使用也不会破坏其缓释结构,使得制剂的临床应用更为灵活。
3、利用该制剂的微漂浮特性可以延长药物的微内停留时间,利用其缓释性能可以使药物缓慢通过其特定吸收窗,提高药物的生物利用度。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明:
图1是本发明的复方左旋多巴微囊漂浮片片剂3号的药物释放行为曲线图;
图2是普通复方左旋多巴片剂的药物释放行为曲线图;
图3是本发明的复方左旋多巴微囊漂浮片片剂3号分剂量前后药物释放行为对比曲线图。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例,并不因此而限定本发明的保护范围。
实施例1:采取以下方法制备复方左旋多巴微囊漂浮片:
制备微囊,包括以下步骤:
1)左旋多巴过400目筛备用。
2)称取:
左旋多巴——3g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——1.8g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——7.2g。
将不同粘度的乙基纤维素溶于112.5mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为8%。待乙基纤维素完全溶解后,加入左旋多巴,在10℃水浴中400r/min搅拌30min,所得混悬液加到含有0.01~0.08g十二烷基硫酸钠的1125mL水溶液中,常温400/min搅拌1小时,减压过滤得微囊中间体。将中间体按1∶30的比例用稀盐酸搅拌洗涤1min,再次减压过滤,65℃减压干燥30min,即得左旋多巴微囊共12g。
B、制备分散体,包括以下步骤:
1)称取药物的原料。即,称取:
盐酸苄丝肼——0.31g;
维生素C——0.12g。
2)称取分散体辅料的原料。即,称取:
聚乙烯吡咯烷酮K30——0.43g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——2.27g。
将粘度为10mPa·s的乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、盐酸苄丝肼粉末和抗坏血酸溶解于由57mL无水乙醇和3mL水组成的混合溶液中,升温到80℃,600r/min搅拌20min至溶液粘稠,移入减压干燥箱,55℃减压干燥12h,干燥后研磨过80目筛,即得盐酸苄丝肼固体分散体3g。
C、制备辅料,包括以下步骤:
1)称取:
硬脂酸——10g;
丙烯酸树脂IV——24.9g;
羟丙基甲基纤维素K4M——50.1g。
2)混合均匀,得辅料75g。
D、将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂1号共100g。该片剂1号的硬度控制在4~6Kg/mm2。
实施例2:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——45.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——1.2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——1.2g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为9%。最终得左旋多巴微囊共48g。
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——6.64g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.4g。
最终得盐酸苄丝肼固体分散体12g。
步骤C中称取:
硬脂酸——30g;
丙烯酸树脂IV——6.67g;
羟丙基甲基纤维素K4M——3.33g。
最终得辅料40g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂2号共100g。
实施例3:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——8g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——6g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为9%。最终得左旋多巴微囊共16g。
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——2.14g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.22g。
最终得盐酸苄丝肼固体分散体4g。
步骤C中称取:
硬脂酸——20g;
丙烯酸树脂IV——40g;
羟丙基甲基纤维素K4M——20g。
最终得辅料80g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂3号共100g。
实施例4:与实施例1的区别在于:
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——6.64g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.4g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为8%。最终得盐酸苄丝肼固体分散体12g。
步骤C中称取:
硬脂酸——30g;
丙烯酸树脂IV——30.7g;
羟丙基甲基纤维素K4M——15.3g。
最终得辅料76g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂4号共100g。
实施例5:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——45.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——1.2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——1.2g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为8%。最终得左旋多巴微囊共48g。
步骤C中称取:
硬脂酸——10g;
丙烯酸树脂IV——10g;
羟丙基甲基纤维素K4M——20g。
最终得辅料40g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂5号共100g。
实施例6:与实施例1的区别在于:
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——2.14g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.22g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为8%。最终得盐酸苄丝肼固体分散体4g。
步骤C中称取:
硬脂酸——20g;
丙烯酸树脂IV——42.7g;
羟丙基甲基纤维素K4M——21.3g。
最终得辅料84g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂6号共100g。
实施例7:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——45.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——1.2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——1.2g。
最终得左旋多巴微囊共48g。
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——2.14g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——1.11g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.22g。
且不同粘度的乙基纤维素溶于225mL二氯甲烷中,溶解后囊材浓度为8%。最终得盐酸苄丝肼固体分散体4g。
步骤C中称取:
硬脂酸——10g;
丙烯酸树脂IV——19g;
羟丙基甲基纤维素K4M——19g。
最终得辅料48g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂7号共100g。
实施例8:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——8g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——6g。
最终得左旋多巴微囊共16g。
步骤C中称取:
硬脂酸——30g;
丙烯酸树脂IV——30g;
羟丙基甲基纤维素K4M——20g。
最终得辅料81g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂8号共100g。
实施例9:与实施例1的区别在于:
步骤A中称取:
左旋多巴——8g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——2g;
粘度为20mPa·s的乙基纤维素——6g。
最终得左旋多巴微囊共16g。
步骤B中称取:
盐酸苄丝肼——6.64g;
维生素C——1.36g。
聚乙烯吡咯烷酮K30——3.6g;
粘度为10mPa·s的乙基纤维素——0.4g。
最终得盐酸苄丝肼固体分散体12g。
步骤C中称取:
硬脂酸——10g;
丙烯酸树脂IV——40g;
羟丙基甲基纤维素K4M——22g。
最终得辅料62g。
将步骤A、B和C所得左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体和辅料混合均匀后加压制成复方左旋多巴微囊漂浮片片剂9号共100g。
实施例10:使用方法
本专利产品为片剂,制成片重0.5g,成人一日两次,一次两片。
效果例:微囊漂浮片体外释药特性的考察
1、漂浮性能
取各实施例所制制备的微囊漂浮片各20片,将其分别放入盛有900mL稀盐酸的溶出杯中,转速为50r/min。观察其起漂时间与持续漂浮时间。囊漂浮片在2s内均起漂,持续漂浮时间12.83±0.67小时。具体结果见表1所示,说明在模拟胃内条件的动态漂浮环境下微囊漂浮片可以迅速起漂,持续漂浮时间在12小时以上,满足预先设定的一日两次的给药要求。而目前的复方左旋多巴普通片剂不具备胃内漂浮性能。
表1:漂浮片起漂时间与持续漂浮时间
2、缓释性能
以稀盐酸为释放介质,量取900mL,注入每个溶出杯内,加温使溶剂温度保持在37±0.5℃。取实施例3所制制备的微囊漂浮片6片,分别投入6个溶出杯内,立即启动旋转并开始计时,转速为50r/min。分别在2h、6h、9h、12h取样10mL,同时补充等量新鲜释放介质,立即经0.22μm微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图。计算不同时间药物累积溶出百分率,结果见表2。释放曲线见图1和图2。结果表明12h时6片漂浮片的累积释放百分率均在90%以上,符合2010版《中国药典》附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则中在释放终点时累积释药百分率在90%以上的要求,在临床上可满足12小时给药一次的需要。采取同样的方式考察实施例1~2和4~9的复方左旋多巴微囊漂浮片,其考察结果与表1结果近似。而目前的复方左旋多巴普通片剂不具备缓释性能,结果见表3,30min中内即达到了百分之百溶出。
表2:复方左旋多巴微囊漂浮片3号中药物释放行为考察
3、分剂量
所制漂浮片需满足刻痕压片后分剂量用药不会产生突释现象。将同一批漂浮片的整片和将整片均匀裂片后作为分剂量片同时投入溶出杯中,立即启动旋转并开始计时,转速为50r/min。分别在2h、6h、9h、12h取样10mL,同时补充等量新鲜释放介质,立即经0.22μm微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液,注入高效液相色谱仪,记录色谱图。测得数据结果,微囊漂浮片整片与分剂量片对比结果如图3。由图3可以看出,微囊漂浮片整片溶出与分剂量溶出差异不大,也没有出现突释现象。计算漂浮片整片溶出与分剂量后溶出的相似度,结果见表4,从表中结果可以看出,微囊漂浮片分剂量后的溶出行为与整片时的溶出行为相似,由此进一步说明了微囊漂浮片可满足分剂量使用的要求。
表4:漂浮片整片溶出与分剂量溶出的相似度
目前普通复方左旋多巴片剂在临床上的使用方法为一日三次用药,且胃内滞留时间短,无法有效吸收。效果例试验表明本专利所制备的复方左旋多巴微囊漂浮片在体外释药具有普通片剂所不具备的特点:①可以在动态条件下实现胃漂浮;②满足缓慢释放药物的要求;③可以分剂量使用。这些制剂特性可以保证该产品的吸收效果优于传统的普通片剂。
Claims (7)
1.复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述复方左旋多巴微囊漂浮片包括左旋多巴微囊、盐酸苄丝肼固体分散体以及药理上可接受的辅料;且复方左旋多巴微囊漂浮片的片剂硬度为4~6Kg/mm2;所述左旋多巴微囊包括囊心与囊材,其中,囊心由左旋多巴组成,且囊心占微囊的重量百分比为25~95%;囊材由粘度为10mPa·s的乙基纤维素与粘度为20mPa·s的乙基纤维素组成,且粘度为10mPa·s的乙基纤维素占囊材的重量百分比为20~50%,同时,囊材溶于二氯甲烷的浓度为4%~9%;所述盐酸苄丝肼固体分散体由药物和分散体辅料组成,且药物占盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为14.2~66.7%;同时,药物由盐酸苄丝肼和维生素C组成,且盐酸苄丝肼占药物的重量百分比为75~83%;分散体辅料由聚乙烯吡咯烷酮K30和粘度为10mPa·s的乙基纤维素组成,且聚乙烯吡咯烷酮K30占辅料的重量百分比为16.6~90%。
2.根据权利要求1所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述复方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比为12~48%,盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为3~12%。
3.根据权利要求2所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述复方左旋多巴微囊漂浮片中左旋多巴微囊的重量百分比为16%,盐酸苄丝肼固体分散体的重量百分比为4%。
4.根据权利要求1所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述囊心占微囊的重量百分比为50%;粘度为10mPa·s的乙基纤维素占囊材的重量百分比为25%;囊材溶于二氯甲烷的浓度为8%。
5.根据权利要求1所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述药物占固体分散体的重量百分比为66.7%;盐酸苄丝肼占药物的重量百分比为80%;聚乙烯吡咯烷酮K30占分散体辅料的重量百分比为83.3%。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述药理上可接受的辅料由丙烯酸树脂IV、羟丙基甲基纤维素K4M和硬脂酸组成,其中硬脂酸占复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为10%~30%,其余为丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M,且丙烯酸树脂IV占丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M总重量的百分比为33.3~66.7%。
7.根据权利要求6所述的复方左旋多巴微囊漂浮片,其特征在于:所述硬脂酸的重量占复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为20%,丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M的重量之和复方左旋多巴微囊漂浮片的重量百分比为60%,且丙烯酸树脂IV占丙烯酸树脂IV与羟丙基甲基纤维素K4M总重量的百分比为66.7%。
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左旋多巴微囊制备工艺研究;李文英等;《西北药学杂志》;20111231;第26卷(第6期);第442-445页 * |
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