CN107174580A - 一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法，该复方缓释混悬制剂主要是由阳离子交换树脂、盐酸二甲双胍、盐酸小檗碱、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和其他辅料所制成。相对于现有技术，本发明所得盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂服用方便，可分剂量服用，可以解决大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题，多单元释药体系，释药行为是各个微粒释药行为的总和，重现性和一致性更好，同时可避免口服固体缓释制剂在碎裂后容易造成局部浓度过高的情况。

Description

一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备 方法
技术领域
本发明公开了一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
流行病学调查显示，随着年龄的增长，糖尿病发病率越来越高，已成为世界三大疾病之一，60岁以上患者达18.3％，且老年人吞咽药片都很困难。盐酸小檗碱具有多种药理作用，近年临床用于治疗Ⅱ型DM取得了较好的效果。可通过促进胰岛β细胞修复，增加肝细胞的葡萄糖消耗量，改善胰岛素抵抗、纠正脂质紊乱，抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶的活性等达到降糖作用。
二甲双胍因不良反应较小，广泛应用于II型糖尿病，其地位已经越来越受到重视。但是由于二甲双胍为极易水溶性药物，本身的生物利用率低，半衰期短且波动较大，临床上服用普通片需要大剂量反复给药以维持有效血药浓度患者顺应性差，服药后主要副作用为胃肠道反应，过量后引起乳酸中毒。但由于盐酸二甲双胍水溶性过好，往往单纯骨架型材料不足以阻止盐酸二甲双胍的释放，常需要包衣来进一步缓释药物的释放，这样便带来了衣膜破裂时药物突释的潜在危险，并且盐酸二甲双胍本身剂量已较大，再加上缓释材料，往往片重会接近1g，导致了服用的不方便。这样制备微粒分散型的盐酸二甲双胍缓释制剂便显得较为重要。
盐酸小檗碱(Berbamine hydrochloride,BH)为小檗碱的季胺盐，在水或乙醇中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶。对革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均有抑制作用，还可用于治疗多种非感染疾病，如治疗心律失常，高血压，高脂血症二型糖尿病等。盐酸小檗碱味极苦，且传统的盐酸小檗碱片剂或胶囊口服后,在胃内崩解,药物成分大多数被胃酸降解,而普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因首过效应使药物代谢失活。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂及其制备方法。
技术方案：为了达到上述目的，本发明提供了一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其主要是由阳离子交换树脂、盐酸二甲双胍、盐酸小檗碱、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和其他辅料所制成。
所述阳离子交换树脂为 IRP69、 IRP670、 IRP88或者 IRP64。
所述浸渍剂选自甲基纤维素、甘油、PEG6000等中的一种或几种；增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400等中的一种或几种；混悬剂选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591等中的一种或几种。
所述其他辅料为矫味剂、抗氧化剂或/和防腐剂。
矫味剂可选自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等；为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。
所述复方缓释混悬制剂中，盐酸二甲双胍和盐酸小檗碱的含量分别为0.4-0.6g/5ml，0.2-0.4g/5ml。
所述盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
先分别将盐酸二甲双胍和盐酸小檗碱与阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后分别在浸渍剂中浸渍，结束后干燥，分别利用缓释材料和增塑剂制成载药树脂微胶囊，最后加入助悬剂和其他辅料，即制得所述复方缓释混悬制剂。
所述载药树脂的制备方法如下：
取阳离子交换树脂，加入到浓度为1.0-2.0mg/ml的盐酸二甲双胍溶液或盐酸小檗碱溶液中，在室温下磁力搅拌2-6小时，用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，干燥，即得载药树脂。
所述浸渍的时间为0.5-1小时。
所述载药树脂微胶囊的制备方法如下：
将丙烯酸树脂(缓释材料)溶于丙酮中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，磁力搅拌使后两者均匀分散，形成混悬液，然后在搅拌条件下将此混悬液加入到已混合均匀的液体石蜡和span 80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌3-5小时，抽滤，以石油醚洗涤，干燥，即得载药树脂微囊。
本发明为了解决吞咽困难和药物不良口味的问题。采用的技术方案是：运用国际先进的离子交换技术、缓释微粒包衣技术，研制开发新一代缓控释制剂---离子交换树脂混悬剂；以离子交换原理为基础，将药物与离子交换树脂结合形成药物树脂复合物，实现控制药物恒速释放，而不受肠道的pH值、酶活性及胃肠液的体积影响；对药物树脂复合物独特的浸渍处理，增加了药物树脂的可塑性，避免了树脂在胃肠道膨胀，造成控释膜破裂的现象；采用药物树脂载药技术，极大提高了盐酸二甲双胍与盐酸小檗碱于混悬剂中的稳定性，达到了临床应用的需要。
虽然目前已经存在盐酸二甲双胍与盐酸小檗碱的联合用药，但是尚未出现复方药物树脂缓释混悬液，说明缓释混悬制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。本发明针对现有的载药量低和混悬液贮存过程中易发生溶胀而造成包衣膜破裂的问题，采用优化的载药工艺和浸渍手段，创造性的制备了盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂。其优点在于可以采用不同缓释材料以及用量对二者进行包衣，甚至可以采用不同的包衣工艺，使二者能够实现协同释药，提高治疗效果，缩短疾病日程。同时，也丰富了儿科复方液体缓释剂型。
由于离子交换的可逆性，药物树脂口服进入胃肠道后，与胃肠道中的生理性离子发生反向离子交换反应而持续释放药物，发挥疗效。离子交换树脂多含有可电离活化的基团，可以与离子性药物靠静电作用相互吸附。药物进入树脂内部后，其不良臭味会大大减弱，且口腔分泌的唾液量较少，离子浓度很低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及解吸附就已经进入胃中。
同时，作为口服药物树脂缓控释系统，其优点还在于药物的释药速率不受胃肠道pH值、酶、温度等生理因素的影响，通过包衣使释药速率延长到8-12个小时；将药物树脂复合物或微囊化药物树脂调配成混悬剂，尤其适合儿童和有吞咽困难的患者服用。
技术效果：相对于现有技术，本发明所得盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂服用方便，可分剂量服用，可以解决大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题，多单元释药体系，释药行为是各个微粒释药行为的总和，重现性和一致性更好，同时可避免口服固体缓释制剂在碎裂后容易造成局部浓度过高的情况。
附图说明
图1是根据实施例1制备的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱缓释干混悬制剂的体外释放曲线图；
图2是市售盐酸二甲双胍缓控释片的体外释放曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出，以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
优选的制备工艺如下:
1.药物树脂的制备
将阳离子交换树脂加入药物溶液中，在室温下磁力搅拌。定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。
2.药物树脂的浸渍
取载药树脂适量，加入适量20％的PEG6000溶液，搅拌0.5小时，干燥过筛的浸渍的药物树脂。
3.药物树脂微囊的制备
将丙烯酸树脂溶于丙酮中，然后加入浸渍过的载药树脂和PEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液价值已混合均匀的液体石蜡和span 80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。
4.药物树脂微囊混悬剂的制备
取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种)适量,混合均匀即得药物-树脂缓释干混悬剂。另外，为了改善干混悬剂的口味，还可以添加适量矫味剂，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸等。为了保证主药的稳定，还可以添加适量抗氧化剂和防腐剂等。
以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。
具体实施例
根据前述制备工艺，制备本发明的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬剂。
实施例1：
1.药物树脂的制备
取离子交换树脂( IRP69)200mg加入200ml浓度为2.0mg/ml的盐酸二甲双胍溶液中，在室温下磁力搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。
取离子交换树脂( IRP88)200mg加入200ml浓度为2.0mg/ml的盐酸小檗碱溶液中，在室温下磁力搅拌6小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。
2.药物树脂的浸渍
各取100mg载药树脂，分别加入适量20％的PEG6000溶液，搅拌0.5小时，干燥过筛的浸渍的药物树脂。
3.药物树脂微囊的制备
将40mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的载药树脂和1mlPEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加入到已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span 80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌5小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。
4.药物树脂微囊混悬剂的制备
将250mg CMC-Na溶于一定水中，待完全溶解出后，冷却至室温，加入200mg吐温80，冰浴半小时，加入150mg药物树脂微囊(盐酸二甲双胍载药树脂微囊100mg，盐酸小檗碱载药树脂微囊50mg)，再冰浴一定时间后搅拌均匀。
实施例2：
1.药物树脂的制备
取离子交换树脂(amberlite irp69)200mg加入200ml浓度为1.0mg/ml的盐酸二甲双胍溶液中，在室温下磁力搅拌2小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。
取离子交换树脂(amberlite irp88)200mg加入200ml浓度为1.0mg/ml的盐酸小檗碱溶液中，在室温下磁力搅拌3小时。用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃下干燥即得载药树脂。
2.药物树脂的浸渍
各取100mg载药树脂，分别加入适量20％的PEG6000溶液，搅拌1小时和0.8小时，干燥过筛的浸渍的药物树脂。
3.药物树脂微囊的制备
将60mg丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg浸渍过的载药树脂和1mlPEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加入到已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span 80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌4小时，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃下干燥即得药物树脂微囊。
4.药物树脂微囊混悬剂的制备
将250mg CMC-Na溶于一定水中，待完全溶解出后，冷却至室温，加入200mg吐温80，冰浴半小时，加入150mg药物树脂微囊(盐酸二甲双胍载药树脂微囊90mg，盐酸小檗碱载药树脂微囊60mg)，再冰浴一定时间后搅拌均匀。
实验例1 盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的体外释放度实验
体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900ml浓度为0.1mol/L的HCl溶液为释放介质：转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录ⅩC桨法操作，分别于2、4、6、8、10、12h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液测定吸光度。
实验结果如图1中所示。结果表明，实施例1中所制备的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱缓释混悬制剂的体外释放度10小时为75％-85％，因而能够使药物缓慢释放进入体内。
虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其特征在于，其主要是由阳离子交换树脂、盐酸二甲双胍、盐酸小檗碱、浸渍剂、增塑剂、助悬剂和其他辅料所制成。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其特征在于，所述阳离子交换树脂为 IRP69、 IRP670、 IRP88或者 IRP64。
3.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其特征在于，所述浸渍剂选自甲基纤维素、甘油、PEG6000中的一种或几种；增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、PEG400中的一种或几种；混悬剂选自PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其特征在于，所述其他辅料为矫味剂、抗氧化剂或/和防腐剂。
5.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂，其特征在于，所述复方缓释混悬制剂中，盐酸二甲双胍和盐酸小檗碱的含量分别0.4-0.6g/5ml，0.2-0.4g/5ml。
6.权利要求1-5任一项所述盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先分别将盐酸二甲双胍和盐酸小檗碱与阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后分别在浸渍剂中浸渍，结束后干燥，分别利用缓释材料和增塑剂制成载药树脂微胶囊，最后加入助悬剂和其他辅料，即制得所述复方缓释混悬制剂。
7.根据权利要求6所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于，所述载药树脂的制备方法如下：
取阳离子交换树脂，加入到浓度为1.0-2.0mg/ml的盐酸二甲双胍溶液或盐酸小檗碱溶液中，在室温下磁力搅拌2-6小时，用双蒸水洗去树脂表面的未结合药物，干燥，即得载药树脂。
8.根据权利要求6所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于，所述浸渍的时间为0.5-1小时。
9.根据权利要求6所述的盐酸二甲双胍/盐酸小檗碱复方缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于，所述载药树脂微胶囊的制备方法如下：
将丙烯酸树脂(缓释材料)溶于丙酮中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，磁力搅拌使后两者均匀分散，形成混悬液，然后在搅拌条件下将此混悬液加入到已混合均匀的液体石蜡和span 80混合液中，随后在30℃的水浴中搅拌3-5小时，抽滤，以石油醚洗涤，干燥，即得载药树脂微囊。
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