CN103948579A - 左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂。按重量百分比该制剂含左旋多巴10-50%，盐酸苄丝肼10-50%，辅料为10-50%。与固体制剂相比，本发明的优点是：将药物包覆在树脂内，提高了药物稳定性；可分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；多单元释药体系，释药行为是各个微粒释药行为的总和，重现性和一致性更好；可避免口服固体缓释制剂在碎裂后容易造成局部浓度过高的情况；可掩盖药物的不良气味，增加制剂的可口性。本发明缓释制剂将在临床上作为抗震颤麻痹药使用。

Description

左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬剂以及其制备方法。 

背景技术

目前,对于超过65岁和出现多种症状的帕金森患者，左旋多巴是首选药。 

目前有关左旋多巴/盐酸苄丝肼的专利有；公开号为CN101623278的中国专利申请公开了一种“一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物”；公开号为CN101879153A的中国专利申请公开了一种“一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法”。 

以上国内外专利尚未见有关左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂以及其制备方法的报道。 

发明内容

本发明为了解决吞咽困难和药物稳定性差的问题。采用的技术方案是：运用国际先进技术制成本发明产品。 

本发明的左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂，按重量百分比该制剂由如下成分组成： 

所述起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种； 

所述其它辅料选自阻滞剂、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和矫味剂中的一种或多种。 

浸渍剂选自甲基纤维素、甘油、PEG6000等中的一种或几种。 

增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种。 

助悬剂可选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591等中的一种或几种。 

上述复方缓释混悬制剂中还可加入矫味剂，矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。 

为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。 

本发明还公开了制备上述的左旋多巴/苄丝肼复方缓释混悬制剂的方法，包括以下步骤： 

1)制备载有左旋多巴/盐酸苄丝肼的载药树脂； 

2)浸渍所述载药树脂； 

3)制备载药树脂微囊； 

4)制备缓释混悬剂。 

本发明的优点是：服用方便可分剂量服用，可以解决大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题。 

附图说明

图1是根据实施例1制备的左旋多巴药物树脂缓释微囊的体外释放曲线图。(溶出介质0.1mol/1的HCl，温度37℃) 

图2是根据实施例1制备的盐酸苄丝肼药物树脂缓释微囊的体外释放曲线图。(溶出介质0.1mol/1的HCl，温度37℃) 

图3是根据实施例1制备的左旋多巴溶液的高效液相色谱图。 

图4是根据实施例1制备的左旋多巴溶液碱降解的高效液相色谱图。 

图5是根据实施例1制备的左旋多巴药物树脂碱降解的高效液相色谱图。 

图6是根据实施例1制备的盐酸苄丝肼溶液的高效液相色谱图。 

图7是根据实施例1制备的盐酸苄丝肼溶液光破坏的高效液相色谱图。 

图8是根据实施例1制备的盐酸苄丝肼药物树脂光破坏的高效液相色谱图。 

具体实施方式

制备工艺： 

1.药物树脂的制备 

取阳离子交换树脂加入左旋多巴溶液中，室温下搅拌。定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。 

取阳离子交换树脂加入盐酸苄丝肼溶液中，室温下搅拌。定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。 

2.药物树脂的浸渍 

取载药树脂适量，加入20％的PEG6000的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。 

3.药物树脂微囊的制备 

将丙烯酸树脂溶于丙酮中，然后加入浸渍过的载药树脂和PEG400，搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的液体石蜡和span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

4.药物树脂微囊混悬剂的制备 

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种)适量，混合均匀即得药物-树脂缓释干混悬剂。另外，为了改善干混悬剂的口味，还可以添加适量矫味剂，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。 

以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。 

实施例 

根据前述制备工艺，采用下述处方制备本发明的左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬液。 

实施例1： 

1.药物树脂的制备 

取离子交换树脂200mg加入200ml1.0mg/ml的左旋多巴溶液(溶解在0.001mol/L HCl溶液)中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。 

取离子交换树脂200mg加入200ml0.5mg/ml的盐酸苄丝肼溶液中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃干燥即得载药树脂。2.药物树脂的浸渍 

各取载药树脂100mg，分别加入10ml20％的PEG6000水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。 

3.药物树脂微囊的制备 

将40mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的左旋多巴树脂和1ml PEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

将50mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的盐酸苄丝肼树脂和1ml PEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

4.药物树脂微囊混悬剂的制备 

将250mg CMC-Na溶于11ml水中，待完全溶解后，冷却至室温，加入200 mg吐温80，冰浴半小时，加入150mg药物树脂，再冰浴一定时间后搅拌均匀。实施例2： 

1.药物树脂的制备 

取离子交换树脂200mg加入200ml5.0mg/ml的左旋多巴溶液(溶解在0.001mol/L HCl溶液)中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。 

取离子交换树脂200mg加入200ml5.0mg/ml的盐酸苄丝肼溶液中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。 

2.药物树脂的浸渍 

各取载药树脂100mg，分别加入10ml20％的PEG6000溶液，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。 

3.药物树脂微囊的制备 

将60mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的左旋多巴树脂和1ml PEG400，搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

将75mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的盐酸苄丝肼树脂和1ml PEG400，搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

4.药物树脂微囊混悬剂的制备 

将250mg CMC-Na溶于12ml水中，待完全溶解后，冷却至室温，加入200mg吐温80，冰浴半小时，加入150mg药物树脂，再冰浴一定时间后搅拌均匀。实施例3： 

1.药物树脂的制备 

取离子交换树脂100mg加入200ml5.0mg/ml的左旋多巴溶液(溶解在0.001mol/L HCl溶液)中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。 

取离子交换树脂100mg加入200ml5.0mg/ml的盐酸苄丝肼溶液中，室温下搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。 

2.药物树脂的浸渍 

各取载药树脂100mg，分别加入10ml20％的PEG6000溶液，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。 

3.药物树脂微囊的制备 

将30mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的左旋多巴树脂和1ml PEG400，搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

将40mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的盐酸苄丝肼树脂和1ml PEG400，搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span80混合液中， 随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。 

4.药物树脂微囊混悬剂的制备 

将200mg CMC-Na溶于10ml水中，待完全溶解后，冷却至室温，加入150mg吐温80，冰浴半小时，加入500mg药物树脂，再冰浴一定时间后搅拌均匀。 

实验例1左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂的体外释放度实验 

体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900ml浓度为0.1mol/L的HCl溶液为释放介质：转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录XC桨法操作，分别于1、2、4、6、8h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液测定吸光度。 

进口质量标准的要求如下：(溶出介质900ml浓度为0.1mol/1的HCl溶液) 

实验结果如图1、2中所示。结果表明，实施例1中所制备的左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂的体外释放度结果表明药物树脂缓释混悬剂溶出可以达到国外进口标准的要求 

实验例2左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂的稳定性实验 

取左旋多巴2mg，左旋多巴树脂10mg，置量瓶中，加入1mol/L NaOH至10mL，放置3h，加入1mol/L HCl10mL。液相条件：C18色谱柱，甲醇-水(2.5： 97.5)为流动相，检测波长280nm，柱温30℃，流速1mL/min。 

结论：实验结果如图3、4、5，左旋多巴在碱性条件下有降解峰，而左旋多巴树脂无降解峰。故左旋多巴树脂比左旋多巴原料药稳定。 

精密称取盐酸苄丝肼3mg，盐酸苄丝肼树脂10mg，置量瓶中，加水至10ml，置于紫外灯下光照20小时。使用C18色谱柱，以TFA-甲醇-水(1：20：1000)为流动相，检测波长为220nm，对盐酸苄丝肼进行检查。 

结论：实验结果如图6、7、8，盐酸苄丝肼在光照条件下有降解峰，而盐酸苄丝肼树脂无降解峰。故盐酸苄丝肼树脂比盐酸苄丝肼原料药稳定。 

虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。 

Claims (2)

1.左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂，按重量百分比该制剂由如下成分组成：

左旋多巴                            10 - 50 %

盐酸苄丝肼                          10 - 50 %

起缓释作用的辅料                    10 - 50 %

其他辅料                            余量;

所述起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种；

    所述其它辅料选自阻滞剂、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和矫味剂中的一种或多种。

2.制备权利要求1所述的左旋多巴/盐酸苄丝肼复方缓释混悬制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

1）制备载有左旋多巴/盐酸苄丝肼的载药树脂；

2）浸渍所述载药树脂；

3）制备载药树脂微囊；

4）制备缓释混悬剂。